DIGOXIN ZENTIVA 0,25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Digoxin Zentiva 0,25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine digoxină 0,25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 80,25 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate rotunde cu suprafaţă plană, aspect uniform, structură compactă şi omogenă, cu margini
conturate, intacte, de culoare albă sau foarte slab gălbui, fără miros.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Digoxina este indicat ă în:
- insuficienţa cardiacă congestivă cu disfuncţie sistolică,
- insuficienţa cardiacă cronică asociată cu fibrilaţie atrială;
- tahiaritmii supraventriculare : flutter şi fibrilaţie atrială , tahicardie paroxistică supraventriculară,
tahicardie joncţională.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do ze
Doza optimă este stabilită de către medic pentru fiecare pacient în parte.
Pentru atingerea concentraţiei plasmatice de platou care să fie eficientă terapeutic se poate opta pentru
una din următoarele variante:
-
digitalizare rapidă – tratament de atac – adică administrarea unor doze mari în timp scurt
(urmate de tratamentul de întreţinere);
-
digitalizare lentă – cu doze relativ mici, care realizează digitalizarea în câteva zile.
Dozele de întreţinere administrate după atingerea platoului corespund c antităţii eliminate în 24 ore,
ţinând cont de cantitatea totală din organism în condiţii de compensare şi de proporţia de eliminare.
Adul ţi:
- în cazul în care se impune digitalizarea rapid ă, la pacien ţi i care nu au mai fost digitalizaţ i, se
administreaz ă o doz ă de încărcare de 0,5 - 1 mg digoxină zilnic, timp de 2 -3 zile,
2
monitorizarea pacientului fiind obligatorie. Tratamentul se continuă cu doze de întreţinere
cuprinse între 0,125 - 0,50 mg digoxină zilnic, cu administrare orală (obişnuit 0,25 mg).
Grupe speciale de pacienţi :
Vârstnici: doza de întreţinere este mai mică şi poate fi redusă la 0,125 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală: doza de întreţinere trebuie redusă şi se stabileşte în funcţie de
valoarea creatininemiei.
Copii:
- Pentru copii cu vârsta sub 6 ani, sunt disponibile alte forme farmaceutice adecvate.
- Pentru copii cu vârsta mai mare de 6 ani, cu funcţie renală normală, doza recomandată este
conform tabelului:
Greutatea copilului (kg) Doza de atac (micrograme/kg) Doza de întreţinere
administrată în 3 prize
zilnice ( micrograme /kg şi
zi).
3 - 6 20 20
6 – 12 15 15
12 – 24 10 10
> 24 7 7
Pentru copii cu vârsta mai mare de 6 ani, cu funcţie renală afectată, doza recomandată trebuie ajustată
conform tabelului:
Creatininemie (micromol/litru) Azotemie (milimol/litru) Doza de întreţinere se
multiplică cu:
70 - 100 8 - 17 0,6
101 - 200 17,1 - 25 0,3
201 - 400 25,1 - 33 0,15
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la or icare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Bloc atrioventricular grad II şi III,
- Tahiaritmii supraventriculare în cadrul sindromului Wolf -Parkinson- White,
- Hiperexcitabilitate ventriculară în special extrasistole survenite când pacientul se află deja sub
acţiunea unui preparat digitalic,
- Cardiomiopatie hipertrofică şi cardiomiopatie restrictivă,
- Pericardita cronică constrictivă,
- Tahicardie şi fibrilaţie ventriculare,
- Administrare de sultopridă, calciu intravenos,
- Simptome de supradozaj digitalic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Intoxicaţia digitalică favorizează apariţia aritmiilor, de exemplu, tahicardia atrială cu bloc atrio -
ventricular variabil necesită o atenţie deosebită întrucât din punct de vedere clinic r itmul seamănă cu
fibrilaţia atrială.
La pacienţii cu tulburări de conducere sino- atriale (de exemplu sindromul de sinus bolnav) digoxina
poate determina sau exacerba bradicardia sinusală sau poate determina bloc sino-atrial.
Determinarea concentraţiei ser ice de digoxină poate fi foarte utilă pentru continu area tratamentului cu
digoxină , dar doze toxice din alte glicozide pot determina reac ţii încrucişate, sugerând greşit
concentraţiile aparent satisfacătoare de digoxină.
În unele cazuri, în care s -au administrat glicozide cardiotonice în ultimele două săptămâni trebuie
reconsiderate recomandările în privinţa dozajului iniţial şi se recomandă reducerea dozei.
3
Pacienţii cu afecţiuni respiratorii severe pot avea o sensibilitate miocardică crescută la glicozidele
cardiotonice.
La vârstnici şi la pacienţi cu afectarea funcţiei renale este necesară ajustarea dozelor iniţiale cât şi a
dozelor de întreţinere, datorită reducerii clearence- lui renal al digoxinei.
Hipo kaliemia sensibilizează miocardul la acţiunea glicozi delor cardiotonic e.
Hipoxia, hipomagneziemia şi hipercalcemia severă cresc sensibilitatea miocardului la acţ iunea
glicozidelor cardiotonice .
Dozele iniţiale şi de întreţinere trebuie reduse în caz de hipofuncţie tiroidiană. În hi pertiroidism există
o rez istenţă relativă la digoxina şi este necesară mărirea dozelor .
