ULTRACOD 500 mg/30 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ULTRACOD 500 mg/30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine paracetamol 500 mg şi fosfat de codeină hemihidrat 30 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Descriere medicament: comprimate ovale, biconvexe, de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dureri de intensitate moderată până la severă.
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani
Ultracod este indicat, din cauza conținutului în codeină, la pacienţi cu vârsta peste 12 ani pentru
tratamentul durerilor acute moderate, care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt
paracetamolul sau ibuprofenul (în monoterapie).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Adulţii trebuie să utilizeze 1-2 comprimate de Ultracod odată, până la de 4 ori pe zi, la intervale de
minimum 6 ore. Doza depinde de greutatea corporală, o doză unică de 2 comprimate poate fi utilizată doar
pentru pacienții cu o greutate de 60 kg sau peste.
Nu trebuie să se depășească doza zilnică maximă de 8 comprimate (4 g de paracetamol plus 240 mg de
fosfat de codeină).
Vârstnici
Sunt recomandate aceleaşi doze ca pentru adulţi; cu toate acestea poate fi necesară o reducere a dozei
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani
2
Adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani trebuie să utilizeze 1-2 comprimate de Ultracod
odată, de maximum patru ori pe zi, la intervale de minim 6 ore. Doza depinde de greutatea corporală (10-
15 mg/kg greutate corporală pentru paracetamol și 0,5-1 mg/kg greutate corporală pentru codeină), doza
unică de 2 comprimate poate fi utilizată doar pentru pacienții cu o greutate de de 60 kg sau peste. Doza
maximă zilnică de 8 comprimate (4 g paracetamol plus 240 mg fosfat de codeină) nu trebuie depășită.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza riscului de toxicitate la opioide, ca
urmare a metabolizării variabile şi imprevizibile a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Pacienți cu tulburări ale funcţiei hepatice sau ale funcţiei renale
În caz de tulburări ale funcţiei hepatice sau ale funcţiei renale, doza trebuie redusă sau intervalul dintre
administrarea dozelor individuale trebuie prelungit.
În caz de insuficienţă renală trebuie administrat cel mult 1 comprimat la interval de cel puţin 6-8 ore faţă
de doza anterioară.
Durata tratamentului la toți pacienții trebuie limitată la 3 zile, iar dacă nu se obține o ameliorare eficientă a
durerii, pacienții/persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuite sa se adreseze unui medic.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, fără a le muşca, şi trebuie luate cu o cantitate suficientă de lichid.
Utilizarea după mese poate duce la întârzierea debutului acţiunii.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament nu trebuie utilizat:
- în caz de hipersensibilitate la paracetamol, codeină (sau alți opioizi) sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1;
- în caz de insuficienţă hepatică acută, în caz de insuficienţă hepatică severă;
- în deprimarea respirației, în criza de astm bronşic;
- în caz de leziuni cerebrale, în caz de hipertensiune intracraniană;
- în cazul intervenţiilor chirurgicale la nivelul tractului biliar;
- în ileus paralitic;
- concomitent cu IMAO sau în interval de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO (vezi
pct 4.5);
- la toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie
şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui
risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4);
- la femei care alăptează (vezi pct. 4.6);
- la pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6.
Pacienţii comatoşi nu trebuie trataţi cu analgezice opioide.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Această combinaţie nu trebuie utilizată în caz de:
- boală hepatică acută;
- insuficienţă renală severă (clearance–ul creatininei 10 ml/min);
- alcoolism şi abuz de narcotice şi substanţe psihotrope;
- dependenţă de opiacee;
- tulburări ale conştienţei;
- concomitent cu alte medicamente care afectează funcția ficatului.
3
Dozele trebuie reduse sau intervalele dintre administrarea dozelor trebuie prelungite în cazurile de mai jos:
– tulburări ale funcţiei hepatice (de exemplu boli hepatice cronice, consum de alcool etilic pe termen
lung). La pacienţii cu sindrom Gilbert, în anumite situaţii, poate apărea scăderea metabolizării
paracetamolului. În astfel de cazuri, doza trebuie redusă.
– tulburări ale funcţiei renale şi la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă.
Administrarea medicamentului se va face cu precauţie în cazul pacienţilor:
- cu anemie hemolitică;
- cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază;
- cu hipovolemie;
- cu aritmii cardiace;
- cu miastenia gravis;
- cu abdomen acut;
- litiază biliară și constipație cronică;
- a căror stare poate fi agravată de opioide, în special la vârstnici, care pot fi sensibili la efectele gastro-
intestinale şi centrale ale medicamentului;
- la pacienţii care urmează tratament cu medicamente care deprimă SNC;
- la pacienţii cu hipertrofie de prostată;
- şi la pacienţii cu afecţiuni inflamatorii sau obstructive ale intestinului.
Pe baza experienței după punerea pe piață cu utilizarea de paracetamol, a devenit cunoscut faptul că
hepatotoxicitatea poate apărea chiar și la doze terapeutice; la administrarea unei doze de 4 g pe zi (doza
terapeutică maximă de paracetamol) sau după un tratament de scurtă durată și la pacienți fără disfuncții
ește în cazul consumului concomitent de alcool
etilic, administrării concomitente a medicamentelor inductoare ale enzimelor hepatice sau a altor substanţe
toxice pentru ficat (vezi pct. 4.5).
Consumul de alcool etilic de lungă durată determină creşterea semnificativă a riscului de hepatotoxicitate
a paracetamolului, cel mai mare risc înregistrându-se la alcoolicii cronici care sunt abstinenţi pentru o
perioadă scurtă de timp (12 ore). În timpul tratamentului cu Ultracod este interzis consumul de alcool
etilic.
Se recomandă monitorizarea regulată a funcțiilor hepatice la pacienți cu funcție hepatică alterată și la
pacienți la care se administrează tratament de lungă durată (peste 10 zile) cu doze mari de paracetamol.
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu utilizeze concomitent alte medicamente care conţin paracetamol şi
codeină.
Se recomandă precauţie la pacienţii cu sensibilitate preexistentă la acid acetilsalicilic şi/sau medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Reacţii adverse cutanate severe (RACS):
La utilizarea de paracetamol, au fost raportate reacţii cutanate care pun în pericol viaţa: sindromul
Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor
şi simptomelor şi monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor cutanate. Dacă apar simptome sau semne
de SSJ şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni ale
mucoaselor), pacienţii trebuie să oprească imediat tratamentul şi să solicite asistenţă medicală.
În studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculară şi inhibare a
spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizată oportunitatea t
ratamentului cu Ultracod la bărbaţii care
urmează tratament pentru fertilitate scăzută.
4
În cazul utilizării pe termen lung a dozelor mari de paracetamol, care nu respectă recomandările, au fost
raportate cazuri de cefalee, care nu trebuie tratate prin mărirea dozei de medicament. În aceste cazuri,
această combinaţie analgezică nu mai trebuie utilizată, cu excepţia situaţiei în care este recomandată de
medic.
