ESOMEPRAZOL MYLAN 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Esomeprazol Mylan 20 mg capsule gastrorezistente
Esomeprazol Mylan 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de esomeprazol magneziu).
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 40 mg (sub formă de esomeprazol magneziu).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conțină până la 45.58 mg sucroză
Fiecare capsulă conțină până la 91.16 mg sucroză
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Granule de culoare albă până la crem, conţinute în capsule gelatinoase cu capul şi corpul de culoare
roz, inscripţionate cu „cerneală neagră pe cap şi corp cu Mylan” peste „EM 20”.
Granule de culoare alb până la crem, conţinute în capsule gelatinoase cu capul şi corpul de culoare
maro, inscripţionate cu cerneală neagră pe cap şi corp cu „Mylan” peste „EM 40”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Esomeprazol Mylan capsule gastrorezistente este indicat pentru:
Adulți:
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recurenţei
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE)
În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană corespunzătoare, pentru eradicarea
Helicobacter pylori şi
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori şi
- prevenirea recurenţei ulcerelor gastroduodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori.
2
Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS
- Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS.
- Prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc.
Tratament de lungă durată, după prevenirea resângerării ulcerelor gastroduodenale prin
administrarea intravenoasă de esomeprazol.
Tratamentul sindromului Zollinger Ellison
Adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei de reflux erozive
- tratamentul pe termen lung al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru a preveni recăderea
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE).
În asociere cu alte antibiotice pentru tratamentul ulcerului duodenal determinat de Helicobacter
pylori
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni
Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a
vindecat sau la care simptomele persistă.
- tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei
20 mg o dată pe zi.
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE)
20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după
4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au
ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi. Poate fi
utilizată o schemă de administrare “la cerere” cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacienţii trataţi cu
AINS, cu risc de a dezvolta ulcere gastrice şi duodenale, nu este recomandat controlul
simptomelor ulterioare utilizând o schemă de administrare “la cerere”.
În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori
şi:
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori
- prevenirea recurenţei ulcerelor gastroduodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori
20 mg esomeprazol în asociere cu 1 g amoxicilină şi 500 mg claritromicină, toate administrate de două
ori pe zi timp de 7 zile.
Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS
- vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.
- prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
3
Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastroduodenale
indusă prin administrare i.v.
40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor
gastroduodenale indusă prin administrare i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Doza iniţială recomandată este de 40 mg esomeprazol de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată
individual şi tratamentul continuat atât timp cât este indicat clinic. Conform datelor clinice disponibile,
majoritatea pacienţilor pot fi controlaţi cu doze cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol zilnic. Pentru
doze mai mari de 80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită experienţei limitate la
pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg esomeprazol (vezi
pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Copii și adolescenți
Adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni
Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a
vindecat sau la care simptomele persistă.
- tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei
20 mg o dată pe zi.
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE)
20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după
4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au
ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi.
Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de infecţia cu Helicobacter pylori
Atunci când se alege o schemă de terapie asociată trebuie luate în considerare ghidurile oficiale
naţionale, regionale şi locale cu privire la rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai
frecvent 7 zile dar uneori de până la 14 zile) şi utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.Tratamentul trebuie supervizat de un medic specialist.
Dozele recomandate sunt:
Greutate Doze
30 - 40 kg Tratament asociat cu două antibiotice: esomeprazol 20
mg, amoxicilină 750 mg şi claritromicină 7,5 mg/kg,
toate administrate împreună de două ori pe zi timp de
săptămână
> 40 kg Tratament asociat cu două antibiotice: esomeprazol 20
mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg, toate
administrate împreună de două ori pe zi timp de
săptămână
4
Copii cu vârsta sub 12 ani
Forme farmaceutice mai adecvate pot fi utilizate la copii cu vârsta mai mică de 12 ani
Mod de administrare
Administrare orală.
Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
În cazul pacienţilor cu dificultăţi la înghiţire, capsulele pot fi deschise şi granulele pot fi amestecate în
jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece învelişul enteric se poate
dizolva. Suspensia cu granulele se va consuma imediat sau în decurs de 30 minute. Se clăteşte paharul
cu jumătate de pahar cu apă şi se bea conţinutul. Granulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi, capsulele pot fi deschise şi granulele pot fi amestecate cu apă
plată şi administrate printr-o sondă gastrică. Este important să se verifice cu atenţie dimensiunile
seringii alese şi a sondei. Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la esomeprazol, benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumerați
la pct. 6.1.
Esomeprazolul nu trebuie administrat în asociere cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere în greutate neintenţionată semnificativă,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspicionează sau este confirmată
prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu
esomeprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Tratament de lungă durată
Pacienţii cu tratament de lungă durată (în special cei trataţi pentru mai mult de 1 an) trebuie
monitorizaţi periodic.
Tratament “la cerere”
Pacienţii cu tratament “la cerere” trebuie instruiţi să se adreseze medicului curant dacă simptomele îşi
modifică caracterul.
Eradicarea Helicobacter pylori
Atunci când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute în vedere
interacţiunile medicamentoase care pot să apară între toate componentele triplei terapii. Claritromicina
este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi, ca urmare, contraindicaţiile şi interacţiunile
medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute în vedere când se utilizează tripla terapie la pacienţii
trataţi concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.
Infecții gastrointestinale
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina o creştere uşoară a riscului de apariţie
a infecţiilor gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Absorpția vitaminei B12
Similar altor medicamente blocante de acid, esomeprazolul poate reduce absorbţia vitaminei B12
(cianocobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii
cu depozite reduse în organism sau factori de risc pentru reducerea absorbţiei vitaminei în tratamentul
pe termen lung.
5
Hipomagneziemie
S-a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente inhibitoare de
pompă de protoni (IPP), precum esomeprazol, timp de cel puţin trei luni şi în majoritatea cazurilor
timp de un an. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir,
convulsii, ameţeli, aritmii ventriculare, însă aceste manifestări pot avea debut insidios şi pot fi trecute
cu vederea. La pacienţii cei mai afectaţi, în majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie
s-au ameliorat după începerea tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării de IPP.