Pacientii cu sindrom de malabsorbţie sau rezecţii gastro -intestinale pot ne cesita doze crescute de
digoxină .
Electroconversia cu curent continuu creşte riscul apariţiei unor aritmii grave în pr ezenţa toxicităţii
digitalice. Tratamentul cu d igoxină trebuie întrerupt cu 24 ore înaintea realizării electroconversiei. În
urgenţe, cum ar fi stopul cardiac, când este necesară elecroconversia, se foloseşte cea mai joasă treaptă
de energie eficace. Elect roconversia cu curent continuu este inadecvată în tratamentul aritmiilor
presupuse a fi induse de glicozizi cardiotonici.
La pacienţii cu infarct miocardic acut administrarea digoxinei se face sub atentă monitorizare.
U tilizarea medicamentelor inotrope la unii pacienţi poate determina o creştere nedorită a cererii de
oxigen şi ischemie, iar unele studii retrospective au sugerat că digoxin a este asociat ă cu un risc crescut
de deces. Trebuie avută în vedere şi posibilitatea dezvoltării unor aritmii la pacienţ ii cu hipopotasemie
după un infarct miocardic şi care prezintă instabilitate cardiac ă.
Digoxina îmbunătăţeşte rezistenţa la efort a pacienţilor cu disfuncţie ventriculară stângă şi ritm
sinusal. Acesta poate fi sau nu asociat cu îmbunătăţirea profilului h emodinamic. Oricum, beneficiul la
pacienţii cu aritmii supraventriculare este cel mai evident în repaus şi mai puţin evident la efort.
La pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi inhibitoare ale enzimei de conversie sau numai cu
diuretice întreruperea tratamentului cu digoxină se face progresiv, sub atentă monitorizare clinică.
Utilizarea digoxinei în doze terapeutice poate determina prelungirea intervalului PR şi subdenivelarea
segmentului ST pe elecrocardiogramă.
Digoxina poate produce supradenivelăr i fals pozitive ST -T pe electrocardiogramă în timpul testului de
efort.
Pacienţii cărora li s- a administrat tratament cu digoxină vor fi evaluaţi periodic prin monitorizarea
electroliţilor serici şi a funcţiei renale, în funcţie de starea clinică.
Excipient
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La a dministrarea concomitentă a digoxinei cu alte medicamente pot apare modificări reciproce al
efectelor.
Digoxina în asociere cu medicamente beta- blocante poate determina prelungirea timpului de
conducere atrio- ventriculară.
Medicamentele care determină hipokaliemie sau deficit intracelular de potasiu pot determina creşterea
sensibilităţii la digoxină, de exemplu: diureticele, amfotericina B, sarea de litiu, corticosteroizii sau
carbenoxolona.
Calciul, în special administrat intravenos rapid poate determi na aritmii grave la pacienţii digitalizaţi
(vezi pct.4.3).
Concentraţiile serice de digoxină pot creşte în cazul administrării concomitente cu: alprazolam,
amiodaronă, flecainidă, gentamicină, indometacin, itraconazol, prazosin, propafenonă, chinidină,
spi ronolactonă, macrolide (neomicină), tetraciclină şi posibil alte antibiotice.
Concentraţiile serice de digoxină pot scade în cazul administrării concomitente cu: adrenalină,
antiacide, colestiramină, salbutamol, rifampicină, fenitoină, metoclopramidă şi preparate vegetale care
conţin sunătoare.
B locan tele canalelor de calciu pot determina creşteri ale valorilor serice ale digoxinei. Verapamilul,
felodipina şi tiapamilul cresc valorile serice ale digoxinei. Nifedipin a si diltiazemul pot creşte valorile
4
serice ale digoxinei sau nu le influenţ ează. Isradipina nu produce nici o modificare a valorile serice ale
digoxinei.
Nu este recomandată administrarea concomitent ă cu alfa-simpatomimetice (midodrina) datorit ă
efectului bradicardizant ş i riscului de apariţie a tulbur ărilor de conducere atrio- ventriculare şi/sau
intraventriculare.
IECA pot creşte valorile serice ale digoxinei sau nu le influenţează.
Digoxina este un substrat al glicoproteinei -P. Ast fel, inhibitorii glicoproteinei -P pot determina
creşterea concentraţiilor serice ale digoxinei prin îmbunătăţirea absorbţiei şi/sau prin reducerea
clearance- ului său renal (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Digoxina str ăbate bariera placentar ă, concentra ţia seric ă a digoxinei fiind similar ă la mam ă ş i la f ăt.
Nu au fost semnalate efecte nocive ale Digoxin Zentiva la fă t ş i nou- născut. Cu toate acestea, efecte
nocive fetale, inclusiv moartea f etală, au fost raportate la mame cu intoxica ţie digitalic ă.
Administrarea de digoxină la mame cu afec ţiuni cardiace poate d etermina scăderea greut ăţii la naştere
a f ătului. De aceea, în timpul sarcinii Digoxin Zentiva 0,25 mg nu trebuie administrat dec ât dup ă
analiza raportului risc fetal / beneficiu matern.
