ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg comprimate
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg comprimate
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 47,79 mg.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg.
Exci pent: lactoză monohidrat 95,58 mg
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.
Excipient: l actoză monohidrat 191,16 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
ENALAPRIL LARO PHARM 5 mg
Comprimat e neacoperite, cu aspect uniform, de culoare albă, plate, diametru de 7 mm, având gravate
pe una din feţe o linie mediană şi pe cealaltă faţă, trei arcuri de cerc dispuse simetric.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg
Com primate neacoperite, cu aspect uniform, de culoare albă, plate, diametru de 9 mm , având gravate
pe una din feţe o linie mediană şi pe cealaltă faţă, trei arcuri de cerc dispuse simetric.
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg
Comprimate neacoperite,cu aspect uniform, de culoare albă, plate, diametru de 10,5 mm, având
gravată pe una din feţe o linie mediană şi pe cealaltă faţă, trei arcuri de cerc dispuse simetric.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţi e de ejecţie ≤ 35%)
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie individualizată în funcţi e de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4, „Atenţionări
spec iale şi precauţii speciale pentru utilizare”) şi de răspunsul terapeutic.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de starea
clinică a pacientului (vezi mai jos). ENALAPRIL LAROPHARM se administrează zilnic, o dată pe zi.
În hipertensiune arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5-10 mg. Pacienţii cu sistemul renină -
angiotensină -aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie
de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta
scădere a marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se
recomandă o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
recomandată administrarea unei doz e iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înaintea iniţi erii tratamentului cu ENALAPRIL
LAROPHARM . Funcţia renală şi potasem ia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg maleat de enalapril. Doza zilnică maximă de întreţinere
este 40 mg maleat de enalapril .
Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Î n tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice , ENALAPRIL LAROPHARM se utilizează în
asociere cu diuretice şi, atunci când este indicat, cu digitalice sau beta-blocante. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică doza iniţială este
2,5 mg maleat de enalapril şi trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa
răspunsul la tratament al presiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii
arteriale simptomatice determinate de iniţierea tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM pentru
insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere uzuală de 20 mg,
administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de tolera bilitatea pacientului. Se
recomandă creşterea treptată a dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza zilnică maximă
este de 40 mg, divizată în 2 prize.
Recom andări referitoare la c reşterea treptată a dozei de ENALAPRIL LAROPHARM la pacienţii cu
i nsuficienţă cardiacă/ disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza(mg/zi)
Săptămâna 1
Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi*) în doză unică
Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
3
Săptămâna 2
10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4
20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
*) Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă r enală sau la cei care utilizează diuretice
( vezi pct. 4.4).
Presiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent , atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM (vezi pct. 4.4), deoarece s- au raportat hipotensiune
arterială şi, mai rar , insuficienţă renală consecutiv e. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza de diuretic
trebuie redusă, pe cât posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM .
Apariţia hipotensiunii arteriale , consecutivă iniţierii tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM nu
presupune reapariţia hipotensiun ii arteriale în timpul terapiei cronice cu ENALAPRIL LAROPHARM
şi nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate
potas emia şi funcţia renală.
Doze în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalul dintre doze şi/sau administrarea unor doze mai mi ci de
enalapril .
Clearance-ul creatininei (ClCr)
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
10
ClCr≤10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează şedinţe de
dializă*)
*) Vezi pct. 4.4, „Atenţionări şi precauţii sp eciale pentru utilizare” - Pacienţi hemodializaţi.
Enalaprilatul poate fi eliminat prin hemo dializ ă. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă,
doza de ENALAPRIL LAROPHARM trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Utilizare a la vârstnici
La vârstnici, d oza trebuie ajustată conform funcţiei renale ( vezi pct. 4.4, „Atenţionări speciale şi
precauţii speciale pentru utilizare”-Insuficienţă renală ).
Utilizare a la copii şi adolescenţi
S tudiile clinice au furnizat date limitate referitoare la utilizarea ENALAPRIL LAROPHARM la copii
şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de greutatea
pacientului şi răspunsul terapeutic. La pacienţi c u greutate de 20 până la 50 kg, doza iniţială
recomandată este 2,5 mg enalapril, iar la pacienţii cu greutate peste 50 kg doza iniţială recomandată
este 5 mg enalapril. ENALAPRIL LAROPHARM se administrează zilnic, o dată pe zi. Doza trebuie
ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maxim 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20
până la 50 Kg şi de maxim 40 mg enalapril la pacienţii cu greutate peste 50 kg ( vezi pct. 4.4).
Deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe speciale de pacienţi , ENALAPRIL
LAROPHARM nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rat a filtr ării
glomerulare <30 ml/min/1,73 m
2.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
4.3 Contraindicaţii
4
- Hipersensibilitate la enalapril , la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei
( ECA) sau la oricare dintre excipienţi
- Antecedente de angio edem asociate cu administrarea tratamentului cu un inhibitor ECA
- Angioedem ereditar sau idiopatic
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină Administra rea concomitentă a Enalapril Laropharm,
comprimate, cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.6 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este necesară evaluarea funcţiei renale înainte de a începe tratamentul cu ENALAPRIL
LAROPHARM cât şi în timpul tratamentului, atunci când este necesar.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complica ţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii
hipertensivi trataţi cu ENALAPRIL LAROPHARM , dacă aceştia prezintă hipovolemie (de exemplu
după trat ament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături) ( vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s- a raportat apariţia
hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă
cardiacă în stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de
hiponatremie sau de insuficienţa renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de
ENALAPRIL LAROPHARM şi/sau de diuretic este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în
cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a
pre siunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se
administrea ză soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă. Poate fi necesară administrarea
intravenoasă de atropină dacă se asociază bradicardia. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu constituie
contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate f i continuat, de obicei, fără dificultate ,
după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mic ă,
ENALAPRIL LAROPHARM poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect
este previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau
a tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM .
Steno ză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică
semnificativ ă.
Insuficienţă renală
În caz de afectare a funcţiei renale (clearance -ul creatinin ei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie
de ră spunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină potas emia şi
concentraţia plasmatică a creatininei.
S-a raportat apariţia insuficienţei renal e asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente , inclusiv stenoză de arteră renală.
Insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este, de obicei , reversibilă dacă este
diagnosticată prompt şi tratată corespunzător.
