PENTASA 1 g
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PENTASA 1 g comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine me salazină 1 g
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungit ă
C omprimate de formă ovală, de culoare alb -gri până la maro -deschis, marmorate, ştanţate pe ambele feţe cu
logo „Pentasa”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Colită ulceroasă
- Boală Crohn
4.2 Doze şi mod de administrare
Mode de administrare: orală
Doze
Comprimatele nu trebuiesc mestecate sau zdrobite. Pentru a uşura administrarea , comprimatele se pot
di zolva în 50 ml a pă rece. Se amestecă şi se administrează imediat.
Colită ulceroasă -Boală activă
Adulţi
Se recomandă de regulă dozaj individualizat, maxim 4 g mesalazină zilnic, în doză unică sau în prize
divizate.
Colită ulceroasă -Tratament de întreţinere
Adulţi
Se re comandă dozaj individualizat, maxim 2 g mesalazină zilnic, în doză unică sau în prize divizate.
Boala Crohn – boală activă şi tratament de întreţinere
Adulţi
Se recomandă dozaj individualizat, maxim 4 g mesalazină zilnic, în prize divizate.
2
Copii
Docume ntaţia referitoare la administrarea la copii cu vârsta între 6 -18 ani este redusă.
Colită ulceroasă -Boală activă
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 30- 50 mg/kg/zi în prize
divizate, doza maximă recomandată fiind de 75 mg mesalazină/kg/zi, în prize divizate. Doza zilnică nu
trebuie să depăşească doza zilnică maximă pentru adult.
Colită ulceroasă -Tratament de întreţinere
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 15- 30 mg/kg/zi în prize
divizate. Doza zilnică nu trebuie să depăşească doza zilnică recomandată pentru adult.
În general, se recomandă ca jumătate din doza pentru adulţi să fie administrată la copii cu masa corporală
până la 40 kg; doza pentru adult se poat e administra copiilor cu masa corporala peste 40 kg.
Boala Crohn – boală activă
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 30- 50 mg/kg/zi în prize
divizate, doza maximă recomandată fiind de 75 mg mesalazină/kg/z i, în prize divizate. Doza zilnică nu
trebuie să depăşească doza zilnică maximă pentru adult.
Boala Crohn – tratament de întreţinere
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 15- 30 mg/kg/zi în prize
divizate. Do za zilnică nu trebuie să depăşească doza zilnică recomandată pentru adult.
În general, se recomandă ca jumătate din doza pentru adulţi să fie administrată la copii cu masa corporală
până la 40 kg; doza pentru adult se poate administra copiilor cu masa corporala peste 40 kg.
4.3 Contraindicaţii
PENTASA este contraindicat la pacienţii cu:
- Hipersensibilitate la mesalazină sau la oricare dintre excipienţi
- Hipersensibilitate cunoscută la salicilaţi
- Insuficienţă hepatică şi/sau renală severă
4.4 Atenţi onări şi precauţii speciale pentru utilizare
Majoritatea pacienţilor care prezintă intoleranţă sau hipersensibilitate la sulfasalazină po ate lua PENTASA
fără riscul unor reacţii similare. Totuşi, se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii alerg ici la
sulfasalazină (risc de alergie la salicilaţi). În caz de reacţii de intoleranţă acută, respectiv crampe abdominale,
durere abdominală acută, febră, cefalee severă şi erupţie cutanată, tratamentul trebuie oprit imediat.
Administrarea se face cu precauţie la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. Parametrii funcţiei hepatice, cum
ar fi ALT sau AST, trebuie evaluaţi înainte de şi în timpul tratamentului, la latitudinea medicului curant.
Medicamentul nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală . Funcţia renală se monitorizează constant
prin măsurarea creatinemiei mai ales în faza iniţială de tratament. Statusul urinar (benzi de testare) trebuie
determinat înainte de şi în timpul tratamentului, la latitudinea medicului curant.
Nefrotoxicitatea in dusă de
mesalazină trebuie suspectată la pacienţii care dezvoltă disfuncţii renale în timpul tratamentului.
În vederea
utilizării concomitente a celorlalţi agenţi nefrotoxici cunoscuţi este necesară o frecvenţă mai mare a
monitorizării funcţiei renale.
Pa cienţii cu boli pulmonare, în particular cu astm, trebuie să fie foarte atent monitorizaţi pe parcursul unei
serii de tratament.
