EGIRAMLON 10 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule
Egiramlon 5 mg/5 mg capsule
Egiramlon 5 mg/10 mg capsule
Egiramlon 10 mg/5 mg capsule
Egiramlon 10 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 2,5 mg, amlodipină 2,5 mg (sub formă
de amlodipină besilat 3,475 mg).
Egiramlon 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de
amlodipină besilat 6,95 mg).
Egiramlon 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de
amlodipină besilat 13,9 mg).
Egiramlon10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10mg, amlodipină 5 mg (sub formă de
amlodipină besilat 6,95 mg).
Egiramlon10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10mg, amlodipină 10 mg (sub formă de
amlodipină besilat 13,9 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut
Egiramlon 5 mg/5 mg - capsula conţine Roşu Allura AC (E 129) în următoarele cantităţi: 0,0288
mg/corpul capsulei; 0,0192 mg/capacul capsulei
Egiramlon 5 mg/10 mg - capsula conţine azorubină, carmoisină (E 122) în următoarele cantităţi: 0,2542
mg/capacul capsulei
Egiramlon 10 mg/5 mg - capsula conţine Roşu Allura AC (E 129) în următoarele cantităţi: 0,0384/capacul
capsulei
Egiramlon 10 mg/10 mg - capsula conţine azorubină, carmoisină (E 122) în următoarele cantităţi: 0,3813
mg/corpul capsulei; 0,2542 mg/capacul capsulei
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule: capsule de mărime 3, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de
auto-închidere, opace, cu capac şi corp de culoare roz deschis, care conţin o pulbere granulată de culoare
albă sau aproape albă.
Egiramlon 5 mg/5 mg capsule: capsule de mărime 3, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere, opace, cu capac şi corp de culoare roz închis, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau
aproape albă.
Egiramlon 5 mg/10 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere, opace, cu corp de culoare roz deschis şi capac de culoare maro, care conţin o pulbere granulată
de culoare albă sau aproape albă.
Egiramlon 10 mg/5 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere , opace, cu corp de culoare roz deschis şi capac de culoare roz închis, care conţin o pulbere
granulată de culoare albă sau aproape albă.
Egiramlon10 mg/10 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere , opace, cu capac şi corp de culoare maro, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Egiramlon este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale, ca terapie de substituţie la pacienţii a căror
tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea celor două medicamente la aceleaşi doze
ca şi cele din compoziţia combinaţiei, dar sub formă de comprimate separate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Egiramlon este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin
administrarea concomitentă a celor două medicamente la aceleaşi doze ca şi cele din compoziţia
combinaţiei în doză fixă, dar sub formă de comprimate separate.
Doza recomandată este de o capsulă din concentraţia stabilită pe zi.
Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru iniţierea tratamentului.
În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea substanţelor
active separat şi, după stabilirea dozelor optime pentru fiecare componentă în parte, dacă este posibil, se
poate trece la administrarea combinaţiei fixe.
Adulţi
3
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor trataţi cu diuretice, deoarece poate să apară depleţia hidro-
electrolitică. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea
inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în caz
de insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină
trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu ramipril trebuie iniţiat sub monitorizare strictă iar doza
maximă este de 2,5 mg ramipril pe zi.
Egiramlon este recomandat numai la pacienţii cărora li se administrează o doză de 2,5 mg ramipril ca doză
optimă de întreţinere, în timpul ajustării treptate a dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pentru stabilirea dozei optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, aceasta trebuie
stabilită individual, prin ajustarea separată a dozelor de ramipril şi amlodipină (cu privire la detalii vezi
Rezumatul Caracteristicilor fiecărei substanţe active).
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină la pacienţii cu insuficienţă renală.
Amlodipina nu este eliminată prin dializă. Amlodipina trebuie administrată cu deosebită prudenţă la
pacienţii care efectuează sedinţe de dializă (vezi pct. 4.4).
Doza zilnică de ramiprilie de clearance-ul
creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, doza
maximă zilnică este de 10 mg;
La pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de hemodializă şi la cei cu clearance-ul creatininei
< 60 ml/min, Egiramlon este recomandat numai la acei pacienţii care utilizează o doză optimă de
ramipril, ca tratament de întreţinere, de 2,5 mg sau 5 mg, în timpul ajustării treptate a dozei de
ramipril. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, acest medicament trebuie
administrat la câteva ore după şedinţa de hemodializă.
În timpul tratamentului cu Egiramlon trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică de
ptă administrarea Egiramlon, iar cele două
componente trebuie administrate separat, în doze corespunzătoare.
Vârstnici
La vârstnici se poate administra doza recomandată de amlodipină, totuşi se recomandă prudenţă la
creşterea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Doza iniţială de ramipril trebuie să fie cât mai mică şi creşterea ulterioară a dozelor trebuie să se facă
treptat, din cauza reacţiilor adverse care pot să apară mult mai frecvent. Administrarea Egiramlon nu este
recomandă persoanelor foarte vârstnice şi la pacienţii cu dizabilităţi.
Copii şi adolescenţi
Din cauza datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate, Egiramlon nu este recomandat pentru
utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
4
Capsule pentru administrare orală.
Egiramlon trebuie administrat o singură dată pe zi, în acelaşi moment al zilei, cu sau fără alimente.
Capsula nu trebuie mestecată sau sfărâmată. Nu trebuie administrat cu suc de grepfrut.
4.3 Contraindicaţii
Referitoare la ramipril:
- antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi inhibitori
ai ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)).
- tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ
(vezi pct. 4.5)
- stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- ramipril nu trebuie administrat la pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.
- administrarea concomitentă a Egiramlon cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
Referitoare la amlodipină:
- hipotensiune arterială severă
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut
Referitoare la Egiramlon:
- hipersensibilitate la substanțele active, derivaţi de dihidropiridine sau inhibitori ai ECA (Enzima de
Conversie a Angiotensinei) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Referitoare la ramipril:
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la
un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, se inițiază un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de
scădere marcată a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai
ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un inhibitor al ECA, atunci când IECA este
administrat concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.
Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, dacă este necesar, de
exemplu la:
5
pacienţi cu hipertensiune arterială severă
pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau la nivelul tractului de umplere ale
ventriculului stâng, relevantă din punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză
aortică sau de valvă mitrală)
pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional
pacienţi care prezintă sau pot dezvolta depleţie hidro-electrolitică (inclusiv pacienţi care
utilizează diuretice)
pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care pot determina hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de
iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, aceste măsuri corective
trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).
- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic
- Pacienţii cu risc de ischemie miocardiacă sau cerebrală, din cauza posibilităţii de apariţie a unei
hipotensiuni arteriale acute.
Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă întreruperea tratamentului cu IECA, cum este şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale.
Monitorizarea funcţiei renale
Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului precum şi în timpul perioadei de ajustare
a dozelor, mai ales în primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o
monitorizare deosebit de atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după un transplant renal.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8).
6
Este posibil un risc crescut de angioedem la pacienții care utilizează concomitent medicamente, cum sunt
inhibitorii mTOR (ținta rapamicinei la mamifere) (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau
vildagliptină. În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Trebuie instituit tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi
externaţi după remiterea completă a simptomelor.