Alăptarea
Digoxina se excretă în cantitate mic ă în laptele matern şi duce la concentra ţii inferioare dozelor
terapeutice neonatale. Este posibil ă al ăptarea în timpul tratament ului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie : foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În general, reacţiile adverse raportate în timpul tratamentului cu digoxină sunt de pendente de doz ă.
Astfel, reacţiile adverse sunt mai puţine când digoxina este utilizată în doze terapeutice şi când se ţine
cont de medicamentele cu care poate interacţiona şi de condiţiile de administrare.
La concentraţii de digoxină între 0,8 nano grame /ml (1,02 nanomol i/l itru ) - 2,0 nanog rame/ml (2,56
nanomol i/l itru ) există un risc minim de apariţie a semnelor şi simptomelor toxice.
Peste aceste limite simptomele şi semnele toxice devin mai frecvente, iar valorile peste 3,0
nanog rame/ml (3,84 nano moli/l itru ) sunt toxice .
Concentraţiile seric e a le digoxinei trebuie corelat e cu starea clinică a pacientului, potasemia şi funcţia
tiroidiană.
Alte glicozide, inclusiv metaboliţii digoxinei, pot interfera cu determinarea serică a digoxinei şi
trebuie avut în vedere acest lucru atunci când este vorba de valori care nu corespund cu starea clinică a
pacientului.
Reacţii adverse ale digoxinei la sugari şi copii sunt diferite faţă de efectele la adulţi.
La pacienţii tineri digoxina poate produce: anorexie, greaţă, vărsături, diaree şi tulburări ale SNC,
acestea fiind rar simptomele supradoz ajului.
Tulburări cardiace
- diferite aritmii şi tulburări de conducere. De obicei semnul premonitor al toxicităţii digoxinei este
apariţia contracţiilor ventriculare premature, ce se pot transfo rma în extrasistole bigeminate sau
trigeminate. În caz de supradozaj pot apare tahicardii atriale (de obicei –indicaţii ale
5
tratamentului cu digoxina). Tahicardia atrială cu un anumit grad de bloc atrio-ventricular este
caracteristică, fără ca pulsul să fie neap ărat crescut .
- prelungirea intervalului PR şi subdenivelarea segmentului ST care nu ar trebui considerate semne de
toxicitate. Toxicitatea cardiacă poate apărea la doze terapeutice la pacienţii cu afecţiuni care
modifică sensibilitatea la digoxin ă.
Manifestări le extracardiace se asociază, în principal, cu supradozajul, dar pot apare şi datorită unor
creşteri tranzitorii ale concentraţiei serice prin absorbţie rapidă.
Tulburări gastro -intestinale: anorexie, greaţă şi vărsături şi , de obicei , se remit în câteva ore de la
administrarea medicamentului. Poate ap are, de asemenea, diaree. Nu se recomandă să se interpreteze
greaţa ca semn precoce de supradozaj digitalic.
Administrarea orală a digoxinei s -a asociat cu ischemie intestinală şi, rar, cu necro ză intestinală.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: în administrarea pe termen lung poate apare ginecomastia.
Tulburări ale sistemului nervos: slăbiciunea musculară, apatie, fatigabilitate, astenie, stare de rău,
cefalee, ameţeli, confuzie, depr esie şi chiar psihoze.
Tulburări oculare: vedere înceţoşată, discromatopsie (halouri colorate în verde sau galben).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: r areori poate apare erupţie cutanată cu caracter
urticariform sau scarlatiform, însoţit de eozinofilie marcată.
Tulburări hematologice şi limfatice: f oarte rar digoxina poate determina trombocitopenie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucr u
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt public ate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semnele şi simptomele de toxicitate digoxinic ă devi n mai frecvente la valori peste 3,0 nanog rame/ml
( 3,84 nanomol i/l itru ). Totuşi, trebuie luate în considerare starea clinică, ionograma serică şi funcţia
tiroidiană în evaluarea unui pacient cu manifestări de toxicitate.
Simptomele şi semnele includ: tulburări cognitive, aritmii caracteristice prin afectar ea nodulului
sinusal sau atrio -ventricular (tahicardie atrială cu bloc atrio -ventricular, tahicardii joncţionale, blocuri
atrioventriculare de diferite grade), greaţă, adesea recunoscute tardiv, deoarece de obicei supradozajul
survine la pacienţi cu stare de boală avansată şi medicaţie multiplă.
Concentraţiile serice crescute de digoxină, hipoxia datorată bolilor pulmonare cronice, hipokaliemia
predispun pacienţii la apariţia aritmiilor induse de digoxină.
În intoxicaţiile severe, de obicei în scop suici d se remarcă hiperkaliemie severă şi bradiaritmii, care de
obicei nu răspund nici la montarea de pace -maker.
Tratament
Imediat după ingestia accidentală sau în scop suicid a unei doz e în exces, absorbţia poate fi redusă prin
lavaj gastric.
Pacienţii cu in gestie masivă digitali că trebuie să primească doze mari de cărbune activat pentru a
preveni absorbţia şi a lega digoxina în intestin în timpul circuitului entero- hepatic.
