OLANZAPINA AUROBINDO 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate
Olanzapina Aurobindo 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine olanzapină 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 90,50 mg.
Fiecare comprimat conţine olanzapină 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 181,00 mg.
Fiecare comprimat conţine olanzapină 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 271,50 mg.
Fiecare comprimat conţine olanzapină 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 362,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 6,5 mm ), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „46” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 8,0 mm), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „48” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 9,0 mm), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „49” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 10,5 mm), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi:
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi:
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg, administrată ca doză zilnică unică în monoterapie sau
de 10 mg pe zi în cadrul terapiei asociate (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor, dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv,
concomitent cu medicaţia suplimentară pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie, în
funcţie de indicaţiile terapeutice.
În timpul tratamentului schizofreniei, episodului maniacal şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul de doze
cuprins între 5 şi 20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este
indicată numai după reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai
mici de 24 ore.
Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este influenţată de
ingestia de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea
treptată a dozei.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici:
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi
şi pct. 4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică:
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi
crescută numai cu prudenţă.
Fumători:
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre administrarea dozelor să fie modificate de rutină la
nefumători, în comparaţie cu fumătorii. Metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat. Se
recomanda monitorizarea clinică și, dacă este necesar, creșterea dozei de olanzapină.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
3
posibilitatea administrării unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la
aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.
(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi:
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei
informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată efectuate la
pacienţi adolescenţi, s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a modificărilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi prolactinei comparativ cu rezultatele obţinute din studiile
efectuate la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este recomandată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular.
În studiile clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) efectuate la pacienţi vârstnici
(vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o
creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a
administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza
de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc
care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia,
sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau de
altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de
factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu
olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3
ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au
prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi
demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină
pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.
Boala Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu administrarea de agonişti
dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai
frecvent decât în cazul administrării de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a
halucinaţiilor (vezi 4.8 ), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor
psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca simptomatologia pacienţilor să fie stabilizată
cu cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) iar aceştia să
rămână cu acelaşi tip şi aceleaşi doze de medicamente antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului.
S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi, care a fost crescută treptat până la
maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare
raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice
4
ale SNM sunt febră foarte mare, rigiditate musculară, alterare a statusului mental şi semne de
instabilitate a sistemului nervos vegetativ (puls neregulat sau oscilaţii ale tensiunii arteriale, tahicardie,
diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne
şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale
SNM, administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întreruptă.
Hiperglicemia şi diabetul zaharat
Mai puțin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat
preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În
unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant.
Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice de exemplu măsurarea glucozei din sânge înainte de începerea
tratamentului cu olanzapină, la 12 săptămâni de la începerea tratamentului cu olanzapină și anual după
aceea. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie
şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia
diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării
controlului glicemiei. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.
Modificări ale profilului lipidic
În studiile clinice controlate cu placebo s-au observat modificări nedorite ale profilului lipidic în
rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie abordate
terapeutic corespunzător din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la
pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare dintre
medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea
concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor
antipsihotice.
Activitatea anticolinergică
Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în
prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.
Funcţia hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale
aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este
necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori serice crescute ale ALAT
şi/sau ASAT, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu
medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme
prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie
întrerupt.
Neutropenia
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu
hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent
cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (>0,01% și <0,1%)
simptome acute cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături..
5
Intervalul QT
În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo,
prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţie tip Fridericia a intervalului QT [QTcF]
≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială, la pacienţii cu valori iniţiale ale
QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra
evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie
concomitent cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici,
la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie
cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolismul
Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat foarte
rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul
cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc pentru TEV, ca de exemplu imobilizarea
pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitatea generală asupra SNC
Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară
prudenţă atunci când aceasta se administrează concomitent cu alte medicamente cu acţiune centrală şi
cu alcool etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze
antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Convulsiile
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puțin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezia tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai
mică, dar semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar
semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiunea arterială posturală
În studiile clinice cu olanzapină efectuate la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune
arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta
peste 65 ani.
