SOMATULINE AUTOGEL 120 mg
Substanta activa: LANREOTIDUMClasa ATC: H01CB03Forma farmaceutica: SOL. INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 seringa preumpluta PE tereftalat/Al/PE laminata x 0,5 ml prevazuta cu sist. de siguranta automat si 1 ac din otel (1,2mmx20mm), teaca din plastic pt. ac (PEID) si 1 opritor pt. piston (bromobutil cauciuc)
Producator: IPSEN PHARMA BIOTECH-SIGNES - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SOMATULINE AUTOGEL 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lanreotidă 120 mg ( sub formă de acetat de lanreotidă).
Fi ecare seringă preumplută cu soluţie injectabilă conţine o solu ţie supr asaturată de acetat de lanreotidă
corespunz ător la o cantitate de 0 ,246 mg lanreotidă bază/mg de soluţie, asigurând injectarea a 120 mg
lanreotidă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, v ezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Alb spre galben pal, formulare semisolidă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Somatuline Autogel este indicat în:
- Tratamentul pe termen lung al acromegaliei, la pa cienţii la care valorile plasmatice ale hormonului
de creştere (GH) şi/sau al factorului de creştere insulin -like 1 (IGF -1) nu se normalizează după
intervenţii chirurgicale sau/şi radioterapie sau la pacienţii la care tratamentul chirurgical şi/sau
radiote rapia nu reprezintă o opţiune.
- Atenuarea simptomelor asociate acromegaliei.
- Tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (GEP -NETs) de gradul 1 și un subset
al gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau n ecunoscută (acolo
unde a fost exclusă originea în hemicolonul stang și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată
nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică (vezi pct 5.1).
- Tratarea simptomelor asociate tumorilor neuroendocrine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acromegalie şi tratamentul simptomelor asociate tumorilor neuroendocrine
Doza recomandată este de 120 mg lanreotidă administrată la interval de 28 zile.
2
Pacienţii controlaţi adecvat aflaţi sub tratament cu un analog de somatostatin pot fi trataţi cu Somatuline
Autogel 120 mg la fiecare 42- 56 zile.
În timpul monitorizării simptomelor pe termen lung, trebuie luate în considerare valorile GH şi IGF
1 ca
indicatori clinici.
Tratamentul tumori lor neuroendocrine gastroenteropancreatice (GEP -NETs) de gradul 1 și un subset al
gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a
fost exclusă originea în hemicolonul stang și rect), la pacienții adul ți cu la pacienții adulți cu boală local
avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică sau la cei cu boală metastatică:
Doza recomandată este de 120 mg lanreotidă administrată la interval de 28 zile.
Tratamentul cu Somatuline Autogel trebuie conti nuat atât timp cât este necesar pentru controlul tumorii.
Insuficienţă renală/ hepatică
La pacienţii cu func ţia renală sau hepatică afectată nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui
terapeutic larg al lanreotidei (vezi pct. 5.2).
Pacien ţi v ârs tnici
La pacien ţii v ârstnici nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui terapeutic larg al lanreotidei (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Somatuline Autogel nu este recomandat la copii şi adolescenţi datorită datelor insuficiente referitoare la
siguranţă şi eficacitate.
Mod de administrare
Somatuline Autogel trebuie injectat subcutanat profund, în fesă, în cadranul supero- extern. Pentru pacienţii
trata ți pentru acromegalie sau trataț i pentru simptome asociate tumorilor neuroendocrine care au primit o
doză stabilă de Somatuline Autogel şi după o instruire adecvată, medicamentul poate fi administrat fie de
către pacient, fie de către o altă persoană care a fost inst ituită privind modul de administrare. În cazul
autoinjecţiei, injectarea se face în partea supero-externă a coapsei.
Decizia administrării de către pacient sau de către o persoană instruită trebuie luată de către medic.
Indiferent de locul injectării, pielea nu trebuie pliată iar acul trebuie introdus rapid pe toată lungimea sa,
perpendicular pe suprafaţa pielii.
Locul de injectare trebuie schimbat alternativ (partea dreaptă şi stânga).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lanreotida, la peptide înrudite sau la oricare dintre excipienţi enumerați în secțiunea 6.1 .
4.4 Atenţionăr i şi precauţii speciale pentru utilizare
Lanreotida poate scade motilitatea vezicii biliare şi conduce la formarea calculilor biliari. De aceea pacienţii
trebuie monotorizaţi periodic.
Studii farmacologice efectuate la animale şi om au evidenţiat că lan reotida, ca şi somatostatina şi analogii
săi, inhiba secreţia de insulină şi glucagon. De aceea, pacienţii trataţi cu Somatuline Autogel pot prezenta
hipoglicemie sau hiperglicemie.
Glicemia trebuie mon itorizată la iniţierea tratamentului sau când este mo dificată doza, pentru a stabili dacă
este necesară ajustarea tratamentului antidiabetic.