În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se
administrează IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia
hipomagneziemiei (de exemplu, diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă în
vederea determinarea concentraţiei de magneziu din sânge înainte de începerea tratamentului cu IPP şi
periodic, în timpul tratamentului
Risc de fractură
Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe
perioade îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de fractură de şold, fractură radio-
carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de
risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni
pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a
riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei
trebuie trataţi conform ghidurilor clinice curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de
vitamina D şi calciu.
Combinaţii cu alte medicamente
Nu se recomandă administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Dacă
asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă
monitorizarea atentă şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir, nu trebuie
depăşită doza de 20 mg esomeprazol.
Esomeprazol este un inhibitor al CYP2C19. La începutul sau sfârşitul tratamentului cu esomeprazol,
trebuie luat în considerare interacţiunile posibile cu substanţele active metabolizate prin intermediul
CYP2C19. S-a observat o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Semnificaţia
clinică a acestei interacţiuni este nesigură. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă de
esomeprazol şi clopidogrel trebuie evitată.
Zahăr
Acest medicament conţine sucroză(zahăr). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză
Influenţa asupra testelor de laborator
Valorile mari de cromogranină A (CgA) pot interfera cu investigaţiile pentru tumori neuroendocrine.
Pentru a evita această influenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie întrerupt temporar cu cel puţin
cinci zile înainte de a măsura concentraţia de CgA.
-galactoză sau insuficienţă a sucrazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale esomeprazolului asupra cineticii altor medicamente
Inhibitori de protează
S-a raportat că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori de protează. Importanţa clinică şi
mecanismele care stau la baza acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea
pH-ul gastric din timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor de
proteaze. Un alt mecanism de interacţiune posibil este pe calea izoenzimei CYP 2C19.
6
În cazul atazanavir şi nelfinavir a fost raportată scăderea conscentraţiilor plasmatice la administrarea
concomitentă cu omeprazol; ca urmare , nu se recomandă administrarea concomitentă.
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea semnificativă a expunerii la atazanavir (o scădere
cu aproximativ 75% a ASC, C
max şi Cmin.). Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe
zi) şi atazanavir 400 mg/ritonavir /100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu aproximativ
30% a expunerii la atazanavir comparativ cu expunerea observată în cazul administrării 300 mg
atazanavir/100 mg ritonavir o dată pe zi fără omeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea
concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a scăzut cu 36-39% valorile medii ale ASC , C
max şi
C
min pentru nelfinavir şi cu 75-92% valorile medii ale ASC , Cmax şi Cmin pentru metabolitul
farmacologic active M8. Având în vedere efectele farmacodinamice şi proprietăţile
farmacocineticesimilare între omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă administrarea concomitentă
de esomeprazol şi atanavir iar administrarea concomitentă cu esomeprazol şi nelfinavir este
contraindicată.
Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) au fost raportate concentraţii plasmatice
crescute (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cuomeprazol (40 mg o dată pe zi).
Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la darunavir
(administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitant cu ritonavir).
Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la amprenavir
(administrat concomitent în asociere sau nu cu ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe
zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Metrotexat
La unii pacienţi a fost raportată creşterea concentraţiei serice de metotrexat atunci când este
administrat în asociere cu IPP-uri. Când sunt administrate doze mari de metotrexat trebuie luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu esomeprazol.
Tacrolimus
A fost raportată creşterea concentraţiei de tacrolimus atunci când este administrat concomitent cu
esomeprazol. Trebuie monitorizate concentraţiile de tacrolimus şi funcţia renală (clearance-ul
creatininei) iar doza de tacrolimus trebuie ajustată dacă este cazul.
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Scăderea acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alte IPP poate să scadă sau să
crească absorbţia medicamentelor care au o absorbţie dependentă de pH-ul gastric.. Similar cu
utilizarea altor inhibitori ai secreţiei acide sau antiacide, absorbţia medicamentelor cum sunt
ketoconazolului,itraconazolului şi erlotinib poate scădea iar absorbţia digoxinului poate creşte în
timpul tratamentului cu esomeprazol.
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a crescut
biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Toxicitatea digoxinei a
fost rar raportată. Cu toate acestea, trebuie avută atenşie când esomeprazol este administrat în doze
mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie apoi reinstituită.
Medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, enzima principală implicată în metabolizarea esomeprazolului. Prin
urmare, când esomeprazol este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către enzima
CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină, etc concentraţiile
plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute şi poate fi necesară reducerea dozei. Acest lucru
trebuie avut în vedere , în special când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la cerere”.
Diazepam
Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat scăderea cu 45% a clearance-ului
diazepamului, substrat al CYP2C19.
7
Fenitoină
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat creşterea cu 13% a concentraţiilor
plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii cu epilepsie. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor
plasmatice ale fenitoinei când tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt.
Voriconazol
Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) a crescut C
max şi ASC pentru voriconazol (un substrat CYP2C19) cu
15%, respectiv 41%.
Cilostazol
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează prin inhibarea CYP2C19. Omeprazol administrat în doză
de 40 mg la voluntarii sănătoşi în cadrul unui studiu încrucişat a crescut C
max şi ASC pentru cilostazol
cu 18%, respectiv 26 % iar unul dintre metaboliţii săi activi cu 29%, respectiv 69%.
Cisapridă
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QT observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a
administrat concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).
Warfarină
Într-un studiu clinic, administrarea a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a arătat că
timpul de coagulare a fost în limite acceptabile. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă, au fost
raportate câteva cazuri izolate de creştere a INR semnificative clinic, în timpul tratamentului
concomitent. Se recomandă monitorizare când se iniţiază sau întrerupe tratamentul concomitent cu
esomeprazol în timpul tratamentului cu warfarină sau alţi derivaţi de cumarină.
Clopidogrel
Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice
(FC)/farmacodinamice (FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere urmată de 75 mg/zi) şi
esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală) determinând scăderea expunerii la metabolitul activ al
clopidogrelului în medie cu 40% şi o scădere a inhibării plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .
Într-un studiu clinic la indivizii sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost
scăzută cu aproximativ 40% atunci când o combinaţie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid
acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel 6
administrat singur. Cu toate acestea valorile maxime de inhibiţie a agregării pachetare (induse de
ADP) la aceşti indivizi au fost similare în ambele grupuri.
În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice
ale acestei interacţiuni farmacocinetică/farmacodinamie în ceea ce priveşte evenimentele
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi
clopidogrel trebuie să fie descurajată.