Au fost raportate rareori reacţii de hipersensibilitate cardiacă induse de mesalazină (miocardita şi
pericardita). Discrazii sanguine grave au fost raportate în cazuri foarte rare sub tratament cu mesalazină.
Înainte de şi în timpul tratamentului se recomandă efectuarea unui test sanguin pentru hemoleucograma cu
3
formulă, la latitudinea medicului curant. După cum se arată în secţ iunea referitoare la interacţiuni,
tratamentul concomitent cu mesalazină poate creşte riscul de discrazie sanguină la pacienţii trataţi cu
azatioprină sau 6- mercaptopurină sau tioguanină (vezi pct. 4.5). Tratamentul trebuie oprit dacă există
suspiciuni sau semne evidente ale acestor reacţii adverse.
În general, teste de urmărire sunt recomandate la 14 zile după începerea tratamentului, urmate de alte două până
la trei teste la intervale de 4 săptămâni. Dacă rezultatele sunt normale, testele de urmărire trebuie efectuate o dată
la fiecare trei luni. Dacă apar simptome suplimentare, aceste teste trebuie efectuate imediat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Mai multe studii au evidenţiat o frecvenţă crescută a efectelor mielosupresive în cazul administrării Pentasa
în asociere cu azatioprină sau 6- mercaptopurină sau tioguanină, şi o interacţiune pare să existe, totuşi,
mecanismul din spatele interacţiunii nu este încă pe deplin cunoscut. Se recomandă monitorizarea regulată a
c elulelor albe din sânge, iar regimul de dozaj al tiopurinelor trebuie ajustat corespunzător.
Există dovezi, nu foarte puternice, că mesalazina ar putea diminua efectul anticoagulant al warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
P ENTASA se uti lizează cu precauţie în timpul sarcinii şi alăptării, doar dacă beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscurile posibile.
Sarcina:
Mesalazina traversează bariera placentară, iar concentraţia sa în plasma cordonului ombilical este mai mică
decât concentraţia la nivelul plasmei materne. Metabolitul acetil -mesalazina se găseşte în aceeaşi
concentraţie în cordonul ombilical şi în plasma maternă.
Pe baza mai multor studii observaţionale, nu au fost raportate efecte teratogene şi nu există dovezi ale unui
risc semnificativ al utilizării la om. Studiile la animale tratate cu mesalazină oral nu indică efecte nocive
directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea
postnatală. Tulburări hematologice (pancitopenie, leucopenie, trombocitopenie şi anemie) au fost raportate la
nou- născuţi ale căror mame fuseseră tratate cu Pentasa.
Insuficienţa renală la un nou născut a fost raportată într -un singur caz, după utilizarea de lungă durată a unei
doze mari de (2- 4 g, oral) în timpul sarcinii.
Alăptarea:
Mesalazina se excretă în laptele matern. Concentraţia mesalazinei în laptele matern este mai mică decât
concentraţia sanguină, dar metabolitul său acetil -mesalazină apare în concentraţii similare sau mai mari.
Experienţa utilizării masalazinei orale la femeile care alăptează este limitată. Nu s- au efectuat studii
controlate cu PENTASA în timpul alăptării. Reacţiile de hipersensibilitate, cum este sindromul diareic la
sugar, nu pot fi excluse. În cazul în car e sugarul prezintă diaree, alăptarea trebuie oprită.
Datele obţinute în urma administrării la animale arată că mesalazina nu are efect asupra fertilităţii la femele
şi masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
P ENTASA are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiile clinice sunt diaree, greaţă, durere abdominală,
cefalee, vărsături şi erupţie cutanată.
Pot apărea ocazional reacţii de hipersensibilitate şi febră medicamentoasă.
Reacţii locale cum sunt pruritul, disconfortul rectal şi iritaţia intestinală dureroasă ar putea apărea după
administrarea rectală.