Moartea subită de etiologie cardiacă
În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă
a fost raportat la pacienţii trataţi cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă,
retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a
fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul
asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse
într-o analiză globală.
Copiii şi adolescenţii
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile
efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse,
incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale prolactinei (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Lactoza
6
Comprimatele Olanzapină Aurobindo conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care influenţează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către izoenzima CYP1A2, substanţele care pot induce sau
inhiba specific această izoenzimă pot influenţa farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia izoenzimei CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce
concentraţiile plasmatice ale olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă
monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină
(vezi pct. 4.2).
Inhibarea izoenzimei CYP1A2
S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al izoenzimei CYP1A2, inhibă semnificativ
metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după administrarea de fluvoxamină a
fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a
olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice alţi
inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum este ciprofloxacina, trebuie luată în considerare administrarea
unei doze iniţiale mai mici de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă
se instituie un tratament cu un inhibitor de izoenzimă CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%
şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte de sau după utilizarea de olanzapină.
S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al izoenzimei CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu,
magneziu) sau cimetidina nu influenţează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Capacitatea olanzapinei să influenţeze alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a
constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (metabolizate
în principal prin intermediul izoenzimei CYP2D6), warfarină (izoenzima CYP2C9), teofilină
(izoenzima CYP1A2) sau diazepam (izoenzimele CYP3A4 şi 2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea olanzapinei în administrare concomitentă.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt trataţi cu medicamente
care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
7
Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate efectuate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se
recomande să-şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv olanzapina), în al treilea trimestru de sarcină pot
prezenta după naştere risc de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi / sau simptome de
sevraj, care pot varia ca severitate şi durată. Au fost raportate cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii, sau tulburări de alimentare. În consecinţă, nou-născuţii
trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu efectuat la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a eliminat în lapte. Expunerea
medie a sugarului (mg/kg) după atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a fost estimată
la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să
nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (a se vedea cap. 5.3 pentru informații preclinice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu
folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studiile clinice,
asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4),
glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenie, neutropenie
(vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile
tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct.
4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută,
gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice precum şi pe cele provenite din raportările spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor
menţionate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1/100 şi <10%), mai
puţin frecvente (≥01/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1000), foarte rare (<10000), frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscut
e
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie Trombocitopenie11
8
Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere
ponderală1 Valori crescute ale
colesterolemiei2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Valori crescute ale
trigliceridemiei
2,5
Glucozurie
Apetit alimentar
crescut Apariţie sau
exacerbare a
diabetului zaharat,
asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
inclusiv unele cazuri
letale (vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii, care în cele
mai multe cazuri au
fost raportate la cei
care aveau
antecedente de
convulsii sau factori
de risc pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
Diskinezie tardivă
11
Amnezie9
Dizartrie Sindrom
neuroleptic malign
(vezi pct. 4.4)
12
Simptomatologie
determinată de
întreruperea
tratamentului
12
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungire a
intervalului QTc (vezi
pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţi
e ventriculară,
moarte subită (vezi
pct. 4.4)
11
Tulburări vasculare
Hipotensiun
e arterială
ortostatică
10 Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Epistaxis9
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii
incluzând constipaţie
şi xerostomie Distensie abdominală9 Pancreatită11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
concentraţiilor
plasmatice ale
aminotransferazelor
hepatice (ALAT,
ASAT), în special la
iniţierea Hepatită (incluzând
forme prin afectare
hepatocelulară,
prin colestază sau
prin mecanism
mixt)
9
tratamentului (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilitate
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgii9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
retenţie urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere
la nou-
născut (vezi
pct.4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncție erectilă la
bărbați
Scăderea libidoului la
bărbați și femei Amenoree, creșterea
sânilor, galactoree la
femei,
ginecomastie/creștere
a sânilor la bărbați Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice
crescute ale
prolactinei
8 Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei
11
Creşterea Gamma
Glutamiltransferazei
1
0
Creşterea acidului
uric
10 Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
bilirubinei totale
1Creşterea clinic semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de
masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 47 zile), creşterea în
greutate cu ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate
cu ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate cu ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%).