Pe durata tratamentului cu anticoagulante orale administrat concomitent cu paracetamol în doze mari pe
termen lung, în special în combinaţie cu codeină sau dextropropoxifen, este necesară monitorizarea
timpului de protrombină (vezi pct. 4.5).
Metabolizarea prin intermediul CYP2D6
Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă
pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic
adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Dacă
însă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse ale toxicităţii la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi metabolizează
rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari decât cele
preconizate.
Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză,
greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale
scăderii funcției circulatorii şi respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi letale.
Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos:
Populația Prevalența %
Afro-etiopiană 29%
Afro-americană 3,4% până la 6,5%
Asiatică 1,2% până la 2%
Caucaziană 3,6% până la 6,5%
Greacă 6,0%
Ungară 1,9%
Nord-europeană 1% până la 2%
Utilizare post-chirurgicală la copii
Au existat raportări în litearatura publicată despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la
copii, după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee
obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces
(vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvat; cu toate
acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea
ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.
Copii cu funcția respiratorie compromisă
Utilizarea codeinei nu este recomandată la copiii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în
cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului
respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti factori
pot agrava simptomele toxicităţii la morfină.
La întreruperea bruscă a tratamentului după utilizarea de lungă durată a unor doze mari de analgezice, care
nu respectă recomandările, poate apărea cefalee, precum şi fatigabilitate, dureri musculare, nervozitate şi
semne vegetative. Aceste semne dispar după câteva zile de la întrerupere. Până atunci, analgezicele nu mai
trebuie utilizate şi medicamentul nu mai trebuie readministrat, fără recomandarea unui medic.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Paracetamol
La pacienţii trataţi cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic sau cu medicamente care induc enzimele
microzomale hepatice, cum sunt hipnotice şi medicamente antiepileptice (printre altele glutetimidă,
fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, topiramat), barbiturice, IMAO, antidepresive triciclice, sunătoare
(Hypericum perforatum) şi rifampicină, poate creşte riscul de toxicitate a paracetamolului, ceea ce poate
determina tulburări hepatice. Acelaşi lucru este valabil şi pentru abuzul de alcool etilic. Inducerea
metabolizării determină creşterea producţiei metabolitului oxidativ hepatotoxic al paracetamolului.
Hepatotoxicitatea va apărea în cazul în care cantitatea acestui metabolit depăşeşte capacitatea normală de
legare a glutationului.
Administrarea concomitentă a paracetamolului cu flucloxacilină poate duce la acidoză metabolică, în
ţia de glutation, cum sunt sepsisul, malnutriţia
sau consumul cronic de alcool etilic.
Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de metoclopramidă sau de domperidonă şi poate fi
scăzută de colestiramină.
Când se administrează concomitent cu cloramfenicol, poate apărea o încetinire evidentă a eliminării
cloramfenicolului, asociată cu creşterea toxicităţii.
Paracetamolul poate să crească riscul de sângerare la pacienţii care utilizează warfarină sau alţi antagonişti
ai vitaminei K. Pacienţii care utilizează paracetamol şi antagonişti ai vitaminei K trebuie monitorizaţi
pentru menţinerea unei coagulări corespunzătoare şi apariţia complicaţiilor hemoragice.
În cazul utilizării concomitente a paracetamolului şi zidovudinei a fost raportată o accentuare a tendinţei
de apariţie a neutropeniei şi hepatotoxicităţii. Prin urmare, acest medicament trebuie utilizat concomitent
cu zidovudina numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
În cazul administrării concomitente de paracetamol cu lamotrigină, s-a raportat reducerea eficacităţii
lamotriginei, din cauza creşterii clearance-ului hepatic al acesteia.
Administrarea concomitentă pe termen lung de paracetamol şi AINS (în principal acid acetilsalicilic) în
doze mari creşte riscul de nefropatie analgezică şi de alte reacţii adverse renale.
În cazul utilizării concomitente de medicamente care conduc la încetinirea evacuării gastrice, de exemplu
propantelină, absorbţia poate fi încetinită şi debutul efectului paracetamolului poate fi întârziat.
Contraceptivele orale pot creşte viteza clearance-ului paracetamolului.
Codeină
Ultracod este contraindicat la pacienți care primesc în același timp sau în interval de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu inhibitori de monoaminoxidază, din cauza riscului de apariție a unei crize
hipertensive (vezi pct. 4.3).
În cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care determină deprimarea activităţii sistemului
nervos central (de exemplu sedative sau hipnotice, de asemenea parţial şi alte analgezice, medicamente
antihistaminice, neuroleptice, antidepresive) sau al utilizării concomitente cu consumul de alcool etilic, a
fost raportată potenţarea efectului sedativ sau deprimarea funcţiei respiratorii.
6
Trebuie evitată administrarea concomitentă de codeină cu expectorante, deoarece codeina poate inhiba
actul reflex al tusei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa administrării combinaţiei paracetamol/codeină în timpul sarcinii nu a fost demonstrată la om. În
ceea ce priveşte acest lucru, nu sunt disponibile date experimentale din studiile la animale.
Paracetamolul şi codeina trec bariera placentară.
Studiile efectuate la perechi mamă-sugar nu au evidenţiat nicio legătură potenţială între utilizarea de
paracetamol în primele 3-4 luni de sarcină şi apariţia de anomalii de dezvoltare.
Cu toate acestea, în cazul utilizării la om, a fost dovedită o legătură între malformaţiile de tract respirator
şi utilizarea de codeină în primele 3 luni de sarcină.
Codeina poate produce deprimare respiratorie și sindrom de întrerupere la nou-născuții mamelor care au
utilizat codeină în timpul trimestrului trei de sarcină.
Ca măsură de precauție, utilizarea Ultracod trebuie evitată în timpul trimestrului trei de sarcină și în timpul
travaliului.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind utilizarea combinaţiei paracetamol/codeină în timpul alăptării.
Paracetamolul poate fi utilizat în monoterapie în timpul alăptării, în dozele recomandate uzual. La sugarii
alăptaţi ajung prin intermediul laptelui doar doze foarte mici. Până în prezent, a fost raportat un singur caz
de reacţie adversă la sugarii alăptaţi – apariţia unei erupţii cutanate tranzitorii.
Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în laptele matern în doze
foarte mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat la sân. Cu toate acestea,
dacă pacienta este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ,
morfina, pot fi prezente în laptele matern şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la
opioide la sugar, care pot fi letale.
A fost raportat un caz letal de intoxicaţie cu morfină la un sugar expus la morfină pe calea alimentaţiei la
sân, în acest caz mama fiind un metabolizator ultra-rapid, căruia i s-au administrat doze terapeutice mari
de codeină timp de 13 zile.
