LEKOKLAR 250 mg/5 ml
Substanta activa: CLARITHROMYCINUMClasa ATC: J01FA09Forma farmaceutica: GRAN. PT. SUSP. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. PEID + seringa de masurat din PE/PP cu marcaje la 2,5, 3,75 ml si 5,0 ml si 1 lingurita dozatoare din PE/PP cu marcaje la 1,25 ml, 2,5 ml si 5,0 ml cu 41,0 granule pt 60 ml susp. orala
Producator: LEK PHARMACEUTICALS D.D. - SLOVENIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
După reconstituire 1 ml suspensie orală conţine claritromicină 25 mg.
5 ml suspensie orală conţine claritromicină 125 mg.
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
După reconstituire 1 ml suspensie orală conţine claritromicină 50 mg.
5 ml suspensie orală conţin claritromicină 250 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Produsul conţine zahăr 2,4 g la 5 ml suspensie orală gata pentru utilizare.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Granule pentru suspensie orală.
Granule de culoare albă până la bej.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lekoklar este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani pentru
tratamentul următoarelor infecţii acute sau cronice determinate de bacterii sensibile la claritromicină.
Infecţii ale tractului respirator superior cum sunt amigdalita/faringită, ca alternativă când
antibioticele betalactamice nu sunt adecvate;
Otită medie acută la copii;
Infecţii ale tractului respirator inferior cum este pneumonia comunitară dobândită;
Sinuzită şi acutizare a bronşitei cronice la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani;
Infecţii cutanate şi infecţii ale ţesuturilor moi de severitate uşoară până la moderată.
2
Claritromicina poate fi utilizată în asocieri adecvate în cadrul schemelor de tratament antibacteriene
pentru vindecarea ulcerului prin eradicarea Helicobacter pylori la pacienţii adulţi cu ulcere asociate
Helicobacter pylori. Vezi pct. 4.2.
Trebuie să se ţină cont de ghidurile oficiale referitoare la utilizarea medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de Lekoklar depinde de starea clinică a pacientului şi trebuie determinată în fiecare caz în parte
de către medicul curant.
Adulţi şi adolescenţi
Doza standard: doza zilnică uzuală este de 250 mg de două ori pe zi.
Tratamentul cu doze mari (infecţii severe): în infecţiile severe doza uzuală poate fi crescută la 500 mg
de două ori pe zi.
Eliminarea Helicobacter Pylori la adulţi
La pacienţii cu ulcere gastro-duodenale datorate infecţiei cu H.pylori claritromicina ca parte a triplei
terapii se administrează în doză de 500 mg de două ori pe zi. Trebuie avute în vedere ghidurile
naţionale pentru eradicarea Helicobacter pylori.
Doza în insuficienţa renală
Doza maximă recomandată trebuie redusă proporţional cu insuficienţa renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, doza trebuie
redusă la 250 mg pe zi sau în infecţiile mai severe, doza de claritromicină trebuie redusă la 250 mg de
două ori pe zi. La aceşti pacienţi tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile.
Copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani
Doza recomandată este de 7,5 mg/kg de două ori pe zi.
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Greutate Vârsta Doza
8-11 kg 1-2 ani 2,5 ml de două ori pe zi
12-19 kg 2-4 ani 5 ml de două ori pe zi
20-29 kg 4-8 ani 7,5 ml de două ori pe zi
30-40 kg 8-12 ani 10 ml de două ori pe zi
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Greutate Vârsta Doza
12-19 kg 2-4 ani 2,5 ml de două ori pe zi
20-29 kg 4-8 ani 3,75 ml de două ori pe zi
30-40 kg 8-12 ani 5 ml de două ori pe zi
Copiii cu greutatea sub 8 kg trebuie trataţi în funcţie de greutatea corporală
3
Studiile clinice au fost efectuate folosind suspensia pediatrică de claritromicină la copii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze
claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală).
Există experienţă limitată cu privire la tratamentul copiilor cu vârsta sub 6 luni.
În ceea ce privesc efectele asupra pneumoniei comunitare dobândite la copii cu vârsta sub 3 ani
indicaţiile nu sunt documentate.
La pacienții cu insuficienţă renală, cu clearance-ul creatininei < 30/min, doza de claritromicină trebuie
înjumătăţită, de exemplu 7,5 mg/kg o dată pe zi şi durata tratamentului nu trebuie să depăşească 14
zile.
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului. Durata tratamentului
trebuie determinată individual de către specialist.
Durata uzuală a tratamentului la copii cu vârsta până la 12 ani este de 5 până la 10 zile.
Durata uzuală a tratamentului la adulţi şi adolescenţi este de 6 până la 14 zile.
Tratamentul trebuie continuat cel puţin 2 zile după dispariţia simptomelor
În infecţiile cu Streptococcus pyogenes (cum este streptococul beta-hemolitic) durata
tratamentului trebuie să fie de cel puţin 10 zile.
Tratamentul combinat pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori, de exemplu claritromicină
500 mg de două ori pe zi în combinaţie cu amoxicilină 1000 mg de două ori zilnic şi omeprazol
20 mg de două ori zilnic trebuie continuat timp de 7 zile.
Mod de administrare
Înainte de administrare granulele trebuie reconstituite cu apă, vezi pct.6.6. Pentru administrarea de
după reconstituire se foloseşte o seringă dozatoare din PE/PP sau o linguriţă dozatoare din PP.
Granulele pentru suspensie orală pot determina gust amar după utilizare. Acesta se poate evita
consumând lichide sau alimente imediat după ingestia suspensiei.
Claritromicina se administrează independent de orarul meselor. Alimentele nu influenţează
biodisponibilitatea. Alimentele produc numai o uşoară întârziere a absorbţiei claritromicinei.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa
activă, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu oricare dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece aceasta poate determina
prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de ticagrelor sau renolazină este contraindicată.
Administrarea concomitentă a claritromicinei şi ergotaminei sau
dihidroergotaminei este
contraindicată, deoarece poate determina toxicitate la ergot.
4
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT
(prelungire a intervalului QT congenitală sau documentată) sau aritmie cardiacă ventriculară, inclusiv
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine), care
sunt metabolizați extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului
crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct.4.5).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică severă în asociere cu
insuficienţă renală.
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată de pacienții care iau
colchicină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide fără a evalua atent beneficiile şi
riscurile, în special pe parcursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina se excretă predominant la nivel hepatic. Prin urmare, se recomandă prudenţă la
administrarea antibioticului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De asemenea, se recomandă prudență
în cazul administrării claritromicinei la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct.4.8). Unii pacienţi au prezentat
anterior afectare hepatică sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să
întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică,
cum sunt anorexia, icterul, urina închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.
Similar tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv macrolide, s-a raportat apariţia colitei
pseudomembranoase, care a variat de la forme uşoare la forme care pot pune viaţa în pericol. În cazul
utilizării tuturor antibioticelor, inclusiv claritromicină a fost raportată diareea cu Clostridium dificille,
cu forme care pot varia de la diaree uşoară până la colită letală.
Tratamentul cu medicamente antibacteriene afectează flora normală a colonului, ceea ce duce la
dezvoltarea C.dificille. Diagnosticul de colită pseudomembranoasă trebuie avut în vedere la toţi
pacienţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Se recomandă anamneză atentă
deoarece s-a raportat apariţia colitei pseudomembranoase la un interval de două luni după
administrarea medicamentelor antimicrobiene. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului
cu claritromicină în cazul acestei indicaţii. Se recomandă efectuarea de teste microbiene şi iniţierea
tratamentului adecvat. Trebuie evitate medicamentele ce inhibă peristaltismul intestinal.
Au existat raportări după punerea pe piaţă a toxicităţii colchicinei la administrarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, unele la pacienţii cu insuficienţă renală. La unii
dintre aceşti pacienţi s-a raportat decesul (vezi pct.4.5). Adm
inistrarea concomitentă de claritromicină
şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine,
cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct.4.5).
5
Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice,
în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului şi după terminarea acestuia trebuie efectuată
determinarea funcţiei vestibulare şi auditive.
Prelungirea intervalului QT
În timpul tratamentului cu macrolide, inclusiv cu claritromicină au fost observate repolarizare cardiacă
și interval QT prelungite, ducând la un risc de apariție a aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi
pct. 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare
(inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu prudență în următoarele grupe de
pacienți:
- Pacienții cu boală coronariană, insuficiență cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie relevantă clinic.
- Pacienții cu tulburări electrolitice, cum ar fi hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct. 4.3).
- Pacienți care iau concomitent cu alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT
(vezi pct. 4.5).
- Administrarea concomitentă a claritromicinei cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină
este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată de pacienții cu prelungire a intervalului QT dobândită congenitală
sau documentată sau antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3).
Pneumonie: Datorită rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să se
efectueze teste de hipersensibilitate înainte de a prescrie claritromicină pentru pneumonia comunitară.
În pneumonia nosocomială, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu antibiotice adiţionale
adecvate.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi de severitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt
determinate în special de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi
rezistente la macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile
în care nu pot fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), medicamentele de primă
intenţie trebuie să fie alte antibiotice, cum este clindamicina. În prezent se consideră că macrolidele au
rol în unele infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate de Corynebacterium
minutissimum, acneea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care tratamentul cu peniciline nu poate fi
administrat.
În caz de reacții acute, grave de hipersensibilitate, cum ar fi anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson și
necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiat de
urgență un tratament adecvat.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauție atunci când este administrată concomitent cu
medicamente inductoare ale enzimei citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină
sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Se recomandă prudența în cazul prescrierii
claritromicinei cu alte statine. S-a raportat rabdomioliza la pacienții care utilizează claritromicina și
statine. Pacienții trebuie monitorizați privind semnele și simptomele de miopatie. În situațiile în care
nu poate fi evitată utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine, se recomandă prescrierea celei
mai mici doze înregistrate de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este
metabolizată de CYP3A4 (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
6
Agenți hipoglicemici orali/insulină: Utilizarea concomitentă de claritromicină și antidiabetice orale
(precum sulfoniluria) și/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă
monitorizarea atentă a glucozei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragii grave și de creșteri semnificative ale International
Normalized Ratio (INR) și a timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată
concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR și timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent
la pacienții care primesc concomitent claritromicină și anticoagulante orale.
Utilizarea oricărui antibacterian, precum claritromicina, pentru a trata infecția cu H. pylori poate
determina selectarea microorganismelor rezistente.
Similar altor antibiotice, utilizarea pe termen lung poate determina colonizarea cu un număr crescut de
bacterii rezistente și fungi. În cazul apariției suprainfecțiilor trebuie instituit tratamentul adecvat.
De asemenea, se recomandă prudența cu privire la posibilitatea unei rezistențe încrucișate între
claritromicină și alte macrolide, precum și lincomicină și clindamicină.
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4 și utilizarea concomitentă cu alte medicamente care sunt
metabolizate în principal de către această enzimă trebuie restricționată doar la situațiile în care este
clar indicată (vezi pct. 4.5).
Poate să apară o exacerbare sau o agravare a Miasteniei gravis.
Medicamentul conţine 2,4 g zahăr pe 5 ml suspensie orală gata pentru utilizare. Trebuie să se ţină
cont de acest lucru la pacienţii cu diabet zaharat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză –
galactoză sau insuficienţă a zaharazei - izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată datorită riscului de efecte severe
cauzate de interacţiunile medicamentoase.
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă s-au raportat
concentraţii plasmatice crescute de cisapridă. Aceasta determină prelungirea intervalului QT şi aritmii
cardiace incluzând tahicardie ventriculară, fibrilaţie venrtriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare
s-au observat la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct.4.3).
S-a raportat că macrolidele afectează metabolismul terfenadinei determinând astfel concentraţii
plasmatice crescute ale terfenadinei, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt
prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi
pct.4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă a claritromicinei
şi terfenadinei a determinat o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT fără a determina efecte clinice detectabile. Efecte
similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte macrolide.