Medicamente fără interacţiune relevantă clinic
Amoxicilină şi chinidină
S-a dovedit că esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra
farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.
Naproxen sau rofecoxib
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol fie cu naproxen fie cu rofecoxib
nu au identificat o interacţiune farmacocinetică relevantă clinic în timpul studiilor cu durată scurtă.
8
Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului
Medicamente care inhibă CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Esomeprazol este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă de
esomeprazol şi claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, a determinat
dublarea expunerii la esomeprazol (ASC). Administrarea concomitentă de esomeprazol şi a unui
inhibitor mixt al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina mai mult decât dublarea expunerii la
esomeprazol. Voriconazolul, inhibitor al CYP2C19 şi CYP3A4 a crescut ASC a omeprazolului cu
280%. O ajustare a dozei de esomeprazol nu este, în general, necesară în niciuna dintre aceste situaţii.
Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie avută în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi
dacă este indicat tratamentul pe lungă durată.
Medicamente care induc CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Medicamentele cunoscute a induce CYP2C19 sau CYP3A4 sau ambiii (cum este rifampicina şi
sunătoarea) pot determina concentraţii scăzute de esomeprazol crescând metabolizarea
esomeprazolului.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din
studiile epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol la un număr mare de
sarcini expuse nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale cu esomeprazol nu
au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare sau fetale. Studiile la
animale cu amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii,
parturitiei sau dezvoltării embrionare/fetale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie a gravidă.
O cantitate moderată de date provenind de la femeile gravide (între 300-1000 de rezultate privind
sarcina) nu au indicat malformații sau toxicitate fetală/neonatală induse de esomeprazol.Studiile la
animale nu au demonstrat efecte directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi punctual 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazol se excretă în laptele matern. Nu sunt suficiente informaţii despre
efectele esomeprazolului asupra nou-născuţilor/copiilor. Prin urmare, Esomeprazol Mylan nu trebuie
utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale cu omeprazol mixtură racemică, administrată pe cale orală nu au indicat efecte în
ceea ce priveşte fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Esomeprazol are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje.
Reacţii adverse cum sunt ameţelile (mai puţin frecvente) şi vedere înceţoşată (rară) au fost raportate
(vezi punctul 4.8). Dacă sunt afectaţi, pacienţii un trebuie să conducă vehicule sau de a folosi utillaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cefaleea, durerea abdominală, diareea şi greaţa sunt printre acele reacţii adverse care au fost cele mai
frecvent raportate în studiile clinice (şi de asemenea din experienţa de după punerea pe piaţă). În plus,
9
profilul de siguranţă este similar pentru diferite forme, indicaţii de tratament, grupe de vârstă şi
pacienţi. Nu au fost identificate reacţii adverse legate de doză.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspectate în programele de studii clinice pentru
esomeprazol şi după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu depinde de doză.
Reacţiile sunt clasificate în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (≥1/10)
Fre cvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare( ≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000) ,
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţa
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie,
trombocitopenie Agranulocitoză,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate,
de exemplu
febră, angioedem
şi reacţie
anafilactică/şoc
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Edeme
periferice Hiponatremie Hipomagnezemie
(vezi pct.4.4 ),
hipomagneziemie
severă care poate
fi corelată cu
hipocalcemia;
hipomagneziemia
se poate
manifesta ca
rezultat al
hipo
kalemiei
Tulburări
psihice Insomnie Agitaţie,
confuzie,
depresie Agresivitate,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Ameţeli,
parestezii,
somnolenţă Tulburări ale
gustului
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronhospasm
Tulburări
gastrointestinale Durere
abdominală,
constipaţie, Xerostomie Stomatită,
Candidoză
gastrointestinală Colită
microscopică
10
diaree,
flatulenţă,
greaţă/vărsături
Tulburări
hepatobiliare Valori
crescute
ale
enzimelor
hepatice Hepatită cu sau
fără icter Insuficienţă
hepatică,
encefalopatie la
pacienţi boală
hepatică
preexistentă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită,
prurit,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie Alopecie,
fotosensibilitate Eritem polimorf,
sindrom
Stevens-Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (NET)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv fractură de
şold,
fractură
radio-
carpiană şi
de coloană
vertebrală
(vezi pct.
4.4) Artralgie,
mialgie Slăbiciune
musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Nefrită
interstiţială
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Stare generală de
rău, transpiraţii
accentuate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată. Simptomele apărute după administrarea unei
doze de 280 mg au fost simptome gastrointestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de
80 mg esomeprazol nu a determinat evenimente adverse. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este uşor
dializabil. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate
măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC05.
Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei de protoni de la nivelul celulelor
parietale. Atât izomerul S cât şi izomerul R al omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Mecanism de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul puternic acid
din canaliculele secretorii ale celulei parietale, unde inhibă ATP-aza H+/K+ dependentă, (enzimă care
reprezintă pompa de protoni) şi inhibă atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată.
Efecte farmacodinamice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină scade cu 90% când este măsurată la
6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, pH-ul gastric peste
4 s-a menţinut pentru un timp mediu de 13 ore şi 17 ore, respectiv timp de 24 ore la pacienţii cu BRGE
simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul gastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12 şi
16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare
pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.
Utilizând ASC ca parametru înlocuitor pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între
inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la
aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi 93% după 8 săptămâni.
O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de două ori pe zi şi antibiotice adecvate,
determină eradicarea cu succes a H. pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.
În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de
eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie
pentru vindecarea eficace a ulcerului şi dispariţia simptomelor.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienţii cu ulcer gastroduodenal
hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%)
au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu esomeprazol soluţie perfuzabilă (n = 375) sau
placebo (n = 389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub
formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră sau
placebo timp de 72 ore. După o perioadă iniţială de 72 ore, tuturor pacienţilor li s-a administrat în
regim deschis 40 mg esomeprazol pe cale orală, timp de 27 zile, pentru inhibarea secreţiei acide.
Incidenţa reapariţiei sângerărilor după 3 zile a fost de 5,9% în grupul tratat cu esomeprazol,
comparativ cu 10,3% în grupul placebo. La 30 zile după tratament, incidenţa de reapariţie a
sângerărilor în grupul tratat cu esomeprazol a fost de 7,7%, faţă de 13,6% în grupul placebo.