Nou-născuţii, prematurii şi sugarii cu status clinic deficitar pot fi mai susceptibili şi, în cazul administrării
de doze mai mari, s-au raportat apnee sau deprimare respiratorie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Chiar dacă este utilizat conform recomandărilor, Ultracod poate avea un efect asupra capacităţii de reacţie,
astfel încât capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată în mod negativ.
Acest lucru este valabil, în special, la utilizarea concomitentă de alcool etilic sau de medicamente cu
efecte la nivelul sistemului nervos central.
7
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de medicamente care conţin o combinaţie de paracetamol şi codeină poate determina
următoarele reacţii adverse (clasificate pe grupe, conform terminologiei MedDRA, împreună cu frecvenţa
lor: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile):
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Trombocitopenie alergică, leucopenie, agranulocitoză,
pancitopenie (cazuri izolate)
Tulburări ale sistemului
imunitar Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate, cum sunt edem Quincke,
dispnee, hipersudoraţie, greaţă, scădere a tensiunii arteriale
până la şoc (cazuri izolate)
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Fatigabilitate, ameţeli, cefalee uşoară
Mai puţin
frecvente Tulburări ale somnului
Foarte rare Deprimare a funcţiei respiratorii (la doze mari sau la
pacienţi cu hipertensiune intracraniană sau leziuni
cerebrale),
euforie/disforie (la doze mari),
modificare a coordonării vizual-motorii (la doze mai mari)
Tulburări oculare Rare Tulburări de vedere/mioză (la doze mari)
Tulburări acustice şi
vestibulare Rare Tinitus
Tulburări vasculare Frecvente Scădere a tensiunii arteriale, sincopă (în cazul utilizării de
doze mari)
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Rare Dispnee
Foarte rare Bronhospasm (astm bronşic indus de analgezice),
edem pulmonar (în cazul dozelor mari, în special la
persoane cu disfuncţie pulmonară)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă, vărsături (în special la iniţierea tratamentului),
constipaţie
Rare Xerostomie
Tulburări hepatobiliare Cu frecvență
necunoscutăHepatită cu citoliză, care poate duce la insuficiență
hepatică acută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente Prurit, eritem, urticarie
Rare Exanteme alergice
Foarte rare Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate
grave, cum sunt necroliză epidermică toxică (NET),
sindrom Stevens-Johnson (SSJ), pustuloză exantematoasă
acută generalizată, erupție cutanată fixă determinată de
medicament (vezi pct. 4.4)
Precauţie:
În cazul utilizării cronice de doze mai mari poate să apară dependenţă.
8
Atenţionare:
Pacientul trebuie avertizat să întrerupă administrarea medicamentului la primele semne de reacţii de
hipersensibilitate şi să se prezinte imediat la medic.
Nu există indicii că utilizarea medicamentului care conţine combinaţia fixă ar duce la modificări calitative
şi cantitative ale efectelor celor două componente observate în cazul administrării în monoterapie sau la
extinderea spectrului acestora dacă se respectă recomandările.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naționalnaţional de raportare al Agenției Naționale, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semnele şi tratamentul supradozajului cu paracetamol şi codeină corespund cu asocierea semnelor şi
posibilităţilor terapeutice individuale observate în cazul intoxicaţiei cu fiecare componentă în parte.
Paracetamol:
a) Semnele intoxicaţiei
Manifestările intoxicaţiei după utilizarea de doze excesiv de mari de paracetamol apar cu o latenţă de
24-48 de ore. Supradozajul cu paracetamol poate produce citoliză hepatică, care poate duce la insuficiență
hepatocelulară, sângerare gastro-intestinală, acidoză metabolică, encefalopatie, comă și deces.
Independent de aceste tulburări, poate, de asemenea, să ducă la pancreatită, la insuficiență renală acută şi
pancitopenie.
În stadiul 1 (ziua 1) de intoxicaţie cu paracetamol au fost raportate semne cum sunt greaţă, vărsături,
anorexie, paloare, dureri abdominale, hipersudoraţie, somnolenţă şi o stare generală de rău; în stadiul 2
(ziua 2) starea subiectivă se ameliorează dar, cu toate acestea, s-au raportat hepatomegalie, creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice, ale lactat dehidrogenazei şi hiperbilirubinemie, prelungire a
timpului de tromboplastină (creştere a valorii timpului Quick), scădere a eliminării de urină; în stadiul 3
(începând din ziua 3) au fost înregistrate valori serice mari ale transaminazelor hepatice, icter, tulburări de
coagulare, hipoglicemie şi evoluţie spre comă hepatică.
b) Tratamentul intoxicaţiei
În primele şase ore se recomandă adoptarea de măsuri generale, ca de exemplu administrarea de
cărbune activat, lavaj gastric;
Se recomandă determinarea repetată a concentraţiei plasmatice de paracetamol şi analize hepatice
repetate;
Dializa poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de paracetamol;
Administrarea intravenoasă de donori de grupări SH, de exemplu mercaptamină sau N-acetilcisteină,
pe cât posibil în primele 8 ore după intoxicaţie, poate lega metaboliţii citotoxici.
Alte opţiuni pentru tratamentul intoxicaţiei cu paracetamol se bazează, în funcţie de amploare, stadiu şi
simptome clinice, pe măsurile uzuale de terapie intensivă.
Codeină:
a) Semnele intoxicaţiei
Simptomul tipic al supradozajului cu codeină este deprimarea extremă a funcţiei respiratorii. Simptomele
sunt identice în mare măsură cu cele ale intoxicaţiei cu morfină şi se caracterizează prin somnolenţă
9
extremă până la comă; ele se asociază în mare parte cu mioză, frecvent cu greață, vărsături, cefalee, lipsa
apetitului alimentar, retenţie urinară şi retenţie de materii fecale. Au fost raportate cianoză, hipoxie, piele
rece, pierdere a tonusului muşchilor scheletici şi areflexie, uneori bradicardie şi scădere a tensiunii
arteriale; ocazional au fost raportate spasme ale vaselor de la nivel cerebral, în principal la copii.
b) Tratamentul intoxicaţiei
La doze mai mari de 2 mg de codeină/kg corp şi în caz de apariţie a simptomelor clinice, funcţia
respiratorie trebuie monitorizată până la dispariţia semnelor, fiind pregătită efectuarea resuscitării, când
lipsesc semnele, cel puţin în primele 5 ore după ingestie.
Efectul codeinei de deprimare respiratorie manifestă poate fi inhibat cu un antagonist opioid, de exemplu
naloxonă (doza la adulţi: 0,4 – 2 mg i.v.; la nevoie, doza poate fi repetată la fiecare 2-3 minute). Durata
efectelor codeinei este mai mare decât cea a naloxonei. Dacă administrarea unei doze de 10 mg de
naloxonă nu duce la rezultatul dorit, este necesară reconsiderarea diagnosticului de intoxicaţie cu opioide.
Dacă nu poate fi utilizată naloxona, sunt indicate măsuri simptomatice, în principal poziţionarea persoanei
respective într-o poziţie laterală stabilă, respiraţie artificială şi tratamentul şocului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: codeină, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC: N02AA59.