4
Frecvenţa efectelor adverse, pe baza rezultatelor studiilor clinice şi rapoartelor de supraveghere post-
marketing:
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥ 1/100 la <
1/10)
Rare
(≥ 1/10 000 la
< 1/ 1 000)
Foarte rare (<
1/10 000)
De frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată pe
baza datelor
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Eozinofilie (ca
parte a reacţiei
alergice),
Modificarea
valorilor
hemogramei
(anemie, anemie
aplastică,
leucopenie
(inclusiv
granulocitopenie
şi neutropenie),
trombocitopenie,
agranulocitoză,
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Pancolită Reacţie de
sensibilitate
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli Neuropatie
periferică
Tulburări
cardiace
Miocardită* şi
pericardită*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Reacţii alergice
pulmonare şi
fibrotice (inclusiv
dispnee, tuse,
bronhospasm,
alveolită alergică,
eozinofilie
pulmonară, boală
pulmonară
interstiţială,
infiltrat pulmonar,
pneumonită)
Tulburări
gastrointestinale
Diaree, durere
abdominală,
greaţă, vărsături
Amilază
crescută,
pancreatită
acută*,
flatulenţă
Tulburări
hepatobiliare
Valori crescute ale
enzimelor
hepatice,
parametrilor
colestazei şi
bilirubinei,
5
hepatotoxicitate
(inclusiv
hepatită*,
coles tază hepatică,
ciroză,
insuficienţă
hepatică)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
(inclusiv
urticarie şi rash
eritematos)
Alopecie
reversibilă
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie, artralgie,
reacţii
asemănătoare
lupusului
eritematos
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Afectarea funcţiei
renale (inclusiv
nefrită
interstiţială*
(acută/cronică),
sindrom nefrotic,
insuficienţă
renală), coloraţie a
urinei
Tulburări ale
sistemul ui
reproducător
Oligospermie
(reversibilă)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Febră
medicamentoasă
*Mecanismul apariţiei miocarditei şi pericarditei, pancreatitei, nefritei interstiţiale şi hepatitei induse de
mesalazină nu este cunoscut, dar poate avea o origine alergică.
Este important de reţinut că o parte din aceste reacţii adverse pot fi atribuite bolii inflamatorii intestinale.
4.9 Supradozaj
Toxicitate acută la animale
Doze unice de mesalazină de până la 5 g/kg administrate oral la porc sau o doză unică de mesalazină de 920
mg/kg administrată intravenos la şobolan nu au fost letale.
Toxicitate acută la om
Experienţa clinică este limitată în cazul supradozării cu Pentasa, care nu indică toxicitate renală sau hepati că.
Nu există un antidot specific, iar tratamentul este simptomatic şi de susţinere. Au fost raportate cazuri de
pacienţi trataţi cu doze zilnice de 8 grame timp de o lună care nu au înregistrat efecte adverse.
Managementul supradozajului
În cazul în care se constată supradozajul cu mesalazină , se întrerupe imediat administrarea şi se recomandă
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale în spital, precum şi monitorizarea constantă a funcţiei
renale.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propr ietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antiinflamatoare intestinale, codul ATC: A07EC02
Mecanismul de acţiune şi efectul farmacodinamic
Mesalazina este componentul activ al sulfasalazinei care a fost utilizată timp îndelungat în tratamentul col itei
ulceroase şi bolii Crohn.
Pe baza studiilor clinice s -a constatat că valoarea terapeutică a mesalazinei administrată oral sau intrarectal,
se datorează mai degrabă efectului antiinflamator local intestinal decât efectului sistemic.
Creşterea migraţiei leucocitare, producţia anormală de citokine, creşterea producţiei metaboliţilor acidului
arahidonic (leucotriene B4 în special) şi creşterea radicalilor liberi în ţesutul intestinal inflamat sunt prezente
la toţi pacienţii cu boli inflamatorii intestinale .
Mesalazina are in vitro şi in vivo următoarele efecte: inhibă chemotaxia leucocitelor, scade producţia de
citokine şi leucotriene şi scade producţia de radicali liberi. Mecanismul de acţiune al mesalazinei nu este bine
determinat.
Riscul de apariţie a c ancerului colorectal este uşor crescut la pacienţii suferinzi de colită ulceroasă. Efectele
mesalazinei observate în modele experimentale şi la biopsiile efectuate la pacienţi susţin rolul mesalazinei în
prevenirea apariţiei cancerului colorectal asociat colitei, cu reglarea negativă (down regulation) atât a căilor
de semnalizare dependente, cât şi a celor independente de inflamaţie, implicate în dezvoltarea cancerului
colorectal asociat colitei.
Cu toate acestea, datele provenite din metaanalize nu furniz ează date clinice concordante cu privire la
beneficiile mesalazinei în riscul de carcinogeneză asociat colitei ulceroase.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectul terapeutic al mesalazinei depinde de contactul local al medicamentului cu zona afectată a mucoasei
intestinale.
Comprimatele cu eliberare prelungită de P ENTASA conţin microgranule de mesalazină acoperite cu
etilceluloză. După administrare şi dezintegrarea comprimatului, mesalazina este eliberată continuu din
microgranule de la duoden până la rect în orice condiţii intestinale de pH.