La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate cu ≥ 7%, ≥ 15% şi
≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).
2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale
ale lipidelor.
10
3Observată pentru concentraţii plasmatice iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17
mmol/l), care au atins concentraţii plasmaticecrescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor
plasmatice iniţiale ale colesterolului total de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii
de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.
4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 -
<7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
5Observată pentru concentraţii plasmaticeiniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69
mmol/l) care au atins concentraţii plasmaticecrescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor
plasmatice iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de
repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai
mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedentele individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent
nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin frecvent diskinezie tardivă şi/sau alte
sindroame extrapiramidale tardive.
7Simptome acute cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate
atunci când administrarea de olanzapină a fost întreruptă brusc.
8În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină
care aveau valori iniţiale normale ale prolactinemiei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost
în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la
pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestări clinice asociate la nivelul sânului şi al
menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărire a volumului sânilor, galactoree la femei şi
ginecomastie/mărire a volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse
potenţiale care afectează funcţia sexuală (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea
libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.
9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină.
Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, raportului concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total/LDL/HDL sau
trigliceridemiei, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de
tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6
luni.
Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi
În studiile clinice efectuate la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu
administrarea de placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse
cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei
11
la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie,
creştere a temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic)
asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de
placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu manie bipolară, tratamentul asociat cu valproat şi
olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la acest
fapt este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată concomitent cu litiu
sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar şi
câştigului ponderal. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului
concomitent cu olanzapină şi litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la
17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială.
Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu
tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă
de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar
dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile obţinute din
studiile clinice efectuate la adolescenţi au fost comparate cu cele de la populaţia adultă.
Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar
în cadrul studiilor clinice de scurtă durată efectuate la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate
semnificativă din punct de vedere clinic (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă
de adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor
adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii
îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%),
frecvente (≥1% şi <10%).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere ponderală
13, creştere a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor14,
apetit alimentar crescut.
Frecvente: concentraţii plasmatice crescute ale colesterolului
15.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice
(ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scădere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei totale, creştere a
concentraţiilor plasmatice ale GGT şi prolactinei
16.
13În urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 22 zile), creşterea în greutate cu ≥ 7% faţă de
masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea cu ≥ 15% faţă de masa corporală
iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea cu ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii
îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au
câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.
12
14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) iar modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale
trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la
valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.
15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care
au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale
colesterolului total de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar
la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii
adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducere a stării de conştienţă variind de la sedare până
la comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign
posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut cu numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut cu aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (adică lavaj gastric, administrare de
cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în concordanţă cu starea
clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei
respiratorii. Nu se vor utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece
stimularea beta adrenergică poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare
cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală
strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine și oxepine, cod ATC:
N05AH03.
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
13
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM)
serotoninergici 5 HT
2A/2C; 5 HT3, 5 HT6, dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, colinergici muscarinici
M1-M5, α1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H
1. Studiile comportamentale cu olanzapină
efectuate la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi
colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o
afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT
2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe
modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT
2 decât pentru cei D2. Studiile
electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici
mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în
funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea
antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse
motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un
test „anxiolitic”.
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuate la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru
o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT
2A mai mare decât a
celor dopaminici D
2. În plus, un studiu de imagistică SPECT efectuat la pacienţi cu schizofrenie a
evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2
striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar
comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.
În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii
controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât
simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative
statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive associate
(valoare bazală medie a scorului de 16,6 pe Scala Montgomerz-Asberg de apreciere a Depresiei), o
analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului
până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă
statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică efectuat la pacienţi
trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, administrarea concomitentă a olanzapinei în
doză 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai
mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni efectuat la
pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină
sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din
punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a
demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte
prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni, cu privire la indicaţia de prevenirea recurenţelor
episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi
care au fost apoi randomizaţi pentru administrarea de olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a
prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, efectuat la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte stabilizaţi trataţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de
14
lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară
monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform
criteriilor diagnostice.
