DIFLAZON 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DIFLAZON 150 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
- lactoză monohidrat 149,40 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase cu corp şi capac de culoare albastru-deschis, ce conţin pulbere de culoare albă sau
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diflazon este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):
Candidoza vaginală acută când tratamentul local nu este indicat.
Balanita candidozică când tratamentul local nu este indicat.
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,
odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doză unică de 150 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dacă nu există dovezi de insuficienţă renală, se recomandă dozele uzuale.
2
Pacienţi cu insuficienţă renală
Fluconazolul se excretă predominant urinar, sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare
modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea în indicaţia candidoză genitală nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Datele
disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut
necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate
aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi administrate independent de momentul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Diflazon
în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni
medicamentoase în care s-au folosit doze multiple. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor
medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a
citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în
tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Aparatul renal
Diflazon trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Tratamentul cu Diflazon a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la
pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol,
nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta
pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să
fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă,
anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi
pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activitătii de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost
raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor la pacienţi cărora li s-a
administrat Diflazon. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de
risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial
iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu
prudenţă a medicamentului Diflazon. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente
3
care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450
(vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi
este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi
halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi
sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai
crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită
fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu
fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor
fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu
fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de
asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu Diflazon,
care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Insuficiența glandei corticosuprarenale
Se știe că ketoconazolul determină insuficiența corticosuprarenaliană, care poate apărea și în cazul
fluconazolului, cu toate că frecvența de apariție este rară.
Insuficiența corticosuprarenalei în tratamentul concomitent fluconazol și prednison este descrisă la pct. 4.5
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente.
Excipienţi
Capsulele conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de
evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în
doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o
creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul
concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii
intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină.
Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea
intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a
demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari,
determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea
4
concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea
concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului
astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea
intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi
astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi
pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei
poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi
chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu
prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de
fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de
origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Amiodaronă
Administrarea concomitentă a fluconazolului și amiodaronei poate determina prelungirea intervalului QT.
De aceea, este necesară precauție la administrarea concomitentă a acetor medicamente, mai ales în cazul
dozelor mari de fluconazol (800 mg).
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte
riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte
subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Hidroclorotiazidă
Într-un studiu clinic de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși la care s-a administrat fluconazol,
administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă în doze multiple a determinat creșterea concentrațiilor
plasmatice de fluconazole cu 40%. Această creștere nu ar trebui să necesite modificarea dozelor de
fluconazol la pacienții la care se administrează concomitent diuretice.
Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC
şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului
concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului
pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat
al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de
interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor
5
compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul.
Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu
fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale
intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în
considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul
tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor
sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi
antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu
warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut
de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de
tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale
de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale
psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de
7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire
plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de
triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de
înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la
pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii
trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a
concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină
verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică
a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.
Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), C
max şi
ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu
fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi
a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită
riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus,
fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii
6
crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG
CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9,
precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este
necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată
concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se
observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia
miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină
(2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce
doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării
sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza
de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel
intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul
responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se
recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a
determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu
administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi
ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C
max şi ASC ale izomerului
activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului
racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS
metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este
recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea
dozelor AINS.
Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de
200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu
128% a C
min ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină,
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.
7
Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea
metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de
lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă
corticosuprerenaliană.
Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate
cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii
rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a C
max datorită
inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat
interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de
saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al
sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate
concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile
a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze
mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie
supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol.
Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii,
posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o
formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma
pseudotunorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se
poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului
pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului
pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi
de sex masculin a determinat creşterea C
max şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%,
107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a
administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea
reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C
max, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,
datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.
Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire
plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice
zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucişat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a
evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra
farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi
azitromicină.
8
Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante
asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale
etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin
probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii
contraceptivelor combinate orale.
Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potențator al reglării conductanței transmembranare
în fibroza chistica (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori, iar expunerea la hidroximetil-ivacaftor
(M1), de 1,9 ori. Se recomandă o reducere a dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi pentru pacienții care
utilizează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A, cum sunt fluconazolul și eritromicina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă
anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate
cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze.
Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.
Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard
(1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături,
creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii
cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Diflazon, cu următoarea
frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100);
rare (≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
9
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
thrombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Şoc anafilactic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Scăderea apetitului
alimentar Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Convulsii, parestezie,
ameţeli, disgeuzie Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.4), prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale Durere
abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă Constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, uscăciunea
gurii
Tulburări
hepatobiliare Creşterea valorilor
serice ale alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline
(vezi pct. 4.4) Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4) Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4), necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită (vezi
pct. 4.4), leziuni
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi
pct. 4.4) Erupţie iatrogenă*
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie abundentă Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct. 4.4),
pustuloză
exantematoasă acută
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă, angioedem,
edem facial, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
*Inclusiv erupție medicamentoasă fixă.
Copii şi adolescenţi
10
Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe
parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt comparabile
cu cele observate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Au existat raportări privind supradozajul medicamentului Diflazon, fiind raportate halucinaţii şi comportament
paranoid.
Tratament
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, dacă este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.
O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-
demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza
ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol
în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a
dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât
pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează
concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari
sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg
fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida
(incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de sensibilitate în
timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.
Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus
Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
11
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor
experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1
între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi
succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod
asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru
fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile
fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei
concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo
şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale
fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2).
Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza
datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de
specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în
tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic Valori prag legate de specie (S)
Valori critice
fără legatură
cu specia
A
S<
/R>
Candida
albicans Candida
glabrata Candida
krusei Candida
parapsilosis Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt
independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă
valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea
sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu
este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus
alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza
administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de
administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de
doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând
din ziua a 2-a.
12
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de
proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă
şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în
LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat ,în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute de
fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de
50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de la întreruperea
tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de
fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 g/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii
la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină
sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct.
4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de
excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă
nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre
existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în
cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la
98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o
măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu
aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii cu
doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au
putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului. Date
suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.
După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani,
pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μgh/ml. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de
aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire
plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de
înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu
vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950
ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi
prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la
naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de
aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr
13
maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de
înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o
medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă
(μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în
ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie
(ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite
510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau
peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat
tratament concomitent cu diuretice. C
max a fost de 1,54 µg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare.
Valoarea medie a ASC a fost 76,4
±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare
raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a
modificat semnificativ ASC sau C
max. În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament
care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al
fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru
voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată
cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală,
timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om).
Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Mutagenitatea
Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a determinat teste negative de mutagenicitate la 4 tulpini de
Salmonella typhimurium, precum și în cazul limfomului sistemic L5178Y la șoarece. Studiile citogenetice in
vivo (cu celule de măduvă osoasă de șoarece, după administrarea orală de fluconazol) și in vitro (cu limfocite
umane expuse la fluconazol în doză de 1000 μg/ml) au evidențiat mutatii cromozomiale.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze
zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea
pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut
letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare
cranio-facială anormală.
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la
administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi
prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a
numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la
şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă
de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la
femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Dioxid de titan
Patent Blue V (E 131)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC-PVDC cu o capsulă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4549/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DIFLAZON 150 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
- lactoză monohidrat 149,40 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase cu corp şi capac de culoare albastru-deschis, ce conţin pulbere de culoare albă sau
aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Diflazon este indicat în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):
Candidoza vaginală acută când tratamentul local nu este indicat.
Balanita candidozică când tratamentul local nu este indicat.
Tratamentul poate fi instituit înainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totuşi,
odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios va fi ajustat corespunzător.
Trebuie luate în considerare recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a
medicamentelor antimicotice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doză unică de 150 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Dacă nu există dovezi de insuficienţă renală, se recomandă dozele uzuale.