70 ani), pacienţi cu
diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau pacienţi aflaţi în
unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Se recomandă
monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară administrarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie
La unii pacienți tratați cu ramipril a fost observat sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic
(SIADH) și prin urmare hiponatremie. La pacienții vârstnici și la pacienții cu risc de a dezvolta
hiponatremie se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de
asemenea, supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta
o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales în faza de iniţiere a
tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos
sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale
hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Diferenţe etnice
IECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre,
comparativ cu celelalte rase. Similar altor IECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce
priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase,
posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice
mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Tuse
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Referitoare la amlodipină
7
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Într-un studiu clinic pe termen lung, controlat
cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasificarea NYHA clasele III-IV), a fost
raportată o incidenţă a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu,
incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este prelungit şi
valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind
dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea
inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea
dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi
monitorizarea atentă.
Administrare la pacienţi vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Administrare la pacienţi cu insuficienţă renală
La aceşti pacienţi amlodipina se poate utiliza în doze uzuale. Modificările concentraţiilor plasmatice ale
amlodipinei nu sunt în relaţie cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializă.
Altele
Capsulele Egiramlon 5 mg/5 mg şi Egiramlon 10 mg/5 mg conţin Roşu Allura AC-FD&C Red 40 (E129)
iar capsulele Egiramlon 5 mg/10 mg şi Egiramlon 10 mg/10 mg conţin azorubină, carmoisină (E122).
Aceşti agenţi de colorare pot provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Referitoare la ramipril:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Combinaţii contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum
este dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe
(vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei
membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
8
Precauţii la utilizare
Săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică de potasiu (incluzând antagonişti de angiotensină II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu, deoarece poate să apară
hiperkaliemie.
Trimetoprim și combinația cu doze fixe cu sulfametoxazol (co-trimoxazol): s-a observat o incidență
crescută a hiperkaliemiei la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA cu trimetoprim și
inhibitori ai ECA concomitent cu combinația cu doze fixe cu sufametoxazol (co-trimoxazol).
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială
(de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, consum de alcool etilic, baclofen, alfuzosin,
doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a hipotensiunii
arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice)
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dubutamina, dopamina,
adrenalina, noradrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica
formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, în consecinţă, creşte şi
toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare non-steroidiene şi acid acetil salicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu IECA şi AINS poate
determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale ş
i de creştere a kaliemiei.
Inhibitori mTOR sau vildagliptină:
Este posibil un risc crescut de angioedem la pacienții care utilizează concomitent medicamente, cum sunt
inhibitorii mTOR (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptină. Trebuie luate
măsuri de precauție la începerea terapiei (vezi pct. 4.4).
Referitoare la amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
- Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi
ai CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt
eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la
semnificativă a expunerii la amlodipină, rezultând o creștere a riscului de hipotensiune arterială.
Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii
vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
9
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la
pacienții cărora li se administrează concomitent claritromicină cu amlodipină. Se recomandă
monitorizarea strictă a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină.
- Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
hypericum perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina
trebuie administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, s-au observat
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi în abordarea
terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale
canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei sau warfarinei.
Tacrolimus
Există un risc crescut de apariție a concentrațiilor plasmatice crescute de tacrolimus când acesta este
administrat concomitent cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de
amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de
tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.
Ciclosporină
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunea medicamentoasă dintre ciclosporină și amlodipină la
voluntari sănătoși sau la alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, când au fost observate
creșteri variabile ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie 0% - 40%). Trebuie luată în
considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați
cu amlodipină, și dacă este necesară, reducerea dozei de ciclosporină.
Simvastatină
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg cu doza de simvastatină 80 mg a
determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în
monoterapie. La pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg
pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
10
Referitoare la ramipril
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA
în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu
excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se inițiază un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în
care expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Referitoare la amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când
boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Referitoare la ramipril
În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu
privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
Referitoare la amlodipină
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile
alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
Referitoare la amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra
fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
11
Egiramlon poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Dacă pacienţii care utilizează amlodipină au ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, în special la inițierea tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Ramipril:
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii induse de hipotensiunea
arterială. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică,
pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Amlodipină:
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edem maleolar, edem şi fatigabilitate.
Reacţiile adverse observate în cursul administrării în monoterapie a substanţelor active din combinaţie sunt
grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente≥1/1000 şi ≤1/100
Rare ≥1/10000 şi ≤1/1000
Foarte rare ≤1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Ramipril Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Eozinofilie
Rare Scădere a numărului
de leucocite (inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scădere a numărului
de hematii, scădere a
hemoglobinei, scădere
a numărului de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă a măduvii
osoase, pancitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului imunitar Foarte rare
Reacţii alergice
12
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii anafilactice
sau anafilactoide,
creştere a titrurilor
anticorpilor nucleari
Tulburări endocrine Cu frecvenţă
necunoscută Sindromul secreției
inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Frecvente Creştere a
concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin frecvente
Anorexie, scădere a
apetitului alimentar
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută Scădere a
concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Stare depresivă,
anxietate, nervozitate,
stare de nelinişte,
tulburări de somn
inclusiv somnolenţă Modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate), insomnie,
depresie
Rare Stare confuzională Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări de atenţie
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Cefalee, ameţeli Cefalee, ameţeli,
somnolenţă (mai ales la
inițierea tratamentului)
Mai puţin frecvente Vertij, parestezie,
ageuzie, disgeuzie Tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necunoscută Ischemie cerebrală,
incluzând accident
vascular cerebral
ischemic şi accident
vascular cerebral
ischemic tranzitoriu,
perturbări ale
funcţiilor
psihomotorii, senzaţie
de arsură, parosmie Tulburare
extrapiramidală
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Mai puţin frecvente Tulburări de vedere,
13
inclusiv vedere
înceţoşată
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus
Rare Scădere a acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Ischemie miocardică,
incluzând angină
pectorală sau infarct
miocardic, tahicardie,
aritmie, palpitaţii,
edem periferic Aritmie (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Foarte rare Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune
arterială, scădere a
tensiunii arteriale
ortostatice, sincopă Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin frecvente Hiperemie facială
tranzitorie Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Raynaud
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită,
dispnee Dispnee
Mai puţin frecvente Bronhospasm,
inclusiv agravare a
astmului bronşic,
congestie nazală Tuse , rinită
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal, dispepsie,
diaree, greaţă,
vărsături Greaţă, dureri
abdominale, dispepsie,
tulburări intestinale
(incluzând diaree şi
constipaţie)
Mai puţin frecvente Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare, cu rezultat letal,
determinate de
administrarea
inhibitorilor ECA),
creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale Vărsături, xerostomie
14
enzimelor pancreatice,
angioedem intestinal,
durere în partea
superioară a
abdomenului, inclusiv
gastrită, constipaţie,
xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută Stomatită aftoasă
Tulburări
hepatobiliare Mai puţin frecvente Creştere a valorilor
serice ale enzimelor
hepatice şi/sau a
concentraţiilor
plasmatice ale
bilirubinei conjugate
Rare Icter colestatic,
deteriorare
hepatocelulară
Foarte rare Icter*, hepatită*,
creştere a valorilor
serice ale enzimelor
hepatice*
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă hepatică
acută, hepatită
colestatică sau
citolitică (foarte rar cu
rezultat letal).