La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifes tă preexistentă, administrarea
enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemi ei. La aceşti
5
pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În
acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă
(vezi pct. 4.4, “Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”- Hipertensiune arterială
renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
trataţi cu inhibitori ai ECA, prezin tă risc crescut de apariţie a hipotensiunii arterial e şi insuficienţă
renală consecutivă . Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale
creatininemi ei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze
mici, creştere tr eptată a dozelor şi monitorizare a funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există date referitoare la administrarea ENALAPRIL LAROPHARM la pacienţi cu transplant renal
recent. Ca urmare , nu se recomandă administrarea ENALAPRIL LAROPHARM la aceşti pacienţi .
Insuficienţă hepatică
Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
etiologic al acestui sindrom nu este deplin înţeles. La p acienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care
dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerup t
tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, administrarea inhibitorilor ECA
determină, rar , neutropenie. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu
afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere
a acestor factori car e pot determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă.
Unii dintre aceşti pacienţi au dezvol tat infecţii grave care, în unele cazuri , nu au răspuns la tratamentul
intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administr at la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea
periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei.
Hipersensibilitate/A ngioedem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ENALAPRIL LAROPHARM , s-au raportat cazuri de
angio edem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Angioedemul poate să apară
oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu ENALAPRIL LAROPHARM
trebuie întrerupt imediat şi, înainte de externarea pacientului, trebuie asigura tă monitorizare a
corespunzătoare până la remiterea simptomelor. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai
la nivelul limbii, fără afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de
timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la
nivelul limbii. Pacienţii cu angio edem la nivelul limbii , glotei sau laringel ui, în special cei cu
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a
obstrucţiei căilor respiratorii. La aceştia, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include
administrarea subcutanată a 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000 şi/sau măsuri care să
asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare
a angio edemului, comparativ cu pacienţii de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA ( vezi şi pct.
4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere
6
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au
prezentat , rar , reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin
întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor de densitate
joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de
aferez ă.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi care efectuează şedinţe de h emodializ ă cu membrane
cu flux crescut (de exemplu, AN69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se
recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetic e orale sau cu insulină, în timpul primei luni de
tratament cu un inhibitor ECA, trebuie monitorizată glicemia ( vezi pct. 4.5).
Tuse
În timpul administrării inhibitorilor ECA s-a raportat tuse . În mod caracte ristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. În cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei trebuie avută în vedere şi tusea determinată de inhibitorii ECA.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu anestezice care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării
compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată prin
acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiper potase mie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclu zând enalapril , s-a observat creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului. Insuficienţa renală, vârsta (peste 70 de ani), diabetul zaharat, diverşi factori
precipitanţi , în special deshidratarea, acutizarea insuficienţei cardiace, acidoza metabolică şi utilizarea
concomitent ă a diuretice lor care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid) , suplimente de potasiu sau substituenţi de sare c are conţin potasiu, reprezintă
factori de risc pentru apariţia hiperpotasemiei. De asemenea, risc crescut prezintă şi pacienţii care
utilizează alte medicamente asociate cu creşter ea potasemiei (de exemplu, heparină). U tilizarea
suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care
conţin potasiu poate determina, în special la pacinţii cu disfuncţie renală, creşteri semnificative ale
potas emiei. Hiperpotasemia poate determina tulburări de ritm grave, uneori cu evoluţie letală. Dacă
este necesară administrarea enalapril ului concomitent cu unul din medicamentele menţionate anterior,
se recomandă precauţie şi monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu
În general , nu se recomand ă utilizarea concomitentă a litiului şi enalapril ului (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub suprav egherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
7
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Lactoză
ENALAPRIL LAROPHARM conţine lactoză. C a urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu
trebuie să utilizeze acest medicament .
A dministr area la copii şi a dolescenţi
Studiile referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării ENALAPRIL LAROPHARM la copii cu
vârsta peste 6 ani şi adolescenţi cu hipertensiune arterială au furnizat date limitate. Nu există date
referitoare la admin istrarea în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. D atele de farmacocinetică
sunt limitate la copii cu vârsta peste 2 luni. (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea
ENALAPRIL LAROPHARM la copii şi adolescenţi în alte indicaţii dec ât hipertensiunea arterială.
Deoarece nu există date disponibile, ENALAPRIL LAROPHARM nu se administrează la nou-născuţi
sau la copii c are au rat a filtrării glomerule < 30 ml/min/1,73 m
2, (vezi pct. 4.2).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de c onversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu p rofil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe de rasă
Similar altor inhibitori ai ECA , Enalapril 5 mg pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei crescute a hiporeninemiei
la populaţia hipertensivă aparţinân d rasei ne gre.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
I nhibitorii ECA scad pierderea de potasiu determinată de utilizarea unui diuretic. Diureticele care
economisesc potasiu l (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele
care conţin potasiu sau substituenţii de sare c are conţin potasiu pot d etermina creşteri semnificative ale
potas emiei. Dacă este indicat tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc p otasiul, datorită
hipopotasemiei dovedite, administrarea se face cu prudenţă şi trebuie monitoriza tă frecvent potasemia
(vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie v olemică şi risc de apariţie a
hipotensiun ii arterial e la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Simptomele consecutive
hipotensiunii arteriale pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea
aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu doză mică de enalapril.
Al te antihipertensiv e
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Administrarea concomitentă a enalaprilului cu blocante adrenergice trebuie făcută sub supraveghere
atentă. Administrarea concomitentă cu propanololul poate scădea biodisponibilitatea enalapriluilui, dar
acest lucru pare să nu aibă relevanţă clinică. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau
alte vaso dilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea arterială.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin admini strarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
8
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilo r plasmatice ale litiului şi efecte toxice consecutive. Utilizarea concomitentă a
diureticelor tiazidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi, consecutiv, riscul
apariţiei efectelor toxic e determinate de administrarea concomit entă a inhibitorilor ECA şi a litiului.
Nu se recomandă ut ilizarea enalaprilului în asoci ere cu litiu, decât dacă este necesar . În acest caz,
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/a nestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai ECA a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
A ntiinflamatoare n esteroidiene (AINS)
Administra rea repetată a AINS poate diminua efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
AINS (inclusiv inhibitorii COX -2 selectivi) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii
potas emiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar,
poate să ap ară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renal e, cum sunt
vârstnicii şi pacienţii dehidrataţi, inclusiv cei care u tilizează tratament diuretic.