2
Pacienţi cu insuficienţă renală
Fluconazolul se excretă predominant urinar, sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare
modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul
trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea în indicaţia candidoză genitală nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Datele
disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut
necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate
aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.
Mod de administrare
Capsulele trebuie înghiţite întregi şi administrate independent de momentul meselor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi compuşi azolici înrudiţi sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată administrarea concomitentă de terfenadină la pacienţii care sunt în tratament cu Diflazon
în doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interacţiuni
medicamentoase în care s-au folosit doze multiple. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor
medicamente care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a
citocromului P450, precum cisapridă, astemizol, pimozidă, chinidină şi eritromicină la pacienţii aflaţi în
tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Aparatul renal
Diflazon trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală (vezi pct. 4.2).
Sistemul hepato-biliar
Tratamentul cu Diflazon a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatică severă, uneori letală, în special la
pacienţi cu afecţiuni de fond grave. În aceste cazuri de hepatotoxicitate asociată tratamentului cu fluconazol,
nu s-a observat nicio relaţie evidentă cu doza zilnică totală, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu vârsta
pacienţilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, în general, a fost reversibilă la întreruperea tratamentului.
Pacienţii care prezintă valori anormale ale testelor hepatice în timpul tratamentului cu fluconazol trebuie să
fie monitorizaţi atent, pentru a se observa eventuala apariţie a unor afecţiuni hepatice mai grave.
Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectării hepatice grave (astenie severă,
anorexie, greaţă persistentă, vărsături şi icter). Administrarea fluconazolului trebuie întreruptă imediat şi
pacientul trebuie să se adreseze medicului.
Aparat cardio-vascular
Tratamentul cu anumiţi derivaţi azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea
electrocardiografică a intervalului QT. În cadrul activitătii de supraveghere după punerea pe piaţă, au fost
raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT şi torsada vârfurilor la pacienţi cărora li s-a
administrat Diflazon. Aceşti pacienţi erau în evidenţele medicale cu afecţiuni grave, cu factori multipli de
risc, precum afecţiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice şi medicaţie concomitentă cu potenţial
iatrogen.
La pacienţii cu astfel de afecţiuni predispozante la tulburări de ritm cardiac, se recomandă administrarea cu
prudenţă a medicamentului Diflazon. Este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente
3
care prelungesc intervalul QT şi care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450
(vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Halofantrină
S-a demonstrat că halofantrina administrată în dozele terapeutice recomandate prelungeşte intervalul QTc şi
este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de fluconazol şi
halofantrină (vezi pct. 4.5).
Reacţii adverse cutanate
Unii pacienţi au dezvoltat rar, în timpul tratamentului cu fluconazol, reacţii cutanate exfoliative, cum ar fi
sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA prezintă o tendinţă mai
crescută la reacţii cutanate severe la multe medicamente. Dacă apare erupţie cutanată tranzitorie atribuită
fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infecţie fungică superficială, se va întrerupe tratamentul cu
fluconazol. Dacă pacienţii cu infecţii fungice invazive sau sistemice dezvoltă erupţie cutanată tranzitorie, vor
fi monitorizaţi cu atenţie şi în cazul apariţiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu
fluconazol va fi întrerupt.
Hipersensibilitate
Au fost raportate cazuri rare de şoc anafilactic (vezi pct. 4.3).
Citocromul P450
Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazol este, de
asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomandă monitorizarea pacienţilor aflaţi în tratament cu Diflazon,
care sunt trataţi concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9,
CYP2C19 şi CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Terfenadină
În cazul administrării concomitente de fluconazol în doze mai mici de 400 mg pe zi şi terfenadină, pacienţii
trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Insuficiența glandei corticosuprarenale
Se știe că ketoconazolul determină insuficiența corticosuprarenaliană, care poate apărea și în cazul
fluconazolului, cu toate că frecvența de apariție este rară.