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie cu aspect
maculo-papular
Mai puţin frecvente Angioedem; în cazuri
excepţionale
obstrucţia căilor
respiratorii
determinată de
angioedem poate avea
rezultat letal; prurit,
hiperhidroză Alopecie, purpură,
modificare de culoare a
pielii, hiperhidroză,
prurit, erupţii cutanate
tranzitorii, exantem,
urticarie
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
Foarte rare Reacţie de
fotosensibilitate Angioedem, eritem
polimorf, dermatită
exfoliativă, sindrom
Stevens-Johnson, edem
Quincke,
15
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută Necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf,
pemfigus, agravare a
psoriazisului,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau enantem
pemfigoid sau
lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Spasme musculare,
mialgie Edem la nivelul
articulaţiilor, crampe
musculare
Mai puţin frecvente Artralgie Artralgie, mialgie,
dorsalgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală
inclusiv insuficienţă
renală acută, creştere
a volumului urinar,
agravare a proteinuriei
pre-existente, creştere
a valorilor uremiei,
creştere a valorilor
creatininemiei Tulburări de micţiune,
nicturie, poliurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mai puţin frecvente Impotenţă tranzitorie,
scădere a libidoului Impotenţă,
ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută Ginecomastie
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte frecvente Edeme
Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate Fatigabilitate, astenie
Mai puţin frecvente Febră cu valori mari Dureri toracice, durere
nelocalizată, stare
generală de rău
Rare Astenie
Investigaţii
diagnostice Mai puţin frecvente Creştere sau scădere
ponderală
*în majoritatea cazurilor însoţite de colestază
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
16
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Referitor la ramipril:
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
lavaj gastric, administrare de substanţe
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa 1
adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al
ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
Referitor la amlodipină:
La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu
posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de
şoc, inclusiv cu rezultat letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea
membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.
poate fi utilă administrarea unui
vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de
calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul
2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să
fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07
Mecanism de acţiune pentru ramipril
17
Ramiprilatul, metabolitul activ al substanţei active ramipril inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă şi la nivel tisular această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea
degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării
bradikininei determină vasodilataţie.
Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determinând reducerea
eliberării aldosteronului. Răspunsul terapeutic la monoterapia cu inhibitorii ECA este mai redus la
pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre (populaţia Afro-Caraibiană) (populaţie hipertensivă cu valori
scăzute ale reninemiei), faţă de pacienţii de alte rase.
Efecte farmacodinamice
Administrarea de ramipril determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod
normal, nu sunt modificări majore la nivelul debitului plasmatic renal şi ratei de filtrare glomerulară.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii
arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a frecvenţei
cardiace.
Pentru majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea
orală a unei doze unice. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală. Efectul
antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice.
Efectul antihipertensiv maxim este atins în 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că
efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină un fenomen de rebound marcat al tensiunii
arteriale.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile clinice:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui
blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului la
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului la care s-a administrat placebo, iar evenimentele
18
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului la care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul
grupului la care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 244 de copii şi adolescenţi
cu hipertensiune arterială (73% cu hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţilor li s-au administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, pentru a atinge concentraţiile
plasmatice de ramiprilat corespunzătoare în cazul utilizării la adult a dozelor de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg,
miprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte
criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea
tensiunii arteriale diastolice, la doza maximă. La copiii şi adolescenţii cu hipertensiune arterială
confirmată, administrarea de doze medii şi mari de ramipril a determinat o scădere semnificativă atât a
tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu cu durata de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze
progresiv scăzute până la întrerupere, efectuat la 218 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6-16 ani
(dintre care 75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi
tensiunea arterială sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă
statistic la valorile iniţiale, pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg
– 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză mare de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie
de greutate). Ramipril nu a prezentat o relaţie liniară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
Mecanism de acţiune pentru amlodipină
Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente
de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu, mai
ales în musculatura netedă.
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare
netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a fost complet determinat,
dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, de aceea, reduce rezistenţa periferică totală (post
sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea
consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare, atât în zonele
miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de oxigen în
muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal sau
angina pectorală vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea unei singure doze pe zi determină reduceri
semnificative clinic ale tensiunii arteriale (atât în clinostatism, cât şi în ortostatism), timp de 24 ore.
Deoarece efectul farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de
efort total, întârzie apariţia crizelor de angină pectorală şi a subdenivelării segmentului ST cu 1 mm.
Administrarea de amlodipină reduce atât frecvenţa crizelor de angină pectorală, cât şi numărul de
comprimate de trinitrat de gliceril necesare.
19
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasificarea NYHA clasele II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea
stării clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi
simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasificarea NYHA clasele III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a
arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat mortalitate - morbiditate la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasificarea NYHA clasele III şi IV, fără simptome sau semne obiective
sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de
cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea incidenţei
edemului pulmonar.
Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara
tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipină în doze de 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de
calciu) sau lisinopril în doze de 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu
administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidonă în doze de 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială
uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani,
urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru
boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoare a HDL colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
20
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani și peste)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de
2,5 mg şi 5,0 mg cu administrarea de placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii,
pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
tratamentului cu amlodipină în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidității și mortalității de cauză
cardiovasculară la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
Absorbţie
După administrare orală, ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal; concentraţia plasmatică
maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din doza de ramipril administrată este absorbită,
aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea activităţii din urină, iar consumul concomitent al
alimentelor nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilat- este de 45% după
administrarea orală a unor doze de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului este atinsă în 2-4
ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită potenţei sale, situsurilor
de legare saturate de la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul prezintă o fază terminală
prelungită de eliminare, la valori foarte mici ale concentraţiei plasmatice.
După administrarea mai multor doze zilnice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-
2,5 mg. Această diferenţă este în relaţie cu capacitatea saturabilă de legare a enzimei pentru ramiprilat.
Administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg determină concentraţii ale ramiprilului şi metaboliţilor
acestuia nedetectabile în laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul ramiprilatului
este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
21
La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti
pacienţi. Totuşi, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a pacienţilor cu
funcţie hepatică normală.
Alăptare
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele
matern. Cu toate acestea, efectul administrării de doze repetate nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 de pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, cu greutatea ≥10 kg. După administrarea unor doze de la 0,05 până la 0,2
mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat foarte repede şi în totalitate la ramiprilat. Concentraţiile plasmatice
maxime de ramiprilat apar în 2- 3 ore. Clearance-ul ramiprilatului este corelat cu greutatea corporală
(p<0,01) precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie creşte pe măsură ce creşte
vârsta copiilor, pentru fiecare grup de doze. Doza de 0,05 mg/kg administrată la copii a determinat valori
ale expunerii comparabile cu cele obţinute în cazul adulţilor trataţi cu doza de ramipril 5 mg. Doza de 0,2
mg/kg administrată la copii a determinat valori ale expunerii mai mari decât cele obţinute la adulţi în cazul
utilizării dozei maxime recomandate de 10 mg pe zi.