Copii şi adolescenţi
Datele controlate de eficacitate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) sunt limitate la
studii efectuate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate
tulburării bipolare I (3 săptămâni), care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost
utilizată într-un interval flexibil de doze, începând de la 2,5 mg şi ajungând până la 20 mg pe zi. În
timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de
adulţi. În condiţii de repaus alimentar, magnitudinea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai
mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate referitoare la menţinerea efectului sau
datele referitoare la siguranţa administrării pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Informații de siguranță pe termen lung sunt limitate la date necontrolate din studiile de tip open label.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după
5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu
administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-
N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-
CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în
studiile la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât
olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La
voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai
mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se
încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta
> 65 ani, administrarea de doze cuprinse între 5 şi 20 mg pe zi nu s-a asociat cu un profil modificat al
evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg pe zi) a
demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi bărbaţi (n=869).
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57%
din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.
La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii
sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi
femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus
(18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
15
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu efectuat la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale
parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă
predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă.
Copii şi adolescenţi:
Adolescenţi (vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după administrarea de doze unice)
Semnele de toxicitate după administrare pe cale orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru
neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în
greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan).
Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus
sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe,
administrarea de doze orale unice de până la 100 mg/kg a provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai
mari, semiconştienţă.
Toxicitate după administrarea de doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni efectuate la şoarece şi de până la 1 an efectuate la şobolan şi câine,
efectele predominante au fost deprimare a SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice
periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. În cazul administrării de doze mari,
parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea
prolactinemiei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi uterului şi modificări morfologice ale
epiteliului vaginal şi glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente
de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului
leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la
nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu doze de 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere
totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi administrată la om)
s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat
reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza
maximă recomandată la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă recomandată la om). La puii femelelor de şobolan
tratate cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii
puilor.
Mutagenitate
16
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au
inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză (cu vâscozitate scăzută)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister: 2 ani
Flacon PEÎD: 18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PA-Al-PVC/Al:
7, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70, 96, 98 şi 100 comprimate
Flacon din PEÎD cu capac din PP, cu desicant silicagel:
30 şi 1000 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4484/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
4485/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
17
4486/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
4487/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate
Olanzapina Aurobindo 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine olanzapină 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 90,50 mg.
Fiecare comprimat conţine olanzapină 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 181,00 mg.
Fiecare comprimat conţine olanzapină 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 271,50 mg.
Fiecare comprimat conţine olanzapină 20 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 362,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Olanzapina Aurobindo 5 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 6,5 mm ), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „46” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 10 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 8,0 mm), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „48” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 9,0 mm), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „49” pe cealaltă faţă.
Olanzapina Aurobindo 15 mg comprimate
Comprimate rotunde (diametrul 10,5 mm), biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „C” pe o faţă şi
cu „50” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
2
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi:
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară, al
căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi:
Schizofrenie: doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.
Episoade maniacale: doza iniţială este de 15 mg, administrată ca doză zilnică unică în monoterapie sau
de 10 mg pe zi în cadrul terapiei asociate (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor, dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv,
concomitent cu medicaţia suplimentară pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie, în
funcţie de indicaţiile terapeutice.
În timpul tratamentului schizofreniei, episodului maniacal şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul de doze
cuprins între 5 şi 20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este
indicată numai după reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai
mici de 24 ore.
Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este influenţată de
ingestia de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea
treptată a dozei.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici:
Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie
luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi
şi pct. 4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică:
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi
crescută numai cu prudenţă.
Fumători:
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre administrarea dozelor să fie modificate de rutină la
nefumători, în comparaţie cu fumătorii. Metabolismul olanzapinei poate fi indus de fumat. Se
recomanda monitorizarea clinică și, dacă este necesar, creșterea dozei de olanzapină.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
3
posibilitatea administrării unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la
aceşti pacienţi trebuie făcută cu prudenţă.