Insuficiența corticosuprarenalei în tratamentul concomitent fluconazol și prednison este descrisă la pct. 4.5
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente.
Excipienţi
Capsulele conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de
evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în
doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o
creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul
concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare prelungirii
intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină.
Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea
intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a
demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari,
determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea
4
concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea
concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului
astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina prelungirea
intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi
astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi
pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei
poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi
chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu
prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de
fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de
origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Amiodaronă
Administrarea concomitentă a fluconazolului și amiodaronei poate determina prelungirea intervalului QT.
De aceea, este necesară precauție la administrarea concomitentă a acetor medicamente, mai ales în cazul
dozelor mari de fluconazol (800 mg).
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită
efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte
riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte
subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Hidroclorotiazidă
Într-un studiu clinic de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși la care s-a administrat fluconazol,
administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă în doze multiple a determinat creșterea concentrațiilor
plasmatice de fluconazole cu 40%. Această creștere nu ar trebui să necesite modificarea dozelor de
fluconazol la pacienții la care se administrează concomitent diuretice.
Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC
şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului
concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul
administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului
pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor moderat
al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de
interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor
5
compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul.
Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi.
Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu
fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale
intravenoasă (20 g/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin
inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în
considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul
tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor
sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi
antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia
clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost
raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu
warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut
de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de
tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale
de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale
psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de
7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire
plasmatică al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de
triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de
înjumătăţire plasmatică al triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la
pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii
trebuie atent supravegheaţi.
Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a
concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină
verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică
a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.
Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), C
max şi
ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu
fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi
a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită
riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus,
fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii
6
crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru
eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG
CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9,
precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este
necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată
concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se
observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia
miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu. ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină
(2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce
doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia
plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării
sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza
de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel
intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu
nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică.
Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul
responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se
recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a
determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu
administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi
ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C
max şi ASC ale izomerului
activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului
racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS
metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este
recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea
dozelor AINS.
Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de
200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu
128% a C
min ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină,
trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat
insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni.
7
Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea
metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de
lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă
corticosuprerenaliană.
Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate
cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii
rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a C
max datorită
inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat
interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de
saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al
sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate
concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile
a avut ca rezultat scăderea cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu doze
mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie
supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol.
Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a
alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii,
posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o
formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma
pseudotunorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se
poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului
pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului
pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi
de sex masculin a determinat creşterea C
max şi a ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%,
107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a
administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea
reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a C
max, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei,
datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.
Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire
plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice
zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucişat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a
evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra
farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între fluconazol şi
azitromicină.
8
Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante
asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200 mg/zi, ASC ale
etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin
probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii
contraceptivelor combinate orale.
Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potențator al reglării conductanței transmembranare
în fibroza chistica (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori, iar expunerea la hidroximetil-ivacaftor
(M1), de 1,9 ori. Se recomandă o reducere a dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi pentru pacienții care
utilizează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A, cum sunt fluconazolul și eritromicina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă
anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate
cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze.
Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară.
Studiile la animale au avidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Datele provenite din utilizarea fluconazolului la mai multe sute de femei gravide în doze standard
(1/10) sunt cefalee, dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături,
creşterea valorilor serice ale alanil aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, fosfatazei alcaline şi erupţii
cutanate tranzitorii.