Săruri de aur
La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare
injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii vasomotorii nitritoide (simptomele
incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiun e arterială).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Medicamente antidiabetice
Studii epidemiologice sugerea ză că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (in sulină, antidiabetice orale) pot determina creşterea efectului
hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei . Acest efect pare a fi prezent cu probabilitate mai
mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat, la pacienţii cu funcţia renală afectată.
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetil salicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în
cardiologi e), trombolitice şi beta-blocante.
Narcotice, antipsihotice
Poate să apară hipotensiune ortostatică în timpul utilizării inhibitorilor ECA.
Alopurinol, citostatice sau agenţi imunosupresivi, corticosteroizi sistemici sau procainamidă
Administrarea concom itentă a inhibitorilor ECA poate conduce la risc crescut de leucopenie.
Antiacide
Pot descreşte biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Ciclosporina
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu ciclosporină creşte riscul de hiperpotasemie.
9
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea fu ncţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recoma ndă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea ENALAPRIL
LAROPHARM în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele
săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum
şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea [medicamentul] de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a
observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
ocazionale a vertijului şi oboselii.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este
definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatic e:
mai puţin frecvente: anemie (incluzând anemie aplastică şi hemolitică)
ra re: neutropenie, scădere a concentraţiei plasmatice de hemoglobină , scădere a
hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, supresie medulară,
pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
10
mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4, “Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru
utilizare ”- Pacienţi cu diabet zaharat)
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice:
frecvente: cefalee, depresie
mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nerv ozitate, parestezii, vertij
rare: vise anormale, tulburări ale somn ului
Tulburări oculare:
foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
foarte frecvente: ameţeli
frecvente: hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică), sincopă,
dureri toracice, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, palpitaţii , infarct miocardic sau accident
vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4),
rare: fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
foarte frecvente: tuse
frecvente: dispnee
mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/astm bronşic
rare : infiltrate pulmonare, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro- intestinale:
foarte frecvente: greaţă
frecvente: diaree, dureri abdominale, modificări ale percepţiei gustului
mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastric ă,
xerostomie , ulcer peptic
rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită
foarte rare: a ngioedem intestinal
Tulburări hepato- biliare:
rare: insuficienţă hepatică, hepatită fie hepatocelulară , fie colesta tică, care poate
evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, hipersensibilitate/angioedem : au fost raportate
cazuri de angio edem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau
laringelui ( vezi pct. 4.4)
mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie
rare: eritem polimorf , sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză
epidermică toxică, pemfigus, eritroderm ie.
S-a raportat un complex de simptome care poate include câteva sau toate reacţii le adverse următoare:
febră, serozită, vasculită, mialgii/miozită, artralgii/artrită, prezenţa anticorpilor antinucleari, VSH
crescut, eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii , fotosensibilitate sau alte
manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
mai puţin frecvente: afectare a funcţiei renale, insuficienţă renală, proteinurie
rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sân ului:
mai puţin frecvente: impotenţă
11
rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
foarte frecvente: astenie
frecvente: fatigabilitate
mai puţin frecvente: crampe musculare, eritem facial , tinitus, stare generală de rău , febră
Investigaţii diagnostice:
frecvente: hiper potasemie, creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei
mai puţin frecvente: creştere a uremiei, hiponatremie
rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemie i
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt r ugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
D atele referitoare la supradoza jul la om sunt limitate . Până în prezent, cele mai importante s imptome
raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la
administrarea comp rimatelor, determinată de blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de
stupoare. Simptomele asociate supradoza jului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru
electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradic ardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s- au înregistrat concentraţii
plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după
administrarea dozelor terapeutice.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă.
Dacă apare hipotensiune arterială , pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate.
Dacă este cazul, poate fi luat ă în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină
II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a maleatului de
enalapril (cum sunt provo carea vărsături lor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorban te şi
sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă ( vezi pct. 4.4,
“ Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”-Pacienţi hemodializaţi). În caz de
bradicardie rezistentă la tratamentul medicam entos, se recomandă i mplantarea de pacemaker. Trebuie
monitorizate în permanentă s emnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatic i şi concentraţiile
plasmatice de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , codul ATC: C09AA02
ENALAPRIL LAROPHARM (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2
aminoacizi, L-alanina şi L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o p eptidil-
dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi
vaso presoare. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea
ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a
activităţii reninei plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului feed-back negativ de eliberare a
reninei) şi scăderea secreţiei de aldosteron.
12
ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate să bloc heze şi degradarea bradikininei, un
vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acestei observaţii în cadrul efectelor
terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie studiat.
Deşi se consideră că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este, în principal,
supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul prezintă efect antihipertensiv chiar şi la
pacienţii cu hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHR ON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiote nsinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s- a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acu tă şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al recepto rilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperka liemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalapril ul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind
atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină , absorbţia enalaprilului administrat oral este de
aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului după administra re orală nu este influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastro -intestinal.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor
puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de enalaprilat sunt
atinse la aproximativ 4 ore după administrarea doz ei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
acumularea de enalaprilat , consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril este de
11 ore. La subiecţii cu funcţ ie renală normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de
echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Indiferent de doza administrată , legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice este de maxim 60%.
Metabolizare
13
Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea
semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalapril ului se real izează predominant renal, sub formă nemodificată (aproximativ 20%) şi
sub formă de enalaprila t, reprezentând aproximativ 40% din doza administrată.
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul plasmatic al creatinin ei 40 -60 ml/min) cărora
li s -a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală.
În caz de insuficienţă renală sever ă (clearance-ul plasmatic al creatinin ei ≤30 ml/min), ASC este de
aproximativ 8 ori mai mare . La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului
după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul până la atingerea
st ăr ii de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2, „Doze şi mod de administrare” ). Enalaprilatul poate fi
îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este de 62 ml/min.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme /l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme /L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a
fost 1,7 micrograme /l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme /L); concentraţiile maxime s -au înregistrat
la momente diferite de timp , pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în
lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar
putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate , care a fost administrată mamei.
La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s- a
determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme /L după 4 ore de la
administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme /L la aproximativ 9 ore de la
administrare. Concentraţi ile total e de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de
ore a fost de 1,44 micrograme /L şi , respective, 0,63 micrograme /L.
Concentraţiile de enalaprilat din lapte le uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme /L) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două
mame . Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun
efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogen e. Într-un
studiu în care s-a administra t enalapril la femelele de şobolan înainte de împerechere şi pe perioada
gestaţie i, a crescu t rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul
traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administraţi în al doilea
sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzi mei de conversie a angiotensinei
induc fetotoxici tate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşi lor).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
14
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 an i
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg, comprimate
Cutie cu un blister din PVC/Al cu 20 comprimate.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg, comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al cu 10 comprimate.