(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi:
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei
informaţiilor referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată efectuate la
pacienţi adolescenţi, s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a modificărilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi prolactinei comparativ cu rezultatele obţinute din studiile
efectuate la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.
Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este recomandată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular.
În studiile clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) efectuate la pacienţi vârstnici
(vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o
creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a
administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza
de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc
care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia,
sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau de
altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de
factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu
olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii clinice s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu
accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3
ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au
prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi
demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină
pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.
Boala Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu administrarea de agonişti
dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai
frecvent decât în cazul administrării de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a
halucinaţiilor (vezi 4.8 ), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor
psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca simptomatologia pacienţilor să fie stabilizată
cu cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) iar aceştia să
rămână cu acelaşi tip şi aceleaşi doze de medicamente antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului.
S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi, care a fost crescută treptat până la
maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.
Sindromul Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare
raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice
4
ale SNM sunt febră foarte mare, rigiditate musculară, alterare a statusului mental şi semne de
instabilitate a sistemului nervos vegetativ (puls neregulat sau oscilaţii ale tensiunii arteriale, tahicardie,
diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a creatin
fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne
şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale
SNM, administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întreruptă.
Hiperglicemia şi diabetul zaharat
Mai puțin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat
preexistent, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În
unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant.
Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea
medicamentelor antipsihotice de exemplu măsurarea glucozei din sânge înainte de începerea
tratamentului cu olanzapină, la 12 săptămâni de la începerea tratamentului cu olanzapină și anual după
aceea. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie
şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia
diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării
controlului glicemiei. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.
Modificări ale profilului lipidic
În studiile clinice controlate cu placebo s-au observat modificări nedorite ale profilului lipidic în
rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie abordate
terapeutic corespunzător din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la
pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare dintre
medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea
concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor
antipsihotice.
Activitatea anticolinergică
Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în
prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.
Funcţia hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale
aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este
necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori serice crescute ale ALAT
şi/sau ASAT, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni
preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu
medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme
prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie
întrerupt.
Neutropenia
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu
hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent
cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (>0,01% și <0,1%)
simptome acute cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături..
5
Intervalul QT
În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo,
prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţie tip Fridericia a intervalului QT [QTcF]
≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială, la pacienţii cu valori iniţiale ale
QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra
evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie
concomitent cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici,
la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie
cardiacă, hipopotasemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolismul
Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat foarte
rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul
cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc
dobândiţi pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc pentru TEV, ca de exemplu imobilizarea
pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitatea generală asupra SNC
Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară
prudenţă atunci când aceasta se administrează concomitent cu alte medicamente cu acţiune centrală şi
cu alcool etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze
antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Convulsiile
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puțin
frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau
factori de risc pentru convulsii.
Diskinezia tardivă
În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai
mică, dar semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar
semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau
întreruperea tratamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiunea arterială posturală
În studiile clinice cu olanzapină efectuate la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune
arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta
peste 65 ani.
Moartea subită de etiologie cardiacă
În raportările de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă
a fost raportat la pacienţii trataţi cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă,
retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a
fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul
asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse
într-o analiză globală.
Copiii şi adolescenţii
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile
efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse,
incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale concentraţiilor
plasmatice ale prolactinei (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Lactoza
6
Comprimatele Olanzapină Aurobindo conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care influenţează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către izoenzima CYP1A2, substanţele care pot induce sau
inhiba specific această izoenzimă pot influenţa farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia izoenzimei CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce
concentraţiile plasmatice ale olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a
clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă
monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină
(vezi pct. 4.2).