Paracetamolul este un medicament cu efecte analgezice şi antipiretice. Modul de acţiune nu este complet
elucidat. S-a demonstrat faptul că paracetamolul duce la o deprimare mult mai marcată a sintezei centrale
de prostaglandine, faţă de cea periferică. Alt efect constă în scăderea efectelor pirogenilor endogeni asupra
centrului termoreglării de la nivelul hipotalamusului, în sensul corelării cu efectul antipiretic.
Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul
receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este
determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este
paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută.
Combinaţia paracetamol şi codeină a fost comparată în studiile clinice cu diverse analgezice şi placebo.
Combinaţia fixă a fost semnificativ statistic mai eficace decât placebo. Unele studii au indicat faptul că
eficacitatea analgezică a combinaţiei este mai mare în cazul creşterii dozelor celor două componente
comparativ cu eficacitatea analgezică a fiecărei componente administrate în monoterapie, cu condiţia să
nu se depăşească limita rezonabilă de risc.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Paracetamol
La om, absorbţia paracetamolului după administrarea pe cale orală este rapidă (atingerea concentraţiei
plasmatice maxime după 0,5 – 1,5 ore) şi completă. Biodisponibilitatea sa absolută este cuprinsă între 65
şi 89%. Aceasta indică un efect de metabolizare la primul pasaj hepatic de 20-40%. Utilizarea în condiţii
de repaus alimentar este asociată cu creşterea absorbţiei; cu toate acestea, repausul alimentar nu are niciun
efect asupra biodisponibilităţii paracetamolului. În cazul aportului de alimente, absorbţia paracetamolului
este mai mică, iar concentraţiile plasmatice sunt marcat reduse. Legarea de proteinele plasmatice este
scăzută; poate creşte însă în caz de supradozaj – în mod excepţional până la peste 50%. Metabolizarea
enzimatică a paracetamolului are loc în mare parte la nivel hepatic, în primul rând prin conjugare directă
cu acidul glucuronic şi cu acidul sulfuric (55%, respectiv 35%). Se produce o cantitate mică de p-
10
aminofenol şi N-hidroxi-derivat, care este convertită în chinon-imine, fără toxicitate tisulară. Acestea sunt
legate de glutation, într-un mod dependent de doză.
Metaboliţii sunt excretaţi pe cale renală. Mai puţin de 5% din doza administrată este excretată sub formă
nemodificată. Clearance-ul total este de aproximativ 350 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 1,5 – 2,5 ore. Eliminarea completă se înregistrează în decurs de 24 de ore. Efectul
maxim şi durata medie a efectului (4-6 ore) se corelează în mare cu concentraţia sa plasmatică.
Paracetamolul străbate placenta şi se excretă în laptele uman. În cazul administrării unei doze unice de
650 mg, concentraţia medie măsurată în lapte a fost de 11 g/ml. La persoanele cu vârsta peste 65 de ani,
s-a înregistrat o scădere semnificativă a clearance-ului plasmatic al creatininei.
Codeină
Absorbţia codeinei administrate pe cale orală este rapidă. Biodisponibilitatea sa după administrarea pe
cale orală (comparativ cu o doză administrată IM) este de aproximativ 54%, din cauza efectului marcat de
metabolizare la primul pasaj hepatic. Concentraţiile plasmatice maxime se ating după aproximativ 1 oră.
Legarea de proteinele plasmatice este de 25-30%.
doze mari se obţine o concentraţie
farmacologic semnificativă în lapte la om. Metabolizarea are loc la nivel hepatic (cu variabilitate marcată
inter-individuală).
Codeina este metabolizată, în principal, prin glucuronoconjugare la codein-6-glucuronoconjugat. Căi
metabolice secundare includ O-demetilarea în morfină, N-demetilarea în norcodeină și O- și N-
demetilarea cu formarea de normorfină. Morfina și norcodeina sunt transformate ulterior în
glucuronoconjugați. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3-5 ore; în caz de
insuficienţă renală, se prelungeşte la 9-18 ore şi eliminarea este, de asemenea, mai lentă. Acest lucru este
valabil şi la persoanele vârstnice. Codeina în formă nemodificată (aproximativ 10% din codeină) și
metaboliții codeinei sunt eliminați pe cale urinară într-un interval de 48 de ore (84,4±15,9%). O-
demetilarea codeinei în morfină este catalizată de izoenzima 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6) care
prezintă polimorfism genetic care poate influența eficacitatea și toxicitatea codeinei. Polimorfismul
genetic la nivelul CYP2D6 duce la fenotipuri de metabolizatori lenți, extensivi și ultrarapizi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi metabolizatori lenţi sau metabolizatori ultrarapizi prin intermediul sistemului enzimatic CYP2D6
caucaziană sistemul enzimatic CYP2D6 nu
este funcţional iar aceştia sunt numiţi metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi se poate înregistra un efect
mai slab, din cauza lipsei de formare a morfinei. Aproximativ 5,5% din populaţia caucaziană sunt
metabolizatori ultrarapizi. Metabolizatorii ultrarapizi au una sau mai multe copii ale codului genetic al
CYP2D6 şi, prin urmare, au o activitate crescută a CYP2D6. Aceşti indivizi vor prezenta concentraţii
plasmatice crescute de morfină şi, astfel, vor avea un risc crescut de reacţii adverse determinate de
morfină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Acest fapt este chiar mai important să fie luat în considerare dacă pacientul
are, de asemenea, o funcţie renală diminuată, care poate duce la o concentraţie plasmatică crescută a
metabolitului activ, morfină-6-glucuronoconjugat. Varietatea genetică a CYP2D6 poate fi determinată
prin stabilirea genotipului.
Paracetamolul şi codeina prezintă rate comparabile de absorbţie şi durate comparabile de timp până la
obţinerea concentraţiilor plasmatice maxime, aproximativ aceeaşi persistenţă a efectelor lor, mecanisme
diferite şi complementare de acţiune; etapele metabolizării lor nu interferă unele cu altele şi nu s-a raportat
inhibarea reciprocă a eliminării renale. Pe diverse modele animale a fost demonstrat un efect analgezic
aditiv.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Paracetamolul şi fosfatul de codeină sunt componente ale medicamentelor cu utilizare bine stabilită şi
profilul lor de siguranţă este bine documentat. Rezultatele studiilor preclinice nu aduc nimic relevant
pentru scopurile terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă 30
Acid stearic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC-PVdC/Aluminiu, alb, netransparent
Mărimi de ambalaj: 10, 20, 30, 60, 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4561/2012/01-02-03-04-05
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ULTRACOD 500 mg/30 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine paracetamol 500 mg şi fosfat de codeină hemihidrat 30 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Descriere medicament: comprimate ovale, biconvexe, de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dureri de intensitate moderată până la severă.