Dacă hipopotasemia este prezentă, trebuie corectată cu suplimente de potasiu oral sau intravenos, în
funcţie de urgenţa situaţiei. În cazurile ingestiei unei cantităţi mari de digoxin ă, hiperpotasemia se
6
poate datora eliberării potasiului din muşchiul scheletic. Înainte de administrarea potasiului in
supradozajul cu digoxină trebuie determinată valoarea potasemiei.
Bradiaritmiile pot răspunde la atropină însă poate fi necesar un pace- maker cardiac temporar.
Aritmiile ventriculare pot raspunde la lidocaina sau fenitoina.
Dializa nu este eficace în mod special în îndepărtarea digoxinei din organism .
Anticorpii specifici antidigoxina Fab sunt tratamentul specific al toxicitatii digoxinice şi sunt foarte
eficace.
Remisia rapidă a complicaţiilor asociate intoxicaţiei severe cu digoxin ă, digitoxin ă şi glicozizi înrudiţi
a urmat administrarii intravenoase de fragmente de anticorpi specifici ovini (Fab).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Sistem cardiovascular. Terapia cordului. Glicozizi cardiaci. Glicozizi
digitalici, codul ATC : C01AA05 .
A cţiunile farmacodinamice ale digoxinei sunt multiple şi complexe, implicând atât mecanisme
hemodinamice cât şi neurohormonale.
Digoxina este o glicozid ă cardiacă cu ac ţiune intens ă rapid ă ş i de scurt ă durată .
Digoxina are o acţiune directă la nivelul miocardului, proporţională cu doza, crescând contractilitatea
miocardului şi o acţiune indirectă la nivelul aparatului cardiovascular, prin intermediul sistemului
nervos vegetativ. Creşterea contractilităţii rezultă indirect din modificarea complianţei venoase ,
determinată prin influenţarea sitemului nervos vegetativ cât şi prin stimularea venoasă directă.
Interacţiunea dintre acţiunea directă şi indirectă guvernează răspunsul întregului aparat circulator, care
nu este identic la toţi subiecţii. În prezenţa anumitor aritmii supraventriculare, încetinirea conducerii
impulsului atrio -ventriculare, mediată neurogen este semnificativă.
Gradul de activare neurohormonală care apare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este asociată cu
deteriorare clinică şi risc crescut de deces. Digoxina reduce activarea sistemului nervos simpatic ca şi
a sistemului renină -angiotensină independent de acţiunea sa inotropă.
Nu se cunoa şte dacă acest mecanism este indus datorită efectelor simpato -inhibitorii sau prin mărirea
sensibilit ăţii mecanismului baroreflex.
La nivel molecular, digoxina inhibă activitatea ATP -azei Na/K dependentă, ducând la acumularea
ionilor de Na intracelular, care prin schimb cu ionii de calciu vor determina creşterea concentraţiei
intracelulare a ionilor de ca lciu, crescând contractilitatea miocitelor .
Concentraţia scăzută de potasiu extracelular potenţează considerabil acţiunea digoxinei (hiperkalemia
având efect invers).
La concentraţii terapeutice digoxina creşte forţa şi velocitatea contracţiei miocardice sistolice (efect
inotrop pozitiv), scade frecvenţa cardiacă (efect cronotrop negativ) şi scade rata de conducere în atriu
şi la nivelul nodulului atrio -ventricular, prin creşterea impulsurilor vagale eferente, cu reducerea
tonusului simpatic. Digoxina, de a semenea, scade activitatea neurohormonală crescută, prezentă
frecvent la pacienţii cu insuficien ţă cardiacă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea digoxinei este de 60 - 80 %.
Timpul de înjumătăţire prin absorbţie: 1,5 ore .
Legarea de prote inele plasmatice: 30 %, în special de albumine.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră de la administrarea orală în
condiţii de repaus alimentar.
Concentaţia plasmatică eficace: 0,8 - 2 nanog rame/deci litru . Această concentraţie corespunde unei
cantităţi totaleîn organism de 0,75 până la 1,5 mg, necesară digitalizarii depline. Fenomenele toxice
sunt evidente la 2 - 3 nanograme/deci litru .
Digoxina este un substrat pentru glicoproteina -P. Ca proteină de eflux pe membrana apicală a
en terocitelor, glicoproteina -P poate limita absorbţia digoxinei. Glicoproteina-P în tubulii renali
proximali pare a fi un important factor în eliminarea renală a digoxinei (vezi pct.4.5).
7
Digoxina se elimină predominant renal; epurarea zilnică cuprinde 20 - 33% din cantitatea totală din
organism, în condiţiile unei funcţii renale normale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguran ţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere. Nu există date disponibile privind genotoxicitatea şi carcinogenitatea digoxinei.
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat 200 mesh
Amestec d e lactoză monohidrat cu amidon de porumb, tip starla c*
Stearat de magneziu
Talc
Celuloză microcristalină p H 102
*conţine: 85 părţi lactoză monohidrat şi 15 părţi amidon de porumb.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 25 comprimate.
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 25 comprimate.