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg, comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC LAROPHARM SRL
Şose aua Alexandriei nr.145 A, oraş Bragadiru, judeţul Ilfov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4492/2012/01
4493/2012/01
4494/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Re înnoire a utorizaţie Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg comprimate
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg comprimate
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 5 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 47,79 mg.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 10 mg.
Exci pent: lactoză monohidrat 95,58 mg
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg
Fiecare comprimat conţine maleat de enalapril 20 mg.
Excipient: l actoză monohidrat 191,16 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
ENALAPRIL LARO PHARM 5 mg
Comprimat e neacoperite, cu aspect uniform, de culoare albă, plate, diametru de 7 mm, având gravate
pe una din feţe o linie mediană şi pe cealaltă faţă, trei arcuri de cerc dispuse simetric.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg
Com primate neacoperite, cu aspect uniform, de culoare albă, plate, diametru de 9 mm , având gravate
pe una din feţe o linie mediană şi pe cealaltă faţă, trei arcuri de cerc dispuse simetric.
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg
Comprimate neacoperite,cu aspect uniform, de culoare albă, plate, diametru de 10,5 mm, având
gravată pe una din feţe o linie mediană şi pe cealaltă faţă, trei arcuri de cerc dispuse simetric.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale.
- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
- Profilaxia insuficienţei cardiace simptomatice la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă
asimptomatică (fracţi e de ejecţie ≤ 35%)
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza trebuie individualizată în funcţi e de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4, „Atenţionări
spec iale şi precauţii speciale pentru utilizare”) şi de răspunsul terapeutic.
Hipertensiune arterială
Doza iniţială este 5 mg până la maxim 20 mg, în funcţie de gradul hipertensiunii arteriale şi de starea
clinică a pacientului (vezi mai jos). ENALAPRIL LAROPHARM se administrează zilnic, o dată pe zi.
În hipertensiune arterială uşoară, doza iniţială recomandată este 5-10 mg. Pacienţii cu sistemul renină -
angiotensină -aldosteron puternic activat (de exemplu, hipertensiune arterială renovasculară, depleţie
de sare şi/sau volemică, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta
scădere a marcată a tensiunii arteriale după administrarea dozei iniţiale. La aceşti pacienţi se
recomandă o doză iniţială maximă de 5 mg, iar tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală.
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina depleţie volemică şi creşterea riscului
de producere a hipotensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu enalapril. La aceşti pacienţi se
recomandată administrarea unei doz e iniţiale maxime de 5 mg. Dacă este posibil, tratamentul cu
diuretice trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înaintea iniţi erii tratamentului cu ENALAPRIL
LAROPHARM . Funcţia renală şi potasem ia trebuie monitorizate.
Doza uzuală zilnică de întreţinere este 20 mg maleat de enalapril. Doza zilnică maximă de întreţinere
este 40 mg maleat de enalapril .
Insuficienţă cardiacă/Disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Î n tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice , ENALAPRIL LAROPHARM se utilizează în
asociere cu diuretice şi, atunci când este indicat, cu digitalice sau beta-blocante. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică doza iniţială este
2,5 mg maleat de enalapril şi trebuie administrată sub supraveghere medicală atentă, pentru a observa
răspunsul la tratament al presiunii arteriale. În absenţa sau după tratamentul eficace al hipotensiunii
arteriale simptomatice determinate de iniţierea tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM pentru
insuficienţă cardiacă, doza trebuie crescută treptat până la doza de întreţinere uzuală de 20 mg,
administrată în doză unică sau divizată în 2 prize, în funcţie de tolera bilitatea pacientului. Se
recomandă creşterea treptată a dozei într-o perioadă de 2 până la 4 săptămâni. Doza zilnică maximă
este de 40 mg, divizată în 2 prize.
Recom andări referitoare la c reşterea treptată a dozei de ENALAPRIL LAROPHARM la pacienţii cu
i nsuficienţă cardiacă/ disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică
Săptămâna Doza(mg/zi)
Săptămâna 1
Zilele 1 - 3: 2,5 mg pe zi*) în doză unică
Zilele 4 - 7: 5 mg pe zi divizată în 2 prize
3
Săptămâna 2
10 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
Săptămânile 3 şi 4
20 mg pe zi în doză unică sau divizată în 2 prize
*) Sunt necesare precauţii speciale la pacienţii cu insuficienţă r enală sau la cei care utilizează diuretice
( vezi pct. 4.4).
Presiunea arterială şi funcţia renală trebuie monitorizate atent , atât înainte cât şi după iniţierea
tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM (vezi pct. 4.4), deoarece s- au raportat hipotensiune
arterială şi, mai rar , insuficienţă renală consecutiv e. La pacienţii trataţi cu diuretice, doza de diuretic
trebuie redusă, pe cât posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM .
Apariţia hipotensiunii arteriale , consecutivă iniţierii tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM nu
presupune reapariţia hipotensiun ii arteriale în timpul terapiei cronice cu ENALAPRIL LAROPHARM
şi nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. De asemenea, trebuie monitorizate
potas emia şi funcţia renală.
Doze în insuficienţa renală
În general, se recomandă prelungirea intervalul dintre doze şi/sau administrarea unor doze mai mi ci de
enalapril .
Clearance-ul creatininei (ClCr)
ml/min
Doza iniţială
mg/zi
30
10
ClCr≤10 ml/min 2,5 mg în zilele în care se efectuează şedinţe de
dializă*)
*) Vezi pct. 4.4, „Atenţionări şi precauţii sp eciale pentru utilizare” - Pacienţi hemodializaţi.
Enalaprilatul poate fi eliminat prin hemo dializ ă. În zilele în care nu se efectuează şedinţe de dializă,
doza de ENALAPRIL LAROPHARM trebuie ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic.
Utilizare a la vârstnici
La vârstnici, d oza trebuie ajustată conform funcţiei renale ( vezi pct. 4.4, „Atenţionări speciale şi
precauţii speciale pentru utilizare”-Insuficienţă renală ).