La o oră de la administrare, microgranulele sunt prezente în duoden independent de administrarea
concomitentă de alimente. Timpul mediu de tranzit intestinal este de 3- 4 ore la voluntarii sănătoşi.
Metabolizare
Mesalazina este metabolizată în N -acetil -mesalazină (acetil -mesalazină) presistemic în mucoasa intestinală şi
sistemic în ficat. Acetilarea pare să fie independentă de fenotipul de acetilator al pacientului. Are loc , de
asemenea, o acetilare datorită bacteriilor colonice
Acetil -mesalazina este considerată clinic şi toxicologic inactivă, deşi acest lucru trebuie confirmat.
Absorbţie
S -a constatat că 30 – 50% din doza orală este absorbită predominant din intestinul subţire.
Mesalazina este detectabilă în plasmă dup ă 15 minute de la administrare. Concentraţia plasmatică maximă se
atinge după 1- 4 ore de la administrare şi descreşte gradual fiind nedetectabilă la 12 ore după administrare.
Curba concentraţiei plasmatice a acetil -mesalazinei este similară dar concentraţi a este în general mai ridicată
şi eliminarea mai lentă.
Viteza plasmatică a metabolizării acetil -mesalazinei la mesalazină după administrarea orală variază de la 3,5
la 1,3 după ingerarea unei doze zilnice de 500 mg x3 şi 2g x3 respectiv, implicând o aceti lare saturabilă
dependentă de doză.
Concentratia plasmatică a mesalazinei este de aproximativ 2 µmol/l, 8 µmol/l şi 12 µmol/l după
administrarea unei doze zilnice de 1,5 g, 4 g şi respectiv 6 g. Pentru acetil -mesalazină concentraţia
corespunzătoare este de 6 µmol/l, 13 µ mol/l şi 16 µ mol/l.
7
Tranzitul şi eliberarea mesalazinei după administrarea orală sunt independente de ingerarea concomitentă de
alimente, în timp ce absorbţia sistemică poate fi redusă.
Distribuţie
Mesalazina şi acetil -mesalazina nu tr aversează bariera hemato -encefalică. Legarea de proteinele plasmatice
este de 50% pentru mesalazină şi 80% pentru acetil -mesalazină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al mesalazinei este de aproximativ 40 minute şi al acetil -mesalazinei de
70 minute. Datorită eliberării continue a mesalazinei din PENTASA de -a lungul tractului intestinal, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu poate fi determinat după administrarea orală. Testele arată că o
concentraţie constantă este atinsă după 5 zile de tratament oral.
Atât mesalazina cât şi acetil -mesalazina se excretă prin urină (în special acetil -mesalazina) şi fecale.
Grupuri speciale de pacienţi
Eliberarea mesalazinei după administrarea orală este slab afectată de modificările fiziopatologice din cadrul
bolii inflamatorii intestinale cum ar fi diareea sau creşterea acidităţii intestinale. O reducere a absorbţiei
sistemice la 20 -25% din doza zilnică a fost observată la pacienţii cu tranzit intestinal accelerat. În aceste
condiţii s -a observat o creş tere a excreţiei în fecale.
La pacienţii cu afectare a funcţiilor renală şi hepatică are loc o scădere a ratei de eliminare cu creşterea
concentraţiei plasmatice, ceea ce duce la creşterea riscului de reacţii adverse nefrotoxice.
5.3 Date preclinice de si guranţă
Efecte toxice renale au fost demonstrate la toate speciile testate. În general dozele toxice depăşesc dozele
terapeutice utilizate la om cu un factor de 5 -10.
Nu au fost observate efecte toxice semnificative asupra tractului gastro -intestinal, fic atului sau sistemului
hematopoetic la animale.
In vitro şi in vivo studiile nu au evidenţiat efecte mutagenice. Studiile la şobolani nu au arătat o creştere a
incidenţei tumorilor legată de mesalazină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Povidonă (Plasdone K29- 32)
Etilceluloză
Stearat de magneziu
Talc
Celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 blistere din Al /Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
8
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual t rebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH, Wittland 11, D-24109 Kiel,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4480/201 2/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PENTASA 1 g comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine me salazină 1 g
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungit ă
C omprimate de formă ovală, de culoare alb -gri până la maro -deschis, marmorate, ştanţate pe ambele feţe cu
logo „Pentasa”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Colită ulceroasă
- Boală Crohn
4.2 Doze şi mod de administrare
Mode de administrare: orală
Doze
Comprimatele nu trebuiesc mestecate sau zdrobite. Pentru a uşura administrarea , comprimatele se pot
di zolva în 50 ml a pă rece. Se amestecă şi se administrează imediat.