6.6 Precauţi i speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S. C. ZENTIVA S.A.
Bd. Theodor Pallady, nr. 50, sector 3, 032266, Bucure şti, România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
zentivaro@zentiva.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
159/200 7/01-02
8
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Iulie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Digoxin Zentiva 0,25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine digoxină 0,25 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 80,25 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate rotunde cu suprafaţă plană, aspect uniform, structură compactă şi omogenă, cu margini
conturate, intacte, de culoare albă sau foarte slab gălbui, fără miros.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Digoxina este indicat ă în:
- insuficienţa cardiacă congestivă cu disfuncţie sistolică,
- insuficienţa cardiacă cronică asociată cu fibrilaţie atrială;
- tahiaritmii supraventriculare : flutter şi fibrilaţie atrială , tahicardie paroxistică supraventriculară,
tahicardie joncţională.
4.2 Doze şi mod de administrare
Do ze
Doza optimă este stabilită de către medic pentru fiecare pacient în parte.
Pentru atingerea concentraţiei plasmatice de platou care să fie eficientă terapeutic se poate opta pentru
una din următoarele variante:
-
digitalizare rapidă – tratament de atac – adică administrarea unor doze mari în timp scurt
(urmate de tratamentul de întreţinere);
-
digitalizare lentă – cu doze relativ mici, care realizează digitalizarea în câteva zile.
Dozele de întreţinere administrate după atingerea platoului corespund c antităţii eliminate în 24 ore,
ţinând cont de cantitatea totală din organism în condiţii de compensare şi de proporţia de eliminare.
Adul ţi:
- în cazul în care se impune digitalizarea rapid ă, la pacien ţi i care nu au mai fost digitalizaţ i, se
administreaz ă o doz ă de încărcare de 0,5 - 1 mg digoxină zilnic, timp de 2 -3 zile,
2
monitorizarea pacientului fiind obligatorie. Tratamentul se continuă cu doze de întreţinere
cuprinse între 0,125 - 0,50 mg digoxină zilnic, cu administrare orală (obişnuit 0,25 mg).
Grupe speciale de pacienţi :
Vârstnici: doza de întreţinere este mai mică şi poate fi redusă la 0,125 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renală: doza de întreţinere trebuie redusă şi se stabileşte în funcţie de
valoarea creatininemiei.
Copii:
- Pentru copii cu vârsta sub 6 ani, sunt disponibile alte forme farmaceutice adecvate.
- Pentru copii cu vârsta mai mare de 6 ani, cu funcţie renală normală, doza recomandată este
conform tabelului:
Greutatea copilului (kg) Doza de atac (micrograme/kg) Doza de întreţinere
administrată în 3 prize
zilnice ( micrograme /kg şi
zi).
3 - 6 20 20
6 – 12 15 15
12 – 24 10 10
> 24 7 7
Pentru copii cu vârsta mai mare de 6 ani, cu funcţie renală afectată, doza recomandată trebuie ajustată
conform tabelului:
Creatininemie (micromol/litru) Azotemie (milimol/litru) Doza de întreţinere se
multiplică cu:
70 - 100 8 - 17 0,6
101 - 200 17,1 - 25 0,3
201 - 400 25,1 - 33 0,15
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la or icare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,
- Bloc atrioventricular grad II şi III,
- Tahiaritmii supraventriculare în cadrul sindromului Wolf -Parkinson- White,
- Hiperexcitabilitate ventriculară în special extrasistole survenite când pacientul se află deja sub
acţiunea unui preparat digitalic,
- Cardiomiopatie hipertrofică şi cardiomiopatie restrictivă,
- Pericardita cronică constrictivă,
- Tahicardie şi fibrilaţie ventriculare,
- Administrare de sultopridă, calciu intravenos,
- Simptome de supradozaj digitalic.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Intoxicaţia digitalică favorizează apariţia aritmiilor, de exemplu, tahicardia atrială cu bloc atrio -
ventricular variabil necesită o atenţie deosebită întrucât din punct de vedere clinic r itmul seamănă cu
fibrilaţia atrială.
La pacienţii cu tulburări de conducere sino- atriale (de exemplu sindromul de sinus bolnav) digoxina
poate determina sau exacerba bradicardia sinusală sau poate determina bloc sino-atrial.
Determinarea concentraţiei ser ice de digoxină poate fi foarte utilă pentru continu area tratamentului cu
digoxină , dar doze toxice din alte glicozide pot determina reac ţii încrucişate, sugerând greşit
concentraţiile aparent satisfacătoare de digoxină.
În unele cazuri, în care s -au administrat glicozide cardiotonice în ultimele două săptămâni trebuie
reconsiderate recomandările în privinţa dozajului iniţial şi se recomandă reducerea dozei.
3
Pacienţii cu afecţiuni respiratorii severe pot avea o sensibilitate miocardică crescută la glicozidele
cardiotonice.
La vârstnici şi la pacienţi cu afectarea funcţiei renale este necesară ajustarea dozelor iniţiale cât şi a
dozelor de întreţinere, datorită reducerii clearence- lui renal al digoxinei.
Hipo kaliemia sensibilizează miocardul la acţiunea glicozi delor cardiotonic e.
Hipoxia, hipomagneziemia şi hipercalcemia severă cresc sensibilitatea miocardului la acţ iunea
glicozidelor cardiotonice .
Dozele iniţiale şi de întreţinere trebuie reduse în caz de hipofuncţie tiroidiană. În hi pertiroidism există
o rez istenţă relativă la digoxina şi este necesară mărirea dozelor .