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Diflazon, cu următoarea
frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100);
rare (≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
9
Aparate, sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare
Tulburări
hematologice şi
limfatice Anemie Agranulocitoză,
leucopenie,
thrombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale
sistemului imunitar Şoc anafilactic
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Scăderea apetitului
alimentar Hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie,
hipokalemie
Tulburări psihice Somnolenţă, insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee Convulsii, parestezie,
ameţeli, disgeuzie Tremor
Tulburări acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări cardiace Torsada vârfurilor (vezi
pct. 4.4), prelungirea
intervalului QT (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastro-
intestinale Durere
abdominală,
vărsături, diaree,
greaţă Constipaţie, dispepsie,
flatulenţă, uscăciunea
gurii
Tulburări
hepatobiliare Creşterea valorilor
serice ale alanil
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale aspartat
aminotransferazei
(vezi pct. 4.4),
Creşterea valorilor
serice ale
fosfatazei alcaline
(vezi pct. 4.4) Colestază (vezi pct.
4.4), icter (vezi pct.
4.4), creşterea
valorilor serice ale
bilirubinei (vezi pct.
4.4) Insuficienţă hepatică
(vezi pct. 4.4), necroză
hepatocelulară (vezi
pct. 4.4), hepatită (vezi
pct. 4.4), leziuni
hepatocelulare (vezi
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Erupţii cutanate
tranzitorii (vezi
pct. 4.4) Erupţie iatrogenă*
(vezi pct. 4.4),
urticarie (vezi pct.
4.4), prurit,
transpiraţie abundentă Necroliză epidermică
toxică, (vezi pct. 4.4),
sindrom Stevens-
Johnson (vezi pct. 4.4),
pustuloză
exantematoasă acută
generalizată (vezi pct.
4.4), dermatită
exfoliativă, angioedem,
edem facial, alopecie
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie
Tulburări generale şi
la locul de
administrare Oboseală, stare
generală de rău,
astenie, febră
*Inclusiv erupție medicamentoasă fixă.
Copii şi adolescenţi
10
Tipul şi incidenţa reacţiilor adverse şi modificările rezultatelor investigaţiilor de laborator înregistrate pe
parcursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi, cu excepţia indicaţiei candidoză genitală, sunt comparabile
cu cele observate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Au existat raportări privind supradozajul medicamentului Diflazon, fiind raportate halucinaţii şi comportament
paranoid.
Tratament
În caz de supradozaj, poate fi necesar tratamentul simptomatic (lavaj gastric şi tratament de susţinere a
funcţiilor vitale, dacă este necesar).
Fluconazolul este excretat în proporţie mare pe cale urinară; diureza forţată creşte probabil rata de eliminare.
O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu aproximativ 50%.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Clasificare ATC
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC01
Mecanism de acţiune
Fluconazolul este un antifungic triazolic. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea 14-
demetilării alfa-lanosterolului mediată de citocromul P 450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza
ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol
în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a fluconazolului. S-a
dovedit că fluconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P 450 din fungi decât
pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P 450 de la mamifere.
S-a demonstrat că doza zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 de zile nu afectează
concentraţiile plasmatice a testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femeile de vârstă fertilă.
Administrarea de fluconazol în doze de 200 mg până la 400 mg pe zi nu prezintă niciun efect clinic
semnificativ asupra concentraţiei de steroizi endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari
sănătoşi de sex masculin. Studii de interacţiune cu antipirina arată că dozele unice sau multiple de 50 mg
fluconazol nu afectează metabolizarea acesteia.
Sensibilitatea in vitro
In vitro, fluconazolul prezintă activitate antifungică împotriva speciilor cele mai frecvente clinic de Candida
(incluzând C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata prezintă o gamă largă de sensibilitate în
timp ce C. krusei este rezistentă la fluconazol.
Fluconazolul exercită, de asemenea, activitate in vitro şi împotiva Cryptococcus neoformans şi Cryptococcus
Gattii, precum şi împotriva levurilor endemice Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum şi Paracoccidioides brasiliensis.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)
11
Studiile efectuate la animale demonstrează o corelaţie între valorile CMI şi eficacitate în cazul micozelor
experimentale cauzate de Candida spp. Studiile clinice efectuate arată că există o relaţie aproape liniară 1:1
între ASC şi doza de fluconazol. Există, de asemenea, o relaţie directă, deşi imperfectă între ASC sau doză şi
succesul terapeutic în cazul candidozelor orale şi într-o măsură mai mică în cazul candidemiei. În mod
asemănător, vindecarea este mai puţin probabilă în cazul infecţiilor cauzate de tulpini cu o CMI pentru
fluconazol mai mare.