Utilizare a la copii şi adolescenţi
S tudiile clinice au furnizat date limitate referitoare la utilizarea ENALAPRIL LAROPHARM la copii
şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza trebuie individualizată în funcţie de greutatea
pacientului şi răspunsul terapeutic. La pacienţi c u greutate de 20 până la 50 kg, doza iniţială
recomandată este 2,5 mg enalapril, iar la pacienţii cu greutate peste 50 kg doza iniţială recomandată
este 5 mg enalapril. ENALAPRIL LAROPHARM se administrează zilnic, o dată pe zi. Doza trebuie
ajustată în funcţie de necesarul pacientului, până la maxim 20 mg pe zi la pacienţii cu greutate de 20
până la 50 Kg şi de maxim 40 mg enalapril la pacienţii cu greutate peste 50 kg ( vezi pct. 4.4).
Deoarece nu sunt date disponibile pentru aceste grupe speciale de pacienţi , ENALAPRIL
LAROPHARM nu se administrează la nou-născuţi şi la copii sau adolescenţi cu rat a filtr ării
glomerulare <30 ml/min/1,73 m
2.
Vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.
4.3 Contraindicaţii
4
- Hipersensibilitate la enalapril , la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei
( ECA) sau la oricare dintre excipienţi
- Antecedente de angio edem asociate cu administrarea tratamentului cu un inhibitor ECA
- Angioedem ereditar sau idiopatic
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină Administra rea concomitentă a Enalapril Laropharm,
comprimate, cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat
sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.6 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Este necesară evaluarea funcţiei renale înainte de a începe tratamentul cu ENALAPRIL
LAROPHARM cât şi în timpul tratamentului, atunci când este necesar.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este rar întâlnită la pacienţii cu hipertensiune arterială fără
complica ţii. Este mai probabil ca hipotensiunea arterială simptomatică să apară la pacienţii
hipertensivi trataţi cu ENALAPRIL LAROPHARM , dacă aceştia prezintă hipovolemie (de exemplu
după trat ament diuretic, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături) ( vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, s- a raportat apariţia
hipotensiunii arteriale simptomatice. Aceasta apare cel mai probabil la acei pacienţi cu insuficienţă
cardiacă în stadiu avansat şi este determinată de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, de
hiponatremie sau de insuficienţa renală funcţională. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub
supraveghere medicală şi este necesară urmărirea atentă a acestora ori de câte ori doza de
ENALAPRIL LAROPHARM şi/sau de diuretic este ajustată. Se recomandă supraveghere atentă şi în
cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere accentuată a
pre siunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, se
administrea ză soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă. Poate fi necesară administrarea
intravenoasă de atropină dacă se asociază bradicardia. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu constituie
contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate f i continuat, de obicei, fără dificultate ,
după ce tensiunea arterială a crescut prin corectarea hipovolemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă care prezintă tensiune arterială normală sau mic ă,
ENALAPRIL LAROPHARM poate determina o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect
este previzibil şi, de obicei, nu reprezintă un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea diureticului şi/sau
a tratamentului cu ENALAPRIL LAROPHARM .
Steno ză de valvă aortică sau mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică
Similar tuturor vasodilatatoarelor, inhibitorii ECA trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu
stenoză mitrală sau aortică şi trebuie evitaţi în caz de şoc cardiogen şi obstrucţie hemodinamică
semnificativ ă.
Insuficienţă renală
În caz de afectare a funcţiei renale (clearance -ul creatinin ei <80 ml/min) doza iniţială de enalapril
trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul plasmatic al creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior, în funcţie
de ră spunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi trebuie monitorizate de rutină potas emia şi
concentraţia plasmatică a creatininei.
S-a raportat apariţia insuficienţei renal e asociată tratamentului cu enalapril, în special la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente , inclusiv stenoză de arteră renală.
Insuficienţa renală asociată tratamentului cu enalapril este, de obicei , reversibilă dacă este
diagnosticată prompt şi tratată corespunzător.
La unii pacienţi cu hipertensiune arterială fără afectare renală manifes tă preexistentă, administrarea
enalapril concomitent cu un diuretic a determinat creşterea uremiei şi a creatininemi ei. La aceşti
5
pacienţi poate fi necesară reducerea dozei de enalapril şi/sau întreruperea administrării diureticului. În
acest caz, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei stenoze de arteră renală preexistentă
(vezi pct. 4.4, “Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”- Hipertensiune arterială
renovasculară).
Hipertensiune arterială renovasculară
Pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
trataţi cu inhibitori ai ECA, prezin tă risc crescut de apariţie a hipotensiunii arterial e şi insuficienţă
renală consecutivă . Pierderea funcţiei renale poate fi însoţită numai de modificări uşoare ale
creatininemi ei. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze
mici, creştere tr eptată a dozelor şi monitorizare a funcţiei renale.
Transplant renal
Nu există date referitoare la administrarea ENALAPRIL LAROPHARM la pacienţi cu transplant renal
recent. Ca urmare , nu se recomandă administrarea ENALAPRIL LAROPHARM la aceşti pacienţi .
Insuficienţă hepatică
Administrarea inhibitorilor ECA a fost asociată, rar, cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter
colestatic sau hepatită şi poate evolua spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
etiologic al acestui sindrom nu este deplin înţeles. La p acienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care
dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie întrerup t
tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să se iniţieze monitorizare medicală corespunzătoare.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA s-au raportat neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi
anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală fără afecţiuni asociate, administrarea inhibitorilor ECA
determină, rar , neutropenie. Enalaprilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu boli de colagen cu
afectare vasculară, tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau o asociere
a acestor factori car e pot determina complicaţii, în special în caz de insuficienţă renală preexistentă.
Unii dintre aceşti pacienţi au dezvol tat infecţii grave care, în unele cazuri , nu au răspuns la tratamentul
intensiv cu antibiotice. Dacă enalaprilul este administr at la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea
periodică a numărului de leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn al infecţiei.
Hipersensibilitate/A ngioedem
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ENALAPRIL LAROPHARM , s-au raportat cazuri de
angio edem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Angioedemul poate să apară
oricând pe durata tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu ENALAPRIL LAROPHARM
trebuie întrerupt imediat şi, înainte de externarea pacientului, trebuie asigura tă monitorizare a
corespunzătoare până la remiterea simptomelor. Chiar şi în situaţia în care edemul este localizat numai
la nivelul limbii, fără afectare respiratorie, pacienţii trebuie supravegheaţi o perioadă mai lungă de
timp, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate fi insuficient.