Colită ulceroasă -Boală activă
Adulţi
Se recomandă de regulă dozaj individualizat, maxim 4 g mesalazină zilnic, în doză unică sau în prize
divizate.
Colită ulceroasă -Tratament de întreţinere
Adulţi
Se re comandă dozaj individualizat, maxim 2 g mesalazină zilnic, în doză unică sau în prize divizate.
Boala Crohn – boală activă şi tratament de întreţinere
Adulţi
Se recomandă dozaj individualizat, maxim 4 g mesalazină zilnic, în prize divizate.
2
Copii
Docume ntaţia referitoare la administrarea la copii cu vârsta între 6 -18 ani este redusă.
Colită ulceroasă -Boală activă
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 30- 50 mg/kg/zi în prize
divizate, doza maximă recomandată fiind de 75 mg mesalazină/kg/zi, în prize divizate. Doza zilnică nu
trebuie să depăşească doza zilnică maximă pentru adult.
Colită ulceroasă -Tratament de întreţinere
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 15- 30 mg/kg/zi în prize
divizate. Doza zilnică nu trebuie să depăşească doza zilnică recomandată pentru adult.
În general, se recomandă ca jumătate din doza pentru adulţi să fie administrată la copii cu masa corporală
până la 40 kg; doza pentru adult se poat e administra copiilor cu masa corporala peste 40 kg.
Boala Crohn – boală activă
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 30- 50 mg/kg/zi în prize
divizate, doza maximă recomandată fiind de 75 mg mesalazină/kg/z i, în prize divizate. Doza zilnică nu
trebuie să depăşească doza zilnică maximă pentru adult.
Boala Crohn – tratament de întreţinere
Copii cu vârsta de 6 ani şi mai mare: Se recomandă dozaj individualizat, începând cu 15- 30 mg/kg/zi în prize
divizate. Do za zilnică nu trebuie să depăşească doza zilnică recomandată pentru adult.
În general, se recomandă ca jumătate din doza pentru adulţi să fie administrată la copii cu masa corporală
până la 40 kg; doza pentru adult se poate administra copiilor cu masa corporala peste 40 kg.
4.3 Contraindicaţii
PENTASA este contraindicat la pacienţii cu:
- Hipersensibilitate la mesalazină sau la oricare dintre excipienţi
- Hipersensibilitate cunoscută la salicilaţi
- Insuficienţă hepatică şi/sau renală severă
4.4 Atenţi onări şi precauţii speciale pentru utilizare
Majoritatea pacienţilor care prezintă intoleranţă sau hipersensibilitate la sulfasalazină po ate lua PENTASA
fără riscul unor reacţii similare. Totuşi, se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii alerg ici la
sulfasalazină (risc de alergie la salicilaţi). În caz de reacţii de intoleranţă acută, respectiv crampe abdominale,
durere abdominală acută, febră, cefalee severă şi erupţie cutanată, tratamentul trebuie oprit imediat.
Administrarea se face cu precauţie la pacienţii cu funcţie hepatică afectată. Parametrii funcţiei hepatice, cum
ar fi ALT sau AST, trebuie evaluaţi înainte de şi în timpul tratamentului, la latitudinea medicului curant.
Medicamentul nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală . Funcţia renală se monitorizează constant
prin măsurarea creatinemiei mai ales în faza iniţială de tratament. Statusul urinar (benzi de testare) trebuie
determinat înainte de şi în timpul tratamentului, la latitudinea medicului curant.
Nefrotoxicitatea in dusă de
mesalazină trebuie suspectată la pacienţii care dezvoltă disfuncţii renale în timpul tratamentului.
În vederea
utilizării concomitente a celorlalţi agenţi nefrotoxici cunoscuţi este necesară o frecvenţă mai mare a
monitorizării funcţiei renale.
Pa cienţii cu boli pulmonare, în particular cu astm, trebuie să fie foarte atent monitorizaţi pe parcursul unei
serii de tratament.
Au fost raportate rareori reacţii de hipersensibilitate cardiacă induse de mesalazină (miocardita şi
pericardita). Discrazii sanguine grave au fost raportate în cazuri foarte rare sub tratament cu mesalazină.