În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca
răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea, cromogranina A (Cg A) creşte datorită acidităţii
gastrice scăzute.
În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol, la unii pacienţi s-a observat un număr crescut
de celule ECL posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice de gastrină.
12
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii, s-a raportat apariţia chisturilor
glandulare gastrice, cu o frecvenţă relativ crescută. Aceste modificări reprezintă o consecinţă
fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scăderea acidităţii gastrice, indiferent de cauză, inclusiv prin administrarea de inhibitori ai pompei de
protoni, determină creşterea numărului de bacterii comensale la nivelul tractului gastrointestinal.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creşterea uşoară a riscului de apariţie a
infecţiilor gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter.
Eficacitate clinică
În cadrul a două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a
demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS,
incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
În cadrul a două studii cu comparator placebo, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în
prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta > 60 ani
şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
Copii şi adolescenţi
Intr-un studiu clinic efectuat la pacienţi copii şi pacienţi (cu vârsta< 1 până la 17 ani) cu BRGE care au
primit tratament pe termen lung cu IPP, 61% dintre copii au prezentat grade minore de hiperplazie a
celulelor ECL fără semnificaţie clinică cunoscută şi fără apariţia gastritei atrofice sau tumorilor
carcinoide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează pe cale orală sub formă de granule
enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este
rapidă; concentraţiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea
absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89%, după administrarea de doze unice
zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%.
Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează
semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.
Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.
Metabolizare
Esomeprazolul este metabolizat complet prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450
(CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de izoenzima CYP2C19,
responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi dimetil ai esomeprazolului. Restul depinde de o altă
izoenzimă specifică CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul
metabolit prezent în plasmă.
Eliminare
Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima
CYP2C19 funcţională, numiţi metabolizatori extensivi.
Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Proprietăţile farmacocinetice
ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de
esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât
proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se
13
datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, probabil, ca
urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.
Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în
timpul administrării zilnice unice.
Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei acide gastrice. Aproape
80% din doza orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din compusul iniţial se regăseşte în urină.
Linearitate/non-linearitate
Proprietăţile farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg
administrate de două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte
după administrări repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o
creştere mai mult decât proporţională cu doza a ASC, după administrări repetate. Această dependenţă
de timp şi de doză se datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic, probabil, ca urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul
său sulfonă.
Grupe speciale de pacienţi
Metabolizatori lenţi
La aproximativ 2,9 ± 1,5% din populaţie lipseşte o izoenzimă funcţională CYP2C19 şi sunt numiţ
metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în
principal, de către CYP3A4. După administrarea de doze unice zilnice repetate de 40 mg
esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu
aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de subiecţii care au prezentă izoenzima
funcţională CYP2C19 (metabolizatorii extensivi). Media concentraţiilor plasmatice maxime, a fost
mai mare cu aproximativ 60%.
Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Sex
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi.
Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste
observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, metabolizarea esomeprazolului poate fi
afectată. Viteza de metabolizare este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazol. Ca urmare, la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg. În cazul
administrării zilnice de doze unice, esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de
acumulare.
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă.. Deoarece rinichii sunt responsabili petru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se
anticipează ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vârstnici
Metabolizarea esomeprazolului nu se modifică semnificativ la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă
între 71 şi 80 ani).
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani:
După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (t
max) la adolescenţi cu
14
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au fost similare cu cele observate la adulţi, pentru ambele doze de
esomeprazol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării. Reacţiile adverse neraportate în studiile
clinice, dar observate la modelele animale la niveluri de expunere similare nivelurilor clinice de
expunere care ar putea avea relevanţă pentru utilizarea clinică, sunt următoarele:
Studiile de carcinogenitate la şobolan tratat cu amestec racemic au evidenţiat hiperplazia celulelor
enterocromafine gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan sunt
rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se
observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Sfere de sucroză (conţinând sucroză şi amidon de porumb)
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză
Hidroxid de sodiu
Sub-înveliş
Manitol
Sucroză
Înveliș enteric
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Trietilcitrat
Monostearat de glicerină
Polisorbat 80
Lubrifiant
Talc
Învelişul capului şi corpului capsulei
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172) (doar pentru Esomeprazol Mylan 40 mg)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Laurilsufat de sodiu
Cerneală de inscripţionare
Shellac
Propilenglicol
Soluţie concentrată de amoniac
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere: 18 luni.
Flacoane: 2 ani; 3 luni după prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊
C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat
de umiditate
Flacon: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊
C. A se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-AL-PVC/Aluminiu conţinând 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 capsule.
Flacoane din PEÎD cu capac opac din PP conţinând 7, 14, 28, 30, 56, 98 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Administrare prin intermediul unei sonde gastrice
1. Se deschide capsula şi se goleşte conţinutul (granulele) într-o seringă corespunzătoare şi se
umple seringa cu aproximativ 25 ml apă şi aproximativ 5 ml aer. Pentru unele sonde, este
necesară dispersia în 50 ml apă pentru a preveni ca granulele să înfunde sonda.
2. Se agită imediat seringa pentru a dispersa uniform granulele în suspensie.
3. Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică să nu fie înfundată.
4. Se ataşează seringa la sondă, menţinând în acelaşi timp poziţia cu vârful în sus.
5. Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în
sondă. După injectare se inversează seringa şi se agită (se ţine seringa cu vârful în sus pentru a
se evita înfundarea).
6. Se întoarce seringa cu vârful în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se repetă
procedura până la golirea seringii.
7. Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 5 dacă este necesară eliminarea
resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4257/2012/01-18
16
4258/2012/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Esomeprazol Mylan 20 mg capsule gastrorezistente
Esomeprazol Mylan 40 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de esomeprazol magneziu).
Fiecare capsulă conţine esomeprazol 40 mg (sub formă de esomeprazol magneziu).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conțină până la 45.58 mg sucroză
Fiecare capsulă conțină până la 91.16 mg sucroză
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă
Granule de culoare albă până la crem, conţinute în capsule gelatinoase cu capul şi corpul de culoare
roz, inscripţionate cu „cerneală neagră pe cap şi corp cu Mylan” peste „EM 20”.