Amlodipină:
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: după administrarea orală a dozelor terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea
a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 6-12 ore
după administrare. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că
aproximativ 97,5% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub
formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând creşteri ale „ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi timpului de înjumătăţire prin eliminare. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele
aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
22
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 1 an şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani
şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25
mg până la 20 mg, zilnic, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de
22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii
de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La
copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Referitoare la ramipril:
Administrarea orală de ramipril nu a determinat o toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studiile privind
administrarea de doze repetate au fost efectuate la şobolan, câine şi maimuţă. La toate cele 3 specii au fost
puse în evidenţă modificări electrolitice la nivel plasmatic şi modificări ale valorilor hemoleucogramei. La
câine şi maimuţă a fost observată dilatarea pronunţată a aparatului juxtaglomerular – în special la doze
zilnice de 250 mg/kg sau mai mari, ca expresie a activităţii farmacodinamice a ramiprilului. Şobolanii,
câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2mg/kg, 2,5 mg/kg respectiv 8 mg/kg, fără efecte nocive.
Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză
unică de ramipril.
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu
au pus în evidenţă efecte teratogene.
La şobolani, fertilitatea nu a fost afectată nici la masculi, nici la femele.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan, în timpul gestaţiei şi alăptării, a determinat leziuni renale
ireversibile la pui (dilatare a pelvisului renal), la doze de 50 mg/kg sau mai mari.
Teste extensive privind mutagenitatea, care au utilizat diferite sisteme de testare, au evidenţiat faptul că
ramiprilul nu prezintă proprietăţi mutagene sau genotoxice.
Referitoare la amlodipină:
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m
2u efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi
ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de
0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
23
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de
10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Crospovidonă
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Glicerol dibehenat
Capsula (2,5 mg/2,5 mg)
Corp şi capac
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (5 mg/5 mg)
Corp şi capac
Albastru strălucitor FCF (E 133)
Roşu Allura AC (E 129)-0,0288 mg/corp; 0,0192 mg/capac
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (5 mg/10 mg)
Corp
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capac
Azorubină, carmoisină (E 122)-0,2542 mg/capac
Indigotină (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (10 mg/5 mg)
Corp
Oxid roşu de fer (E 172)
24
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capac
Albastru strălucitor (E 133)
Roşu Allura AC (E 129)-0,0384/capac
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (10 mg/10 mg)
Corp şi capac
Azorubină, carmoisină (E 122) – 0,3813 mg/corp; 0,2542 mg/capac
Indigotină (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56, 60, 90 capsule.
Egiramlon 5 mg/5mg, 5 mg/10mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56, 60, 90 sau 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
25
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9580/2017/01-05
9581/2017/01-06
9582/2017/01-06
9583/2017/01-06
9584/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule
Egiramlon 5 mg/5 mg capsule
Egiramlon 5 mg/10 mg capsule
Egiramlon 10 mg/5 mg capsule
Egiramlon 10 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 2,5 mg, amlodipină 2,5 mg (sub formă
de amlodipină besilat 3,475 mg).
Egiramlon 5 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de
amlodipină besilat 6,95 mg).
Egiramlon 5 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 5 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de
amlodipină besilat 13,9 mg).
Egiramlon10 mg/5 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10mg, amlodipină 5 mg (sub formă de
amlodipină besilat 6,95 mg).
Egiramlon10 mg/10 mg capsule: fiecare capsulă conţine ramipril 10mg, amlodipină 10 mg (sub formă de
amlodipină besilat 13,9 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut
Egiramlon 5 mg/5 mg - capsula conţine Roşu Allura AC (E 129) în următoarele cantităţi: 0,0288
mg/corpul capsulei; 0,0192 mg/capacul capsulei
Egiramlon 5 mg/10 mg - capsula conţine azorubină, carmoisină (E 122) în următoarele cantităţi: 0,2542
mg/capacul capsulei
Egiramlon 10 mg/5 mg - capsula conţine Roşu Allura AC (E 129) în următoarele cantităţi: 0,0384/capacul
capsulei
Egiramlon 10 mg/10 mg - capsula conţine azorubină, carmoisină (E 122) în următoarele cantităţi: 0,3813
mg/corpul capsulei; 0,2542 mg/capacul capsulei
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg capsule: capsule de mărime 3, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de
auto-închidere, opace, cu capac şi corp de culoare roz deschis, care conţin o pulbere granulată de culoare
albă sau aproape albă.
Egiramlon 5 mg/5 mg capsule: capsule de mărime 3, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere, opace, cu capac şi corp de culoare roz închis, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau
aproape albă.
Egiramlon 5 mg/10 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere, opace, cu corp de culoare roz deschis şi capac de culoare maro, care conţin o pulbere granulată
de culoare albă sau aproape albă.
Egiramlon 10 mg/5 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere , opace, cu corp de culoare roz deschis şi capac de culoare roz închis, care conţin o pulbere
granulată de culoare albă sau aproape albă.
Egiramlon10 mg/10 mg capsule: capsule de mărime 0, tip Coni Snap, neinscripționate, cu sistem de auto-
închidere , opace, cu capac şi corp de culoare maro, care conţin o pulbere granulată de culoare albă sau
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Egiramlon este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale, ca terapie de substituţie la pacienţii a căror
tensiune arterială este controlată corespunzător prin administrarea celor două medicamente la aceleaşi doze
ca şi cele din compoziţia combinaţiei, dar sub formă de comprimate separate.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Egiramlon este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială este controlată corespunzător prin
administrarea concomitentă a celor două medicamente la aceleaşi doze ca şi cele din compoziţia
combinaţiei în doză fixă, dar sub formă de comprimate separate.
Doza recomandată este de o capsulă din concentraţia stabilită pe zi.
Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru iniţierea tratamentului.
În cazul în care este necesară ajustarea dozelor, aceasta trebuie făcută prin administrarea substanţelor
active separat şi, după stabilirea dozelor optime pentru fiecare componentă în parte, dacă este posibil, se
poate trece la administrarea combinaţiei fixe.
Adulţi
3
Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor trataţi cu diuretice, deoarece poate să apară depleţia hidro-
electrolitică. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la partea
inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în caz
de insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină
trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu ramipril trebuie iniţiat sub monitorizare strictă iar doza
maximă este de 2,5 mg ramipril pe zi.
Egiramlon este recomandat numai la pacienţii cărora li se administrează o doză de 2,5 mg ramipril ca doză
optimă de întreţinere, în timpul ajustării treptate a dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Pentru stabilirea dozei optime iniţiale şi de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală, aceasta trebuie
stabilită individual, prin ajustarea separată a dozelor de ramipril şi amlodipină (cu privire la detalii vezi
Rezumatul Caracteristicilor fiecărei substanţe active).
Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină la pacienţii cu insuficienţă renală.
Amlodipina nu este eliminată prin dializă. Amlodipina trebuie administrată cu deosebită prudenţă la
pacienţii care efectuează sedinţe de dializă (vezi pct. 4.4).