7
Ergotamină/dihidroergotamină
Rapoartele de după punerea pe piaţă arată că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută la ergot caracterizată prin
vasospasm şi ischemie a extremităţilor şi a altor ţesuturi, incluzând sistemul nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei şi a acestor medicamente este contraindicată (vezi
pct.4.3).
Inhibitori HMG-CoA reductazei (statine)
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi
pct.4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A4, iar tratamentul
concomitent cu claritromicina crește concentrațiile plasmatice ale acestora, determinând creșterea
riscului de miopatii, inclusiv rambdomioliză. La pacienții care au utilizat concomitent claritromicina
cu aceste statine s-a raportat rabdomioliza. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat,
tratamentul cu lovastatină și simvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu
claritromicină.
Se recomandă prudență în cazul prescrierii claritromicinei cu statine. În situațiile în care nu poate fi
evitată utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine, se recomandă prescrierea celei mai mici
doze înregistrate de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este
metabolizată de CYP3A4 (de exemplu fluvastatină). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și
simptome de miopatii.
Efectul altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicina, fenitoina,
carbamazepina, fenobarbital, sunătoare) pot stimula metabolismul claritromicinei. Acest fapt poate
determina concentraţii subterapeutice ale claritromicinei determinând o eficacitate scăzută. În plus,
poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului enzimei CYP3A4, care pot
fi crescute datorită inhibării CYP3A4 de către claritromicină (vezi de asemenea informaţiile relevante
referitoare la medicament pentru administrarea de inductori ai CYP3A4). Administrarea concomitentă
de rifabutină şi claritromicină a determinat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei și o
scădere a concentrațiilor plasmatice ale claritromicinei, urmate de un risc crescut pentru uveită.
Se ştie sau se presupune că următoarele medicamente afectează concentraţia plasmatică circulantă a
claritromicinei; este necesară ajustarea dozei de claritromicină sau metode alternative de tratament.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductorii puternici ai metabolismului mediat prin sistemul citocromului P450 cum sunt efavirenz,
nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei şi prin
urmare reduce concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce vor creşte concentraţiile 14-OH-
claritromicinei, un metabolit de asemena microbiologic activ. Deoarece activitatea microbiologică a
claritromicinei şi a 14-OH-claritromicinei este diferită pentru bacterii diferite, efectul terapeutic dorit
poate fi afectat pe parcursul administrării concomitente a claritromicinei şi a inductorilor enzimatici.
Etravirină
Expunerea la claritromicină a scăzut ca urmare a etravirinei; cu toate acestea, concentrațiile
metabolitului activ, 14-OH-claritromicină, au crescut. Deoarece 14-OH-claritromicina are o activitate
redusă împotriva Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen
poate fi modificată; prin urmare, trabuie luate în considerare tratamente alternative la claritromicină
pentru MAC.
Fluconazol
8
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg zilnic şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la
21 voluntari sănătoşi a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei la starea de
echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru pentru metabolitul activ 14-OH-claritromicină nu au fost afectate semnificativ de
administrarea concomitentă a fluconazolului. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă a 200 mg ritonavir la
fiecare 8 ore și 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore a determinat o inhibare marcată a
metabolismului claritromicinei. În urma administrării concomitente de ritonavir s-a observat creșterea
Cmax cu 31%, Cmin cu 182% și ASC cu 77% pentru claritromicină. A fost remarcată o inhibare
completă a formării de 14-OH-claritromicină. Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la
pacienții cu funcție renală normală nu este necesară reducerea dozei. Cu toate acestea, pentru pacienții
cu insuficiență renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: Pentru pacienții cu
clearance-ul creatininei cuprins între 30 și 60 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă la 50%.
Pentru pacienții cu Clcr<30 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de
claritromicină mai mari de 1 g/zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Trebuie avute în vedere reduceri similare ale dozelor la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
se utilizează ritonavir ca stimulator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori ai proteazelor HIV
incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi pct de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni realizate prin intermediul CYP3A
Administrarea claritromicinei, care inhibă CYP3A şi un medicament metabolizat în principal prin
intermediul CYP3A se poate asocia cu creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentului care poate
determina deopotrivă creşterea sau prelungirea efectului terapeutic al medicamentului administrat
concomitent. Claritromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează
tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substraturi pentru enzima CYP3A, în special în
cazul unor limite de siguranţă înguste ale substratului CYP3A (de exemplu carbamazepina) şi/sau dacă
substratul este intens metabolizat prin intermediul acestei enzime.
Trebuie avută în vedere reducerea dozelor, şi, dacă este posibil, la pacienţii cărora li se administrează
concomitent claritromicină, trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale medicamentului
metabolizat primar prin intermediul acestei enzime CYP3A
Se cunoaşte sau se presupune că următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt
metabolizate prin intermediul aceleiaşi izoenzime CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină,
cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon,
midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină), antipsihotice atipice (de exemplu
quetiapina), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus,
terfenadină, triazolam şi vinblastină, dar această listă nu este completă. Medicamente care
interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor isoenzime din cadrul citocromului
P450 sunt fenitoina, teofilina şi valproatul.
Antiaritmice
După punerea pe piață au fost raportate cazuri de torsada vârfurilor în urma administrării concomitente
de claritromicină și chinidină sau disopiramidă. Pe parcursul administrării concomitente de
claritromicină cu aceste medicamente ECG trebuie monitorizată pentru prelungirea intervalului QT.
9
Concentrațiile serice de chinidină și disopiramidă trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu
claritromicină.
După punerea pe piață au existat rapoarte de hipoglicemie în urma administrării concomitente de
claritromicină și disopiramidă. Prin rumare, în timpul administrării concomitente de claritromicină și
disopiramidă trebuie monitorizat nivelul glucozei din sânge.
Ciclosporină, tacrolimus și sirolimus
Administrarea orală concomitentă de claritromicină și ciclosporină sau tacrolimus a dus la creșterea de
două ori a concentrațiilor C
min atât pentru ciclosporină cât și pentru tacrolimus. Efecate similare sunt
așteptate și pentru sirolimus. Când se inițializează tratamentul cu claritromicină la pacienții cărora li se
administrează deja oricare dintre acești agenți imunosupresori, concentrațiile plasmatice ale
ciclosporinei, tacrolimus sau sirolimus trebuie monitorizate cu atenție și dozele acestora se vor reduce
după cum este necesar. Când tratamentul cu claritromicină este întrerupt la acești pacienți,
monitorizarea atentă a concentrațiilor de ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus este din nou necesară
pentru ghidarea ajustării dozelor.
Warfarina
Folosirea claritromicinei la pacienții care iau warfarină poate duce la potențarea efectelor warfarinei.
Timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Agenți hipoglicemici orali/insulină
În cazul anumitor medicamente hipoglicemiante, precum nateglidină și repaglidină, inhibarea enzimei
CYP3A de către claritromicină, în cazul asocierii poate determina hipoglicemie. Se recomandă
monitorizarea atentă a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) s-a administrat în asociere cu omeprazol (40 mg zilnic) la
voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţii plasmatice la starea de echilibru pentru omeprazol au crescut
(Cmax, ASC
0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%) în cazul administrării concomitente
de claritromicină. Valoarea medie pentru 24 de ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 la administrarea
omeprazolului în monoterapie şi 5,7 la administrarea concomitentă de omeprazol şi claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Oricare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte de CYP3A şi
CYP3A poate fi inhibat prin administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea
concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina creşterea
expunerii inhibitorilor de fosfodiesterază. Trebuie avută în vedere posibilitatea reducerii dozei de
sildenafil, tadalafil şi vardenafil la administrarea concomitentă a acestora cu claritromicina.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere modestă dar semnificativă clinic (p=0,05) a concentraţiei
plasmatice de teofilină sau carbamazepină la administrarea concomitentă a fiecăruia dintre aceste
medicamente cu claritromicină. Trebuie avută în vedere reducerea dozei.
Tolterodină
Calea principală de metabolizare pentru tolderodină este prin intermediul isoformei 2D6 a
citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-o categorie de pacienţi fără CYP2D6, calea
metabolizării este prin intermediul CYP3A. La această categorie, inhibarea CYP3A determină o
creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de tolterodină. O reducere a dozei de tolterodină
10
poate fi necesară în cazul inhibitorilor CYP3A, cum este claritromicina la persoanele activitate
enzimatică CYP2D6 lentă.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
În cazul administrării midazolamului cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC
pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de midazolam şi de 7 ori după
administrarea orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină trebuie evitată.
Dacă se administrează midazolam intravenos cu claritromicină, pacientul trebuie monitorizat cu
atenţie pentru ajustarea dozei. Aceleaşi precauţii trebuie aplicate şi altor benzodiazepine metabolizate
prin intermediul enzimei CYP3A4, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu
sunt dependente de CYP3A4 pentru eliminarea lor (temazepam, nitrazepam, lorazepam) o interacţiune
semnificativă clinic cu claritromicina este puţin probabilă.
La administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolam au existat raportări post-marketing
despre interacţiuni medicamentoase şi efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu
somnolenţă şi confuzie). Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru a identifica efectele
farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Aminoglicozide
Se recomandă prudența în cazul administrării concomitente de claritromicină cu alte medicamente
ototoxice, în special cu aminoglicozide (vezi pct. 4.4).
Colchicină
Colchicina este substrat pentru CYP3A şi transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina
şi alte macrolide inhibă CYP3A şi Pgp. La administrarea concomitentă a claritromicinei şi colchicinei,
inhibarea Pgp şi/sau a CYP3A de către claritromicină poate determina creşterea expunerii la
colchicină (vezi pct.4.3 și 4.4).
Digoxină
Digoxina este considerată un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp).
Claritromicina este un cunoscut inhibitor al Pgp. Când claritromicina și dogoxina sunt administrate
concomitent, inhibarea Pgp de către claritromicină poate determina o expunere crescută la digoxină. În
timpul supravegherii de după punerea pe piaţă s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de
digoxină la pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi
au prezentat semne clinice caracteristice toxicităţii la digoxină, incluzând aritmii letale. Concentraţiile
plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează
concomitent cu digoxină şi claritromicină.
Zidovudină
Administrarea orală concomitentă de claritromicină comprimate şi zidovudină la pacienţii adulţi
infectaţi cu HIV poate determina o scădere a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei la starea de
echilibru. Deoarece claritromicina interferă cu absorbţia simultană a zidovudinei administrată oral,
această interacţiune trebuie evitată prin spaţializarea administrărilor de claritromicină şi zidovudină
prin intercalarea unui interval de 4 ore între medicamente. Această interacţiune pare să nu existe la
copiii infectaţi cu HIV care utilizează suspensie de claritromicină împreună cu zidovudină sau
dideoxinozină. Această interacţiune este puţin probabilă la administrarea claritromicinei prin perfuzie
intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
11
Au existat raportări spontane sau publicate de interacţiuni ale inhibitorilor CYP3A, incluzând
claritromicina cu medicamente care se crede că nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A (de
exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor
medicamente la administrarea concomitentă cu claritromicină. S-au raportat creşteri ale concentraţiilor
plasmatice.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Claritromicina şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori pentru CYP3A şi există dovezi ale
interacţiunilor medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg
de două ori pe zi) şi atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii
pentru claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii pentru 14-OH-claritromicină, cu o creştere de
28% a ASC pentru atazanavir. Datorită indexului terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară
nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţie renală moderat
afectată (clearance al creatininei 30-60 ml/min) doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. La
pacienţii cu clearance al creatininei < 30 ml/min doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%,
utilizând o formă farmaceutică adecvată de claritromicină.
Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori
de proteaze.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de claritromicină și blocante ale canalelor
de calciu metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice ale claritromicinei și ale
blocantelor canalelor de calciu pot crește datorită interacțiunii. La pacienții care utilizează concomitent
claritromicină și verapamil s-au observat hipotensiunea arterială, bradiaritmia și acidoza lactică.
Itraconazol
Claritromicina şi itraconazolul sunt substrate şi inhibitori ai enzimei CYP3A, determinând interacţiune
medicamentoasă bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţia plasmatică a itraconazolului,
în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a claritromicinei. Pacienţii care utilizează
concomitent claritromicină şi itraconazol trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale efectelor
farmacologice crescute sau prelungite.
Saquinavir
Claritromicina şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai enzimei CYP3A, evidenţiind astfel
interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a
determinat valori mai mari la starea de echilibru ale valorilor ASC şi Cmax cu 177% şi 187%
comparativ cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost cu
aproximativ 40% mai mari comparativ cu claritromicina în monoterapie. Nu este necesară ajustarea
dozei la administrarea concomitentă a celor două medicamente pentru perioade de timp determinate cu
formule studiate. Observaţiile obţinute în studiile de interacţiune efectuate cu capsule moi pot să nu fie
reprezentative pentru cele observate cu capsule de saquinavir. Observaţiile obţinute din studiile de
interacţiune efectuate cu saquinavir în monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele
observate în tratamentul cu saquinavir/ritonavir. La administrarea concomitentă a saquinavir cu
ritonavir, trebuie acordată atenţie la efectele ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
12
Sarcina
Datele obţinute din utilizarea claritromicinei în timpul primului trimestru de sarcină referitoare la mai
mult de 200 sarcini nu au arătat nicio dovadă clară a efectelor teratogenice sau ale efectelor adverse
asupra sănătăţii nou-născutului. Datele obţinute la un număr limitat de femei gravide expuse în primul
trimestru au indicat un posibil risc crescut de avort. Până în prezent nu sunt disponibile alte date
epidemiologice relevante.
Datele din studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul la om este necunoscut. Claritromicina trebuie administrată la femeile gravide numai după o
evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Alăptarea
Claritromicina şi metabolitul său activ se excretă în laptele matern. Prin urmare, diareea şi infecţiile
fungice ale mucoaselor pot apare la copiii alăptaţi la sân, astfel încât se impune întreruperea alăptării.
Trebuie avută în vedere posibilitatea sensibilizării. Beneficiul tratamentului la mamă trebuie comparat
cu riscul potenţial la sugar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date cu privire la efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Înainte ca pacienții să conducă vehicule sau să folosească utillaje trebuie să ia în
considerare potențialul de apariție a ameţelilor, vertijului, confuziei şi dezorientării.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse aflate în relaţie cu tratamentul cu claritromicină atât la adulţi cât şi
la copii şi adolescenţi sunt durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături şi alterarea gustului. Aceste
reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt asemănătoare cu profilul de siguranţă al
antibioticelor macrolide (vezi pct.b din pct 4.8).
Nu există o diferenţă semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale pe parcursul
studiilor clinice la pacienţii cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Următorul tabel evidențiază reacțiile adverse raportate în studii clinice și din experiența de după
punerea pe piață cu claritromicină.
Reacțiile considerate cel puțin posibil legate de claritromicină sunt afișate pe clase de sisteme și
organe și pe frecvență folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și
< 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) și cu frecvență necunoscută (reacții adverse din
experiența de după punerea pe piață; nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Candidoză, infecţie, infecţie vaginală
Cu frecvenţă necunoscută: Colită pseudomembranoasă, erizipel
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Leucopenie, trombocitemie
13
Cu frecvenţă necunoscută: Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar*
Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută: reacții anafilactice, edem angioneurotic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Anorexie, scădere a apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Anxietate, nervozitate
Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări psihotice, confuzie, depersonalizare, depresie, dezorientare,
halucinații, vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: disgeuzie, cefalee, alterarea gustului
Mai puţin frecvente: Ameţeli, somnolență*, tremor
Cu frecvenţă necunoscută: Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezii
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, afectare a auzului, tinitus
Cu frecvenţă necunoscută: Surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Modificări ale EKG cu prelungirea intervalului QT*, palpitații
Cu frecvenţă necunoscută: Torsada vârfurilor*, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie
#
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Diaree*, vărsături, dispepsie, greață, durere abdominală
Mai puţin frecvente: Gastrită, stomatită, glosită, constipaţie, uscăciune a gurii, eructaţii, flatulenţă
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită acută, decolorarea dinților și a limbii
Tulburări hepato-biliare
Frecvente: Teste anormale ale funcției hepatice
Mai puţin frecvente: creșterea nivelului alanin-aminotransferaza și aspartat-aminotransferaza
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţa hepatică*, icter hepatocelular
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Prurit, urticarie, erupţie cutanată maculo-papulară
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom Stevens-Johnson* și necroliză epidermică toxică*, erupţie
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), acnee
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Spasme musculare
Cu frecvenţă necunoscută: Miopatie
14
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficiență renală, nefrită interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febră, astenie
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creșterea INR#, prelungirea intervalului de protrombină#, culoare anormală
a urinei
*
Vezi pct. a)
# Vezi pct. c)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
În unele raportări referitoare la rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine,
fibraţi, colchicină şi alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Au existat raportări de după punerea pe piaţă a unor interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra SNC
(de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi triazolam.Se
sugerează monitorizarea pacienţilor pentru determinarea efectelor asupra SNC (vezi pct.4.5).
Grupe speciale de pacienţi: reacţiile adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e)
d. Copii şi adolescenţi
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani au fost efectuate studii clinice utilizând claritromicină
suspensie. Prin urmare copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi imunocompromişi
În SIDA şi la alţi pacienţi imunocompromişi aflaţi în tratament pentru infecţii micobacteriene cu doze
mari de claritromicină pentru perioade lungi de timp, a fost dificil să se identifice reacţiile adverse
posibil asociate cu administrarea de claritromicină de cele determinate de SIDA sau de afecţiunea
intercurentă.
La pacienţii adulţi trataţi cu claritromicină în doză de 1000 şi 2000 mg cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost greaţa, vărsăturile, afectarea gustului, durere abdominală, diaree, erupţie
cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, afectare a auzului, GOT şi GPT crescute.
Evenimentele cu frecvenţă scăzută sunt dispnee, insomnie şi uscăciune a gurii. Incidenţa a fost
comparabilă pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg dar a fost de obicei mai frecventă de 3-
4 ori comparativ cu cea observată la pacienţii care au utilizat doze zilnice de 4000 mg claritromicină.
La aceşti pacienţi imunocompromişi evaluarea valorilor de laborator s-a realizat prin analiza valorilor
aflate în afara limitelor normale (de exemplu extrem de mari sau limite scăzute) pentru testul specific.
Pe baza acestor criterii 2-3% dintre pacienţii care au primit 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic
15
au prezentat valori anormale ale GOT şi GPT şi număr modificat al leucocitelor şi plachetelor. Un
procent mic de pacienţi din aceste grupe de dozare au prezentat de asemenea concentraţii crescute ale
ureei plasmatice. S-a observat o incidenţă mai mare a valorilor anormale a tuturor parametrilor, cu
excepţia leucocitelor, la pacienţii care au primit 40000 mg zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome ale intoxicaţiei
Rapoartele indică faptul că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate determina simptome
gastro-intestinale. Un pacient cu antecedente de afecţiune bipolară a ingerat opt grame de
claritromicină şi a prezentat alterarea statusului mintal, comportament paranoid, hipopotasemie şi
hipoxemie.
Tratamentul intoxicaţiei
Nu există antidot specific în caz de supradozaj. Similar tuturor macrolidelor, nu este de așteptat ca
nivelurile plasmatice ale claritromicinei să fie afectate semnificativ prin hemodializă sau dializă
peritoneală.
Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul pot fi tratate prin eliminarea imediată a medicamentului
neabsorbit şi măsuri suportive. S-au observat foarte rar reacţii alergice severe acute, de exemplu şoc
anafilactic. Tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt la primele semne ale reacţiilor de
hipersensibilitate şi trebuie instituite imediat măsurile adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Proprietăţi generale
Grup farmacoterapeutic: Macrolide, cod ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina, un derivat semi-sintetic al eritromicinei exercită acţiune antibacteriană prin legare de
subunitatea 50s a ribozomilor bacterieni şi suprimă sinteza proteică.
Claritromicina are activitate bactericidă relevantă împotriva multor tulpini bacteriene aerobe şi
anaerobe gram-pozitiv şi gram-negativ.Concentraţia inhibitorie minimă a claritromicinei (CIM) este în
general de două ori mai mică comparativ cu cea a eritromicinei.
Metabolitul 14(R)-hidroxi al claritromicinei are, de asemenea, activitate antimicrobiană. CIM pentru
acest metabolit este egal sau de două ori mai mare decât componentul principală cu excepţia
Haemophilus influenzae împotriva căruia metabolitul este de 1-2 ori mai activ decât componentul
principal.
16
Relaţia farmacodinamie /farmacocinetică
Claritromicina este distribuită în cantitate mare în ţesuturi şi lichide. Datorită penetrării mari în
ţesuturi concentraţiile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile serice.
Cei mai importanţi parametri farmacodinamici predictivi pentru activitatea macrolidelor nu sunt
stabiliţi. Timpul de deasupra CMI (T/CMI) este corelat cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei,
ţinând cont de concentraţiile claritromicinei obţinute în ţesutul epitelial şi pulmonar care sunt mai mari
comparativ cu cele plasmatice, utilizând parametrii determinaţi pe baza concentraţiilor plasmatice,
astfel încât răspunsul infecţiilor tractului respirator este previzionat eronat.
Mecanism de rezistenţă
Mecanismul de rezistenţă împotriva antibioticelor macrolidice include afectarea situsului ţintă al
antibioticului şi se bazează pe modificarea şi/sau efluxul antibioticului.
Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată prin intermediul cromozomilor şi plasmidelor. Bacteria
rezistentă la macrolide generează enzime care determină metilarea adeninei reziduale a ARN
ribozomal şi consecutiv inhibarea antibioticului legat de ribozom.
Organismele rezistente la macrolide sunt în general rezistente şi la lincosamide şi streptogramina B,
bazat pe metilarea situsului ribozomal de legare.
Claritromicina este de asemenea un inductor puternic al acestei enzime. În plus, macrolidele au
acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidil-transferazei ribozomilor.
Rezistenţa încrucişată completă este prezentă între claritromicină, eritromicină şi azitromicină.
Staphylococcii rezistenţi la meticilină şi la oxacilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la
penicilină sunt rezistenţi la toate antibioticele beta-lactamice şi macrolide cum este claritromicina.
Valori critice
Următoarele valori critice pentru claritromicină care separă organismele sensibile de cele rezistente au
fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST)–
20.12.2010 (v 1.2)
Valori critice dependente de specie pentru claritromicină
B,C
Patogeni Sensibile ≤ (mg/l) Rezistente > (mg/l)
Enterobacteriacee - -
Pseudomonas spp. - -
Acinetobacter spp. - -
Staphylococcus spp. 1 2
Enterococcus spp. - -
Streptococi din grupul A, B, C,
G 0,25 0,5
Streptococcus pneumoniae D
0,25 0,5
Alţi streptococci IE IE
Haemophylus influenzae 1 32
Moraxella catarrhalis 0,25 0,5
Neisseria gonorrhoeae - -
Neisseria meningitidis - -
Aerobi Gram-pozitiv (cu
excepţia Clostridium difficile) - -
Aerobi gram-negativ - -
Specii care nu au legătură cu
valorile critice A IE IE
17
A - Valorile critice fără relaţie cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor FD/FC şi sunt
independente faţă de distribuţia CIM pentru specii specifice. Acestea se pot utiliza numai pentru specii care nu
sunt menţionate în tabel. Oricum, datele farmacocinetice de calculare a valorilor critice pentru macrolide,
lincosamide şi streptogramină nu sunt clare.
B - Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte macrolide
(azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).
C - Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori (CIM ≤0,25 mg/l pentru tulpinile sălbatice izolate).
D - Corelarea între CIM al macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este redusă. Prin urmare, valorile
critice pentru macrolide şi antibioticele asemănătoare au stabilit H.influenzae tipul sălbatic
ca intermediar.
IE - indică dovezi insuficiente pentru a stabili aceste specii ca ţinte bune pentru tratamentul medicamentos.
Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI)
≤ 0,25 micrograme/ml a fost stabilită ca valoare critică sensibilă de către Institutul pentru Standarde
Clinice şi de laborator (ISCL)
Susceptibilitate
Prevalenţa rezitenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile
locale referitoare la rezistenţă sunt necesare, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. Este necesar ca
recomandarea unui expert să fie cerută atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea
unui medicament în mai multe cazuri de infecţii să fie discutabilă.
Patogeni pentru care rezistenţa poate fi o problemă: prevalenţa rezistenţei este egală sau mai mare de
10%, în cel puţin o ţară a Uniunii Europene.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus grup F
Microorganisme aerobe gram-negativ
Bordetella pertussis
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pateurella multocida
Anaerobi
Clostridium spp., altul decât C.difficile
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Enterococcus spp+
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+)
Staphylococcus epidermidis+
Streptococcus Grup A*, B, C, G
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae*+
18
Microorganisme aerobe gram-negativ
Haemophylus influenzae$
Helicobacter pylori
Anaerobi
Bacteroides spp.
Peptococcus/peptostreptococcus spp.
Organisme cu rezistenţă dobândită
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Acinetobacter
Enterobacteriacee
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobi
Fusobacterium spp.
Alte microorganisme
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% rezistență în cel puțin o țară a Uniunii Europene
* Specii pentru care s-a demonstrat eficienţa medicamentelor în cadrul unor studii clinice (dacă sunt sensibile)
+ indică speciile pentru care există rezistenţă mare (de exemplu mai mare de 50%) în una sau mai multe
regiuni/ţări/zone ale EU.
$ Valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost stabilite pentru a determina tipul de
H.influenzae ca tulpină sălbatică intermediară
Alte informaţii
Susceptibilitatea şi rezistenţa Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus sppla claritromicină poate fi
determinată prin testarea eritromicinei. Experienţa obţinută din studiile clinice controlate şi
randomizate arată că asocierea claritromicinei 500 mg de două ori pe zi în asociere cu alt antibiotic de
exemplu amoxicilină sau metronidazol şi omeprazol (administrat în doza aprobată) pentru 7 zile a
determinat eradicarea H.pylori în mai mult de 80% dintre cazuri la pacienţii cu ulcere duodenale.
Conform aşteptărilor, s-au observat valori scăzute ale ratei de eradicare la pacienţii cu H pylori
rezistent la metronidazol. Prin urmare, pentru a se obţine un regim adecvat de tratament pentru
eradicarea H.pylori trebuie să se ţină cont de prevalenţa rezistenţei şi de ghidurile terapeutice locale. În
plus, la pacienţii cu infecţii persistente pentru stabilirea unei scheme de tratament nou trebuie să se
ţină cont de posibilitatea dezvoltării rezistenţei secundare la un medicament antimicrobian (la pacienţii
cu tulpini sensibile primar).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală claritromicina se absoarbe bine şi rapid la nivelul tractului gastro-intestinal –
primar la nivelul jejunului – şi este metabolizată intens la nivelul primului pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de claritromicină de 250 mg este de aproximativ 50%.
Alimentele întârzie uşor absorbţia dar nu afectează nivelul de biodisponibilitate. Prin urmare
comprimatele de claritromicină trebuie administrate independent de mese. Datorită structurii chimice
(6-OH-metileritromicină) claritromicina este relativ rezistentă la degradarea acidă de la nivelul
stomacului. S-au observat concentraţii plasmatice de vârf de 1-2 µg/ml claritromicină după
administrarea unei doze orale de 250 mg de două ori pe zi la adulţi. După administrarea unei doze
orale de 500 mg de două ori pe zi concentraţiile plasmatice de vârf au fost de 2,8 µg/ml.
La copii parametrii stării de echilibru au fost observaţi după a 9a doză în cadrul unui regim terapeutic
cu 7,5 mg/kg de două ori pe zi pentru claritromicină: Cmax 4,60 μg/ml, ASC 15,7 µg.oră/ml şi Tmax
19
2,8 ore. Valorile medii corespunzătoare pentru metabolitul OH au fost 1,64 μg/ml, 6,69 µg.oră/ml şi
2,7 ore.
După administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi metabolitul activ 14-hidroxi a avut
concentraţia plasmatică de 0,6 µg/ml. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de dozare.
Distribuţie
Claritromicina se distribuie uşor în compartimente diferite, cu volume diferite de distribuţie de 200-
400 l. În anumite ţesuturi concentraţiile claritromicinei sunt de câteva ori mai mari comparativ cu cele
circulante. S-au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.
Claritromicina traversează de asemenea mucoasa gastrică.
La valori terapeutice claritromicina se leagă în proporţie de aproximativ 70% de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina este metabolizată rapid în proporţie mare la nivel hepatic. Metabolizarea la nivel
hepatic se realizează prin intermediul sistemului citocromului P450. Sunt descrişi trei metaboliţi: N-
demetil claritromicină, decladinosil claritromicină şi 14-hidroxi-claritromicină.
Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară datorită saturaţiei metabolismului hepatic la doze mari.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de la 2-4 ore după administrarea de
claritromicină 250 mg de două ori pe zi la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de două
ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului activ 14-hidroxi este cuprins între 5 şi 6
ore după administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi.
Aproximativ 20-40% din claritromicină se excretă nemetabolizată ca substanţă activă la nivel urinar.
Acest procent creşte odată cu creşterea dozei. Suplimentar se mai excretă în urină în procent de 10-
15% ca 14-hidroxi metabolit. Restul se excretă prin fecale. În insuficienţa renală concentraţiile
plasmatice ale claritromicinei cresc, în cazul în care doza nu este scăzută. Clearance-ul plasmatic total
a fost estimat la aproximativ 700 ml/min (11,7 ml/s), cu un clearance renal de aproximativ 170 ml/min
(2,8 ml/s).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa renală: scăderea funcţiei renale în insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor
plasmatice pentru claritromicină şi pentru metabolitul activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de 4 săptămâni efectuat la animale s-a observat că toxicitatea claritromicinei depinde de
doză şi de durata tratamentului. La toate speciile, primele semne de toxicitate s-au observat la nivel
hepatic, unde leziunile au apărut la câini şi maimuţe în decurs de 14 zile. Concentraţiile expunerii
sistemice datorate acestei toxicităţi nu se cunosc în detaliu dar dozele toxice (300 mg/kg/zi) au fost
mult mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om. Alte ţesuturi afectate sunt stomacul,
timusul şi alte ţesuturi limfatice, precum şi rinichii. La doze apropiate de cele terapeutice la câine au
fost prezente roşeaţă conjunctivală şi lăcrimare. La doze de 400 mg/kg/zi unii câini şi unele maimuţe
au prezentat opacitate corneană şi/sau edem. Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial
genotoxic pentru claritromicină.
Nu s-au observat efecte mutagene în studiile in vivo şi in vitro cu claritromicină.
20
Studiile de toxicitate asupra reproducerii au arătat că administrarea claritromicinei la doze duble faţă
de doza clinică la iepure (iv) şi de 10 ori doza clinică la maimuţă (po) au determinat o incidenţă
crescută pentru avortul spontan. Aceste doze sunt în relaţie cu toxicitatea maternă. În studiile la
şobolan nu s-a observat embriotoxicitate şi teratogenitate. Oricum, în două studii efectuate la şobolan
cu doze de 150 mg/kg/zi s-au observat malformaţii cardiovasculare. La şoarece la doze de 70 de ori
doza clinică a apărut palatoschizis cu incidenţă variabilă (3-30%).
S-a observat prezenţa claritromicinei în laptele animalelor.
La şoarecii şi şobolanii cu vârsta de 3 zile, valorile LD50 au fost de aproximativ jumătate din cele
observate la adulţi.
Animalele tinere au prezentat profiluri similare ale toxicităţii cu animalele mature, cu toate că în unele
studii s-a raportat nefrotoxicitate crescută la nou-născuţi. La animalele tinere s-a observat reducere a
eritrocitelor, plachetelor şi a leucocitelor.
Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Poloxamer 188,
Povidonă K30,
Hipromeloză,
Macrogol 6000,
Dioxid de titan,
Acid metacrilic – copolimer acrilat de etil (1:1),
Trietilcitrat,
Monostearat de glicerol,
Polisorbat 80,
Zahăr,
Maltodextrină,
Sorbat de potasiu,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Gumă xantan,
Aromă de fructe (aromă naturală şi artificială incluzând maltodextrină, amidon modificat şi maltol)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire 14 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
După reconstituire: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
21
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
60 ml, 120 ml şi 240 ml granule de culoare albă sau bej în flacoane din PEÎD cu sistem de închidere
securizat pentru copii şi o seringă de măsurat din PE/PP cu marcaje la 2,5 ml, 3,75 ml şi 5,0 ml și o
linguriță dozatoare din PE/PP cu marcaje la 1,25 ml, 2,5 ml și 5,0 ml.
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
1 flacon conţine 34,1 g granule pentru suspensie orală pentru 50 ml suspensie constituită (cantitatea de
apă necesară 29,5 ml) sau
41,0 g granule pentru suspensie orală pentru 60 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
35,4 ml) sau
54,6 granule pentru suspensie orală pentru 80 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
47,2 ml) sau
68,3 granule pentru suspensie orală pentru 100 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
59,0 ml) sau
81,9 granule pentru suspensie orală pentru 120 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
70,8 ml)
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
1 flacon conţine 34,1 g granule pentru suspensie orală pentru 50 ml suspensie constituită (cantitatea de
apă necesară 28,5 ml) sau
41,0 g granule pentru suspensie orală pentru 60 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
34,2 ml) sau
54,6 granule pentru suspensie orală pentru 80 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 45,6
ml) sau
68,3 granule pentru suspensie orală pentru 100 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
57,0 ml)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.6.6 Precauţii speciale pentru
eliminarea reziduurilor
Flaconul trebuie umplut cu două treimi din cantitatea totală necesară de apă, apoi agitat puternic şi
umplut cu apă până la semn şi agitat din nou. Flaconul trebuie agitat energic înainte de fiecare
utilizare.
După reconstituirea cu apă, medicamentul devine de culoare albă până la bej.
Dacă doza este administrată utilizând o seringă cu administrare orală, adaptorul seringii trebuie
introdus în gâtul flaconului.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr.7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
22
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
4385/2012/01 – ambalaj cu 34,1 g granule pentru 50 ml suspensie orală
4385/2012/02 – ambalaj cu 41,0 g granule pentru 60 ml suspensie orală
4385/2012/03 – ambalaj cu 54,6 g granule pentru 80 ml suspensie orală
4385/2012/04 – ambalaj cu 68,3 g granule pentru 100 ml suspensie orală
4385/2012/05 – ambalaj cu 81,9 g granule pentru 120 ml suspensie orală
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
4386/2012/01 – ambalaj cu 34,1 g granule pentru 50 ml suspensie orală
4386/2012/02 – ambalaj cu 41,0 g granule pentru 60 ml suspensie orală
4386/2012/03 – ambalaj cu 54,6 g granule pentru 80 ml suspensie orală
4386/2012/04 – ambalaj cu 68,3 g granule pentru 100 ml suspensie orală
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizatie Martie 2012
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIE
CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
După reconstituire 1 ml suspensie orală conţine claritromicină 25 mg.