Granule de culoare alb până la crem, conţinute în capsule gelatinoase cu capul şi corpul de culoare
maro, inscripţionate cu cerneală neagră pe cap şi corp cu „Mylan” peste „EM 40”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Esomeprazol Mylan capsule gastrorezistente este indicat pentru:
Adulți:
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recurenţei
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE)
În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană corespunzătoare, pentru eradicarea
Helicobacter pylori şi
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori şi
- prevenirea recurenţei ulcerelor gastroduodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori.
2
Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS
- Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS.
- Prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc.
Tratament de lungă durată, după prevenirea resângerării ulcerelor gastroduodenale prin
administrarea intravenoasă de esomeprazol.
Tratamentul sindromului Zollinger Ellison
Adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei de reflux erozive
- tratamentul pe termen lung al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru a preveni recăderea
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE).
În asociere cu alte antibiotice pentru tratamentul ulcerului duodenal determinat de Helicobacter
pylori
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni
Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a
vindecat sau la care simptomele persistă.
- tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei
20 mg o dată pe zi.
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE)
20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după
4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au
ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi. Poate fi
utilizată o schemă de administrare “la cerere” cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacienţii trataţi cu
AINS, cu risc de a dezvolta ulcere gastrice şi duodenale, nu este recomandat controlul
simptomelor ulterioare utilizând o schemă de administrare “la cerere”.
În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori
şi:
- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori
- prevenirea recurenţei ulcerelor gastroduodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu
Helicobacter pylori
20 mg esomeprazol în asociere cu 1 g amoxicilină şi 500 mg claritromicină, toate administrate de două
ori pe zi timp de 7 zile.
Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS
- vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.
- prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc
Doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
3
Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastroduodenale
indusă prin administrare i.v.
40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor
gastroduodenale indusă prin administrare i.v.
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Doza iniţială recomandată este de 40 mg esomeprazol de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată
individual şi tratamentul continuat atât timp cât este indicat clinic. Conform datelor clinice disponibile,
majoritatea pacienţilor pot fi controlaţi cu doze cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol zilnic. Pentru
doze mai mari de 80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită experienţei limitate la
pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg esomeprazol (vezi
pct. 5.2).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.
Copii și adolescenți
Adolescenţi cu vârsta de cel puţin 12 ani
Boala de reflux gastroesofagian (BRGE)
- tratamentul esofagitei erozive de reflux
40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni
Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a
vindecat sau la care simptomele persistă.
- tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei
20 mg o dată pe zi.
- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastroesofagian (BRGE)
20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după
4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au
ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi.
Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de infecţia cu Helicobacter pylori
Atunci când se alege o schemă de terapie asociată trebuie luate în considerare ghidurile oficiale
naţionale, regionale şi locale cu privire la rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai
frecvent 7 zile dar uneori de până la 14 zile) şi utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.Tratamentul trebuie supervizat de un medic specialist.
Dozele recomandate sunt:
Greutate Doze
30 - 40 kg Tratament asociat cu două antibiotice: esomeprazol 20
mg, amoxicilină 750 mg şi claritromicină 7,5 mg/kg,
toate administrate împreună de două ori pe zi timp de
săptămână
> 40 kg Tratament asociat cu două antibiotice: esomeprazol 20
mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg, toate
administrate împreună de două ori pe zi timp de
săptămână
4
Copii cu vârsta sub 12 ani
Forme farmaceutice mai adecvate pot fi utilizate la copii cu vârsta mai mică de 12 ani
Mod de administrare
Administrare orală.
Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite.
În cazul pacienţilor cu dificultăţi la înghiţire, capsulele pot fi deschise şi granulele pot fi amestecate în
jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece învelişul enteric se poate
dizolva. Suspensia cu granulele se va consuma imediat sau în decurs de 30 minute. Se clăteşte paharul
cu jumătate de pahar cu apă şi se bea conţinutul. Granulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi, capsulele pot fi deschise şi granulele pot fi amestecate cu apă
plată şi administrate printr-o sondă gastrică. Este important să se verifice cu atenţie dimensiunile
seringii alese şi a sondei. Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la esomeprazol, benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţii enumerați
la pct. 6.1.
Esomeprazolul nu trebuie administrat în asociere cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere în greutate neintenţionată semnificativă,
vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspicionează sau este confirmată
prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu
esomeprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.
Tratament de lungă durată
Pacienţii cu tratament de lungă durată (în special cei trataţi pentru mai mult de 1 an) trebuie
monitorizaţi periodic.
Tratament “la cerere”
Pacienţii cu tratament “la cerere” trebuie instruiţi să se adreseze medicului curant dacă simptomele îşi
modifică caracterul.
Eradicarea Helicobacter pylori
Atunci când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute în vedere
interacţiunile medicamentoase care pot să apară între toate componentele triplei terapii. Claritromicina
este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi, ca urmare, contraindicaţiile şi interacţiunile
medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute în vedere când se utilizează tripla terapie la pacienţii
trataţi concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.
Infecții gastrointestinale
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina o creştere uşoară a riscului de apariţie
a infecţiilor gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).
Absorpția vitaminei B12
Similar altor medicamente blocante de acid, esomeprazolul poate reduce absorbţia vitaminei B12
(cianocobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii
cu depozite reduse în organism sau factori de risc pentru reducerea absorbţiei vitaminei în tratamentul
pe termen lung.
5
Hipomagneziemie
S-a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente inhibitoare de
pompă de protoni (IPP), precum esomeprazol, timp de cel puţin trei luni şi în majoritatea cazurilor
timp de un an. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir,
convulsii, ameţeli, aritmii ventriculare, însă aceste manifestări pot avea debut insidios şi pot fi trecute
cu vederea. La pacienţii cei mai afectaţi, în majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie
s-au ameliorat după începerea tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării de IPP.
În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se
administrează IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia
hipomagneziemiei (de exemplu, diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă în
vederea determinarea concentraţiei de magneziu din sânge înainte de începerea tratamentului cu IPP şi
periodic, în timpul tratamentului
Risc de fractură
Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe
perioade îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de fractură de şold, fractură radio-
carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de
risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni
pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a
riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei
trebuie trataţi conform ghidurilor clinice curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de
vitamina D şi calciu.
Combinaţii cu alte medicamente
Nu se recomandă administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Dacă
asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă
monitorizarea atentă şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir, nu trebuie
depăşită doza de 20 mg esomeprazol.