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani
Ultracod este indicat, din cauza conținutului în codeină, la pacienţi cu vârsta peste 12 ani pentru
tratamentul durerilor acute moderate, care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt
paracetamolul sau ibuprofenul (în monoterapie).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Adulţii trebuie să utilizeze 1-2 comprimate de Ultracod odată, până la de 4 ori pe zi, la intervale de
minimum 6 ore. Doza depinde de greutatea corporală, o doză unică de 2 comprimate poate fi utilizată doar
pentru pacienții cu o greutate de 60 kg sau peste.
Nu trebuie să se depășească doza zilnică maximă de 8 comprimate (4 g de paracetamol plus 240 mg de
fosfat de codeină).
Vârstnici
Sunt recomandate aceleaşi doze ca pentru adulţi; cu toate acestea poate fi necesară o reducere a dozei
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani
2
Adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani trebuie să utilizeze 1-2 comprimate de Ultracod
odată, de maximum patru ori pe zi, la intervale de minim 6 ore. Doza depinde de greutatea corporală (10-
15 mg/kg greutate corporală pentru paracetamol și 0,5-1 mg/kg greutate corporală pentru codeină), doza
unică de 2 comprimate poate fi utilizată doar pentru pacienții cu o greutate de de 60 kg sau peste. Doza
maximă zilnică de 8 comprimate (4 g paracetamol plus 240 mg fosfat de codeină) nu trebuie depășită.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza riscului de toxicitate la opioide, ca
urmare a metabolizării variabile şi imprevizibile a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Pacienți cu tulburări ale funcţiei hepatice sau ale funcţiei renale
În caz de tulburări ale funcţiei hepatice sau ale funcţiei renale, doza trebuie redusă sau intervalul dintre
administrarea dozelor individuale trebuie prelungit.
În caz de insuficienţă renală trebuie administrat cel mult 1 comprimat la interval de cel puţin 6-8 ore faţă
de doza anterioară.
Durata tratamentului la toți pacienții trebuie limitată la 3 zile, iar dacă nu se obține o ameliorare eficientă a
durerii, pacienții/persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuite sa se adreseze unui medic.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, fără a le muşca, şi trebuie luate cu o cantitate suficientă de lichid.
Utilizarea după mese poate duce la întârzierea debutului acţiunii.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament nu trebuie utilizat:
- în caz de hipersensibilitate la paracetamol, codeină (sau alți opioizi) sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la pct. 6.1;
- în caz de insuficienţă hepatică acută, în caz de insuficienţă hepatică severă;
- în deprimarea respirației, în criza de astm bronşic;
- în caz de leziuni cerebrale, în caz de hipertensiune intracraniană;
- în cazul intervenţiilor chirurgicale la nivelul tractului biliar;
- în ileus paralitic;
- concomitent cu IMAO sau în interval de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO (vezi
pct 4.5);
- la toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie
şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui
risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4);
- la femei care alăptează (vezi pct. 4.6);
- la pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6.
Pacienţii comatoşi nu trebuie trataţi cu analgezice opioide.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Această combinaţie nu trebuie utilizată în caz de:
- boală hepatică acută;
- insuficienţă renală severă (clearance–ul creatininei 10 ml/min);
- alcoolism şi abuz de narcotice şi substanţe psihotrope;
- dependenţă de opiacee;
- tulburări ale conştienţei;
- concomitent cu alte medicamente care afectează funcția ficatului.
3
Dozele trebuie reduse sau intervalele dintre administrarea dozelor trebuie prelungite în cazurile de mai jos:
– tulburări ale funcţiei hepatice (de exemplu boli hepatice cronice, consum de alcool etilic pe termen
lung). La pacienţii cu sindrom Gilbert, în anumite situaţii, poate apărea scăderea metabolizării
paracetamolului. În astfel de cazuri, doza trebuie redusă.
– tulburări ale funcţiei renale şi la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă.
Administrarea medicamentului se va face cu precauţie în cazul pacienţilor:
- cu anemie hemolitică;
- cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază;
- cu hipovolemie;
- cu aritmii cardiace;
- cu miastenia gravis;
- cu abdomen acut;
- litiază biliară și constipație cronică;
- a căror stare poate fi agravată de opioide, în special la vârstnici, care pot fi sensibili la efectele gastro-
intestinale şi centrale ale medicamentului;
- la pacienţii care urmează tratament cu medicamente care deprimă SNC;
- la pacienţii cu hipertrofie de prostată;
- şi la pacienţii cu afecţiuni inflamatorii sau obstructive ale intestinului.
Pe baza experienței după punerea pe piață cu utilizarea de paracetamol, a devenit cunoscut faptul că
hepatotoxicitatea poate apărea chiar și la doze terapeutice; la administrarea unei doze de 4 g pe zi (doza
terapeutică maximă de paracetamol) sau după un tratament de scurtă durată și la pacienți fără disfuncții
ește în cazul consumului concomitent de alcool
etilic, administrării concomitente a medicamentelor inductoare ale enzimelor hepatice sau a altor substanţe
toxice pentru ficat (vezi pct. 4.5).
Consumul de alcool etilic de lungă durată determină creşterea semnificativă a riscului de hepatotoxicitate
a paracetamolului, cel mai mare risc înregistrându-se la alcoolicii cronici care sunt abstinenţi pentru o
perioadă scurtă de timp (12 ore). În timpul tratamentului cu Ultracod este interzis consumul de alcool
etilic.
Se recomandă monitorizarea regulată a funcțiilor hepatice la pacienți cu funcție hepatică alterată și la
pacienți la care se administrează tratament de lungă durată (peste 10 zile) cu doze mari de paracetamol.
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu utilizeze concomitent alte medicamente care conţin paracetamol şi
codeină.
Se recomandă precauţie la pacienţii cu sensibilitate preexistentă la acid acetilsalicilic şi/sau medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Reacţii adverse cutanate severe (RACS):
La utilizarea de paracetamol, au fost raportate reacţii cutanate care pun în pericol viaţa: sindromul
Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor
şi simptomelor şi monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor cutanate. Dacă apar simptome sau semne
de SSJ şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită adesea de vezicule sau leziuni ale
mucoaselor), pacienţii trebuie să oprească imediat tratamentul şi să solicite asistenţă medicală.
În studiile la animale, dozele mari de paracetamol au dus la atrofie testiculară şi inhibare a
spermatogenezei. Prin urmare, trebuie analizată oportunitatea t
ratamentului cu Ultracod la bărbaţii care
urmează tratament pentru fertilitate scăzută.
4
În cazul utilizării pe termen lung a dozelor mari de paracetamol, care nu respectă recomandările, au fost
raportate cazuri de cefalee, care nu trebuie tratate prin mărirea dozei de medicament. În aceste cazuri,
această combinaţie analgezică nu mai trebuie utilizată, cu excepţia situaţiei în care este recomandată de
medic.