5 ml suspensie orală conţine claritromicină 125 mg.
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
După reconstituire 1 ml suspensie orală conţine claritromicină 50 mg.
5 ml suspensie orală conţin claritromicină 250 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Produsul conţine zahăr 2,4 g la 5 ml suspensie orală gata pentru utilizare.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA
FARMACEUTICĂ
Granule pentru suspensie orală.
Granule de culoare albă până la bej.
4. DATE
CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Lekoklar este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani pentru
tratamentul următoarelor infecţii acute sau cronice determinate de bacterii sensibile la claritromicină.
Infecţii ale tractului respirator superior cum sunt amigdalita/faringită, ca alternativă când
antibioticele betalactamice nu sunt adecvate;
Otită medie acută la copii;
Infecţii ale tractului respirator inferior cum este pneumonia comunitară dobândită;
Sinuzită şi acutizare a bronşitei cronice la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani;
Infecţii cutanate şi infecţii ale ţesuturilor moi de severitate uşoară până la moderată.
2
Claritromicina poate fi utilizată în asocieri adecvate în cadrul schemelor de tratament antibacteriene
pentru vindecarea ulcerului prin eradicarea Helicobacter pylori la pacienţii adulţi cu ulcere asociate
Helicobacter pylori. Vezi pct. 4.2.
Trebuie să se ţină cont de ghidurile oficiale referitoare la utilizarea medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza de Lekoklar depinde de starea clinică a pacientului şi trebuie determinată în fiecare caz în parte
de către medicul curant.
Adulţi şi adolescenţi
Doza standard: doza zilnică uzuală este de 250 mg de două ori pe zi.
Tratamentul cu doze mari (infecţii severe): în infecţiile severe doza uzuală poate fi crescută la 500 mg
de două ori pe zi.
Eliminarea Helicobacter Pylori la adulţi
La pacienţii cu ulcere gastro-duodenale datorate infecţiei cu H.pylori claritromicina ca parte a triplei
terapii se administrează în doză de 500 mg de două ori pe zi. Trebuie avute în vedere ghidurile
naţionale pentru eradicarea Helicobacter pylori.
Doza în insuficienţa renală
Doza maximă recomandată trebuie redusă proporţional cu insuficienţa renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, doza trebuie
redusă la 250 mg pe zi sau în infecţiile mai severe, doza de claritromicină trebuie redusă la 250 mg de
două ori pe zi. La aceşti pacienţi tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile.
Copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani
Doza recomandată este de 7,5 mg/kg de două ori pe zi.
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Greutate Vârsta Doza
8-11 kg 1-2 ani 2,5 ml de două ori pe zi
12-19 kg 2-4 ani 5 ml de două ori pe zi
20-29 kg 4-8 ani 7,5 ml de două ori pe zi
30-40 kg 8-12 ani 10 ml de două ori pe zi
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Greutate Vârsta Doza
12-19 kg 2-4 ani 2,5 ml de două ori pe zi
20-29 kg 4-8 ani 3,75 ml de două ori pe zi
30-40 kg 8-12 ani 5 ml de două ori pe zi
Copiii cu greutatea sub 8 kg trebuie trataţi în funcţie de greutatea corporală
3
Studiile clinice au fost efectuate folosind suspensia pediatrică de claritromicină la copii cu vârsta
cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze
claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală).
Există experienţă limitată cu privire la tratamentul copiilor cu vârsta sub 6 luni.
În ceea ce privesc efectele asupra pneumoniei comunitare dobândite la copii cu vârsta sub 3 ani
indicaţiile nu sunt documentate.
La pacienții cu insuficienţă renală, cu clearance-ul creatininei < 30/min, doza de claritromicină trebuie
înjumătăţită, de exemplu 7,5 mg/kg o dată pe zi şi durata tratamentului nu trebuie să depăşească 14
zile.
Durata tratamentului
Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului. Durata tratamentului
trebuie determinată individual de către specialist.
Durata uzuală a tratamentului la copii cu vârsta până la 12 ani este de 5 până la 10 zile.
Durata uzuală a tratamentului la adulţi şi adolescenţi este de 6 până la 14 zile.
Tratamentul trebuie continuat cel puţin 2 zile după dispariţia simptomelor
În infecţiile cu Streptococcus pyogenes (cum este streptococul beta-hemolitic) durata
tratamentului trebuie să fie de cel puţin 10 zile.
Tratamentul combinat pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori, de exemplu claritromicină
500 mg de două ori pe zi în combinaţie cu amoxicilină 1000 mg de două ori zilnic şi omeprazol
20 mg de două ori zilnic trebuie continuat timp de 7 zile.
Mod de administrare
Înainte de administrare granulele trebuie reconstituite cu apă, vezi pct.6.6. Pentru administrarea de
după reconstituire se foloseşte o seringă dozatoare din PE/PP sau o linguriţă dozatoare din PP.
Granulele pentru suspensie orală pot determina gust amar după utilizare. Acesta se poate evita
consumând lichide sau alimente imediat după ingestia suspensiei.
Claritromicina se administrează independent de orarul meselor. Alimentele nu influenţează
biodisponibilitatea. Alimentele produc numai o uşoară întârziere a absorbţiei claritromicinei.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa
activă, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu oricare dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece aceasta poate determina
prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de ticagrelor sau renolazină este contraindicată.
Administrarea concomitentă a claritromicinei şi ergotaminei sau
dihidroergotaminei este
contraindicată, deoarece poate determina toxicitate la ergot.
4
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT
(prelungire a intervalului QT congenitală sau documentată) sau aritmie cardiacă ventriculară, inclusiv
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine), care
sunt metabolizați extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului
crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct.4.5).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică severă în asociere cu
insuficienţă renală.
Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată de pacienții care iau
colchicină.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide fără a evalua atent beneficiile şi
riscurile, în special pe parcursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina se excretă predominant la nivel hepatic. Prin urmare, se recomandă prudenţă la
administrarea antibioticului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De asemenea, se recomandă prudență
în cazul administrării claritromicinei la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct.4.8). Unii pacienţi au prezentat
anterior afectare hepatică sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să
întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică,
cum sunt anorexia, icterul, urina închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.
Similar tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv macrolide, s-a raportat apariţia colitei
pseudomembranoase, care a variat de la forme uşoare la forme care pot pune viaţa în pericol. În cazul
utilizării tuturor antibioticelor, inclusiv claritromicină a fost raportată diareea cu Clostridium dificille,
cu forme care pot varia de la diaree uşoară până la colită letală.
Tratamentul cu medicamente antibacteriene afectează flora normală a colonului, ceea ce duce la
dezvoltarea C.dificille. Diagnosticul de colită pseudomembranoasă trebuie avut în vedere la toţi
pacienţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Se recomandă anamneză atentă
deoarece s-a raportat apariţia colitei pseudomembranoase la un interval de două luni după
administrarea medicamentelor antimicrobiene. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului
cu claritromicină în cazul acestei indicaţii. Se recomandă efectuarea de teste microbiene şi iniţierea
tratamentului adecvat. Trebuie evitate medicamentele ce inhibă peristaltismul intestinal.
Au existat raportări după punerea pe piaţă a toxicităţii colchicinei la administrarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, unele la pacienţii cu insuficienţă renală. La unii
dintre aceşti pacienţi s-a raportat decesul (vezi pct.4.5). Adm
inistrarea concomitentă de claritromicină
şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine,
cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct.4.5).
5
Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice,
în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului şi după terminarea acestuia trebuie efectuată
determinarea funcţiei vestibulare şi auditive.
Prelungirea intervalului QT
În timpul tratamentului cu macrolide, inclusiv cu claritromicină au fost observate repolarizare cardiacă
și interval QT prelungite, ducând la un risc de apariție a aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi
pct. 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare
(inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu prudență în următoarele grupe de
pacienți:
- Pacienții cu boală coronariană, insuficiență cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie relevantă clinic.
- Pacienții cu tulburări electrolitice, cum ar fi hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct. 4.3).
- Pacienți care iau concomitent cu alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT
(vezi pct. 4.5).
- Administrarea concomitentă a claritromicinei cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină
este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Claritromicina nu trebuie utilizată de pacienții cu prelungire a intervalului QT dobândită congenitală
sau documentată sau antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3).
Pneumonie: Datorită rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să se
efectueze teste de hipersensibilitate înainte de a prescrie claritromicină pentru pneumonia comunitară.
În pneumonia nosocomială, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu antibiotice adiţionale
adecvate.
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi de severitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt
determinate în special de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi
rezistente la macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile
în care nu pot fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), medicamentele de primă
intenţie trebuie să fie alte antibiotice, cum este clindamicina. În prezent se consideră că macrolidele au
rol în unele infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate de Corynebacterium
minutissimum, acneea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care tratamentul cu peniciline nu poate fi
administrat.
În caz de reacții acute, grave de hipersensibilitate, cum ar fi anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson și
necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiat de
urgență un tratament adecvat.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauție atunci când este administrată concomitent cu
medicamente inductoare ale enzimei citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină
sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Se recomandă prudența în cazul prescrierii
claritromicinei cu alte statine. S-a raportat rabdomioliza la pacienții care utilizează claritromicina și
statine. Pacienții trebuie monitorizați privind semnele și simptomele de miopatie. În situațiile în care
nu poate fi evitată utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine, se recomandă prescrierea celei
mai mici doze înregistrate de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este
metabolizată de CYP3A4 (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
6
Agenți hipoglicemici orali/insulină: Utilizarea concomitentă de claritromicină și antidiabetice orale
(precum sulfoniluria) și/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă
monitorizarea atentă a glucozei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragii grave și de creșteri semnificative ale International
Normalized Ratio (INR) și a timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată
concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR și timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent
la pacienții care primesc concomitent claritromicină și anticoagulante orale.
Utilizarea oricărui antibacterian, precum claritromicina, pentru a trata infecția cu H. pylori poate
determina selectarea microorganismelor rezistente.
Similar altor antibiotice, utilizarea pe termen lung poate determina colonizarea cu un număr crescut de
bacterii rezistente și fungi. În cazul apariției suprainfecțiilor trebuie instituit tratamentul adecvat.
De asemenea, se recomandă prudența cu privire la posibilitatea unei rezistențe încrucișate între
claritromicină și alte macrolide, precum și lincomicină și clindamicină.
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4 și utilizarea concomitentă cu alte medicamente care sunt
metabolizate în principal de către această enzimă trebuie restricționată doar la situațiile în care este
clar indicată (vezi pct. 4.5).
Poate să apară o exacerbare sau o agravare a Miasteniei gravis.
Medicamentul conţine 2,4 g zahăr pe 5 ml suspensie orală gata pentru utilizare. Trebuie să se ţină
cont de acest lucru la pacienţii cu diabet zaharat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză –
galactoză sau insuficienţă a zaharazei - izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată datorită riscului de efecte severe
cauzate de interacţiunile medicamentoase.
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă s-au raportat
concentraţii plasmatice crescute de cisapridă. Aceasta determină prelungirea intervalului QT şi aritmii
cardiace incluzând tahicardie ventriculară, fibrilaţie venrtriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare
s-au observat la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct.4.3).
S-a raportat că macrolidele afectează metabolismul terfenadinei determinând astfel concentraţii
plasmatice crescute ale terfenadinei, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt
prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi
pct.4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă a claritromicinei
şi terfenadinei a determinat o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT fără a determina efecte clinice detectabile. Efecte
similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte macrolide.
7
Ergotamină/dihidroergotamină
Rapoartele de după punerea pe piaţă arată că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută la ergot caracterizată prin
vasospasm şi ischemie a extremităţilor şi a altor ţesuturi, incluzând sistemul nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei şi a acestor medicamente este contraindicată (vezi
pct.4.3).