Doza zilnică de ramiprilie de clearance-ul
creatininei.
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, doza
maximă zilnică este de 10 mg;
La pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de hemodializă şi la cei cu clearance-ul creatininei
< 60 ml/min, Egiramlon este recomandat numai la acei pacienţii care utilizează o doză optimă de
ramipril, ca tratament de întreţinere, de 2,5 mg sau 5 mg, în timpul ajustării treptate a dozei de
ramipril. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, acest medicament trebuie
administrat la câteva ore după şedinţa de hemodializă.
În timpul tratamentului cu Egiramlon trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică de
ptă administrarea Egiramlon, iar cele două
componente trebuie administrate separat, în doze corespunzătoare.
Vârstnici
La vârstnici se poate administra doza recomandată de amlodipină, totuşi se recomandă prudenţă la
creşterea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Doza iniţială de ramipril trebuie să fie cât mai mică şi creşterea ulterioară a dozelor trebuie să se facă
treptat, din cauza reacţiilor adverse care pot să apară mult mai frecvent. Administrarea Egiramlon nu este
recomandă persoanelor foarte vârstnice şi la pacienţii cu dizabilităţi.
Copii şi adolescenţi
Din cauza datelor insuficiente cu privire la siguranţă şi eficacitate, Egiramlon nu este recomandat pentru
utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
4
Capsule pentru administrare orală.
Egiramlon trebuie administrat o singură dată pe zi, în acelaşi moment al zilei, cu sau fără alimente.
Capsula nu trebuie mestecată sau sfărâmată. Nu trebuie administrat cu suc de grepfrut.
4.3 Contraindicaţii
Referitoare la ramipril:
- antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau indus de administrarea anterioară de alţi inhibitori
ai ECA sau de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)).
- tratamente extracorporeale care implică contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ
(vezi pct. 4.5)
- stenoză bilaterală severă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.
- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- ramipril nu trebuie administrat la pacienţii hipotensivi sau instabili hemodinamic.
- administrarea concomitentă a Egiramlon cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
Referitoare la amlodipină:
- hipotensiune arterială severă
- şoc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut
Referitoare la Egiramlon:
- hipersensibilitate la substanțele active, derivaţi de dihidropiridine sau inhibitori ai ECA (Enzima de
Conversie a Angiotensinei) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Referitoare la ramipril:
Grupe speciale de pacienţi
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la
un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este
cazul, se inițiază un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Pacienţi cu risc de hipotensiune arterială
- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat
Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc pronunţat de
scădere marcată a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai
ales în cazul în care este administrat pentru prima dată un inhibitor al ECA, atunci când IECA este
administrat concomitent cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.
Activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate fi anticipată şi este
necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, dacă este necesar, de
exemplu la:
5
pacienţi cu hipertensiune arterială severă
pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
pacienţi cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie sau la nivelul tractului de umplere ale
ventriculului stâng, relevantă din punct de vedere hemodinamic (de exemplu stenoză
aortică sau de valvă mitrală)
pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, celălalt rinichi fiind funcţional
pacienţi care prezintă sau pot dezvolta depleţie hidro-electrolitică (inclusiv pacienţi care
utilizează diuretice)
pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
pacienţi cărora li se efectuează intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu
medicamente care pot determina hipotensiune arterială.
În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de electroliţi înainte de
iniţierea tratamentului (cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, aceste măsuri corective
trebuie aplicate cu precauţie, din cauza riscului de încărcare volemică).
- Insuficienţă cardiacă tranzitorie sau persistentă post infarct miocardic
- Pacienţii cu risc de ischemie miocardiacă sau cerebrală, din cauza posibilităţii de apariţie a unei
hipotensiuni arteriale acute.
Faza de iniţiere a tratamentului necesită supraveghere medicală deosebită.
Pacienţi vârstnici
Vezi pct. 4.2
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
eriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Intervenţii chirurgicale
Se recomandă întreruperea tratamentului cu IECA, cum este şi ramiprilul, cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale.
Monitorizarea funcţiei renale
Trebuie evaluată funcţia renală înainte şi în timpul tratamentului precum şi în timpul perioadei de ajustare
a dozelor, mai ales în primele săptămâni de tratament. Pacienţii cu insuficienţă renală necesită o
monitorizare deosebit de atentă (vezi pct. 4.2). Există riscul de deteriorare a funcţiei renale, mai ales la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după un transplant renal.
Angioedem
Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu IECA, inclusiv cu ramipril (vezi pct. 4.8).
6
Este posibil un risc crescut de angioedem la pacienții care utilizează concomitent medicamente, cum sunt
inhibitorii mTOR (ținta rapamicinei la mamifere) (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau
vildagliptină. În caz de angioedem tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.
Trebuie instituit tratamentul de urgenţă. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie cel puţin 12-24 ore şi
externaţi după remiterea completă a simptomelor.
70 ani), pacienţi cu
diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc
potasiul sau alte substanţe active care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului sau pacienţi aflaţi în
unele situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Se recomandă
monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu dacă este necesară administrarea concomitentă a
substanţelor menţionate mai sus (vezi pct. 4.5).
Hiponatremie
La unii pacienți tratați cu ramipril a fost observat sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic
(SIADH) și prin urmare hiponatremie. La pacienții vârstnici și la pacienții cu risc de a dezvolta
hiponatremie se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza ca şi trombocitopenia şi anemia au fost rareori observate şi a fost raportată, de
asemenea, supresie a măduvei osoase. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta
o posibilă leucopenie. Se recomandă o monitorizare mai frecventă, mai ales în faza de iniţiere a
tratamentului, la pacienţii cu insuficienţă renală, la cei cu boli de colagen (ca de exemplu lupus eritematos
sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale
hemoleucogramei (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Diferenţe etnice
IECA determină apariţia angioedemului cu frecvenţă mai mare la populaţia aparţinând rasei negre,
comparativ cu celelalte rase. Similar altor IECA, ramiprilul poate avea o eficacitate redusă în ceea ce
priveşte scăderea hipertensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre, comparativ cu celelalte rase,
posibil din cauza unei prevalenţe mai mari în ceea ce priveşte hipertensiunea arterială cu valori plasmatice
mici ale reninei la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.
Tuse
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi
se remite la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ECA trebuie luată în
considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Referitoare la amlodipină
7
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în tratamentul crizelor hipertensive nu a fost stabilită.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Într-un studiu clinic pe termen lung, controlat
cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasificarea NYHA clasele III-IV), a fost
raportată o incidenţă a edemului pulmonar mai mare la grupul de pacienţi trataţi cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu,
incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este prelungit şi
valorile ASC sunt mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind
dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea
inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea
dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi
monitorizarea atentă.
Administrare la pacienţi vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu prudenţă (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Administrare la pacienţi cu insuficienţă renală
La aceşti pacienţi amlodipina se poate utiliza în doze uzuale. Modificările concentraţiilor plasmatice ale
amlodipinei nu sunt în relaţie cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializă.
Altele
Capsulele Egiramlon 5 mg/5 mg şi Egiramlon 10 mg/5 mg conţin Roşu Allura AC-FD&C Red 40 (E129)
iar capsulele Egiramlon 5 mg/10 mg şi Egiramlon 10 mg/10 mg conţin azorubină, carmoisină (E122).