Înainte de şi în timpul tratamentului se recomandă efectuarea unui test sanguin pentru hemoleucograma cu
3
formulă, la latitudinea medicului curant. După cum se arată în secţ iunea referitoare la interacţiuni,
tratamentul concomitent cu mesalazină poate creşte riscul de discrazie sanguină la pacienţii trataţi cu
azatioprină sau 6- mercaptopurină sau tioguanină (vezi pct. 4.5). Tratamentul trebuie oprit dacă există
suspiciuni sau semne evidente ale acestor reacţii adverse.
În general, teste de urmărire sunt recomandate la 14 zile după începerea tratamentului, urmate de alte două până
la trei teste la intervale de 4 săptămâni. Dacă rezultatele sunt normale, testele de urmărire trebuie efectuate o dată
la fiecare trei luni. Dacă apar simptome suplimentare, aceste teste trebuie efectuate imediat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Mai multe studii au evidenţiat o frecvenţă crescută a efectelor mielosupresive în cazul administrării Pentasa
în asociere cu azatioprină sau 6- mercaptopurină sau tioguanină, şi o interacţiune pare să existe, totuşi,
mecanismul din spatele interacţiunii nu este încă pe deplin cunoscut. Se recomandă monitorizarea regulată a
c elulelor albe din sânge, iar regimul de dozaj al tiopurinelor trebuie ajustat corespunzător.
Există dovezi, nu foarte puternice, că mesalazina ar putea diminua efectul anticoagulant al warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
P ENTASA se uti lizează cu precauţie în timpul sarcinii şi alăptării, doar dacă beneficiul potenţial al
tratamentului depăşeşte riscurile posibile.
Sarcina:
Mesalazina traversează bariera placentară, iar concentraţia sa în plasma cordonului ombilical este mai mică
decât concentraţia la nivelul plasmei materne. Metabolitul acetil -mesalazina se găseşte în aceeaşi
concentraţie în cordonul ombilical şi în plasma maternă.
Pe baza mai multor studii observaţionale, nu au fost raportate efecte teratogene şi nu există dovezi ale unui
risc semnificativ al utilizării la om. Studiile la animale tratate cu mesalazină oral nu indică efecte nocive
directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea
postnatală. Tulburări hematologice (pancitopenie, leucopenie, trombocitopenie şi anemie) au fost raportate la
nou- născuţi ale căror mame fuseseră tratate cu Pentasa.
Insuficienţa renală la un nou născut a fost raportată într -un singur caz, după utilizarea de lungă durată a unei
doze mari de (2- 4 g, oral) în timpul sarcinii.
Alăptarea:
Mesalazina se excretă în laptele matern. Concentraţia mesalazinei în laptele matern este mai mică decât
concentraţia sanguină, dar metabolitul său acetil -mesalazină apare în concentraţii similare sau mai mari.
Experienţa utilizării masalazinei orale la femeile care alăptează este limitată. Nu s- au efectuat studii
controlate cu PENTASA în timpul alăptării. Reacţiile de hipersensibilitate, cum este sindromul diareic la
sugar, nu pot fi excluse. În cazul în car e sugarul prezintă diaree, alăptarea trebuie oprită.
Datele obţinute în urma administrării la animale arată că mesalazina nu are efect asupra fertilităţii la femele
şi masculi.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
P ENTASA are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiile clinice sunt diaree, greaţă, durere abdominală,
cefalee, vărsături şi erupţie cutanată.
Pot apărea ocazional reacţii de hipersensibilitate şi febră medicamentoasă.
Reacţii locale cum sunt pruritul, disconfortul rectal şi iritaţia intestinală dureroasă ar putea apărea după
administrarea rectală.