Pe durata tratamentului cu anticoagulante orale administrat concomitent cu paracetamol în doze mari pe
termen lung, în special în combinaţie cu codeină sau dextropropoxifen, este necesară monitorizarea
timpului de protrombină (vezi pct. 4.5).
Metabolizarea prin intermediul CYP2D6
Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă
pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic
adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Dacă
însă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse ale toxicităţii la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi metabolizează
rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari decât cele
preconizate.
Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză,
greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale
scăderii funcției circulatorii şi respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi letale.
Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos:
Populația Prevalența %
Afro-etiopiană 29%
Afro-americană 3,4% până la 6,5%
Asiatică 1,2% până la 2%
Caucaziană 3,6% până la 6,5%
Greacă 6,0%
Ungară 1,9%
Nord-europeană 1% până la 2%
Utilizare post-chirurgicală la copii
Au existat raportări în litearatura publicată despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la
copii, după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee
obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces
(vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvat; cu toate
acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea
ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.
Copii cu funcția respiratorie compromisă
Utilizarea codeinei nu este recomandată la copiii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în
cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului
respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti factori
pot agrava simptomele toxicităţii la morfină.
La întreruperea bruscă a tratamentului după utilizarea de lungă durată a unor doze mari de analgezice, care
nu respectă recomandările, poate apărea cefalee, precum şi fatigabilitate, dureri musculare, nervozitate şi
semne vegetative. Aceste semne dispar după câteva zile de la întrerupere. Până atunci, analgezicele nu mai
trebuie utilizate şi medicamentul nu mai trebuie readministrat, fără recomandarea unui medic.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Paracetamol
La pacienţii trataţi cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic sau cu medicamente care induc enzimele
microzomale hepatice, cum sunt hipnotice şi medicamente antiepileptice (printre altele glutetimidă,
fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, topiramat), barbiturice, IMAO, antidepresive triciclice, sunătoare
(Hypericum perforatum) şi rifampicină, poate creşte riscul de toxicitate a paracetamolului, ceea ce poate
determina tulburări hepatice. Acelaşi lucru este valabil şi pentru abuzul de alcool etilic. Inducerea
metabolizării determină creşterea producţiei metabolitului oxidativ hepatotoxic al paracetamolului.
Hepatotoxicitatea va apărea în cazul în care cantitatea acestui metabolit depăşeşte capacitatea normală de
legare a glutationului.
Administrarea concomitentă a paracetamolului cu flucloxacilină poate duce la acidoză metabolică, în
ţia de glutation, cum sunt sepsisul, malnutriţia
sau consumul cronic de alcool etilic.
Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de metoclopramidă sau de domperidonă şi poate fi
scăzută de colestiramină.
Când se administrează concomitent cu cloramfenicol, poate apărea o încetinire evidentă a eliminării
cloramfenicolului, asociată cu creşterea toxicităţii.
Paracetamolul poate să crească riscul de sângerare la pacienţii care utilizează warfarină sau alţi antagonişti
ai vitaminei K. Pacienţii care utilizează paracetamol şi antagonişti ai vitaminei K trebuie monitorizaţi
pentru menţinerea unei coagulări corespunzătoare şi apariţia complicaţiilor hemoragice.
În cazul utilizării concomitente a paracetamolului şi zidovudinei a fost raportată o accentuare a tendinţei
de apariţie a neutropeniei şi hepatotoxicităţii. Prin urmare, acest medicament trebuie utilizat concomitent
cu zidovudina numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.
În cazul administrării concomitente de paracetamol cu lamotrigină, s-a raportat reducerea eficacităţii
lamotriginei, din cauza creşterii clearance-ului hepatic al acesteia.
Administrarea concomitentă pe termen lung de paracetamol şi AINS (în principal acid acetilsalicilic) în
doze mari creşte riscul de nefropatie analgezică şi de alte reacţii adverse renale.
În cazul utilizării concomitente de medicamente care conduc la încetinirea evacuării gastrice, de exemplu
propantelină, absorbţia poate fi încetinită şi debutul efectului paracetamolului poate fi întârziat.
Contraceptivele orale pot creşte viteza clearance-ului paracetamolului.
Codeină
Ultracod este contraindicat la pacienți care primesc în același timp sau în interval de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu inhibitori de monoaminoxidază, din cauza riscului de apariție a unei crize
hipertensive (vezi pct. 4.3).
În cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care determină deprimarea activităţii sistemului
nervos central (de exemplu sedative sau hipnotice, de asemenea parţial şi alte analgezice, medicamente
antihistaminice, neuroleptice, antidepresive) sau al utilizării concomitente cu consumul de alcool etilic, a
fost raportată potenţarea efectului sedativ sau deprimarea funcţiei respiratorii.
6
Trebuie evitată administrarea concomitentă de codeină cu expectorante, deoarece codeina poate inhiba
actul reflex al tusei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa administrării combinaţiei paracetamol/codeină în timpul sarcinii nu a fost demonstrată la om. În
ceea ce priveşte acest lucru, nu sunt disponibile date experimentale din studiile la animale.
Paracetamolul şi codeina trec bariera placentară.
Studiile efectuate la perechi mamă-sugar nu au evidenţiat nicio legătură potenţială între utilizarea de
paracetamol în primele 3-4 luni de sarcină şi apariţia de anomalii de dezvoltare.
Cu toate acestea, în cazul utilizării la om, a fost dovedită o legătură între malformaţiile de tract respirator
şi utilizarea de codeină în primele 3 luni de sarcină.
Codeina poate produce deprimare respiratorie și sindrom de întrerupere la nou-născuții mamelor care au
utilizat codeină în timpul trimestrului trei de sarcină.
Ca măsură de precauție, utilizarea Ultracod trebuie evitată în timpul trimestrului trei de sarcină și în timpul
travaliului.
Alăptarea
Nu sunt disponibile date privind utilizarea combinaţiei paracetamol/codeină în timpul alăptării.
Paracetamolul poate fi utilizat în monoterapie în timpul alăptării, în dozele recomandate uzual. La sugarii
alăptaţi ajung prin intermediul laptelui doar doze foarte mici. Până în prezent, a fost raportat un singur caz
de reacţie adversă la sugarii alăptaţi – apariţia unei erupţii cutanate tranzitorii.
Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în laptele matern în doze
foarte mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat la sân. Cu toate acestea,
dacă pacienta este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ,
morfina, pot fi prezente în laptele matern şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la
opioide la sugar, care pot fi letale.
A fost raportat un caz letal de intoxicaţie cu morfină la un sugar expus la morfină pe calea alimentaţiei la
sân, în acest caz mama fiind un metabolizator ultra-rapid, căruia i s-au administrat doze terapeutice mari
de codeină timp de 13 zile.
Nou-născuţii, prematurii şi sugarii cu status clinic deficitar pot fi mai susceptibili şi, în cazul administrării
de doze mai mari, s-au raportat apnee sau deprimare respiratorie.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Chiar dacă este utilizat conform recomandărilor, Ultracod poate avea un efect asupra capacităţii de reacţie,
astfel încât capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată în mod negativ.