Inhibitori HMG-CoA reductazei (statine)
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi
pct.4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A4, iar tratamentul
concomitent cu claritromicina crește concentrațiile plasmatice ale acestora, determinând creșterea
riscului de miopatii, inclusiv rambdomioliză. La pacienții care au utilizat concomitent claritromicina
cu aceste statine s-a raportat rabdomioliza. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat,
tratamentul cu lovastatină și simvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu
claritromicină.
Se recomandă prudență în cazul prescrierii claritromicinei cu statine. În situațiile în care nu poate fi
evitată utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine, se recomandă prescrierea celei mai mici
doze înregistrate de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este
metabolizată de CYP3A4 (de exemplu fluvastatină). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și
simptome de miopatii.
Efectul altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicina, fenitoina,
carbamazepina, fenobarbital, sunătoare) pot stimula metabolismul claritromicinei. Acest fapt poate
determina concentraţii subterapeutice ale claritromicinei determinând o eficacitate scăzută. În plus,
poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului enzimei CYP3A4, care pot
fi crescute datorită inhibării CYP3A4 de către claritromicină (vezi de asemenea informaţiile relevante
referitoare la medicament pentru administrarea de inductori ai CYP3A4). Administrarea concomitentă
de rifabutină şi claritromicină a determinat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei și o
scădere a concentrațiilor plasmatice ale claritromicinei, urmate de un risc crescut pentru uveită.
Se ştie sau se presupune că următoarele medicamente afectează concentraţia plasmatică circulantă a
claritromicinei; este necesară ajustarea dozei de claritromicină sau metode alternative de tratament.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductorii puternici ai metabolismului mediat prin sistemul citocromului P450 cum sunt efavirenz,
nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei şi prin
urmare reduce concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce vor creşte concentraţiile 14-OH-
claritromicinei, un metabolit de asemena microbiologic activ. Deoarece activitatea microbiologică a
claritromicinei şi a 14-OH-claritromicinei este diferită pentru bacterii diferite, efectul terapeutic dorit
poate fi afectat pe parcursul administrării concomitente a claritromicinei şi a inductorilor enzimatici.
Etravirină
Expunerea la claritromicină a scăzut ca urmare a etravirinei; cu toate acestea, concentrațiile
metabolitului activ, 14-OH-claritromicină, au crescut. Deoarece 14-OH-claritromicina are o activitate
redusă împotriva Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen
poate fi modificată; prin urmare, trabuie luate în considerare tratamente alternative la claritromicină
pentru MAC.
Fluconazol
8
Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg zilnic şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la
21 voluntari sănătoşi a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei la starea de
echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile plasmatice la
starea de echilibru pentru metabolitul activ 14-OH-claritromicină nu au fost afectate semnificativ de
administrarea concomitentă a fluconazolului. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă a 200 mg ritonavir la
fiecare 8 ore și 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore a determinat o inhibare marcată a
metabolismului claritromicinei. În urma administrării concomitente de ritonavir s-a observat creșterea
Cmax cu 31%, Cmin cu 182% și ASC cu 77% pentru claritromicină. A fost remarcată o inhibare
completă a formării de 14-OH-claritromicină. Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la
pacienții cu funcție renală normală nu este necesară reducerea dozei. Cu toate acestea, pentru pacienții
cu insuficiență renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: Pentru pacienții cu
clearance-ul creatininei cuprins între 30 și 60 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă la 50%.
Pentru pacienții cu Clcr<30 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de
claritromicină mai mari de 1 g/zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Trebuie avute în vedere reduceri similare ale dozelor la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
se utilizează ritonavir ca stimulator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori ai proteazelor HIV
incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi pct de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni realizate prin intermediul CYP3A
Administrarea claritromicinei, care inhibă CYP3A şi un medicament metabolizat în principal prin
intermediul CYP3A se poate asocia cu creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentului care poate
determina deopotrivă creşterea sau prelungirea efectului terapeutic al medicamentului administrat
concomitent. Claritromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează
tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substraturi pentru enzima CYP3A, în special în
cazul unor limite de siguranţă înguste ale substratului CYP3A (de exemplu carbamazepina) şi/sau dacă
substratul este intens metabolizat prin intermediul acestei enzime.
Trebuie avută în vedere reducerea dozelor, şi, dacă este posibil, la pacienţii cărora li se administrează
concomitent claritromicină, trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale medicamentului
metabolizat primar prin intermediul acestei enzime CYP3A
Se cunoaşte sau se presupune că următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt
metabolizate prin intermediul aceleiaşi izoenzime CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină,
cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon,
midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină), antipsihotice atipice (de exemplu
quetiapina), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus,
terfenadină, triazolam şi vinblastină, dar această listă nu este completă. Medicamente care
interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor isoenzime din cadrul citocromului
P450 sunt fenitoina, teofilina şi valproatul.
Antiaritmice
După punerea pe piață au fost raportate cazuri de torsada vârfurilor în urma administrării concomitente
de claritromicină și chinidină sau disopiramidă. Pe parcursul administrării concomitente de
claritromicină cu aceste medicamente ECG trebuie monitorizată pentru prelungirea intervalului QT.
9
Concentrațiile serice de chinidină și disopiramidă trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu
claritromicină.
După punerea pe piață au existat rapoarte de hipoglicemie în urma administrării concomitente de
claritromicină și disopiramidă. Prin rumare, în timpul administrării concomitente de claritromicină și
disopiramidă trebuie monitorizat nivelul glucozei din sânge.
Ciclosporină, tacrolimus și sirolimus
Administrarea orală concomitentă de claritromicină și ciclosporină sau tacrolimus a dus la creșterea de
două ori a concentrațiilor C
min atât pentru ciclosporină cât și pentru tacrolimus. Efecate similare sunt
așteptate și pentru sirolimus. Când se inițializează tratamentul cu claritromicină la pacienții cărora li se
administrează deja oricare dintre acești agenți imunosupresori, concentrațiile plasmatice ale
ciclosporinei, tacrolimus sau sirolimus trebuie monitorizate cu atenție și dozele acestora se vor reduce
după cum este necesar. Când tratamentul cu claritromicină este întrerupt la acești pacienți,
monitorizarea atentă a concentrațiilor de ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus este din nou necesară
pentru ghidarea ajustării dozelor.
Warfarina
Folosirea claritromicinei la pacienții care iau warfarină poate duce la potențarea efectelor warfarinei.
Timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Agenți hipoglicemici orali/insulină
În cazul anumitor medicamente hipoglicemiante, precum nateglidină și repaglidină, inhibarea enzimei
CYP3A de către claritromicină, în cazul asocierii poate determina hipoglicemie. Se recomandă
monitorizarea atentă a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) s-a administrat în asociere cu omeprazol (40 mg zilnic) la
voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţii plasmatice la starea de echilibru pentru omeprazol au crescut
(Cmax, ASC
0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%) în cazul administrării concomitente
de claritromicină. Valoarea medie pentru 24 de ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 la administrarea
omeprazolului în monoterapie şi 5,7 la administrarea concomitentă de omeprazol şi claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Oricare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte de CYP3A şi
CYP3A poate fi inhibat prin administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea
concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina creşterea
expunerii inhibitorilor de fosfodiesterază. Trebuie avută în vedere posibilitatea reducerii dozei de
sildenafil, tadalafil şi vardenafil la administrarea concomitentă a acestora cu claritromicina.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere modestă dar semnificativă clinic (p=0,05) a concentraţiei
plasmatice de teofilină sau carbamazepină la administrarea concomitentă a fiecăruia dintre aceste
medicamente cu claritromicină. Trebuie avută în vedere reducerea dozei.
Tolterodină
Calea principală de metabolizare pentru tolderodină este prin intermediul isoformei 2D6 a
citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-o categorie de pacienţi fără CYP2D6, calea
metabolizării este prin intermediul CYP3A. La această categorie, inhibarea CYP3A determină o
creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de tolterodină. O reducere a dozei de tolterodină
10
poate fi necesară în cazul inhibitorilor CYP3A, cum este claritromicina la persoanele activitate
enzimatică CYP2D6 lentă.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
În cazul administrării midazolamului cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC
pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de midazolam şi de 7 ori după
administrarea orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină trebuie evitată.
Dacă se administrează midazolam intravenos cu claritromicină, pacientul trebuie monitorizat cu
atenţie pentru ajustarea dozei. Aceleaşi precauţii trebuie aplicate şi altor benzodiazepine metabolizate
prin intermediul enzimei CYP3A4, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu
sunt dependente de CYP3A4 pentru eliminarea lor (temazepam, nitrazepam, lorazepam) o interacţiune
semnificativă clinic cu claritromicina este puţin probabilă.
La administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolam au existat raportări post-marketing
despre interacţiuni medicamentoase şi efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu
somnolenţă şi confuzie). Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru a identifica efectele
farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Aminoglicozide
Se recomandă prudența în cazul administrării concomitente de claritromicină cu alte medicamente
ototoxice, în special cu aminoglicozide (vezi pct. 4.4).
Colchicină
Colchicina este substrat pentru CYP3A şi transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina
şi alte macrolide inhibă CYP3A şi Pgp. La administrarea concomitentă a claritromicinei şi colchicinei,
inhibarea Pgp şi/sau a CYP3A de către claritromicină poate determina creşterea expunerii la
colchicină (vezi pct.4.3 și 4.4).
Digoxină
Digoxina este considerată un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp).
Claritromicina este un cunoscut inhibitor al Pgp. Când claritromicina și dogoxina sunt administrate
concomitent, inhibarea Pgp de către claritromicină poate determina o expunere crescută la digoxină. În
timpul supravegherii de după punerea pe piaţă s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de
digoxină la pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi
au prezentat semne clinice caracteristice toxicităţii la digoxină, incluzând aritmii letale. Concentraţiile
plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează
concomitent cu digoxină şi claritromicină.
Zidovudină
Administrarea orală concomitentă de claritromicină comprimate şi zidovudină la pacienţii adulţi
infectaţi cu HIV poate determina o scădere a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei la starea de
echilibru. Deoarece claritromicina interferă cu absorbţia simultană a zidovudinei administrată oral,
această interacţiune trebuie evitată prin spaţializarea administrărilor de claritromicină şi zidovudină
prin intercalarea unui interval de 4 ore între medicamente. Această interacţiune pare să nu existe la
copiii infectaţi cu HIV care utilizează suspensie de claritromicină împreună cu zidovudină sau
dideoxinozină. Această interacţiune este puţin probabilă la administrarea claritromicinei prin perfuzie
intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
11
Au existat raportări spontane sau publicate de interacţiuni ale inhibitorilor CYP3A, incluzând
claritromicina cu medicamente care se crede că nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A (de
exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor
medicamente la administrarea concomitentă cu claritromicină. S-au raportat creşteri ale concentraţiilor
plasmatice.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
Atazanavir
Claritromicina şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori pentru CYP3A şi există dovezi ale
interacţiunilor medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg
de două ori pe zi) şi atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii
pentru claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii pentru 14-OH-claritromicină, cu o creştere de
28% a ASC pentru atazanavir. Datorită indexului terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară
nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţie renală moderat
afectată (clearance al creatininei 30-60 ml/min) doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. La
pacienţii cu clearance al creatininei < 30 ml/min doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%,
utilizând o formă farmaceutică adecvată de claritromicină.
Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori
de proteaze.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de claritromicină și blocante ale canalelor
de calciu metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem)
datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice ale claritromicinei și ale
blocantelor canalelor de calciu pot crește datorită interacțiunii. La pacienții care utilizează concomitent
claritromicină și verapamil s-au observat hipotensiunea arterială, bradiaritmia și acidoza lactică.