Pacientii cu sindrom de malabsorbţie sau rezecţii gastro -intestinale pot ne cesita doze crescute de
digoxină .
Electroconversia cu curent continuu creşte riscul apariţiei unor aritmii grave în pr ezenţa toxicităţii
digitalice. Tratamentul cu d igoxină trebuie întrerupt cu 24 ore înaintea realizării electroconversiei. În
urgenţe, cum ar fi stopul cardiac, când este necesară elecroconversia, se foloseşte cea mai joasă treaptă
de energie eficace. Elect roconversia cu curent continuu este inadecvată în tratamentul aritmiilor
presupuse a fi induse de glicozizi cardiotonici.
La pacienţii cu infarct miocardic acut administrarea digoxinei se face sub atentă monitorizare.
U tilizarea medicamentelor inotrope la unii pacienţi poate determina o creştere nedorită a cererii de
oxigen şi ischemie, iar unele studii retrospective au sugerat că digoxin a este asociat ă cu un risc crescut
de deces. Trebuie avută în vedere şi posibilitatea dezvoltării unor aritmii la pacienţ ii cu hipopotasemie
după un infarct miocardic şi care prezintă instabilitate cardiac ă.
Digoxina îmbunătăţeşte rezistenţa la efort a pacienţilor cu disfuncţie ventriculară stângă şi ritm
sinusal. Acesta poate fi sau nu asociat cu îmbunătăţirea profilului h emodinamic. Oricum, beneficiul la
pacienţii cu aritmii supraventriculare este cel mai evident în repaus şi mai puţin evident la efort.
La pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi inhibitoare ale enzimei de conversie sau numai cu
diuretice întreruperea tratamentului cu digoxină se face progresiv, sub atentă monitorizare clinică.
Utilizarea digoxinei în doze terapeutice poate determina prelungirea intervalului PR şi subdenivelarea
segmentului ST pe elecrocardiogramă.
Digoxina poate produce supradenivelăr i fals pozitive ST -T pe electrocardiogramă în timpul testului de
efort.
Pacienţii cărora li s- a administrat tratament cu digoxină vor fi evaluaţi periodic prin monitorizarea
electroliţilor serici şi a funcţiei renale, în funcţie de starea clinică.
Excipient
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
La a dministrarea concomitentă a digoxinei cu alte medicamente pot apare modificări reciproce al
efectelor.
Digoxina în asociere cu medicamente beta- blocante poate determina prelungirea timpului de
conducere atrio- ventriculară.
Medicamentele care determină hipokaliemie sau deficit intracelular de potasiu pot determina creşterea
sensibilităţii la digoxină, de exemplu: diureticele, amfotericina B, sarea de litiu, corticosteroizii sau
carbenoxolona.
Calciul, în special administrat intravenos rapid poate determi na aritmii grave la pacienţii digitalizaţi
(vezi pct.4.3).
Concentraţiile serice de digoxină pot creşte în cazul administrării concomitente cu: alprazolam,
amiodaronă, flecainidă, gentamicină, indometacin, itraconazol, prazosin, propafenonă, chinidină,
spi ronolactonă, macrolide (neomicină), tetraciclină şi posibil alte antibiotice.
Concentraţiile serice de digoxină pot scade în cazul administrării concomitente cu: adrenalină,
antiacide, colestiramină, salbutamol, rifampicină, fenitoină, metoclopramidă şi preparate vegetale care
conţin sunătoare.
B locan tele canalelor de calciu pot determina creşteri ale valorilor serice ale digoxinei. Verapamilul,
felodipina şi tiapamilul cresc valorile serice ale digoxinei. Nifedipin a si diltiazemul pot creşte valorile
4
serice ale digoxinei sau nu le influenţ ează. Isradipina nu produce nici o modificare a valorile serice ale
digoxinei.
Nu este recomandată administrarea concomitent ă cu alfa-simpatomimetice (midodrina) datorit ă
efectului bradicardizant ş i riscului de apariţie a tulbur ărilor de conducere atrio- ventriculare şi/sau
intraventriculare.
IECA pot creşte valorile serice ale digoxinei sau nu le influenţează.
Digoxina este un substrat al glicoproteinei -P. Ast fel, inhibitorii glicoproteinei -P pot determina
creşterea concentraţiilor serice ale digoxinei prin îmbunătăţirea absorbţiei şi/sau prin reducerea
clearance- ului său renal (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Digoxina str ăbate bariera placentar ă, concentra ţia seric ă a digoxinei fiind similar ă la mam ă ş i la f ăt.
Nu au fost semnalate efecte nocive ale Digoxin Zentiva la fă t ş i nou- născut. Cu toate acestea, efecte
nocive fetale, inclusiv moartea f etală, au fost raportate la mame cu intoxica ţie digitalic ă.
Administrarea de digoxină la mame cu afec ţiuni cardiace poate d etermina scăderea greut ăţii la naştere
a f ătului. De aceea, în timpul sarcinii Digoxin Zentiva 0,25 mg nu trebuie administrat dec ât dup ă
analiza raportului risc fetal / beneficiu matern.