Aceşti agenţi de colorare pot provoca reacţii alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Referitoare la ramipril:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi
5.1).
Combinaţii contraindicate
Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate electronegativ, cum
este dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza LDL cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide severe
(vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este absolut necesar se poate lua în considerare utilizarea unei
membrane de dializă de alt tip sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
8
Precauţii la utilizare
Săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia
plasmatică de potasiu (incluzând antagonişti de angiotensină II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): se
recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de potasiu, deoarece poate să apară
hiperkaliemie.
Trimetoprim și combinația cu doze fixe cu sulfametoxazol (co-trimoxazol): s-a observat o incidență
crescută a hiperkaliemiei la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA cu trimetoprim și
inhibitori ai ECA concomitent cu combinația cu doze fixe cu sufametoxazol (co-trimoxazol).
Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială
(de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, consum de alcool etilic, baclofen, alfuzosin,
doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipat potenţialul risc de agravare a hipotensiunii
arteriale (vezi pct. 4.2 pentru diuretice)
Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu isoproterenolul, dubutamina, dopamina,
adrenalina, noradrenalina) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale.
Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica
formula leucocitară: probabilitate crescută de reacţii adverse hematologice (vezi pct. 4.4).
Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, în consecinţă, creşte şi
toxicitatea litiului. Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de litiu.
Medicamente antidiabetice, inclusiv insulina: poate să apară hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea
glicemiei.
Medicamente antiinflamatoare non-steroidiene şi acid acetil salicilic: trebuie anticipată reducerea
efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu IECA şi AINS poate
determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale ş
i de creştere a kaliemiei.
Inhibitori mTOR sau vildagliptină:
Este posibil un risc crescut de angioedem la pacienții care utilizează concomitent medicamente, cum sunt
inhibitorii mTOR (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vildagliptină. Trebuie luate
măsuri de precauție la începerea terapiei (vezi pct. 4.4).
Referitoare la amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
- Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi
ai CYP3A4 (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt
eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la
semnificativă a expunerii la amlodipină, rezultând o creștere a riscului de hipotensiune arterială.
Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii
vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
9
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la
pacienții cărora li se administrează concomitent claritromicină cu amlodipină. Se recomandă
monitorizarea strictă a pacienților în cazul administrării amlodipinei concomitent cu claritromicină.
- Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicină,
hypericum perforatum) poate determina concentraţii plasmatice scăzute ale amlodipinei. Amlodipina
trebuie administrată cu precauţie atunci când se utilizează concomitent inductori ai CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
biodisponibilitatea poate fi crescută, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, s-au observat
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi în abordarea
terapeutică a hipertermiei maligne, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale
canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a modificat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei sau warfarinei.
Tacrolimus
Există un risc crescut de apariție a concentrațiilor plasmatice crescute de tacrolimus când acesta este
administrat concomitent cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de
amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de
tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.
Ciclosporină
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunea medicamentoasă dintre ciclosporină și amlodipină la
voluntari sănătoși sau la alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, când au fost observate
creșteri variabile ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie 0% - 40%). Trebuie luată în
considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați
cu amlodipină, și dacă este necesară, reducerea dozei de ciclosporină.
Simvastatină
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg cu doza de simvastatină 80 mg a
determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în
monoterapie. La pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg
pe zi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
10
Referitoare la ramipril
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA
în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu
excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie
oprit imediat şi, dacă este cazul, se inițiază un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul în
care expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Referitoare la amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când
boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Referitoare la ramipril
În timpul alăptării nu se recomandă utilizarea de ramipril, deoarece sunt disponibile date insuficiente cu
privire la utilizarea acestuia (vezi pct. 5.2) şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului
sau prematurului.
Referitoare la amlodipină
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de continuare/întrerupere a
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile
alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
Referitoare la amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra
fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
11
Egiramlon poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Dacă pacienţii care utilizează amlodipină au ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă prudenţă, în special la inițierea tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Ramipril:
Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii induse de hipotensiunea
arterială. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică,
pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.
Amlodipină:
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edem maleolar, edem şi fatigabilitate.
Reacţiile adverse observate în cursul administrării în monoterapie a substanţelor active din combinaţie sunt
grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi <1/10
Mai puţin frecvente≥1/1000 şi ≤1/100
Rare ≥1/10000 şi ≤1/1000
Foarte rare ≤1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare
MedDRA pe
aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Ramipril Amlodipină
Tulburări
hematologice şi
limfatice Mai puţin frecvente Eozinofilie
Rare Scădere a numărului
de leucocite (inclusiv
neutropenie sau
agranulocitoză),
scădere a numărului
de hematii, scădere a
hemoglobinei, scădere
a numărului de
trombocite
Foarte rare Leucopenie,
trombocitopenie
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă a măduvii
osoase, pancitopenie,
anemie hemolitică
Tulburări ale
sistemului imunitar Foarte rare
Reacţii alergice
12
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţii anafilactice
sau anafilactoide,
creştere a titrurilor
anticorpilor nucleari
Tulburări endocrine Cu frecvenţă
necunoscută Sindromul secreției
inadecvate de hormon
antidiuretic (SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Frecvente Creştere a
concentraţiei
plasmatice de potasiu
Mai puţin frecvente
Anorexie, scădere a
apetitului alimentar
Foarte rare Hiperglicemie
Cu frecvenţă
necunoscută Scădere a
concentraţiei
plasmatice de sodiu
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Stare depresivă,
anxietate, nervozitate,
stare de nelinişte,
tulburări de somn
inclusiv somnolenţă Modificări ale
dispoziţiei (inclusiv
anxietate), insomnie,
depresie
Rare Stare confuzională Confuzie
Cu frecvenţă
necunoscută Tulburări de atenţie
Tulburări ale
sistemului nervos Frecvente Cefalee, ameţeli Cefalee, ameţeli,
somnolenţă (mai ales la
inițierea tratamentului)
Mai puţin frecvente Vertij, parestezie,
ageuzie, disgeuzie Tremor, disgeuzie,
sincopă, hipoestezie,
parestezie
Rare Tremor, tulburări de
echilibru
Foarte rare Hipertonie, neuropatie
periferică
Cu frecvenţă
necunoscută Ischemie cerebrală,
incluzând accident
vascular cerebral
ischemic şi accident
vascular cerebral
ischemic tranzitoriu,
perturbări ale
funcţiilor
psihomotorii, senzaţie
de arsură, parosmie Tulburare
extrapiramidală
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
(inclusiv diplopie)
Mai puţin frecvente Tulburări de vedere,
13
inclusiv vedere
înceţoşată
Rare Conjunctivită
Tulburări acustice
şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus
Rare Scădere a acuităţii
auditive, tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Ischemie miocardică,
incluzând angină
pectorală sau infarct
miocardic, tahicardie,
aritmie, palpitaţii,
edem periferic Aritmie (inclusiv
bradicardie, tahicardie
ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Foarte rare Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune
arterială, scădere a
tensiunii arteriale
ortostatice, sincopă Hiperemie facială
tranzitorie
Mai puţin frecvente Hiperemie facială
tranzitorie Hipotensiune arterială
Rare Stenoză vasculară,
hipoperfuzie,
vasculită
Foarte rare Vasculită
Cu frecvenţă
necunoscută Sindrom Raynaud
Tulburări
respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente Tuse seacă iritativă,
bronşită, sinuzită,
dispnee Dispnee
Mai puţin frecvente Bronhospasm,
inclusiv agravare a
astmului bronşic,
congestie nazală Tuse , rinită
Tulburări gastro-
intestinale Frecvente Inflamaţie gastro-
intestinală, tulburări
digestive, disconfort
abdominal, dispepsie,
diaree, greaţă,
vărsături Greaţă, dureri
abdominale, dispepsie,
tulburări intestinale
(incluzând diaree şi
constipaţie)
Mai puţin frecvente Pancreatită (au fost
raportate cazuri foarte
rare, cu rezultat letal,
determinate de
administrarea
inhibitorilor ECA),
creştere a
concentraţiilor
plasmatice ale Vărsături, xerostomie
14
enzimelor pancreatice,
angioedem intestinal,
durere în partea
superioară a
abdomenului, inclusiv
gastrită, constipaţie,
xerostomie
Rare Glosită
Foarte rare Pancreatită, gastrită,
hiperplazie gingivală
Cu frecvenţă
necunoscută Stomatită aftoasă
Tulburări
hepatobiliare Mai puţin frecvente Creştere a valorilor
serice ale enzimelor
hepatice şi/sau a
concentraţiilor
plasmatice ale
bilirubinei conjugate
Rare Icter colestatic,
deteriorare
hepatocelulară
Foarte rare Icter*, hepatită*,
creştere a valorilor
serice ale enzimelor
hepatice*
Cu frecvenţă
necunoscută Insuficienţă hepatică
acută, hepatită
colestatică sau
citolitică (foarte rar cu
rezultat letal).