Foarte rar, s-au raportat cazuri letale ca urmare a angioedemului însoţit de edem laringian sau edem la
nivelul limbii. Pacienţii cu angio edem la nivelul limbii , glotei sau laringel ui, în special cei cu
intervenţii chirurgicale la nivelul căilor respiratorii în antecedente, prezintă risc de producere a
obstrucţiei căilor respiratorii. La aceştia, trebuie instituit prompt tratament adecvat care poate include
administrarea subcutanată a 0,3 ml până la 0,5 ml soluţie de adrenalină 1:1000 şi/sau măsuri care să
asigure permeabilitatea căilor respiratorii.
S-a raportat faptul că pacienţii de rasă neagră trataţi cu inhibitori ai ECA prezintă o incidenţă mai mare
a angio edemului, comparativ cu pacienţii de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot prezenta
risc crescut de apariţie a angioedemului atunci când li se administrează inhibitori ai ECA ( vezi şi pct.
4.3).
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării faţă de hymenoptere
6
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul desensibilizării faţă de veninul de hymenoptere au
prezentat , rar , reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi prevenite prin
întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei desensibilizări.
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor de densitate
joasă (LDL) au prezentat, rar, reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii pot fi
prevenite prin întreruperea temporară a administrării inhibitorilor ECA înaintea fiecărei şedinţe de
aferez ă.
Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi care efectuează şedinţe de h emodializ ă cu membrane
cu flux crescut (de exemplu, AN69®) trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi se
recomandă utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de antihipertensive.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetic e orale sau cu insulină, în timpul primei luni de
tratament cu un inhibitor ECA, trebuie monitorizată glicemia ( vezi pct. 4.5).
Tuse
În timpul administrării inhibitorilor ECA s-a raportat tuse . În mod caracte ristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. În cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei trebuie avută în vedere şi tusea determinată de inhibitorii ECA.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu anestezice care
determină hipotensiune arterială, enalaprilul blochează formarea angiotensinei II secundară eliberării
compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată prin
acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiper potase mie
La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclu zând enalapril , s-a observat creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului. Insuficienţa renală, vârsta (peste 70 de ani), diabetul zaharat, diverşi factori
precipitanţi , în special deshidratarea, acutizarea insuficienţei cardiace, acidoza metabolică şi utilizarea
concomitent ă a diuretice lor care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă,
triamteren sau amilorid) , suplimente de potasiu sau substituenţi de sare c are conţin potasiu, reprezintă
factori de risc pentru apariţia hiperpotasemiei. De asemenea, risc crescut prezintă şi pacienţii care
utilizează alte medicamente asociate cu creşter ea potasemiei (de exemplu, heparină). U tilizarea
suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care
conţin potasiu poate determina, în special la pacinţii cu disfuncţie renală, creşteri semnificative ale
potas emiei. Hiperpotasemia poate determina tulburări de ritm grave, uneori cu evoluţie letală. Dacă
este necesară administrarea enalapril ului concomitent cu unul din medicamentele menţionate anterior,
se recomandă precauţie şi monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu
În general , nu se recomand ă utilizarea concomitentă a litiului şi enalapril ului (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub suprav egherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
7
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Lactoză
ENALAPRIL LAROPHARM conţine lactoză. C a urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză
nu
trebuie să utilizeze acest medicament .
A dministr area la copii şi a dolescenţi
Studiile referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării ENALAPRIL LAROPHARM la copii cu
vârsta peste 6 ani şi adolescenţi cu hipertensiune arterială au furnizat date limitate. Nu există date
referitoare la admin istrarea în alte indicaţii decât hipertensiunea arterială. D atele de farmacocinetică
sunt limitate la copii cu vârsta peste 2 luni. (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Nu se recomandă administrarea
ENALAPRIL LAROPHARM la copii şi adolescenţi în alte indicaţii dec ât hipertensiunea arterială.
Deoarece nu există date disponibile, ENALAPRIL LAROPHARM nu se administrează la nou-născuţi
sau la copii c are au rat a filtrării glomerule < 30 ml/min/1,73 m
2, (vezi pct. 4.2).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de c onversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu p rofil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Diferenţe de rasă
Similar altor inhibitori ai ECA , Enalapril 5 mg pare a fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la rasa neagră, comparativ cu alte rase, probabil datorită prevalenţei crescute a hiporeninemiei
la populaţia hipertensivă aparţinân d rasei ne gre.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
I nhibitorii ECA scad pierderea de potasiu determinată de utilizarea unui diuretic. Diureticele care
economisesc potasiu l (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimentele
care conţin potasiu sau substituenţii de sare c are conţin potasiu pot d etermina creşteri semnificative ale
potas emiei. Dacă este indicat tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc p otasiul, datorită
hipopotasemiei dovedite, administrarea se face cu prudenţă şi trebuie monitoriza tă frecvent potasemia
(vezi pct. 4.4).
Diuretice (diuretice tiazidice sau de ansă)
Utilizarea anterioară de doze mari de diuretice poate determina depleţie v olemică şi risc de apariţie a
hipotensiun ii arterial e la iniţierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.4). Simptomele consecutive
hipotensiunii arteriale pot fi diminuate prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creşterea
aportului hidric sau de sare, sau prin iniţierea tratamentului cu doză mică de enalapril.
Al te antihipertensiv e
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale enalaprilului.
Administrarea concomitentă a enalaprilului cu blocante adrenergice trebuie făcută sub supraveghere
atentă. Administrarea concomitentă cu propanololul poate scădea biodisponibilitatea enalapriluilui, dar
acest lucru pare să nu aibă relevanţă clinică. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau
alte vaso dilatatoare poate reduce şi mai mult tensiunea arterială.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin admini strarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
8
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Litiu
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu litiu s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilo r plasmatice ale litiului şi efecte toxice consecutive. Utilizarea concomitentă a
diureticelor tiazidice poate creşte suplimentar concentraţiile plasmatice ale litiului şi, consecutiv, riscul
apariţiei efectelor toxic e determinate de administrarea concomit entă a inhibitorilor ECA şi a litiului.
Nu se recomandă ut ilizarea enalaprilului în asoci ere cu litiu, decât dacă este necesar . În acest caz,
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a litiului (vezi pct. 4.4).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/a nestezice/narcotice
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai ECA a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi
antipsihotice poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
A ntiinflamatoare n esteroidiene (AINS)
Administra rea repetată a AINS poate diminua efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
AINS (inclusiv inhibitorii COX -2 selectivi) şi inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii
potas emiei şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Aceste efecte sunt, de obicei, reversibile. Rar,
poate să ap ară insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu afectare a funcţiei renal e, cum sunt
vârstnicii şi pacienţii dehidrataţi, inclusiv cei care u tilizează tratament diuretic.