Inhibarea izoenzimei CYP1A2
S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al izoenzimei CYP1A2, inhibă semnificativ
metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a C
max a olanzapinei după administrarea de fluvoxamină a
fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a
olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice alţi
inhibitori ai izoenzimei CYP1A2, cum este ciprofloxacina, trebuie luată în considerare administrarea
unei doze iniţiale mai mici de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă
se instituie un tratament cu un inhibitor de izoenzimă CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%
şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte de sau după utilizarea de olanzapină.
S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al izoenzimei CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu,
magneziu) sau cimetidina nu influenţează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Capacitatea olanzapinei să influenţeze alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a
constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (metabolizate
în principal prin intermediul izoenzimei CYP2D6), warfarină (izoenzima CYP2C9), teofilină
(izoenzima CYP1A2) sau diazepam (izoenzimele CYP3A4 şi 2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea olanzapinei în administrare concomitentă.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt trataţi cu medicamente
care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi cu boală
Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
7
Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate efectuate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se
recomande să-şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul
tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv olanzapina), în al treilea trimestru de sarcină pot
prezenta după naştere risc de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi / sau simptome de
sevraj, care pot varia ca severitate şi durată. Au fost raportate cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie,
tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii, sau tulburări de alimentare. În consecinţă, nou-născuţii
trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie.
Alăptarea
Într-un studiu efectuat la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a eliminat în lapte. Expunerea
medie a sugarului (mg/kg) după atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a fost estimată
la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să
nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.
Fertilitatea
Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (a se vedea cap. 5.3 pentru informații preclinice).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu
folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranță
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studiile clinice,
asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4),
glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenie, neutropenie
(vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile
tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct.
4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută,
gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edemele.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice precum şi pe cele provenite din raportările spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă,
reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor
menţionate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1/100 şi <10%), mai
puţin frecvente (≥01/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1000), foarte rare (<10000), frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Necunoscut
e
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie
Leucopenie Trombocitopenie11
8
Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate11
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere
ponderală1 Valori crescute ale
colesterolemiei2,3
Valori crescute ale
glicemiei
4
Valori crescute ale
trigliceridemiei
2,5
Glucozurie
Apetit alimentar
crescut Apariţie sau
exacerbare a
diabetului zaharat,
asociat
ocazional cu
cetoacidoză sau comă,
inclusiv unele cazuri
letale (vezi pct. 4.4)
11
Hipotermie
12
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli
Acatizie6
Parkinsonism6
Diskinezie6
Convulsii, care în cele
mai multe cazuri au
fost raportate la cei
care aveau
antecedente de
convulsii sau factori
de risc pentru apariţia
convulsiilor
11
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
Diskinezie tardivă
11
Amnezie9
Dizartrie Sindrom
neuroleptic malign
(vezi pct. 4.4)
12
Simptomatologie
determinată de
întreruperea
tratamentului
12
Tulburări cardiace
Bradicardie
Prelungire a
intervalului QTc (vezi
pct. 4.4) Tahicardie/fibrilaţi
e ventriculară,
moarte subită (vezi
pct. 4.4)
11
Tulburări vasculare
Hipotensiun
e arterială
ortostatică
10 Tromboembolism
(incluzând embolism
pulmonar şi tromboză
venoasă profundă)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Epistaxis9
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice
uşoare, tranzitorii
incluzând constipaţie
şi xerostomie Distensie abdominală9 Pancreatită11
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii,
asimptomatice ale
concentraţiilor
plasmatice ale
aminotransferazelor
hepatice (ALAT,
ASAT), în special la
iniţierea Hepatită (incluzând
forme prin afectare
hepatocelulară,
prin colestază sau
prin mecanism
mixt)
9
tratamentului (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată
tranzitorie Reacţii de
fotosensibilitate
Alopecie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgii9 Rabdomioliză11
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Incontinenţă urinară
retenţie urinară
Iniţierea ezitantă a
micţiunii
11
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Sindrom de
întrerupere
la nou-
născut (vezi
pct.4.6)
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncție erectilă la
bărbați
Scăderea libidoului la
bărbați și femei Amenoree, creșterea
sânilor, galactoree la
femei,
ginecomastie/creștere
a sânilor la bărbați Priapism12
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Fatigabilitate
Edeme
Febră
10
Investigaţii diagnostice
Concentraţii
plasmatice
crescute ale
prolactinei
8 Creşterea valorilor
fosfatazei alcaline
10
Creşterea valorilor
creatin fosfokinazei
11
Creşterea Gamma
Glutamiltransferazei
1
0
Creşterea acidului
uric
10 Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
bilirubinei totale
1Creşterea clinic semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de
masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 47 zile), creşterea în
greutate cu ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate
cu ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate cu ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%).