Mecanism de rezistenţă
Candida spp. a dezvoltat o serie de mecanisme de rezistenţă la medicamentele antifungice azolice. Tulpinile
fungice care au dezvoltat unul sau mai multe dintre aceste mecanisme de rezistenţă prezintă de obicei
concentraţii minime inhibitorii (CMI) mari pentru fluconazol, având impact negativ asupra eficacităţii in vivo
şi clinice.
Au fost raportate cazuri de suprainfecţii cu specii de Candida altele decât Candida albicans, adesea
rezistente natural la fluconazol (de exemplu, Candida krusei). Aceste cazuri pot necesita tratamente
antifungice alternative.
Valori prag (conform EUCAST)
Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) a sensibilităţii in vitro şi a
răspunsului clinic, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -
Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene - Subcomitetul pentru Testarea Sensibilităţii Antifungice) a determinat valorile prag ale
fluconazolului pentru speciile de Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-versiunea 2).
Acestea au fost împărţite în valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza
datelor FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii, şi valori prag legate de
specie, pentru speciile care produc cel mai frecvent infecţii la om. Aceste valori prag sunt prezentate în
tabelul de mai jos:
Medicamentul
antimicotic Valori prag legate de specie (S)
Valori critice
fără legatură
cu specia
A
S<
/R>
Candida
albicans Candida
glabrata Candida
krusei Candida
parapsilosis Candida
tropicalis
Fluconazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = Sensibil, R = Rezistent
A = Valori prag fără legătură cu specia, care au fost determinate în principal pe baza datelor FC/FD şi sunt
independente de distribuţiile CMI pentru anumite specii. Se utilizează doar pentru speciile care nu prezintă
valori prag specifice.
-- = Testarea sensibilităţii nu este recomandată deoarece speciile nu sunt sensibile la tratamentul cu acest
medicament.
IE = Nu există dovezi suficiente că speciile în discuţie sunt sensibile la tratamentul cu acest medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului sunt similare în cazul administrării orale şi a celei
intravenoase.
Absorbţie
După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit şi concentraţiile plasmatice (biodisponibilitatea
sistemică) sunt de peste 90% din concentraţiile obţinute prin administrare intravenoasă. Absorbţia orală nu
este afectată de ingestia concomitentă de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime în condiţii de repaus
alimentar apar între 0,5 şi 1,5 ore de la administrare. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza
administrată. 90% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru sunt obţinute după 4-5 zile de
administrare a unei dozei unice zilnice. Administrarea unei doze de încărcare (în prima zi), dublă faţă de
doza zilnică, permite obţinerea unei concentraţii plasmatice de 90% din concentraţia de echilibru începând
din ziua a 2-a.
12
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ acela al apei totale din organism. Procentul de legare de
proteinele plasmatice este scăzut (11-12%).
Fluconazolul se distribuie bine în toate lichidele organismului studiate. Concentraţiile de fluconazol în salivă
şi spută sunt similare cu cele plasmatice. La pacienţii cu meningite fungice, concentraţia fluconazolului în
LCR este aproximativ 80% din concentraţia plasmatică.
La nivel cutanat ,în stratul cornos, derm, epiderm şi glandele sudoripare, se obţin concentraţii crescute de
fluconazol, superioare concentraţiilor plasmatice. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. La o doză de
50 mg o dată pe zi, concentraţia de fluconazol după 12 zile a fost de 73 g/g, iar la 7 zile de la întreruperea
tratamentului concentraţia era încă 5,8 g/g. La doza de 150 mg o dată pe săptămână, concentraţia de
fluconazol în stratul cornos în ziua a 7-a a fost de 23,4 g/g, iar la 7 zile de la a doua doză era încă 7,1 g/g.