Itraconazol
Claritromicina şi itraconazolul sunt substrate şi inhibitori ai enzimei CYP3A, determinând interacţiune
medicamentoasă bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţia plasmatică a itraconazolului,
în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a claritromicinei. Pacienţii care utilizează
concomitent claritromicină şi itraconazol trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale efectelor
farmacologice crescute sau prelungite.
Saquinavir
Claritromicina şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai enzimei CYP3A, evidenţiind astfel
interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de
două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a
determinat valori mai mari la starea de echilibru ale valorilor ASC şi Cmax cu 177% şi 187%
comparativ cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost cu
aproximativ 40% mai mari comparativ cu claritromicina în monoterapie. Nu este necesară ajustarea
dozei la administrarea concomitentă a celor două medicamente pentru perioade de timp determinate cu
formule studiate. Observaţiile obţinute în studiile de interacţiune efectuate cu capsule moi pot să nu fie
reprezentative pentru cele observate cu capsule de saquinavir. Observaţiile obţinute din studiile de
interacţiune efectuate cu saquinavir în monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele
observate în tratamentul cu saquinavir/ritonavir. La administrarea concomitentă a saquinavir cu
ritonavir, trebuie acordată atenţie la efectele ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
12
Sarcina
Datele obţinute din utilizarea claritromicinei în timpul primului trimestru de sarcină referitoare la mai
mult de 200 sarcini nu au arătat nicio dovadă clară a efectelor teratogenice sau ale efectelor adverse
asupra sănătăţii nou-născutului. Datele obţinute la un număr limitat de femei gravide expuse în primul
trimestru au indicat un posibil risc crescut de avort. Până în prezent nu sunt disponibile alte date
epidemiologice relevante.
Datele din studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul la om este necunoscut. Claritromicina trebuie administrată la femeile gravide numai după o
evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Alăptarea
Claritromicina şi metabolitul său activ se excretă în laptele matern. Prin urmare, diareea şi infecţiile
fungice ale mucoaselor pot apare la copiii alăptaţi la sân, astfel încât se impune întreruperea alăptării.
Trebuie avută în vedere posibilitatea sensibilizării. Beneficiul tratamentului la mamă trebuie comparat
cu riscul potenţial la sugar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date cu privire la efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Înainte ca pacienții să conducă vehicule sau să folosească utillaje trebuie să ia în
considerare potențialul de apariție a ameţelilor, vertijului, confuziei şi dezorientării.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse aflate în relaţie cu tratamentul cu claritromicină atât la adulţi cât şi
la copii şi adolescenţi sunt durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături şi alterarea gustului. Aceste
reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt asemănătoare cu profilul de siguranţă al
antibioticelor macrolide (vezi pct.b din pct 4.8).
Nu există o diferenţă semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale pe parcursul
studiilor clinice la pacienţii cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse
Următorul tabel evidențiază reacțiile adverse raportate în studii clinice și din experiența de după
punerea pe piață cu claritromicină.
Reacțiile considerate cel puțin posibil legate de claritromicină sunt afișate pe clase de sisteme și
organe și pe frecvență folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și
< 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) și cu frecvență necunoscută (reacții adverse din
experiența de după punerea pe piață; nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Candidoză, infecţie, infecţie vaginală
Cu frecvenţă necunoscută: Colită pseudomembranoasă, erizipel
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: Leucopenie, trombocitemie
13
Cu frecvenţă necunoscută: Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar*
Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută: reacții anafilactice, edem angioneurotic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente: Anorexie, scădere a apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Anxietate, nervozitate
Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări psihotice, confuzie, depersonalizare, depresie, dezorientare,
halucinații, vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: disgeuzie, cefalee, alterarea gustului
Mai puţin frecvente: Ameţeli, somnolență*, tremor
Cu frecvenţă necunoscută: Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezii
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, afectare a auzului, tinitus
Cu frecvenţă necunoscută: Surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Modificări ale EKG cu prelungirea intervalului QT*, palpitații
Cu frecvenţă necunoscută: Torsada vârfurilor*, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie
#
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Diaree*, vărsături, dispepsie, greață, durere abdominală
Mai puţin frecvente: Gastrită, stomatită, glosită, constipaţie, uscăciune a gurii, eructaţii, flatulenţă
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită acută, decolorarea dinților și a limbii
Tulburări hepato-biliare
Frecvente: Teste anormale ale funcției hepatice
Mai puţin frecvente: creșterea nivelului alanin-aminotransferaza și aspartat-aminotransferaza
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţa hepatică*, icter hepatocelular
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză
Mai puţin frecvente: Prurit, urticarie, erupţie cutanată maculo-papulară
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom Stevens-Johnson* și necroliză epidermică toxică*, erupţie
cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), acnee
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: Spasme musculare
Cu frecvenţă necunoscută: Miopatie
14
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficiență renală, nefrită interstiţială
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febră, astenie
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: Creșterea INR#, prelungirea intervalului de protrombină#, culoare anormală
a urinei
*
Vezi pct. a)
# Vezi pct. c)
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
În unele raportări referitoare la rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine,
fibraţi, colchicină şi alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Au existat raportări de după punerea pe piaţă a unor interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra SNC
(de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi triazolam.Se
sugerează monitorizarea pacienţilor pentru determinarea efectelor asupra SNC (vezi pct.4.5).
Grupe speciale de pacienţi: reacţiile adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e)
d. Copii şi adolescenţi
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani au fost efectuate studii clinice utilizând claritromicină
suspensie. Prin urmare copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi imunocompromişi
În SIDA şi la alţi pacienţi imunocompromişi aflaţi în tratament pentru infecţii micobacteriene cu doze
mari de claritromicină pentru perioade lungi de timp, a fost dificil să se identifice reacţiile adverse
posibil asociate cu administrarea de claritromicină de cele determinate de SIDA sau de afecţiunea
intercurentă.
La pacienţii adulţi trataţi cu claritromicină în doză de 1000 şi 2000 mg cele mai frecvente reacţii
adverse raportate au fost greaţa, vărsăturile, afectarea gustului, durere abdominală, diaree, erupţie
cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, afectare a auzului, GOT şi GPT crescute.
Evenimentele cu frecvenţă scăzută sunt dispnee, insomnie şi uscăciune a gurii. Incidenţa a fost
comparabilă pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg dar a fost de obicei mai frecventă de 3-
4 ori comparativ cu cea observată la pacienţii care au utilizat doze zilnice de 4000 mg claritromicină.
La aceşti pacienţi imunocompromişi evaluarea valorilor de laborator s-a realizat prin analiza valorilor
aflate în afara limitelor normale (de exemplu extrem de mari sau limite scăzute) pentru testul specific.
Pe baza acestor criterii 2-3% dintre pacienţii care au primit 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic
15
au prezentat valori anormale ale GOT şi GPT şi număr modificat al leucocitelor şi plachetelor. Un
procent mic de pacienţi din aceste grupe de dozare au prezentat de asemenea concentraţii crescute ale
ureei plasmatice. S-a observat o incidenţă mai mare a valorilor anormale a tuturor parametrilor, cu
excepţia leucocitelor, la pacienţii care au primit 40000 mg zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome ale intoxicaţiei
Rapoartele indică faptul că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate determina simptome
gastro-intestinale. Un pacient cu antecedente de afecţiune bipolară a ingerat opt grame de
claritromicină şi a prezentat alterarea statusului mintal, comportament paranoid, hipopotasemie şi
hipoxemie.
Tratamentul intoxicaţiei
Nu există antidot specific în caz de supradozaj. Similar tuturor macrolidelor, nu este de așteptat ca
nivelurile plasmatice ale claritromicinei să fie afectate semnificativ prin hemodializă sau dializă
peritoneală.
Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul pot fi tratate prin eliminarea imediată a medicamentului
neabsorbit şi măsuri suportive. S-au observat foarte rar reacţii alergice severe acute, de exemplu şoc
anafilactic. Tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt la primele semne ale reacţiilor de
hipersensibilitate şi trebuie instituite imediat măsurile adecvate.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Proprietăţi generale
Grup farmacoterapeutic: Macrolide, cod ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiune
Claritromicina, un derivat semi-sintetic al eritromicinei exercită acţiune antibacteriană prin legare de
subunitatea 50s a ribozomilor bacterieni şi suprimă sinteza proteică.
Claritromicina are activitate bactericidă relevantă împotriva multor tulpini bacteriene aerobe şi
anaerobe gram-pozitiv şi gram-negativ.Concentraţia inhibitorie minimă a claritromicinei (CIM) este în
general de două ori mai mică comparativ cu cea a eritromicinei.
Metabolitul 14(R)-hidroxi al claritromicinei are, de asemenea, activitate antimicrobiană. CIM pentru
acest metabolit este egal sau de două ori mai mare decât componentul principală cu excepţia
Haemophilus influenzae împotriva căruia metabolitul este de 1-2 ori mai activ decât componentul
principal.
16
Relaţia farmacodinamie /farmacocinetică
Claritromicina este distribuită în cantitate mare în ţesuturi şi lichide. Datorită penetrării mari în
ţesuturi concentraţiile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile serice.
Cei mai importanţi parametri farmacodinamici predictivi pentru activitatea macrolidelor nu sunt
stabiliţi. Timpul de deasupra CMI (T/CMI) este corelat cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei,
ţinând cont de concentraţiile claritromicinei obţinute în ţesutul epitelial şi pulmonar care sunt mai mari
comparativ cu cele plasmatice, utilizând parametrii determinaţi pe baza concentraţiilor plasmatice,
astfel încât răspunsul infecţiilor tractului respirator este previzionat eronat.
Mecanism de rezistenţă
Mecanismul de rezistenţă împotriva antibioticelor macrolidice include afectarea situsului ţintă al
antibioticului şi se bazează pe modificarea şi/sau efluxul antibioticului.
Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată prin intermediul cromozomilor şi plasmidelor. Bacteria
rezistentă la macrolide generează enzime care determină metilarea adeninei reziduale a ARN
ribozomal şi consecutiv inhibarea antibioticului legat de ribozom.
Organismele rezistente la macrolide sunt în general rezistente şi la lincosamide şi streptogramina B,
bazat pe metilarea situsului ribozomal de legare.
Claritromicina este de asemenea un inductor puternic al acestei enzime. În plus, macrolidele au
acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidil-transferazei ribozomilor.
Rezistenţa încrucişată completă este prezentă între claritromicină, eritromicină şi azitromicină.
Staphylococcii rezistenţi la meticilină şi la oxacilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la
penicilină sunt rezistenţi la toate antibioticele beta-lactamice şi macrolide cum este claritromicina.
Valori critice
Următoarele valori critice pentru claritromicină care separă organismele sensibile de cele rezistente au
fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST)–
20.12.2010 (v 1.2)
Valori critice dependente de specie pentru claritromicină
B,C
Patogeni Sensibile ≤ (mg/l) Rezistente > (mg/l)
Enterobacteriacee - -
Pseudomonas spp. - -
Acinetobacter spp. - -
Staphylococcus spp. 1 2
Enterococcus spp. - -
Streptococi din grupul A, B, C,
G 0,25 0,5
Streptococcus pneumoniae D
0,25 0,5
Alţi streptococci IE IE
Haemophylus influenzae 1 32
Moraxella catarrhalis 0,25 0,5
Neisseria gonorrhoeae - -
Neisseria meningitidis - -
Aerobi Gram-pozitiv (cu
excepţia Clostridium difficile) - -
Aerobi gram-negativ - -
Specii care nu au legătură cu
valorile critice A IE IE
17
A - Valorile critice fără relaţie cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor FD/FC şi sunt
independente faţă de distribuţia CIM pentru specii specifice. Acestea se pot utiliza numai pentru specii care nu
sunt menţionate în tabel. Oricum, datele farmacocinetice de calculare a valorilor critice pentru macrolide,
lincosamide şi streptogramină nu sunt clare.
B - Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte macrolide
(azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).
C - Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori (CIM ≤0,25 mg/l pentru tulpinile sălbatice izolate).
D - Corelarea între CIM al macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este redusă. Prin urmare, valorile
critice pentru macrolide şi antibioticele asemănătoare au stabilit H.influenzae tipul sălbatic
ca intermediar.
IE - indică dovezi insuficiente pentru a stabili aceste specii ca ţinte bune pentru tratamentul medicamentos.
Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI)
≤ 0,25 micrograme/ml a fost stabilită ca valoare critică sensibilă de către Institutul pentru Standarde
Clinice şi de laborator (ISCL)
Susceptibilitate
Prevalenţa rezitenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile
locale referitoare la rezistenţă sunt necesare, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. Este necesar ca
recomandarea unui expert să fie cerută atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea
unui medicament în mai multe cazuri de infecţii să fie discutabilă.
Patogeni pentru care rezistenţa poate fi o problemă: prevalenţa rezistenţei este egală sau mai mare de
10%, în cel puţin o ţară a Uniunii Europene.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus grup F
Microorganisme aerobe gram-negativ
Bordetella pertussis
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Pateurella multocida
Anaerobi
Clostridium spp., altul decât C.difficile
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Clamydophilapsitacci
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Enterococcus spp+
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+)
Staphylococcus epidermidis+
Streptococcus Grup A*, B, C, G
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae*+
18
Microorganisme aerobe gram-negativ
Haemophylus influenzae$
Helicobacter pylori
Anaerobi
Bacteroides spp.
Peptococcus/peptostreptococcus spp.
Organisme cu rezistenţă dobândită
Microorganisme aerobe gram-pozitiv
Acinetobacter
Enterobacteriacee
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobi
Fusobacterium spp.
Alte microorganisme
Mycobacterium tuberculosis
# ≥ 10% rezistență în cel puțin o țară a Uniunii Europene
* Specii pentru care s-a demonstrat eficienţa medicamentelor în cadrul unor studii clinice (dacă sunt sensibile)
+ indică speciile pentru care există rezistenţă mare (de exemplu mai mare de 50%) în una sau mai multe
regiuni/ţări/zone ale EU.
$ Valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost stabilite pentru a determina tipul de
H.influenzae ca tulpină sălbatică intermediară
Alte informaţii
Susceptibilitatea şi rezistenţa Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus sppla claritromicină poate fi
determinată prin testarea eritromicinei. Experienţa obţinută din studiile clinice controlate şi
randomizate arată că asocierea claritromicinei 500 mg de două ori pe zi în asociere cu alt antibiotic de
exemplu amoxicilină sau metronidazol şi omeprazol (administrat în doza aprobată) pentru 7 zile a
determinat eradicarea H.pylori în mai mult de 80% dintre cazuri la pacienţii cu ulcere duodenale.
Conform aşteptărilor, s-au observat valori scăzute ale ratei de eradicare la pacienţii cu H pylori
rezistent la metronidazol. Prin urmare, pentru a se obţine un regim adecvat de tratament pentru
eradicarea H.pylori trebuie să se ţină cont de prevalenţa rezistenţei şi de ghidurile terapeutice locale. În
plus, la pacienţii cu infecţii persistente pentru stabilirea unei scheme de tratament nou trebuie să se
ţină cont de posibilitatea dezvoltării rezistenţei secundare la un medicament antimicrobian (la pacienţii
cu tulpini sensibile primar).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală claritromicina se absoarbe bine şi rapid la nivelul tractului gastro-intestinal –
primar la nivelul jejunului – şi este metabolizată intens la nivelul primului pasaj hepatic.
Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de claritromicină de 250 mg este de aproximativ 50%.
Alimentele întârzie uşor absorbţia dar nu afectează nivelul de biodisponibilitate. Prin urmare
comprimatele de claritromicină trebuie administrate independent de mese. Datorită structurii chimice
(6-OH-metileritromicină) claritromicina este relativ rezistentă la degradarea acidă de la nivelul
stomacului. S-au observat concentraţii plasmatice de vârf de 1-2 µg/ml claritromicină după
administrarea unei doze orale de 250 mg de două ori pe zi la adulţi. După administrarea unei doze
orale de 500 mg de două ori pe zi concentraţiile plasmatice de vârf au fost de 2,8 µg/ml.
La copii parametrii stării de echilibru au fost observaţi după a 9a doză în cadrul unui regim terapeutic
cu 7,5 mg/kg de două ori pe zi pentru claritromicină: Cmax 4,60 μg/ml, ASC 15,7 µg.oră/ml şi Tmax
19
2,8 ore. Valorile medii corespunzătoare pentru metabolitul OH au fost 1,64 μg/ml, 6,69 µg.oră/ml şi
2,7 ore.
După administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi metabolitul activ 14-hidroxi a avut
concentraţia plasmatică de 0,6 µg/ml. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de dozare.
Distribuţie
Claritromicina se distribuie uşor în compartimente diferite, cu volume diferite de distribuţie de 200-
400 l. În anumite ţesuturi concentraţiile claritromicinei sunt de câteva ori mai mari comparativ cu cele
circulante. S-au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.
Claritromicina traversează de asemenea mucoasa gastrică.
La valori terapeutice claritromicina se leagă în proporţie de aproximativ 70% de proteinele plasmatice.
Metabolizare şi eliminare
Claritromicina este metabolizată rapid în proporţie mare la nivel hepatic. Metabolizarea la nivel
hepatic se realizează prin intermediul sistemului citocromului P450. Sunt descrişi trei metaboliţi: N-
demetil claritromicină, decladinosil claritromicină şi 14-hidroxi-claritromicină.
Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară datorită saturaţiei metabolismului hepatic la doze mari.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de la 2-4 ore după administrarea de
claritromicină 250 mg de două ori pe zi la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de două
ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului activ 14-hidroxi este cuprins între 5 şi 6
ore după administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi.
Aproximativ 20-40% din claritromicină se excretă nemetabolizată ca substanţă activă la nivel urinar.
Acest procent creşte odată cu creşterea dozei. Suplimentar se mai excretă în urină în procent de 10-
15% ca 14-hidroxi metabolit. Restul se excretă prin fecale. În insuficienţa renală concentraţiile
plasmatice ale claritromicinei cresc, în cazul în care doza nu este scăzută. Clearance-ul plasmatic total
a fost estimat la aproximativ 700 ml/min (11,7 ml/s), cu un clearance renal de aproximativ 170 ml/min
(2,8 ml/s).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa renală: scăderea funcţiei renale în insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor
plasmatice pentru claritromicină şi pentru metabolitul activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu de 4 săptămâni efectuat la animale s-a observat că toxicitatea claritromicinei depinde de
doză şi de durata tratamentului. La toate speciile, primele semne de toxicitate s-au observat la nivel
hepatic, unde leziunile au apărut la câini şi maimuţe în decurs de 14 zile. Concentraţiile expunerii
sistemice datorate acestei toxicităţi nu se cunosc în detaliu dar dozele toxice (300 mg/kg/zi) au fost
mult mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om. Alte ţesuturi afectate sunt stomacul,
timusul şi alte ţesuturi limfatice, precum şi rinichii. La doze apropiate de cele terapeutice la câine au
fost prezente roşeaţă conjunctivală şi lăcrimare. La doze de 400 mg/kg/zi unii câini şi unele maimuţe
au prezentat opacitate corneană şi/sau edem. Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial
genotoxic pentru claritromicină.
Nu s-au observat efecte mutagene în studiile in vivo şi in vitro cu claritromicină.
20
Studiile de toxicitate asupra reproducerii au arătat că administrarea claritromicinei la doze duble faţă
de doza clinică la iepure (iv) şi de 10 ori doza clinică la maimuţă (po) au determinat o incidenţă
crescută pentru avortul spontan. Aceste doze sunt în relaţie cu toxicitatea maternă. În studiile la
şobolan nu s-a observat embriotoxicitate şi teratogenitate. Oricum, în două studii efectuate la şobolan
cu doze de 150 mg/kg/zi s-au observat malformaţii cardiovasculare. La şoarece la doze de 70 de ori
doza clinică a apărut palatoschizis cu incidenţă variabilă (3-30%).
S-a observat prezenţa claritromicinei în laptele animalelor.
La şoarecii şi şobolanii cu vârsta de 3 zile, valorile LD50 au fost de aproximativ jumătate din cele
observate la adulţi.
Animalele tinere au prezentat profiluri similare ale toxicităţii cu animalele mature, cu toate că în unele
studii s-a raportat nefrotoxicitate crescută la nou-născuţi. La animalele tinere s-a observat reducere a
eritrocitelor, plachetelor şi a leucocitelor.
Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Poloxamer 188,
Povidonă K30,
Hipromeloză,
Macrogol 6000,
Dioxid de titan,
Acid metacrilic – copolimer acrilat de etil (1:1),
Trietilcitrat,
Monostearat de glicerol,
Polisorbat 80,
Zahăr,
Maltodextrină,
Sorbat de potasiu,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Gumă xantan,
Aromă de fructe (aromă naturală şi artificială incluzând maltodextrină, amidon modificat şi maltol)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire 14 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
După reconstituire: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
21
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
60 ml, 120 ml şi 240 ml granule de culoare albă sau bej în flacoane din PEÎD cu sistem de închidere
securizat pentru copii şi o seringă de măsurat din PE/PP cu marcaje la 2,5 ml, 3,75 ml şi 5,0 ml și o
linguriță dozatoare din PE/PP cu marcaje la 1,25 ml, 2,5 ml și 5,0 ml.
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
1 flacon conţine 34,1 g granule pentru suspensie orală pentru 50 ml suspensie constituită (cantitatea de
apă necesară 29,5 ml) sau
41,0 g granule pentru suspensie orală pentru 60 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
35,4 ml) sau
54,6 granule pentru suspensie orală pentru 80 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
47,2 ml) sau
68,3 granule pentru suspensie orală pentru 100 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
59,0 ml) sau
81,9 granule pentru suspensie orală pentru 120 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
70,8 ml)
Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
1 flacon conţine 34,1 g granule pentru suspensie orală pentru 50 ml suspensie constituită (cantitatea de
apă necesară 28,5 ml) sau
41,0 g granule pentru suspensie orală pentru 60 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
34,2 ml) sau
54,6 granule pentru suspensie orală pentru 80 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 45,6
ml) sau
68,3 granule pentru suspensie orală pentru 100 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară
57,0 ml)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.6.6 Precauţii speciale pentru
eliminarea reziduurilor
Flaconul trebuie umplut cu două treimi din cantitatea totală necesară de apă, apoi agitat puternic şi
umplut cu apă până la semn şi agitat din nou. Flaconul trebuie agitat energic înainte de fiecare
utilizare.
După reconstituirea cu apă, medicamentul devine de culoare albă până la bej.
Dacă doza este administrată utilizând o seringă cu administrare orală, adaptorul seringii trebuie
introdus în gâtul flaconului.
7. DEŢINĂTORUL
AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr.7A,
540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL
AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
22
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
4385/2012/01 – ambalaj cu 34,1 g granule pentru 50 ml suspensie orală
4385/2012/02 – ambalaj cu 41,0 g granule pentru 60 ml suspensie orală
4385/2012/03 – ambalaj cu 54,6 g granule pentru 80 ml suspensie orală
4385/2012/04 – ambalaj cu 68,3 g granule pentru 100 ml suspensie orală
4385/2012/05 – ambalaj cu 81,9 g granule pentru 120 ml suspensie orală
Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
4386/2012/01 – ambalaj cu 34,1 g granule pentru 50 ml suspensie orală
4386/2012/02 – ambalaj cu 41,0 g granule pentru 60 ml suspensie orală
4386/2012/03 – ambalaj cu 54,6 g granule pentru 80 ml suspensie orală
4386/2012/04 – ambalaj cu 68,3 g granule pentru 100 ml suspensie orală
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizatie Martie 2012
10. DATA
REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