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Frecvente Erupţie cutanată
tranzitorie cu aspect
maculo-papular
Mai puţin frecvente Angioedem; în cazuri
excepţionale
obstrucţia căilor
respiratorii
determinată de
angioedem poate avea
rezultat letal; prurit,
hiperhidroză Alopecie, purpură,
modificare de culoare a
pielii, hiperhidroză,
prurit, erupţii cutanate
tranzitorii, exantem,
urticarie
Rare Dermatită exfoliativă,
urticarie, onicoliză
Foarte rare Reacţie de
fotosensibilitate Angioedem, eritem
polimorf, dermatită
exfoliativă, sindrom
Stevens-Johnson, edem
Quincke,
15
fotosensibilitate
Cu frecvenţă
necunoscută Necroliză epidermică
toxică, sindrom
Stevens-Johnson,
eritem polimorf,
pemfigus, agravare a
psoriazisului,
dermatită
psoriaziformă,
exantem sau enantem
pemfigoid sau
lichenoid, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Spasme musculare,
mialgie Edem la nivelul
articulaţiilor, crampe
musculare
Mai puţin frecvente Artralgie Artralgie, mialgie,
dorsalgie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală
inclusiv insuficienţă
renală acută, creştere
a volumului urinar,
agravare a proteinuriei
pre-existente, creştere
a valorilor uremiei,
creştere a valorilor
creatininemiei Tulburări de micţiune,
nicturie, poliurie
Tulburări ale
aparatului genital şi
sânului Mai puţin frecvente Impotenţă tranzitorie,
scădere a libidoului Impotenţă,
ginecomastie
Cu frecvenţă
necunoscută Ginecomastie
Tulburări generale
şi la nivelul locului
de administrare Foarte frecvente Edeme
Frecvente Dureri toracice,
fatigabilitate Fatigabilitate, astenie
Mai puţin frecvente Febră cu valori mari Dureri toracice, durere
nelocalizată, stare
generală de rău
Rare Astenie
Investigaţii
diagnostice Mai puţin frecvente Creştere sau scădere
ponderală
*în majoritatea cazurilor însoţite de colestază
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
16
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
.
4.9 Supradozaj
Referitor la ramipril:
Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu
hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor
lavaj gastric, administrare de substanţe
adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa 1
adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al
ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.
Referitor la amlodipină:
La om, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul marcat poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu
posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială marcată şi prelungită, până la stare de
şoc, inclusiv cu rezultat letal.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de
susţinere cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiacă şi respiratorie, menţinerea
membrelor inferioare în poziţie ridicată, monitorizarea volumului circulator şi a debitului urinar.
poate fi utilă administrarea unui
vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Gluconatul de
calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu. Lavajul
2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să
fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB07
Mecanism de acţiune pentru ramipril
17
Ramiprilatul, metabolitul activ al substanţei active ramipril inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I
(numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă şi la nivel tisular această enzimă
catalizează conversia angiotensinei I în angiotensină II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea
degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării
bradikininei determină vasodilataţie.
Angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determinând reducerea
eliberării aldosteronului. Răspunsul terapeutic la monoterapia cu inhibitorii ECA este mai redus la
pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre (populaţia Afro-Caraibiană) (populaţie hipertensivă cu valori
scăzute ale reninemiei), faţă de pacienţii de alte rase.
Efecte farmacodinamice
Administrarea de ramipril determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod
normal, nu sunt modificări majore la nivelul debitului plasmatic renal şi ratei de filtrare glomerulară.
Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii
arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a frecvenţei
cardiace.
Pentru majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea
orală a unei doze unice. Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală. Efectul
antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice.
Efectul antihipertensiv maxim este atins în 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că
efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină un fenomen de rebound marcat al tensiunii
arteriale.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile clinice:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu
telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de
Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui
blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare
renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor
farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi
blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent
la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de
evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II
la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi
accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului la
care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului la care s-a administrat placebo, iar evenimentele
18
adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului la care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul
grupului la care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 244 de copii şi adolescenţi
cu hipertensiune arterială (73% cu hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,
pacienţilor li s-au administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, pentru a atinge concentraţiile
plasmatice de ramiprilat corespunzătoare în cazul utilizării la adult a dozelor de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg,
miprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte
criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea
tensiunii arteriale diastolice, la doza maximă. La copiii şi adolescenţii cu hipertensiune arterială
confirmată, administrarea de doze medii şi mari de ramipril a determinat o scădere semnificativă atât a
tensiunii arteriale sistolice, cât şi a tensiunii arteriale diastolice.
Acest efect nu a fost observat într-un studiu cu durata de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze
progresiv scăzute până la întrerupere, efectuat la 218 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 6-16 ani
(dintre care 75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi
tensiunea arterială sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă
statistic la valorile iniţiale, pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg
– 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg – 10 mg) sau doză mare de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie
de greutate). Ramipril nu a prezentat o relaţie liniară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.
Mecanism de acţiune pentru amlodipină
Amlodipina este un antagonist al canalelor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente
de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu, mai
ales în musculatura netedă.