Esomeprazol este un inhibitor al CYP2C19. La începutul sau sfârşitul tratamentului cu esomeprazol,
trebuie luat în considerare interacţiunile posibile cu substanţele active metabolizate prin intermediul
CYP2C19. S-a observat o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Semnificaţia
clinică a acestei interacţiuni este nesigură. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă de
esomeprazol şi clopidogrel trebuie evitată.
Zahăr
Acest medicament conţine sucroză(zahăr). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză
Influenţa asupra testelor de laborator
Valorile mari de cromogranină A (CgA) pot interfera cu investigaţiile pentru tumori neuroendocrine.
Pentru a evita această influenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie întrerupt temporar cu cel puţin
cinci zile înainte de a măsura concentraţia de CgA.
-galactoză sau insuficienţă a sucrazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale esomeprazolului asupra cineticii altor medicamente
Inhibitori de protează
S-a raportat că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori de protează. Importanţa clinică şi
mecanismele care stau la baza acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea
pH-ul gastric din timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor de
proteaze. Un alt mecanism de interacţiune posibil este pe calea izoenzimei CYP 2C19.
6
În cazul atazanavir şi nelfinavir a fost raportată scăderea conscentraţiilor plasmatice la administrarea
concomitentă cu omeprazol; ca urmare , nu se recomandă administrarea concomitentă.
Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea semnificativă a expunerii la atazanavir (o scădere
cu aproximativ 75% a ASC, C
max şi Cmin.). Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe
zi) şi atazanavir 400 mg/ritonavir /100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu aproximativ
30% a expunerii la atazanavir comparativ cu expunerea observată în cazul administrării 300 mg
atazanavir/100 mg ritonavir o dată pe zi fără omeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea
concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a scăzut cu 36-39% valorile medii ale ASC , C
max şi
C
min pentru nelfinavir şi cu 75-92% valorile medii ale ASC , Cmax şi Cmin pentru metabolitul
farmacologic active M8. Având în vedere efectele farmacodinamice şi proprietăţile
farmacocineticesimilare între omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă administrarea concomitentă
de esomeprazol şi atanavir iar administrarea concomitentă cu esomeprazol şi nelfinavir este
contraindicată.
Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) au fost raportate concentraţii plasmatice
crescute (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cuomeprazol (40 mg o dată pe zi).
Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la darunavir
(administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitant cu ritonavir).
Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la amprenavir
(administrat concomitent în asociere sau nu cu ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe
zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).
Metrotexat
La unii pacienţi a fost raportată creşterea concentraţiei serice de metotrexat atunci când este
administrat în asociere cu IPP-uri. Când sunt administrate doze mari de metotrexat trebuie luată în
considerare întreruperea temporară a tratamentului cu esomeprazol.
Tacrolimus
A fost raportată creşterea concentraţiei de tacrolimus atunci când este administrat concomitent cu
esomeprazol. Trebuie monitorizate concentraţiile de tacrolimus şi funcţia renală (clearance-ul
creatininei) iar doza de tacrolimus trebuie ajustată dacă este cazul.
Medicamente cu absorbţie dependentă de pH
Scăderea acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alte IPP poate să scadă sau să
crească absorbţia medicamentelor care au o absorbţie dependentă de pH-ul gastric.. Similar cu
utilizarea altor inhibitori ai secreţiei acide sau antiacide, absorbţia medicamentelor cum sunt
ketoconazolului,itraconazolului şi erlotinib poate scădea iar absorbţia digoxinului poate creşte în
timpul tratamentului cu esomeprazol.
Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a crescut
biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Toxicitatea digoxinei a
fost rar raportată. Cu toate acestea, trebuie avută atenşie când esomeprazol este administrat în doze
mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie apoi reinstituită.
Medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19
Esomeprazolul inhibă CYP2C19, enzima principală implicată în metabolizarea esomeprazolului. Prin
urmare, când esomeprazol este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către enzima
CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină, etc concentraţiile
plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute şi poate fi necesară reducerea dozei. Acest lucru
trebuie avut în vedere , în special când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la cerere”.
Diazepam
Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat scăderea cu 45% a clearance-ului
diazepamului, substrat al CYP2C19.
7
Fenitoină
Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat creşterea cu 13% a concentraţiilor
plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii cu epilepsie. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor
plasmatice ale fenitoinei când tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt.
Voriconazol
Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) a crescut C
max şi ASC pentru voriconazol (un substrat CYP2C19) cu
15%, respectiv 41%.
Cilostazol
Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează prin inhibarea CYP2C19. Omeprazol administrat în doză
de 40 mg la voluntarii sănătoşi în cadrul unui studiu încrucişat a crescut C
max şi ASC pentru cilostazol
cu 18%, respectiv 26 % iar unul dintre metaboliţii săi activi cu 29%, respectiv 69%.
Cisapridă
La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu
32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t
1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a
concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QT observată
după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a
administrat concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).
Warfarină
Într-un studiu clinic, administrarea a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a arătat că
timpul de coagulare a fost în limite acceptabile. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă, au fost
raportate câteva cazuri izolate de creştere a INR semnificative clinic, în timpul tratamentului
concomitent. Se recomandă monitorizare când se iniţiază sau întrerupe tratamentul concomitent cu
esomeprazol în timpul tratamentului cu warfarină sau alţi derivaţi de cumarină.
Clopidogrel
Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice
(FC)/farmacodinamice (FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere urmată de 75 mg/zi) şi
esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală) determinând scăderea expunerii la metabolitul activ al
clopidogrelului în medie cu 40% şi o scădere a inhibării plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .
Într-un studiu clinic la indivizii sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost
scăzută cu aproximativ 40% atunci când o combinaţie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid
acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel 6
administrat singur. Cu toate acestea valorile maxime de inhibiţie a agregării pachetare (induse de
ADP) la aceşti indivizi au fost similare în ambele grupuri.
În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice
ale acestei interacţiuni farmacocinetică/farmacodinamie în ceea ce priveşte evenimentele
cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi
clopidogrel trebuie să fie descurajată.
Medicamente fără interacţiune relevantă clinic
Amoxicilină şi chinidină
S-a dovedit că esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra
farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.
Naproxen sau rofecoxib
Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol fie cu naproxen fie cu rofecoxib
nu au identificat o interacţiune farmacocinetică relevantă clinic în timpul studiilor cu durată scurtă.