Alăptarea
Digoxina se excretă în cantitate mic ă în laptele matern şi duce la concentra ţii inferioare dozelor
terapeutice neonatale. Este posibil ă al ăptarea în timpul tratament ului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie : foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În general, reacţiile adverse raportate în timpul tratamentului cu digoxină sunt de pendente de doz ă.
Astfel, reacţiile adverse sunt mai puţine când digoxina este utilizată în doze terapeutice şi când se ţine
cont de medicamentele cu care poate interacţiona şi de condiţiile de administrare.
La concentraţii de digoxină între 0,8 nano grame /ml (1,02 nanomol i/l itru ) - 2,0 nanog rame/ml (2,56
nanomol i/l itru ) există un risc minim de apariţie a semnelor şi simptomelor toxice.
Peste aceste limite simptomele şi semnele toxice devin mai frecvente, iar valorile peste 3,0
nanog rame/ml (3,84 nano moli/l itru ) sunt toxice .
Concentraţiile seric e a le digoxinei trebuie corelat e cu starea clinică a pacientului, potasemia şi funcţia
tiroidiană.
Alte glicozide, inclusiv metaboliţii digoxinei, pot interfera cu determinarea serică a digoxinei şi
trebuie avut în vedere acest lucru atunci când este vorba de valori care nu corespund cu starea clinică a
pacientului.
Reacţii adverse ale digoxinei la sugari şi copii sunt diferite faţă de efectele la adulţi.
La pacienţii tineri digoxina poate produce: anorexie, greaţă, vărsături, diaree şi tulburări ale SNC,
acestea fiind rar simptomele supradoz ajului.
Tulburări cardiace
- diferite aritmii şi tulburări de conducere. De obicei semnul premonitor al toxicităţii digoxinei este
apariţia contracţiilor ventriculare premature, ce se pot transfo rma în extrasistole bigeminate sau
trigeminate. În caz de supradozaj pot apare tahicardii atriale (de obicei –indicaţii ale
5
tratamentului cu digoxina). Tahicardia atrială cu un anumit grad de bloc atrio-ventricular este
caracteristică, fără ca pulsul să fie neap ărat crescut .
- prelungirea intervalului PR şi subdenivelarea segmentului ST care nu ar trebui considerate semne de
toxicitate. Toxicitatea cardiacă poate apărea la doze terapeutice la pacienţii cu afecţiuni care
modifică sensibilitatea la digoxin ă.
Manifestări le extracardiace se asociază, în principal, cu supradozajul, dar pot apare şi datorită unor
creşteri tranzitorii ale concentraţiei serice prin absorbţie rapidă.
Tulburări gastro -intestinale: anorexie, greaţă şi vărsături şi , de obicei , se remit în câteva ore de la
administrarea medicamentului. Poate ap are, de asemenea, diaree. Nu se recomandă să se interpreteze
greaţa ca semn precoce de supradozaj digitalic.
Administrarea orală a digoxinei s -a asociat cu ischemie intestinală şi, rar, cu necro ză intestinală.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: în administrarea pe termen lung poate apare ginecomastia.
Tulburări ale sistemului nervos: slăbiciunea musculară, apatie, fatigabilitate, astenie, stare de rău,
cefalee, ameţeli, confuzie, depr esie şi chiar psihoze.
Tulburări oculare: vedere înceţoşată, discromatopsie (halouri colorate în verde sau galben).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: r areori poate apare erupţie cutanată cu caracter
urticariform sau scarlatiform, însoţit de eozinofilie marcată.
Tulburări hematologice şi limfatice: f oarte rar digoxina poate determina trombocitopenie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucr u
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt public ate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semnele şi simptomele de toxicitate digoxinic ă devi n mai frecvente la valori peste 3,0 nanog rame/ml
( 3,84 nanomol i/l itru ). Totuşi, trebuie luate în considerare starea clinică, ionograma serică şi funcţia
tiroidiană în evaluarea unui pacient cu manifestări de toxicitate.
Simptomele şi semnele includ: tulburări cognitive, aritmii caracteristice prin afectar ea nodulului
sinusal sau atrio -ventricular (tahicardie atrială cu bloc atrio -ventricular, tahicardii joncţionale, blocuri
atrioventriculare de diferite grade), greaţă, adesea recunoscute tardiv, deoarece de obicei supradozajul
survine la pacienţi cu stare de boală avansată şi medicaţie multiplă.
Concentraţiile serice crescute de digoxină, hipoxia datorată bolilor pulmonare cronice, hipokaliemia
predispun pacienţii la apariţia aritmiilor induse de digoxină.
În intoxicaţiile severe, de obicei în scop suici d se remarcă hiperkaliemie severă şi bradiaritmii, care de
obicei nu răspund nici la montarea de pace -maker.
Tratament
Imediat după ingestia accidentală sau în scop suicid a unei doz e în exces, absorbţia poate fi redusă prin
lavaj gastric.
Pacienţii cu in gestie masivă digitali că trebuie să primească doze mari de cărbune activat pentru a
preveni absorbţia şi a lega digoxina în intestin în timpul circuitului entero- hepatic.
Dacă hipopotasemia este prezentă, trebuie corectată cu suplimente de potasiu oral sau intravenos, în
funcţie de urgenţa situaţiei. În cazurile ingestiei unei cantităţi mari de digoxin ă, hiperpotasemia se
6
poate datora eliberării potasiului din muşchiul scheletic. Înainte de administrarea potasiului in
supradozajul cu digoxină trebuie determinată valoarea potasemiei.