Concentraţia de fluconazol în unghii, după 4 luni de administrare a 150 mg o dată pe săptămână, a fost
4,05 g/g în unghiile sănătoase şi de 1,8 g/g în unghiile afectate; fluconazolul era încă măsurabil în unghii
la 6 luni după încetarea tratamentului.
Metabolizare
Fluconazolul este metabolizat în proporţie mică. Numai 11% dintr-o doză marcată radioactiv se elimină în urină
sub formă de metaboliţi. Fluconazolul este un inhibitor selectiv al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 (veti pct.
4.5). Fluconazolul este un inhibitor şi al izoenzimei CYP2C19.
Eliminare
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 30 de ore. Calea principală de
excreţie este cea renală, aproximativ 80% din doza administrată eliminându-se în urină sub formă
nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporţional cu cel al creatininei. Nu există dovezi despre
existenţa metaboliţilor circulanţi.
Timpul lung de înjumătăţire plasmatică reprezintă baza raţională pentru administrarea unei doze unice în
cazul candidozei vaginale şi a unei singure doze pe zi sau săptămână în celelalte indicaţii.
Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 20 ml/min) timpul de înjumătăţire creşte de la 30 de ore la
98 de ore. Prin urmare este necesară ajustarea dozei. Fluconazolul este eliminat prin hemodializă şi într-o
măsură mai mică prin dializă peritoneală. O şedinţă de hemodializă de 3 ore scade concentraţia plasmatică cu
aproximativ 50%.
Proprietăţi farmacocinetice la copii
Datele de farmacocinetică au fost evaluate la 113 pacienţi copii şi adolescenţi în 5 studii clinice; 2 studii cu
doză unică, 2 studii cu doze repetate şi un studiu la nou-născuţi prematuri. Datele unuia dintre studii nu au
putut fi interpretate datorită unei modificări în cadrul formulării pe o parte din durata studiului. Date
suplimentare au fost disponibile datorită unui studiu cu medicament furnizat gratuit.
După administrarea fluconazolului în doză de 2-8 mg/kg la copii cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani,
pentru fiecare 1 mg/kg unitate de doză s-a obţinut ASC de aproximativ 38 μgh/ml. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică al fluconazolului a variat între 15 şi 18 ore, iar volumul de distribuţie a fost de
aproximativ 880 ml/kg după doze repetate. După o doză unică, s-a constatat un timp de înjumătăţire
plasmatică al fluconazolului mai lung, de aproximativ 24 ore. Acesta este comparabil cu timpul de
înjumătăţire plasmatică al fluconazolului după administrarea unei doze unice de 3 mg/kg i.v. la copii cu
vârsta între 11 zile şi 11 luni. Volumul de distribuţie la această grupă de vârstă a fost de aproximativ 950
ml/kg.
Experienţa cu fluconazol la nou-născuţi este limitată la unele studii privind farmacocinetica la nou-născuţi
prematuri. Vârsta medie la administrarea primei doze a fost de 24 ore (limite 9-36 ore), iar greutatea medie la
naştere a fost de 0,9 kg (limite 0,75-1,10 kg) la 12 nou-născuţi prematuri cu o durată a gestaţiei de
aproximativ 28 săptămâni. Şapte pacienţi au parcurs protocolul până la final; au fost administrate un număr
13
maxim de 5 perfuzii intravenoase cu fluconazol în doză de 6 mg/kg, la intervale de 72 ore. Tipul mediu de
înjumătăţire plasmatică (ore) a fost de 74 (limite 44-185) în ziua 1, valoare care a scăzut în timp până la o
medie de 53 (limite 30-131) în ziua a 7-a şi respectiv 47 (limite 27-68) în ziua a 13-a. Aria de sub curbă
(μg.h/ml) a fost 271 (limite 173-385) în ziua 1 şi a crescut până la o valoare medie de 490 (limite 292-734) în
ziua a 7-a, apoi a scăzut până la o valoare medie de 360 (167-566) în ziua a 13-a. Volumul de distribuţie
(ml/kg) a fost 1183 (limite 1070-1470) în ziua 1 şi a crescut în timp până la o valoare medie de 1184 (limite
510-2130) în ziua a 7-a şi 1328 (limite 1040-1680) în ziua a 13-a.