La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate cu ≥ 7%, ≥ 15% şi
≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).
2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale
ale lipidelor.
10
3Observată pentru concentraţii plasmatice iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17
mmol/l), care au atins concentraţii plasmaticecrescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor
plasmatice iniţiale ale colesterolului total de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii
de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost frecvente.
4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 -
<7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
5Observată pentru concentraţii plasmaticeiniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69
mmol/l) care au atins concentraţii plasmaticecrescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor
plasmatice iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de
repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai
mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedentele individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent
nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin frecvent diskinezie tardivă şi/sau alte
sindroame extrapiramidale tardive.
7Simptome acute cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate
atunci când administrarea de olanzapină a fost întreruptă brusc.
8În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au
depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină
care aveau valori iniţiale normale ale prolactinemiei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost
în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale. În general, la
pacienţii trataţi cu olanzapină, potenţialele manifestări clinice asociate la nivelul sânului şi al
menstruaţiei (de exemplu, amenoree, mărire a volumului sânilor, galactoree la femei şi
ginecomastie/mărire a volumului sânilor la bărbaţi) au fost mai puţin frecvente. Reacţiile adverse
potenţiale care afectează funcţia sexuală (de exemplu, disfuncţia erectilă la bărbaţi şi scăderea
libidoului la ambele sexe) au fost observate frecvent.
9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
10Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa
estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de
Olanzapină.
Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, raportului concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total/LDL/HDL sau
trigliceridemiei, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de
tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6
luni.
Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi
În studiile clinice efectuate la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu
administrarea de placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse
cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei
11
la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie,
creştere a temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic)
asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de
placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu manie bipolară, tratamentul asociat cu valproat şi
olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la acest
fapt este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată concomitent cu litiu
sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar şi
câştigului ponderal. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului
concomitent cu olanzapină şi litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la
17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială.
Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu
tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă
de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar
dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile obţinute din
studiile clinice efectuate la adolescenţi au fost comparate cu cele de la populaţia adultă.
Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar
în cadrul studiilor clinice de scurtă durată efectuate la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate
semnificativă din punct de vedere clinic (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă
de adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii în greutate şi proporţia pacienţilor
adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii
îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), decât în cazul expunerilor de scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%),
frecvente (≥1% şi <10%).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: creştere ponderală
13, creştere a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor14,
apetit alimentar crescut.
Frecvente: concentraţii plasmatice crescute ale colesterolului
15.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice
(ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: scădere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei totale, creştere a
concentraţiilor plasmatice ale GGT şi prolactinei
16.
13În urma tratamentului pe termen scurt (durata medie 22 zile), creşterea în greutate cu ≥ 7% faţă de
masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea cu ≥ 15% faţă de masa corporală
iniţială a fost frecventă (7,1%), iar creşterea cu ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii
îndelungate (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au
câştigat ≥ 15% şi 29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.
12
14Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) iar modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale
trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la
valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) au fost foarte frecvente.
15Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care
au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale
colesterolului total de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar
la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii
adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducere a stării de conştienţă variind de la sedare până
la comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign
posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut cu numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut cu aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (adică lavaj gastric, administrare de
cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce
biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în concordanţă cu starea
clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei
respiratorii. Nu se vor utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece
stimularea beta adrenergică poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare
cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală
strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine şi tiazepine și oxepine, cod ATC:
N05AH03.