Săruri de aur
La pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv enalapril şi săruri de aur cu administrare
injectabilă (aurotiomalat de sodiu), au fost raportate, rar, reacţii vasomotorii nitritoide (simptomele
incluzând eritem facial, greaţă, vărsături şi hipotensiun e arterială).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Medicamente antidiabetice
Studii epidemiologice sugerea ză că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (in sulină, antidiabetice orale) pot determina creşterea efectului
hipoglicemiant cu risc de producere a hipoglicemiei . Acest efect pare a fi prezent cu probabilitate mai
mare în timpul primelor săptămâni de tratament asociat, la pacienţii cu funcţia renală afectată.
Alcool etilic
Alcoolul etilic creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA.
Acid acetil salicilic, trombolitice şi beta -blocante
Enalaprilul poate fi administrat în siguranţă concomitent cu acidul acetilsalicilic (în doze utilizate în
cardiologi e), trombolitice şi beta-blocante.
Narcotice, antipsihotice
Poate să apară hipotensiune ortostatică în timpul utilizării inhibitorilor ECA.
Alopurinol, citostatice sau agenţi imunosupresivi, corticosteroizi sistemici sau procainamidă
Administrarea concom itentă a inhibitorilor ECA poate conduce la risc crescut de leucopenie.
Antiacide
Pot descreşte biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Ciclosporina
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu ciclosporină creşte riscul de hiperpotasemie.
9
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice referitoare la riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea fu ncţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recoma ndă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea ENALAPRIL
LAROPHARM în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele
săptămâni după naştere, datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio -vasculare şi renale, precum
şi datorită faptului că nu există suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea [medicamentul] de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă iar copilul va fi supravegheat pentru a
observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei
ocazionale a vertijului şi oboselii.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este
definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatic e:
mai puţin frecvente: anemie (incluzând anemie aplastică şi hemolitică)
ra re: neutropenie, scădere a concentraţiei plasmatice de hemoglobină , scădere a
hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoză, supresie medulară,
pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
10
mai puţin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4, “Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru
utilizare ”- Pacienţi cu diabet zaharat)
Tulburări ale sistemului nervos şi tulburări psihice:
frecvente: cefalee, depresie
mai puţin frecvente: confuzie, somnolenţă, insomnie, nerv ozitate, parestezii, vertij
rare: vise anormale, tulburări ale somn ului
Tulburări oculare:
foarte frecvente: vedere înceţoşată
Tulburări cardiace şi vasculare:
foarte frecvente: ameţeli
frecvente: hipotensiune arterială (incluzând hipotensiune arterială ortostatică), sincopă,
dureri toracice, tulburări de ritm, angină pectorală, tahicardie
mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, palpitaţii , infarct miocardic sau accident
vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4),
rare: fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
foarte frecvente: tuse
frecvente: dispnee
mai puţin frecvente: rinoree, dureri faringiene şi răguşeală, bronhospasm/astm bronşic
rare : infiltrate pulmonare, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro- intestinale:
foarte frecvente: greaţă
frecvente: diaree, dureri abdominale, modificări ale percepţiei gustului
mai puţin frecvente: ileus, pancreatită, vărsături, dispepsie, constipaţie, anorexie, iritaţie gastric ă,
xerostomie , ulcer peptic
rare: stomatită/ulceraţii aftoase, glosită
foarte rare: a ngioedem intestinal
Tulburări hepato- biliare:
rare: insuficienţă hepatică, hepatită fie hepatocelulară , fie colesta tică, care poate
evolua cu necroză hepatică, colestază (inclusiv icter)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, hipersensibilitate/angioedem : au fost raportate
cazuri de angio edem al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau
laringelui ( vezi pct. 4.4)
mai puţin frecvente: diaforeză, prurit, urticarie, alopecie
rare: eritem polimorf , sindrom Stevens -Johnson, dermatită exfoliativă, necroliză
epidermică toxică, pemfigus, eritroderm ie.
S-a raportat un complex de simptome care poate include câteva sau toate reacţii le adverse următoare:
febră, serozită, vasculită, mialgii/miozită, artralgii/artrită, prezenţa anticorpilor antinucleari, VSH
crescut, eozinofilie şi leucocitoză. Pot să apară erupţii cutanate tranzitorii , fotosensibilitate sau alte
manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
mai puţin frecvente: afectare a funcţiei renale, insuficienţă renală, proteinurie
rare: oligurie
Tulburări ale aparatului genital şi sân ului:
mai puţin frecvente: impotenţă
11
rare: ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
foarte frecvente: astenie
frecvente: fatigabilitate
mai puţin frecvente: crampe musculare, eritem facial , tinitus, stare generală de rău , febră
Investigaţii diagnostice:
frecvente: hiper potasemie, creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei
mai puţin frecvente: creştere a uremiei, hiponatremie
rare: creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, creştere a bilirubinemie i
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt r ugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
D atele referitoare la supradoza jul la om sunt limitate . Până în prezent, cele mai importante s imptome
raportate în caz de supradozaj sunt hipotensiune arterială marcată, care apare la aproximativ 6 ore de la
administrarea comp rimatelor, determinată de blocarea sistemului renină-angiotensină şi stare de
stupoare. Simptomele asociate supradoza jului cu inhibitori ai ECA pot include şoc, dezechilibru
electrolitic, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradic ardie, ameţeli, anxietate şi
tuse. După administrarea a 300 mg şi respectiv 440 mg enalapril s- au înregistrat concentraţii
plasmatice ale enalaprilatului de 100 şi respectiv de 200 ori mai mari decât cele observate după
administrarea dozelor terapeutice.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă.
Dacă apare hipotensiune arterială , pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu picioarele ridicate.