4
Frecvenţa efectelor adverse, pe baza rezultatelor studiilor clinice şi rapoartelor de supraveghere post-
marketing:
Clasificarea
MedDRA pe
aparate,
sisteme şi
organe
Frecvente
(≥ 1/100 la <
1/10)
Rare
(≥ 1/10 000 la
< 1/ 1 000)
Foarte rare (<
1/10 000)
De frecvenţă
necunoscută
(nu poate fi
estimată pe
baza datelor
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Eozinofilie (ca
parte a reacţiei
alergice),
Modificarea
valorilor
hemogramei
(anemie, anemie
aplastică,
leucopenie
(inclusiv
granulocitopenie
şi neutropenie),
trombocitopenie,
agranulocitoză,
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Pancolită Reacţie de
sensibilitate
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee Ameţeli Neuropatie
periferică
Tulburări
cardiace
Miocardită* şi
pericardită*
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Reacţii alergice
pulmonare şi
fibrotice (inclusiv
dispnee, tuse,
bronhospasm,
alveolită alergică,
eozinofilie
pulmonară, boală
pulmonară
interstiţială,
infiltrat pulmonar,
pneumonită)
Tulburări
gastrointestinale
Diaree, durere
abdominală,
greaţă, vărsături
Amilază
crescută,
pancreatită
acută*,
flatulenţă
Tulburări
hepatobiliare
Valori crescute ale
enzimelor
hepatice,
parametrilor
colestazei şi
bilirubinei,
5
hepatotoxicitate
(inclusiv
hepatită*,
coles tază hepatică,
ciroză,
insuficienţă
hepatică)
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
(inclusiv
urticarie şi rash
eritematos)
Alopecie
reversibilă
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
Mialgie, artralgie,
reacţii
asemănătoare
lupusului
eritematos
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Afectarea funcţiei
renale (inclusiv
nefrită
interstiţială*
(acută/cronică),
sindrom nefrotic,
insuficienţă
renală), coloraţie a
urinei
Tulburări ale
sistemul ui
reproducător
Oligospermie
(reversibilă)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Febră
medicamentoasă
*Mecanismul apariţiei miocarditei şi pericarditei, pancreatitei, nefritei interstiţiale şi hepatitei induse de
mesalazină nu este cunoscut, dar poate avea o origine alergică.
Este important de reţinut că o parte din aceste reacţii adverse pot fi atribuite bolii inflamatorii intestinale.
4.9 Supradozaj
Toxicitate acută la animale
Doze unice de mesalazină de până la 5 g/kg administrate oral la porc sau o doză unică de mesalazină de 920
mg/kg administrată intravenos la şobolan nu au fost letale.
Toxicitate acută la om
Experienţa clinică este limitată în cazul supradozării cu Pentasa, care nu indică toxicitate renală sau hepati că.
Nu există un antidot specific, iar tratamentul este simptomatic şi de susţinere. Au fost raportate cazuri de
pacienţi trataţi cu doze zilnice de 8 grame timp de o lună care nu au înregistrat efecte adverse.
Managementul supradozajului
În cazul în care se constată supradozajul cu mesalazină , se întrerupe imediat administrarea şi se recomandă
tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale în spital, precum şi monitorizarea constantă a funcţiei
renale.
6
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Propr ietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic ă: antiinflamatoare intestinale, codul ATC: A07EC02
Mecanismul de acţiune şi efectul farmacodinamic
Mesalazina este componentul activ al sulfasalazinei care a fost utilizată timp îndelungat în tratamentul col itei
ulceroase şi bolii Crohn.
Pe baza studiilor clinice s -a constatat că valoarea terapeutică a mesalazinei administrată oral sau intrarectal,
se datorează mai degrabă efectului antiinflamator local intestinal decât efectului sistemic.
Creşterea migraţiei leucocitare, producţia anormală de citokine, creşterea producţiei metaboliţilor acidului
arahidonic (leucotriene B4 în special) şi creşterea radicalilor liberi în ţesutul intestinal inflamat sunt prezente
la toţi pacienţii cu boli inflamatorii intestinale .
Mesalazina are in vitro şi in vivo următoarele efecte: inhibă chemotaxia leucocitelor, scade producţia de
citokine şi leucotriene şi scade producţia de radicali liberi. Mecanismul de acţiune al mesalazinei nu este bine
determinat.
Riscul de apariţie a c ancerului colorectal este uşor crescut la pacienţii suferinzi de colită ulceroasă. Efectele
mesalazinei observate în modele experimentale şi la biopsiile efectuate la pacienţi susţin rolul mesalazinei în
prevenirea apariţiei cancerului colorectal asociat colitei, cu reglarea negativă (down regulation) atât a căilor
de semnalizare dependente, cât şi a celor independente de inflamaţie, implicate în dezvoltarea cancerului
colorectal asociat colitei.
Cu toate acestea, datele provenite din metaanalize nu furniz ează date clinice concordante cu privire la
beneficiile mesalazinei în riscul de carcinogeneză asociat colitei ulceroase.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectul terapeutic al mesalazinei depinde de contactul local al medicamentului cu zona afectată a mucoasei
intestinale.