Acest lucru este valabil, în special, la utilizarea concomitentă de alcool etilic sau de medicamente cu
efecte la nivelul sistemului nervos central.
7
4.8 Reacţii adverse
Administrarea de medicamente care conţin o combinaţie de paracetamol şi codeină poate determina
următoarele reacţii adverse (clasificate pe grupe, conform terminologiei MedDRA, împreună cu frecvenţa
lor: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile):
Clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte rare Trombocitopenie alergică, leucopenie, agranulocitoză,
pancitopenie (cazuri izolate)
Tulburări ale sistemului
imunitar Foarte rare Reacţii de hipersensibilitate, cum sunt edem Quincke,
dispnee, hipersudoraţie, greaţă, scădere a tensiunii arteriale
până la şoc (cazuri izolate)
Tulburări ale sistemului
nervos Frecvente Fatigabilitate, ameţeli, cefalee uşoară
Mai puţin
frecvente Tulburări ale somnului
Foarte rare Deprimare a funcţiei respiratorii (la doze mari sau la
pacienţi cu hipertensiune intracraniană sau leziuni
cerebrale),
euforie/disforie (la doze mari),
modificare a coordonării vizual-motorii (la doze mai mari)
Tulburări oculare Rare Tulburări de vedere/mioză (la doze mari)
Tulburări acustice şi
vestibulare Rare Tinitus
Tulburări vasculare Frecvente Scădere a tensiunii arteriale, sincopă (în cazul utilizării de
doze mari)
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Rare Dispnee
Foarte rare Bronhospasm (astm bronşic indus de analgezice),
edem pulmonar (în cazul dozelor mari, în special la
persoane cu disfuncţie pulmonară)
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă, vărsături (în special la iniţierea tratamentului),
constipaţie
Rare Xerostomie
Tulburări hepatobiliare Cu frecvență
necunoscutăHepatită cu citoliză, care poate duce la insuficiență
hepatică acută
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Mai puţin
frecvente Prurit, eritem, urticarie
Rare Exanteme alergice
Foarte rare Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii cutanate
grave, cum sunt necroliză epidermică toxică (NET),
sindrom Stevens-Johnson (SSJ), pustuloză exantematoasă
acută generalizată, erupție cutanată fixă determinată de
medicament (vezi pct. 4.4)
Precauţie:
În cazul utilizării cronice de doze mai mari poate să apară dependenţă.
8
Atenţionare:
Pacientul trebuie avertizat să întrerupă administrarea medicamentului la primele semne de reacţii de
hipersensibilitate şi să se prezinte imediat la medic.
Nu există indicii că utilizarea medicamentului care conţine combinaţia fixă ar duce la modificări calitative
şi cantitative ale efectelor celor două componente observate în cazul administrării în monoterapie sau la
extinderea spectrului acestora dacă se respectă recomandările.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naționalnaţional de raportare al Agenției Naționale, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei
Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semnele şi tratamentul supradozajului cu paracetamol şi codeină corespund cu asocierea semnelor şi
posibilităţilor terapeutice individuale observate în cazul intoxicaţiei cu fiecare componentă în parte.
Paracetamol:
a) Semnele intoxicaţiei
Manifestările intoxicaţiei după utilizarea de doze excesiv de mari de paracetamol apar cu o latenţă de
24-48 de ore. Supradozajul cu paracetamol poate produce citoliză hepatică, care poate duce la insuficiență
hepatocelulară, sângerare gastro-intestinală, acidoză metabolică, encefalopatie, comă și deces.
Independent de aceste tulburări, poate, de asemenea, să ducă la pancreatită, la insuficiență renală acută şi
pancitopenie.
În stadiul 1 (ziua 1) de intoxicaţie cu paracetamol au fost raportate semne cum sunt greaţă, vărsături,
anorexie, paloare, dureri abdominale, hipersudoraţie, somnolenţă şi o stare generală de rău; în stadiul 2
(ziua 2) starea subiectivă se ameliorează dar, cu toate acestea, s-au raportat hepatomegalie, creştere a
valorilor serice ale transaminazelor hepatice, ale lactat dehidrogenazei şi hiperbilirubinemie, prelungire a
timpului de tromboplastină (creştere a valorii timpului Quick), scădere a eliminării de urină; în stadiul 3
(începând din ziua 3) au fost înregistrate valori serice mari ale transaminazelor hepatice, icter, tulburări de
coagulare, hipoglicemie şi evoluţie spre comă hepatică.
b) Tratamentul intoxicaţiei
În primele şase ore se recomandă adoptarea de măsuri generale, ca de exemplu administrarea de
cărbune activat, lavaj gastric;
Se recomandă determinarea repetată a concentraţiei plasmatice de paracetamol şi analize hepatice
repetate;
Dializa poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de paracetamol;
Administrarea intravenoasă de donori de grupări SH, de exemplu mercaptamină sau N-acetilcisteină,
pe cât posibil în primele 8 ore după intoxicaţie, poate lega metaboliţii citotoxici.
Alte opţiuni pentru tratamentul intoxicaţiei cu paracetamol se bazează, în funcţie de amploare, stadiu şi
simptome clinice, pe măsurile uzuale de terapie intensivă.
Codeină:
a) Semnele intoxicaţiei
Simptomul tipic al supradozajului cu codeină este deprimarea extremă a funcţiei respiratorii. Simptomele
sunt identice în mare măsură cu cele ale intoxicaţiei cu morfină şi se caracterizează prin somnolenţă
9
extremă până la comă; ele se asociază în mare parte cu mioză, frecvent cu greață, vărsături, cefalee, lipsa
apetitului alimentar, retenţie urinară şi retenţie de materii fecale. Au fost raportate cianoză, hipoxie, piele
rece, pierdere a tonusului muşchilor scheletici şi areflexie, uneori bradicardie şi scădere a tensiunii
arteriale; ocazional au fost raportate spasme ale vaselor de la nivel cerebral, în principal la copii.
b) Tratamentul intoxicaţiei
La doze mai mari de 2 mg de codeină/kg corp şi în caz de apariţie a simptomelor clinice, funcţia
respiratorie trebuie monitorizată până la dispariţia semnelor, fiind pregătită efectuarea resuscitării, când
lipsesc semnele, cel puţin în primele 5 ore după ingestie.
Efectul codeinei de deprimare respiratorie manifestă poate fi inhibat cu un antagonist opioid, de exemplu
naloxonă (doza la adulţi: 0,4 – 2 mg i.v.; la nevoie, doza poate fi repetată la fiecare 2-3 minute). Durata
efectelor codeinei este mai mare decât cea a naloxonei. Dacă administrarea unei doze de 10 mg de
naloxonă nu duce la rezultatul dorit, este necesară reconsiderarea diagnosticului de intoxicaţie cu opioide.