Dacă este cazul, poate fi luat ă în considerare şi administrarea în perfuzie intravenoasă de angiotensină
II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia este recentă, trebuie instituite măsuri de eliminare a maleatului de
enalapril (cum sunt provo carea vărsături lor, lavaj gastric, administrarea de substanţe absorban te şi
sulfat de sodiu). Enalaprilatul poate fi eliminat din circulaţie prin hemodializă ( vezi pct. 4.4,
“ Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare”-Pacienţi hemodializaţi). În caz de
bradicardie rezistentă la tratamentul medicam entos, se recomandă i mplantarea de pacemaker. Trebuie
monitorizate în permanentă s emnele vitale, concentraţia de electroliţi plasmatic i şi concentraţiile
plasmatice de creatinină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei , codul ATC: C09AA02
ENALAPRIL LAROPHARM (maleat de enalapril) este sarea maleată a enalaprilului, un derivat a 2
aminoacizi, L-alanina şi L-prolina. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) este o p eptidil-
dipeptidază care catalizează transformarea angiotensinei I în angiotensină II, substanţă cu proprietăţi
vaso presoare. După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat, care inhibă ECA. Inhibarea
ECA determină scăderea concentraţiei plasmatice a angiotensinei II şi creşterea consecutivă a
activităţii reninei plasmatice (ca urmare a anulării mecanismului feed-back negativ de eliberare a
reninei) şi scăderea secreţiei de aldosteron.
12
ECA este identică cu kininaza II. Astfel, enalaprilul poate să bloc heze şi degradarea bradikininei, un
vasodilatator puternic de natură peptidică. Totuşi, rolul acestei observaţii în cadrul efectelor
terapeutice ale enalaprilului rămâne să fie studiat.
Deşi se consideră că mecanismul prin care enalaprilul scade tensiunea arterială este, în principal,
supresia sistemului renină-angiotensină-aldosteron, enalaprilul prezintă efect antihipertensiv chiar şi la
pacienţii cu hipertensiune arterială cu valori mici ale concentraţiei plasmatice a reninei.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHR ON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiote nsinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s- a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acu tă şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al recepto rilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperka liemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Enalapril ul administrat oral este absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime de enalapril fiind
atinse după o oră. Pe baza cantităţii regăsite în urină , absorbţia enalaprilului administrat oral este de
aproximativ 60%. Absorbţia enalaprilului după administra re orală nu este influenţată de prezenţa
alimentelor în tractul gastro -intestinal.
După absorbţie, enalaprilul este hidrolizat rapid şi în proporţie mare la enalaprilat, un inhibitor
puternic al enzimei de conversie a angiotensinei. Concentraţiile plasmatice maxime de enalaprilat sunt
atinse la aproximativ 4 ore după administrarea doz ei. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
acumularea de enalaprilat , consecutiv administrării pe cale orală de doze multiple de enalapril este de
11 ore. La subiecţii cu funcţ ie renală normală, concentraţiile plasmatice de enalaprilat la starea de
echilibru au fost atinse după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Indiferent de doza administrată , legarea enalaprilatului de proteinele plasmatice este de maxim 60%.
Metabolizare
13
Cu excepţia conversiei la enalaprilat, nu există dovezi sugestive referitoare la metabolizarea
semnificativă a enalaprilului.
Eliminare
Excreţia enalapril ului se real izează predominant renal, sub formă nemodificată (aproximativ 20%) şi
sub formă de enalaprila t, reprezentând aproximativ 40% din doza administrată.
Insuficienţă renală
Expunerea la enalapril şi enalaprilat este crescută la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul plasmatic al creatinin ei 40 -60 ml/min) cărora
li s -a administrat zilnic o doză de 5 mg enalapril, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie
de timp (ASC) a enalaprilatului la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală.
În caz de insuficienţă renală sever ă (clearance-ul plasmatic al creatinin ei ≤30 ml/min), ASC este de
aproximativ 8 ori mai mare . La aceşti pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică a enalaprilatului
după administrarea de doze repetate de maleat de enalapril este prelungit, iar timpul până la atingerea
st ăr ii de echilibru este prelungit (vezi pct. 4.2, „Doze şi mod de administrare” ). Enalaprilatul poate fi
îndepărtat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Clearance-ul prin dializă este de 62 ml/min.
Alăptarea
După administrarea unei doze orale unice de 20 mg la 5 femei aflate în perioada post-partum, valoarea
medie a concentraţiei maxime de enalapril în lapte a fost de 1,7 micrograme /l (interval 0,54 până la 5,9
micrograme /L) la 4-6 ore după administrare. Valoarea medie a concentraţiei maxime de enalaprilat a
fost 1,7 micrograme /l (interval 1,2 până la 2,3 micrograme /L); concentraţiile maxime s -au înregistrat
la momente diferite de timp , pe o perioadă de 24 ore. Utilizând datele despre concentraţia maximă în
lapte, se estimează că, pentru un sugar alimentat exclusiv cu lapte uman, cantitatea maximă ingerată ar
putea fi de aproximativ 0,16 % din doza ajustată în funcţie de greutate , care a fost administrată mamei.
La o femeie căreia i s-a administrat o doză orală zilnică de 10 mg enalapril timp de 11 luni s- a
determinat în lapte o concentraţie maximă de enalapril de 2 micrograme /L după 4 ore de la
administrare şi o concentraţie maximă de enalaprilat de 0,75 micrograme /L la aproximativ 9 ore de la
administrare. Concentraţi ile total e de enalapril şi enalaprilat măsurate în lapte pe o perioadă de 24 de
ore a fost de 1,44 micrograme /L şi , respective, 0,63 micrograme /L.
Concentraţiile de enalaprilat din lapte le uman au fost nedetectabile (<0,2 micrograme /L) la 4 ore după
administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mamă şi a unei doze unice de 10 mg la două
mame . Concentraţiile de enalapril nu au fost determinate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice referitoare la evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen.
Studiile referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că enalaprilul nu are niciun
efect asupra potenţialului fertil şi ratei de reproducere la şobolan şi nu are efecte teratogen e. Într-un
studiu în care s-a administra t enalapril la femelele de şobolan înainte de împerechere şi pe perioada
gestaţie i, a crescu t rata mortalităţii puilor în timpul alăptării. S-a demonstrat că medicamentul
traversează bariera feto-placentară şi se excretă în lapte. Atunci când au fost administraţi în al doilea
sau al treilea trimestru de sarcină, s-a demonstrat că inhibitorii enzi mei de conversie a angiotensinei
induc fetotoxici tate (determinând afectarea şi/sau moartea fetuşi lor).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenocarbonat de sodiu
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
14
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 an i
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
ENALAPRIL LAROPHARM 5 mg, comprimate
Cutie cu un blister din PVC/Al cu 20 comprimate.
ENALAPRIL LAROPHARM 10 mg, comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al cu 10 comprimate.
ENALAPRIL LAROPHARM 20 mg, comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SC LAROPHARM SRL
Şose aua Alexandriei nr.145 A, oraş Bragadiru, judeţul Ilfov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4492/2012/01
4493/2012/01
4494/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Re înnoire a utorizaţie Martie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