Date farmacocinetice la vârstnici
Într-un studiu privind proprietăţile farmacocinetice efectuat la 22 de persoane cu vârstă de 65 de ani sau
peste s-a administrat fluconazol pe cale orală în doză unică de 50 mg. Zece dintre aceşti pacienţi au urmat
tratament concomitent cu diuretice. C
max a fost de 1,54 µg/ml şi s-a atins după 1,3 ore de la administrare.
Valoarea medie a ASC a fost 76,4
±20,3 μg.h/ml şi valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost 46,2 ore. Aceste valori ale parametrilor farmacocinetici sunt mai mari decât valorile similare
raportate pentru voluntarii tineri sănătoşi de sex masculin. Administrarea concomitentă a diureticelor nu a
modificat semnificativ ASC sau C
max. În plus, clearance-ul creatininei (74 ml/min), procentul de medicament
care se regăseşte în formă nemodificată în urină (0-24 ore, 22%) şi estimările clearance-ul renal al
fluconazolului (0,124 ml/min/kg) la persoanele vârstnice au fost în general mai mici decât cele pentru
voluntarii tineri. Astfel, modificarea farmacocineticii fluconazolului la pacienţii vârstnici pare să fie corelată
cu funcţia renală redusă caracteristică acestei grupe.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectele din studiile non-clinice s-au observat doar la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea la om şi nu prezintă relevanţă pentru utilizarea clinică.
Carcinogenitatea
S-a dovedit că fluconazolul nu prezintă potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan, după administrare orală,
timp de 24 de luni în doze de 2,5, 5 sau 10 mg/kg şi zi (aproximativ de 2-7 ori doza recomandată la om).
Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Mutagenitatea
Fluconazolul, cu sau fără activare metabolică, a determinat teste negative de mutagenicitate la 4 tulpini de
Salmonella typhimurium, precum și în cazul limfomului sistemic L5178Y la șoarece. Studiile citogenetice in
vivo (cu celule de măduvă osoasă de șoarece, după administrarea orală de fluconazol) și in vitro (cu limfocite
umane expuse la fluconazol în doză de 1000 μg/ml) au evidențiat mutatii cromozomiale.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Fluconazolul nu a afectat fertilitatea masculilor şi femelelor de şobolan după administrare orală în doze
zilnice de 5, 10 sau 20 mg/kg sau parenterală în doze de 5, 25 sau 75 mg/kg.
Nu au existat efecte fetale la doze de 5 sau 10 mg/kg; la doze de 25 mg/kg, 50 mg/kg şi mai mari s-au
observat creşterea numărului de cazuri cu variante anatomice fetale (coaste supranumerare, dilatarea
pelvisului renal), precum şi întârzieri în osificare. La doze cuprinse între 80 mg/kg şi 320 mg/kg a crescut
letalitatea embrionară la şobolan şi anomaliile fetale au inclus coaste ondulate, palatoschizis şi osificare
cranio-facială anormală.
La administrarea pe cale orală în doze de 20 mg/kg, debutul travaliului a fost uşor întârziat iar la
administrarea intravenoasă în doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg s-au observat, la câteva femele, distocie şi
prelungirea travaliului. La aceste doze, tulburările la naştere s-au manifestat printr-o uşoară creştere a
numărului de pui născuţi morţi şi printr-o scădere a supravieţuirii nou-născuţilor. Efectele asupra naşterii la
şobolani sunt în concordanţă cu proprietatea de scădere a estrogenilor specifică în funcţie de specie, indusă
de administrarea fluconazolului în doze mari. Asemenea modificări hormonale nu au fost observate la
femeile tratate cu fluconazol (vezi pct. 5.1).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
14
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Laurilsulfat de sodiu
Stearat de magneziu
Dioxid de titan
Patent Blue V (E 131)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC-PVDC cu o capsulă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4549/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2016