8
Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului
Medicamente care inhibă CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Esomeprazol este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă de
esomeprazol şi claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, a determinat
dublarea expunerii la esomeprazol (ASC). Administrarea concomitentă de esomeprazol şi a unui
inhibitor mixt al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina mai mult decât dublarea expunerii la
esomeprazol. Voriconazolul, inhibitor al CYP2C19 şi CYP3A4 a crescut ASC a omeprazolului cu
280%. O ajustare a dozei de esomeprazol nu este, în general, necesară în niciuna dintre aceste situaţii.
Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie avută în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi
dacă este indicat tratamentul pe lungă durată.
Medicamente care induc CYP2C19 şi/sau CYP3A4
Medicamentele cunoscute a induce CYP2C19 sau CYP3A4 sau ambiii (cum este rifampicina şi
sunătoarea) pot determina concentraţii scăzute de esomeprazol crescând metabolizarea
esomeprazolului.
Copii şi adolescenţi
Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din
studiile epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol la un număr mare de
sarcini expuse nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale cu esomeprazol nu
au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare sau fetale. Studiile la
animale cu amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii,
parturitiei sau dezvoltării embrionare/fetale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie a gravidă.
O cantitate moderată de date provenind de la femeile gravide (între 300-1000 de rezultate privind
sarcina) nu au indicat malformații sau toxicitate fetală/neonatală induse de esomeprazol.Studiile la
animale nu au demonstrat efecte directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de
reproducere (vezi punctual 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă esomeprazol se excretă în laptele matern. Nu sunt suficiente informaţii despre
efectele esomeprazolului asupra nou-născuţilor/copiilor. Prin urmare, Esomeprazol Mylan nu trebuie
utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale cu omeprazol mixtură racemică, administrată pe cale orală nu au indicat efecte în
ceea ce priveşte fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Esomeprazol are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje.
Reacţii adverse cum sunt ameţelile (mai puţin frecvente) şi vedere înceţoşată (rară) au fost raportate
(vezi punctul 4.8). Dacă sunt afectaţi, pacienţii un trebuie să conducă vehicule sau de a folosi utillaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cefaleea, durerea abdominală, diareea şi greaţa sunt printre acele reacţii adverse care au fost cele mai
frecvent raportate în studiile clinice (şi de asemenea din experienţa de după punerea pe piaţă). În plus,
9
profilul de siguranţă este similar pentru diferite forme, indicaţii de tratament, grupe de vârstă şi
pacienţi. Nu au fost identificate reacţii adverse legate de doză.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspectate în programele de studii clinice pentru
esomeprazol şi după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu depinde de doză.
Reacţiile sunt clasificate în funcţie de frecvenţă:
Foarte frecvente (≥1/10)
Fre cvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare( ≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000) ,
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţa
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Leucopenie,
trombocitopenie Agranulocitoză,
pancitopenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacţii de
hipersensibilitate,
de exemplu
febră, angioedem
şi reacţie
anafilactică/şoc
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Edeme
periferice Hiponatremie Hipomagnezemie
(vezi pct.4.4 ),
hipomagneziemie
severă care poate
fi corelată cu
hipocalcemia;
hipomagneziemia
se poate
manifesta ca
rezultat al
hipo
kalemiei
Tulburări
psihice Insomnie Agitaţie,
confuzie,
depresie Agresivitate,
halucinaţii
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee Ameţeli,
parestezii,
somnolenţă Tulburări ale
gustului
Tulburări
oculare Vedere
înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Bronhospasm
Tulburări
gastrointestinale Durere
abdominală,
constipaţie, Xerostomie Stomatită,
Candidoză
gastrointestinală Colită
microscopică
10
diaree,
flatulenţă,
greaţă/vărsături
Tulburări
hepatobiliare Valori
crescute
ale
enzimelor
hepatice Hepatită cu sau
fără icter Insuficienţă
hepatică,
encefalopatie la
pacienţi boală
hepatică
preexistentă
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Dermatită,
prurit,
erupţie
cutanată
tranzitorie,
urticarie Alopecie,
fotosensibilitate Eritem polimorf,
sindrom
Stevens-Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (NET)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv fractură de
şold,
fractură
radio-
carpiană şi
de coloană
vertebrală
(vezi pct.
4.4) Artralgie,
mialgie Slăbiciune
musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Nefrită
interstiţială
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului Ginecomastie
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Stare generală de
rău, transpiraţii
accentuate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată. Simptomele apărute după administrarea unei
doze de 280 mg au fost simptome gastrointestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de
80 mg esomeprazol nu a determinat evenimente adverse. Nu se cunoaşte un antidot specific.
Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este uşor
dializabil. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate
măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.
11
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC05.
Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism
de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei de protoni de la nivelul celulelor
parietale. Atât izomerul S cât şi izomerul R al omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.
Mecanism de acţiune
Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul puternic acid
din canaliculele secretorii ale celulei parietale, unde inhibă ATP-aza H+/K+ dependentă, (enzimă care
reprezintă pompa de protoni) şi inhibă atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată.
Efecte farmacodinamice
După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o
oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea
medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină scade cu 90% când este măsurată la
6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.
După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, pH-ul gastric peste
4 s-a menţinut pentru un timp mediu de 13 ore şi 17 ore, respectiv timp de 24 ore la pacienţii cu BRGE
simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul gastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12 şi
16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare
pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.
Utilizând ASC ca parametru înlocuitor pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între
inhibarea secreţiei acide şi expunere.
Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la
aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi 93% după 8 săptămâni.
O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de două ori pe zi şi antibiotice adecvate,
determină eradicarea cu succes a H. pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.
În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de
eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie
pentru vindecarea eficace a ulcerului şi dispariţia simptomelor.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienţii cu ulcer gastroduodenal
hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%)
au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu esomeprazol soluţie perfuzabilă (n = 375) sau
placebo (n = 389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub
formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră sau
placebo timp de 72 ore. După o perioadă iniţială de 72 ore, tuturor pacienţilor li s-a administrat în
regim deschis 40 mg esomeprazol pe cale orală, timp de 27 zile, pentru inhibarea secreţiei acide.