Comprimatele cu eliberare prelungită de P ENTASA conţin microgranule de mesalazină acoperite cu
etilceluloză. După administrare şi dezintegrarea comprimatului, mesalazina este eliberată continuu din
microgranule de la duoden până la rect în orice condiţii intestinale de pH.
La o oră de la administrare, microgranulele sunt prezente în duoden independent de administrarea
concomitentă de alimente. Timpul mediu de tranzit intestinal este de 3- 4 ore la voluntarii sănătoşi.
Metabolizare
Mesalazina este metabolizată în N -acetil -mesalazină (acetil -mesalazină) presistemic în mucoasa intestinală şi
sistemic în ficat. Acetilarea pare să fie independentă de fenotipul de acetilator al pacientului. Are loc , de
asemenea, o acetilare datorită bacteriilor colonice
Acetil -mesalazina este considerată clinic şi toxicologic inactivă, deşi acest lucru trebuie confirmat.
Absorbţie
S -a constatat că 30 – 50% din doza orală este absorbită predominant din intestinul subţire.
Mesalazina este detectabilă în plasmă dup ă 15 minute de la administrare. Concentraţia plasmatică maximă se
atinge după 1- 4 ore de la administrare şi descreşte gradual fiind nedetectabilă la 12 ore după administrare.
Curba concentraţiei plasmatice a acetil -mesalazinei este similară dar concentraţi a este în general mai ridicată
şi eliminarea mai lentă.
Viteza plasmatică a metabolizării acetil -mesalazinei la mesalazină după administrarea orală variază de la 3,5
la 1,3 după ingerarea unei doze zilnice de 500 mg x3 şi 2g x3 respectiv, implicând o aceti lare saturabilă
dependentă de doză.
Concentratia plasmatică a mesalazinei este de aproximativ 2 µmol/l, 8 µmol/l şi 12 µmol/l după
administrarea unei doze zilnice de 1,5 g, 4 g şi respectiv 6 g. Pentru acetil -mesalazină concentraţia
corespunzătoare este de 6 µmol/l, 13 µ mol/l şi 16 µ mol/l.
7
Tranzitul şi eliberarea mesalazinei după administrarea orală sunt independente de ingerarea concomitentă de
alimente, în timp ce absorbţia sistemică poate fi redusă.
Distribuţie
Mesalazina şi acetil -mesalazina nu tr aversează bariera hemato -encefalică. Legarea de proteinele plasmatice
este de 50% pentru mesalazină şi 80% pentru acetil -mesalazină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al mesalazinei este de aproximativ 40 minute şi al acetil -mesalazinei de
70 minute. Datorită eliberării continue a mesalazinei din PENTASA de -a lungul tractului intestinal, timpul
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu poate fi determinat după administrarea orală. Testele arată că o
concentraţie constantă este atinsă după 5 zile de tratament oral.
Atât mesalazina cât şi acetil -mesalazina se excretă prin urină (în special acetil -mesalazina) şi fecale.
Grupuri speciale de pacienţi
Eliberarea mesalazinei după administrarea orală este slab afectată de modificările fiziopatologice din cadrul
bolii inflamatorii intestinale cum ar fi diareea sau creşterea acidităţii intestinale. O reducere a absorbţiei
sistemice la 20 -25% din doza zilnică a fost observată la pacienţii cu tranzit intestinal accelerat. În aceste
condiţii s -a observat o creş tere a excreţiei în fecale.
La pacienţii cu afectare a funcţiilor renală şi hepatică are loc o scădere a ratei de eliminare cu creşterea
concentraţiei plasmatice, ceea ce duce la creşterea riscului de reacţii adverse nefrotoxice.
5.3 Date preclinice de si guranţă
Efecte toxice renale au fost demonstrate la toate speciile testate. În general dozele toxice depăşesc dozele
terapeutice utilizate la om cu un factor de 5 -10.
Nu au fost observate efecte toxice semnificative asupra tractului gastro -intestinal, fic atului sau sistemului
hematopoetic la animale.
In vitro şi in vivo studiile nu au evidenţiat efecte mutagenice. Studiile la şobolani nu au arătat o creştere a
incidenţei tumorilor legată de mesalazină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Povidonă (Plasdone K29- 32)
Etilceluloză
Stearat de magneziu
Talc
Celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C , în ambalajul original .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 blistere din Al /Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
8
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual t rebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ferring GmbH, Wittland 11, D-24109 Kiel,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4480/201 2/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