Mecanismul acţiunii antihipertensive se datorează unui efect relaxant direct asupra musculaturii vasculare
netede. Mecanismul exact prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a fost complet determinat,
dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, de aceea, reduce rezistenţa periferică totală (post
sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post-sarcinii determină scăderea
consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare, atât în zonele
miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de oxigen în
muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală Prinzmetal sau
angina pectorală vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea unei singure doze pe zi determină reduceri
semnificative clinic ale tensiunii arteriale (atât în clinostatism, cât şi în ortostatism), timp de 24 ore.
Deoarece efectul farmacologic al amlodipinei este lent, nu determină hipotensiune arterială bruscă.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea unei singure doze de amlodipină zilnic măreşte timpul de
efort total, întârzie apariţia crizelor de angină pectorală şi a subdenivelării segmentului ST cu 1 mm.
Administrarea de amlodipină reduce atât frecvenţa crizelor de angină pectorală, cât şi numărul de
comprimate de trinitrat de gliceril necesare.
19
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasificarea NYHA clasele II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea
stării clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi
simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasificarea NYHA clasele III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a
arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat mortalitate - morbiditate la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasificarea NYHA clasele III şi IV, fără simptome sau semne obiective
sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea amlodipinei nu influenţează mortalitatea totală de
cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea amlodipinei a fost asociată cu creşterea incidenţei
edemului pulmonar.
Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara
tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipină în doze de 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de
calciu) sau lisinopril în doze de 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu
administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidonă în doze de 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială
uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani,
urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru
boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea
înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), valoare a HDL colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în
studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR
(risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare
de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
20
Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani și peste)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de
2,5 mg şi 5,0 mg cu administrarea de placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii,
pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a
tratamentului cu amlodipină în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidității și mortalității de cauză
cardiovasculară la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Ramipril
Absorbţie
După administrare orală, ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal; concentraţia plasmatică
maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din doza de ramipril administrată este absorbită,
aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea activităţii din urină, iar consumul concomitent al
alimentelor nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilat- este de 45% după
administrarea orală a unor doze de ramipril de 2,5 mg şi 5 mg.
Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului este atinsă în 2-4
ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după
administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.
Metabolizare
Ramiprilul este metabolizat aproape complet la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid
diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţii de ramipril şi ramiprilat.
Eliminare
Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Datorită potenţei sale, situsurilor
de legare saturate de la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul prezintă o fază terminală
prelungită de eliminare, la valori foarte mici ale concentraţiei plasmatice.
După administrarea mai multor doze zilnice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-
2,5 mg. Această diferenţă este în relaţie cu capacitatea saturabilă de legare a enzimei pentru ramiprilat.
Administrarea unei doze unice de ramipril 10 mg determină concentraţii ale ramiprilului şi metaboliţilor
acestuia nedetectabile în laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este
cunoscut.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul ramiprilatului
este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
21
La pacienţii cu insuficienţă hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întârziată din cauza
diminuării activităţii esterazelor hepatice iar concentraţiile plasmatice de ramipril sunt crescute la aceşti
pacienţi. Totuşi, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea a pacienţilor cu
funcţie hepatică normală.
Alăptare
Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele
matern. Cu toate acestea, efectul administrării de doze repetate nu este cunoscut.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 de pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, cu greutatea ≥10 kg. După administrarea unor doze de la 0,05 până la 0,2
mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat foarte repede şi în totalitate la ramiprilat. Concentraţiile plasmatice
maxime de ramiprilat apar în 2- 3 ore. Clearance-ul ramiprilatului este corelat cu greutatea corporală
(p<0,01) precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie creşte pe măsură ce creşte
vârsta copiilor, pentru fiecare grup de doze. Doza de 0,05 mg/kg administrată la copii a determinat valori
ale expunerii comparabile cu cele obţinute în cazul adulţilor trataţi cu doza de ramipril 5 mg. Doza de 0,2
mg/kg administrată la copii a determinat valori ale expunerii mai mari decât cele obţinute la adulţi în cazul
utilizării dozei maxime recomandate de 10 mg pe zi.
Amlodipină:
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: după administrarea orală a dozelor terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea
a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 6-12 ore
după administrare. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că
aproximativ 97,5% din amlodipină se leagă de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub
formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este similar la vârstnici şi la pacienţii mai
tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând creşteri ale „ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp” (ASC) şi timpului de înjumătăţire prin eliminare. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele
aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
22
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 1 an şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani
şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25
mg până la 20 mg, zilnic, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţii
cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul caracteristic după administrarea orală (Cl/F) a fost de
22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv 21,3 l/oră la pacienţii
de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La
copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Referitoare la ramipril:
Administrarea orală de ramipril nu a determinat o toxicitate acută la rozătoare şi câini. Studiile privind
administrarea de doze repetate au fost efectuate la şobolan, câine şi maimuţă. La toate cele 3 specii au fost
puse în evidenţă modificări electrolitice la nivel plasmatic şi modificări ale valorilor hemoleucogramei. La
câine şi maimuţă a fost observată dilatarea pronunţată a aparatului juxtaglomerular – în special la doze
zilnice de 250 mg/kg sau mai mari, ca expresie a activităţii farmacodinamice a ramiprilului. Şobolanii,
câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2mg/kg, 2,5 mg/kg respectiv 8 mg/kg, fără efecte nocive.
Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză
unică de ramipril.
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan, iepure şi maimuţă nu
au pus în evidenţă efecte teratogene.
La şobolani, fertilitatea nu a fost afectată nici la masculi, nici la femele.
Administrarea de ramipril la femelele de şobolan, în timpul gestaţiei şi alăptării, a determinat leziuni renale
ireversibile la pui (dilatare a pelvisului renal), la doze de 50 mg/kg sau mai mari.
Teste extensive privind mutagenitatea, care au utilizat diferite sisteme de testare, au evidenţiat faptul că
ramiprilul nu prezintă proprietăţi mutagene sau genotoxice.
Referitoare la amlodipină:
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m
2u efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi
ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de
0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
23
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de
10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Crospovidonă
Hipromeloză
Celuloză microcristalină
Glicerol dibehenat
Capsula (2,5 mg/2,5 mg)
Corp şi capac
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (5 mg/5 mg)
Corp şi capac
Albastru strălucitor FCF (E 133)
Roşu Allura AC (E 129)-0,0288 mg/corp; 0,0192 mg/capac
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (5 mg/10 mg)
Corp
Oxid roşu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capac
Azorubină, carmoisină (E 122)-0,2542 mg/capac
Indigotină (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (10 mg/5 mg)
Corp
Oxid roşu de fer (E 172)
24
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capac
Albastru strălucitor (E 133)
Roşu Allura AC (E 129)-0,0384/capac
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Capsula (10 mg/10 mg)
Corp şi capac
Azorubină, carmoisină (E 122) – 0,3813 mg/corp; 0,2542 mg/capac
Indigotină (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56, 60, 90 capsule.
Egiramlon 5 mg/5mg, 5 mg/10mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg
Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conţinând 28, 30, 56, 60, 90 sau 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
25
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38, H-1106 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9580/2017/01-05
9581/2017/01-06
9582/2017/01-06
9583/2017/01-06
9584/2017/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