Incidenţa reapariţiei sângerărilor după 3 zile a fost de 5,9% în grupul tratat cu esomeprazol,
comparativ cu 10,3% în grupul placebo. La 30 zile după tratament, incidenţa de reapariţie a
sângerărilor în grupul tratat cu esomeprazol a fost de 7,7%, faţă de 13,6% în grupul placebo.
În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca
răspuns la scăderea secreţiei acide. De asemenea, cromogranina A (Cg A) creşte datorită acidităţii
gastrice scăzute.
În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol, la unii pacienţi s-a observat un număr crescut
de celule ECL posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice de gastrină.
12
În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii, s-a raportat apariţia chisturilor
glandulare gastrice, cu o frecvenţă relativ crescută. Aceste modificări reprezintă o consecinţă
fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.
Scăderea acidităţii gastrice, indiferent de cauză, inclusiv prin administrarea de inhibitori ai pompei de
protoni, determină creşterea numărului de bacterii comensale la nivelul tractului gastrointestinal.
Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creşterea uşoară a riscului de apariţie a
infecţiilor gastrointestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter.
Eficacitate clinică
În cadrul a două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a
demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS,
incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
În cadrul a două studii cu comparator placebo, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în
prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta > 60 ani
şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.
Copii şi adolescenţi
Intr-un studiu clinic efectuat la pacienţi copii şi pacienţi (cu vârsta< 1 până la 17 ani) cu BRGE care au
primit tratament pe termen lung cu IPP, 61% dintre copii au prezentat grade minore de hiperplazie a
celulelor ECL fără semnificaţie clinică cunoscută şi fără apariţia gastritei atrofice sau tumorilor
carcinoide.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează pe cale orală sub formă de granule
enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este
rapidă; concentraţiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea
absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89%, după administrarea de doze unice
zilnice repetate. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%.
Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează
semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.
Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.
Metabolizare
Esomeprazolul este metabolizat complet prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450
(CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de izoenzima CYP2C19,
responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi dimetil ai esomeprazolului. Restul depinde de o altă
izoenzimă specifică CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul
metabolit prezent în plasmă.
Eliminare
Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima
CYP2C19 funcţională, numiţi metabolizatori extensivi.
Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de
aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este
de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. Proprietăţile farmacocinetice
ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de
esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât
proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se
13
datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, probabil, ca
urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.
Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în
timpul administrării zilnice unice.
Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei acide gastrice. Aproape
80% din doza orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul în materiile fecale. Mai
puţin de 1% din compusul iniţial se regăseşte în urină.
Linearitate/non-linearitate
Proprietăţile farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg
administrate de două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte
după administrări repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o
creştere mai mult decât proporţională cu doza a ASC, după administrări repetate. Această dependenţă
de timp şi de doză se datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului
sistemic, probabil, ca urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul
său sulfonă.
Grupe speciale de pacienţi
Metabolizatori lenţi
La aproximativ 2,9 ± 1,5% din populaţie lipseşte o izoenzimă funcţională CYP2C19 şi sunt numiţ
metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în
principal, de către CYP3A4. După administrarea de doze unice zilnice repetate de 40 mg
esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu
aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de subiecţii care au prezentă izoenzima
funcţională CYP2C19 (metabolizatorii extensivi). Media concentraţiilor plasmatice maxime, a fost
mai mare cu aproximativ 60%.
Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Sex
După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi.
Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste
observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, metabolizarea esomeprazolului poate fi
afectată. Viteza de metabolizare este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând
dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazol. Ca urmare, la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg. În cazul
administrării zilnice de doze unice, esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de
acumulare.
Insuficienţă renală
Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă.. Deoarece rinichii sunt responsabili petru
excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se
anticipează ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vârstnici
Metabolizarea esomeprazolului nu se modifică semnificativ la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă
între 71 şi 80 ani).
Copii şi adolescenţi
Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani:
După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi
timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (t
max) la adolescenţi cu
14
vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au fost similare cu cele observate la adulţi, pentru ambele doze de
esomeprazol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi asupra dezvoltării. Reacţiile adverse neraportate în studiile
clinice, dar observate la modelele animale la niveluri de expunere similare nivelurilor clinice de
expunere care ar putea avea relevanţă pentru utilizarea clinică, sunt următoarele:
Studiile de carcinogenitate la şobolan tratat cu amestec racemic au evidenţiat hiperplazia celulelor
enterocromafine gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan sunt
rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se
observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Sfere de sucroză (conţinând sucroză şi amidon de porumb)
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză
Hidroxid de sodiu
Sub-înveliş
Manitol
Sucroză
Înveliș enteric
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Trietilcitrat
Monostearat de glicerină
Polisorbat 80
Lubrifiant
Talc
Învelişul capului şi corpului capsulei
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172) (doar pentru Esomeprazol Mylan 40 mg)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Laurilsufat de sodiu
Cerneală de inscripţionare
Shellac
Propilenglicol
Soluţie concentrată de amoniac
Oxid negru de fer (E 172)
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
15
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere: 18 luni.
Flacoane: 2 ani; 3 luni după prima deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blister: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊
C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat
de umiditate
Flacon: A nu se păstra la temperaturi peste 25 ̊
C. A se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-AL-PVC/Aluminiu conţinând 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi 100 capsule.
Flacoane din PEÎD cu capac opac din PP conţinând 7, 14, 28, 30, 56, 98 şi 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Administrare prin intermediul unei sonde gastrice
1. Se deschide capsula şi se goleşte conţinutul (granulele) într-o seringă corespunzătoare şi se
umple seringa cu aproximativ 25 ml apă şi aproximativ 5 ml aer. Pentru unele sonde, este
necesară dispersia în 50 ml apă pentru a preveni ca granulele să înfunde sonda.
2. Se agită imediat seringa pentru a dispersa uniform granulele în suspensie.
3. Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică să nu fie înfundată.
4. Se ataşează seringa la sondă, menţinând în acelaşi timp poziţia cu vârful în sus.
5. Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în
sondă. După injectare se inversează seringa şi se agită (se ţine seringa cu vârful în sus pentru a
se evita înfundarea).
6. Se întoarce seringa cu vârful în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se repetă
procedura până la golirea seringii.
7. Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 5 dacă este necesară eliminarea
resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Generics [UK] Ltd
Station Close, potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4257/2012/01-18
16
4258/2012/01-18
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