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
13
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM)
serotoninergici 5 HT
2A/2C; 5 HT3, 5 HT6, dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, colinergici muscarinici
M1-M5, α1 adrenergici şi pentru receptorii histaminergici H
1. Studiile comportamentale cu olanzapină
efectuate la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi
colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o
afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT
2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe
modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT
2 decât pentru cei D2. Studiile
electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici
mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în
funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea
antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse
motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un
test „anxiolitic”.
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuate la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru
o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT
2A mai mare decât a
celor dopaminici D
2. În plus, un studiu de imagistică SPECT efectuat la pacienţi cu schizofrenie a
evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D
2
striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar
comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.
În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii
controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât
simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative
statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive associate
(valoare bazală medie a scorului de 16,6 pe Scala Montgomerz-Asberg de apreciere a Depresiei), o
analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului
până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă
statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex)
privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică efectuat la pacienţi
trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, administrarea concomitentă a olanzapinei în
doză 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai
mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni efectuat la
pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină
sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din
punct de vedere al criteriului final principal de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a
demonstrat, de asemenea, avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte
prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni, cu privire la indicaţia de prevenirea recurenţelor
episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi
care au fost apoi randomizaţi pentru administrarea de olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a
prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al criteriului final principal de
evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, efectuat la pacienţi cu episoade maniacale sau
mixte stabilizaţi trataţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de
14
lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară
monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform
criteriilor diagnostice.
Copii şi adolescenţi
Datele controlate de eficacitate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) sunt limitate la
studii efectuate pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate
tulburării bipolare I (3 săptămâni), care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost
utilizată într-un interval flexibil de doze, începând de la 2,5 mg şi ajungând până la 20 mg pe zi. În
timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de
adulţi. În condiţii de repaus alimentar, magnitudinea modificărilor concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai
mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există date controlate referitoare la menţinerea efectului sau
datele referitoare la siguranţa administrării pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Informații de siguranță pe termen lung sunt limitate la date necontrolate din studiile de tip open label.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după
5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu
administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-
N-glucuronoconjugatul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-
CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în
studiile la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât
olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La
voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.
La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai
mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se
încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta
> 65 ani, administrarea de doze cuprinse între 5 şi 20 mg pe zi nu s-a asociat cu un profil modificat al
evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg pe zi) a
demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi bărbaţi (n=869).
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57%
din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi.
La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii
sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi
femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus
(18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
15
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mică în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu efectuat la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale
parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă
predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă.
Copii şi adolescenţi:
Adolescenţi (vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la
adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai
mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală
medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să
contribuie la o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după administrarea de doze unice)
Semnele de toxicitate după administrare pe cale orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru
neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în
greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan).
Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus
sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe,
administrarea de doze orale unice de până la 100 mg/kg a provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai
mari, semiconştienţă.
Toxicitate după administrarea de doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni efectuate la şoarece şi de până la 1 an efectuate la şobolan şi câine,
efectele predominante au fost deprimare a SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice
periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. În cazul administrării de doze mari,
parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea
prolactinemiei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi uterului şi modificări morfologice ale
epiteliului vaginal şi glandei mamare.
Toxicitate hematologică
La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente
de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului
leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la
nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu doze de 8 sau 10 mg/kg şi zi (expunere
totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg pe zi administrată la om)
s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat
reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza
maximă recomandată la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au
administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă recomandată la om). La puii femelelor de şobolan
tratate cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii
puilor.
Mutagenitate
16
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au
inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este
carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Crospovidonă
Hidroxipropilceluloză (cu vâscozitate scăzută)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blister: 2 ani
Flacon PEÎD: 18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PA-Al-PVC/Al:
7, 14, 28, 30, 35, 50, 56, 70, 96, 98 şi 100 comprimate
Flacon din PEÎD cu capac din PP, cu desicant silicagel:
30 şi 1000 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4484/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
4485/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
17
4486/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
4487/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