Dacă nu poate fi utilizată naloxona, sunt indicate măsuri simptomatice, în principal poziţionarea persoanei
respective într-o poziţie laterală stabilă, respiraţie artificială şi tratamentul şocului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: codeină, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC: N02AA59.
Paracetamolul este un medicament cu efecte analgezice şi antipiretice. Modul de acţiune nu este complet
elucidat. S-a demonstrat faptul că paracetamolul duce la o deprimare mult mai marcată a sintezei centrale
de prostaglandine, faţă de cea periferică. Alt efect constă în scăderea efectelor pirogenilor endogeni asupra
centrului termoreglării de la nivelul hipotalamusului, în sensul corelării cu efectul antipiretic.
Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul
receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este
determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este
paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută.
Combinaţia paracetamol şi codeină a fost comparată în studiile clinice cu diverse analgezice şi placebo.
Combinaţia fixă a fost semnificativ statistic mai eficace decât placebo. Unele studii au indicat faptul că
eficacitatea analgezică a combinaţiei este mai mare în cazul creşterii dozelor celor două componente
comparativ cu eficacitatea analgezică a fiecărei componente administrate în monoterapie, cu condiţia să
nu se depăşească limita rezonabilă de risc.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Paracetamol
La om, absorbţia paracetamolului după administrarea pe cale orală este rapidă (atingerea concentraţiei
plasmatice maxime după 0,5 – 1,5 ore) şi completă. Biodisponibilitatea sa absolută este cuprinsă între 65
şi 89%. Aceasta indică un efect de metabolizare la primul pasaj hepatic de 20-40%. Utilizarea în condiţii
de repaus alimentar este asociată cu creşterea absorbţiei; cu toate acestea, repausul alimentar nu are niciun
efect asupra biodisponibilităţii paracetamolului. În cazul aportului de alimente, absorbţia paracetamolului
este mai mică, iar concentraţiile plasmatice sunt marcat reduse. Legarea de proteinele plasmatice este
scăzută; poate creşte însă în caz de supradozaj – în mod excepţional până la peste 50%. Metabolizarea
enzimatică a paracetamolului are loc în mare parte la nivel hepatic, în primul rând prin conjugare directă
cu acidul glucuronic şi cu acidul sulfuric (55%, respectiv 35%). Se produce o cantitate mică de p-
10
aminofenol şi N-hidroxi-derivat, care este convertită în chinon-imine, fără toxicitate tisulară. Acestea sunt
legate de glutation, într-un mod dependent de doză.
Metaboliţii sunt excretaţi pe cale renală. Mai puţin de 5% din doza administrată este excretată sub formă
nemodificată. Clearance-ul total este de aproximativ 350 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 1,5 – 2,5 ore. Eliminarea completă se înregistrează în decurs de 24 de ore. Efectul
maxim şi durata medie a efectului (4-6 ore) se corelează în mare cu concentraţia sa plasmatică.
Paracetamolul străbate placenta şi se excretă în laptele uman. În cazul administrării unei doze unice de
650 mg, concentraţia medie măsurată în lapte a fost de 11 g/ml. La persoanele cu vârsta peste 65 de ani,
s-a înregistrat o scădere semnificativă a clearance-ului plasmatic al creatininei.
Codeină
Absorbţia codeinei administrate pe cale orală este rapidă. Biodisponibilitatea sa după administrarea pe
cale orală (comparativ cu o doză administrată IM) este de aproximativ 54%, din cauza efectului marcat de
metabolizare la primul pasaj hepatic. Concentraţiile plasmatice maxime se ating după aproximativ 1 oră.
Legarea de proteinele plasmatice este de 25-30%.
doze mari se obţine o concentraţie
farmacologic semnificativă în lapte la om. Metabolizarea are loc la nivel hepatic (cu variabilitate marcată
inter-individuală).
Codeina este metabolizată, în principal, prin glucuronoconjugare la codein-6-glucuronoconjugat. Căi
metabolice secundare includ O-demetilarea în morfină, N-demetilarea în norcodeină și O- și N-
demetilarea cu formarea de normorfină. Morfina și norcodeina sunt transformate ulterior în
glucuronoconjugați. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3-5 ore; în caz de
insuficienţă renală, se prelungeşte la 9-18 ore şi eliminarea este, de asemenea, mai lentă. Acest lucru este
valabil şi la persoanele vârstnice. Codeina în formă nemodificată (aproximativ 10% din codeină) și
metaboliții codeinei sunt eliminați pe cale urinară într-un interval de 48 de ore (84,4±15,9%). O-
demetilarea codeinei în morfină este catalizată de izoenzima 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6) care
prezintă polimorfism genetic care poate influența eficacitatea și toxicitatea codeinei. Polimorfismul
genetic la nivelul CYP2D6 duce la fenotipuri de metabolizatori lenți, extensivi și ultrarapizi.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi metabolizatori lenţi sau metabolizatori ultrarapizi prin intermediul sistemului enzimatic CYP2D6
caucaziană sistemul enzimatic CYP2D6 nu
este funcţional iar aceştia sunt numiţi metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi se poate înregistra un efect
mai slab, din cauza lipsei de formare a morfinei. Aproximativ 5,5% din populaţia caucaziană sunt
metabolizatori ultrarapizi. Metabolizatorii ultrarapizi au una sau mai multe copii ale codului genetic al
CYP2D6 şi, prin urmare, au o activitate crescută a CYP2D6. Aceşti indivizi vor prezenta concentraţii
plasmatice crescute de morfină şi, astfel, vor avea un risc crescut de reacţii adverse determinate de
morfină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Acest fapt este chiar mai important să fie luat în considerare dacă pacientul
are, de asemenea, o funcţie renală diminuată, care poate duce la o concentraţie plasmatică crescută a
metabolitului activ, morfină-6-glucuronoconjugat. Varietatea genetică a CYP2D6 poate fi determinată
prin stabilirea genotipului.
Paracetamolul şi codeina prezintă rate comparabile de absorbţie şi durate comparabile de timp până la
obţinerea concentraţiilor plasmatice maxime, aproximativ aceeaşi persistenţă a efectelor lor, mecanisme
diferite şi complementare de acţiune; etapele metabolizării lor nu interferă unele cu altele şi nu s-a raportat
inhibarea reciprocă a eliminării renale. Pe diverse modele animale a fost demonstrat un efect analgezic
aditiv.
11
5.3 Date preclinice de siguranţă
Paracetamolul şi fosfatul de codeină sunt componente ale medicamentelor cu utilizare bine stabilită şi
profilul lor de siguranţă este bine documentat. Rezultatele studiilor preclinice nu aduc nimic relevant
pentru scopurile terapeutice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Povidonă 30
Acid stearic
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC-PVdC/Aluminiu, alb, netransparent
Mărimi de ambalaj: 10, 20, 30, 60, 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4561/2012/01-02-03-04-05
12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