Bradiaritmiile pot răspunde la atropină însă poate fi necesar un pace- maker cardiac temporar.
Aritmiile ventriculare pot raspunde la lidocaina sau fenitoina.
Dializa nu este eficace în mod special în îndepărtarea digoxinei din organism .
Anticorpii specifici antidigoxina Fab sunt tratamentul specific al toxicitatii digoxinice şi sunt foarte
eficace.
Remisia rapidă a complicaţiilor asociate intoxicaţiei severe cu digoxin ă, digitoxin ă şi glicozizi înrudiţi
a urmat administrarii intravenoase de fragmente de anticorpi specifici ovini (Fab).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Sistem cardiovascular. Terapia cordului. Glicozizi cardiaci. Glicozizi
digitalici, codul ATC : C01AA05 .
A cţiunile farmacodinamice ale digoxinei sunt multiple şi complexe, implicând atât mecanisme
hemodinamice cât şi neurohormonale.
Digoxina este o glicozid ă cardiacă cu ac ţiune intens ă rapid ă ş i de scurt ă durată .
Digoxina are o acţiune directă la nivelul miocardului, proporţională cu doza, crescând contractilitatea
miocardului şi o acţiune indirectă la nivelul aparatului cardiovascular, prin intermediul sistemului
nervos vegetativ. Creşterea contractilităţii rezultă indirect din modificarea complianţei venoase ,
determinată prin influenţarea sitemului nervos vegetativ cât şi prin stimularea venoasă directă.
Interacţiunea dintre acţiunea directă şi indirectă guvernează răspunsul întregului aparat circulator, care
nu este identic la toţi subiecţii. În prezenţa anumitor aritmii supraventriculare, încetinirea conducerii
impulsului atrio -ventriculare, mediată neurogen este semnificativă.
Gradul de activare neurohormonală care apare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este asociată cu
deteriorare clinică şi risc crescut de deces. Digoxina reduce activarea sistemului nervos simpatic ca şi
a sistemului renină -angiotensină independent de acţiunea sa inotropă.
Nu se cunoa şte dacă acest mecanism este indus datorită efectelor simpato -inhibitorii sau prin mărirea
sensibilit ăţii mecanismului baroreflex.
La nivel molecular, digoxina inhibă activitatea ATP -azei Na/K dependentă, ducând la acumularea
ionilor de Na intracelular, care prin schimb cu ionii de calciu vor determina creşterea concentraţiei
intracelulare a ionilor de ca lciu, crescând contractilitatea miocitelor .
Concentraţia scăzută de potasiu extracelular potenţează considerabil acţiunea digoxinei (hiperkalemia
având efect invers).
La concentraţii terapeutice digoxina creşte forţa şi velocitatea contracţiei miocardice sistolice (efect
inotrop pozitiv), scade frecvenţa cardiacă (efect cronotrop negativ) şi scade rata de conducere în atriu
şi la nivelul nodulului atrio -ventricular, prin creşterea impulsurilor vagale eferente, cu reducerea
tonusului simpatic. Digoxina, de a semenea, scade activitatea neurohormonală crescută, prezentă
frecvent la pacienţii cu insuficien ţă cardiacă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea digoxinei este de 60 - 80 %.
Timpul de înjumătăţire prin absorbţie: 1,5 ore .
Legarea de prote inele plasmatice: 30 %, în special de albumine.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră de la administrarea orală în
condiţii de repaus alimentar.
Concentaţia plasmatică eficace: 0,8 - 2 nanog rame/deci litru . Această concentraţie corespunde unei
cantităţi totaleîn organism de 0,75 până la 1,5 mg, necesară digitalizarii depline. Fenomenele toxice
sunt evidente la 2 - 3 nanograme/deci litru .
Digoxina este un substrat pentru glicoproteina -P. Ca proteină de eflux pe membrana apicală a
en terocitelor, glicoproteina -P poate limita absorbţia digoxinei. Glicoproteina-P în tubulii renali
proximali pare a fi un important factor în eliminarea renală a digoxinei (vezi pct.4.5).
7
Digoxina se elimină predominant renal; epurarea zilnică cuprinde 20 - 33% din cantitatea totală din
organism, în condiţiile unei funcţii renale normale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguran ţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere. Nu există date disponibile privind genotoxicitatea şi carcinogenitatea digoxinei.
6. PROPRIETĂŢI FARM ACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat 200 mesh
Amestec d e lactoză monohidrat cu amidon de porumb, tip starla c*
Stearat de magneziu
Talc
Celuloză microcristalină p H 102
*conţine: 85 părţi lactoză monohidrat şi 15 părţi amidon de porumb.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani .
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 25 comprimate.
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 25 comprimate.
6.6 Precauţi i speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S. C. ZENTIVA S.A.
Bd. Theodor Pallady, nr. 50, sector 3, 032266, Bucure şti, România
Tel.: + 40 21 317 31 36
Fax: + 40 21 317 31 34
zentivaro@zentiva.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
159/200 7/01-02
8
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Iulie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