În timpul tratamentului cu lanreotida, la pacienţii cu acromegalie au fost observate scăderi uşoare ale funcţiei
tiroidiene, deşi hipotiroidism clinic a fost raporta t rar. Dacă apar simptome clinice trebuie efectuate teste ale
funcţiei tiroidiene.
La pacienţii fără afecţiuni cardiace manifeste lanreotida poate conduce la scăderea frecvenţei cardiace, fără a
atinge pragul bradicadiei. La pacienţii care suferă de afecţiuni cardiace înainte de începerea tratamentului cu
3
lanreotidă, poate apărea bradicardia sinusală. La pacienţii cu bradicardie tratamentul cu lanreotidă trebuie
iniţiat cu precauţie (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de i nteracţiune
Efectele farmacologice gastrointestinale ale lanreotidei pot avea ca rezultat reduce rea absorbţiei intestinale a
medicamentelor administrate concomitent, inclusiv ciclosporina.
Administrarea concomitentă a lanreotidei cu ciclosporină poate să scadă biodisponibilitatea relativă a
ciclosporinei, de aceea este necesară ajustarea do zelor ciclosporinei pentru a menţine concentraţi a plasmatic ă
terapeutică.
Interacţiunile cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice sunt p uţin probabile
deoarece lanreotida se leagă moderat de proteinele plasmatice.
Datele publicate limitate indică faptul că administrarea concomitentă de analogi de somatostatină şi
bromocriptină poate creşte disponibilitatea bromocriptinei.
Administrarea concomitentă de medicamente ce induc bradicardie (de exemplu beta- blocante) poate avea ca
efect adiţional reducerea minoră a frecvenţei cardiace. Ajustarea dozei unei astfel de medicaţii concomitente
poate fi necesară.
Datele publicate limitate indică fap tul că analogii de somatostatină pot scădea clea rance-ul metabolic al
compuş ilor metabolizaţi de enzimele citocromului P450, posibil datorită supresiei hormonului de creştere.
Deoarece nu poate fi exclus faptul că lanreotida poate avea acest efect, medicam entele metabolizate de
CYP3A4 care au indice terapeutic scăzut (de ex emplu chinidine, terfenadine) trebuie administrate cu
precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile privind organogeneza efectuate la animale nu au evidenţ iat efecte teratogene asociate cu
administrarea lanreotidei.
Datele disponibile de la un num ăr limitat de gravide expuse la trata mentul cu lanreotidă nu au indicat efecte
adverse asupra sarcinii sau fetusului/nou -născutului. Nu sunt disponibile date epidemiologic e noi.
Deoarece studiile pe animale nu sunt întotdeauna predictive în raspunsul la oameni, lanreotide trebuie
administrat gravide doar dacă este clar necesar.
Alăptarea
Nu sunt disponibile informaţii privind excreţia lanreotidei în laptele matern.
Deoar ece multe medicamente sunt excretate în laptele matern, lanreotide trebuie administrat cu precauţie în
perioada alăptării.
Fertilitatea
La femelele de şobolan a fost observată reducerea fertilităţii datorită inhibării secreţiei GH la doze în exces,
coresp unzătoare dozelor terapeutice la om .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Somatuline Autogel are influen ţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Nu au fost efectuate stud ii despre capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, au fost raportate ameţeli la administrarea Somatuline Autogel (vezi pct. 4.8) . Dacă pacientul este
afectat, nu trebuie sa conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate de pacienţi cu acromegalie și tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice
trataţi cu lanreotida în studii clinice, în cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, sunt prezentate în
funcţie de frecvenţă, fol osind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000, <1/100).
Cele mai frecvente reacţ ii adverse, aşteptate în urma tratamentului cu lanreotida, sunt tulburările la nivelul
tractului gastro -intesti nal (cel mai frecvent raportate au fost diareea şi durerile abdominale, de obicei uşoare
sau moderate şi tranzitorii), litiaza biliară (de obicei asimptomatică), şi reacţii la locul injectării (dureri,
noduli şi induraţie).
Profilul reacţiilor adverse este similar la alte indicaţii.
Aparate, Sisteme şi
Organe Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100 la
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 la <1/100)
Experiența de
siguranță post -
marketing
(frecven ță
necunoscută)
Tulburări de
metabolism şi
nutriţie Hipoglicemie, pofta de
mancare redusa
**,
hiperglicemie, diabet
zaharat
Tulburări
psihiatrice Insomnie*
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli, cefalee
,
letargie**
Tulburări cardiace
Bradicardie sinusală *
Tulburări vasculare Bufeuri*
Tulburări
gastrointestinale
Diaree,
scaune moi,
dureri
abdominale
Greaţă, varsături,
constipaţie, flatulenţă,
distensie abdominală,
disconfort abdominal,
dispepsie, steatoree**
Materii fecale
decolorate*
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Litiază
bil
iară Dilataţie biliară
*
Tulburări
musculoscheletale
și ale țesutului
conjunctiv
Dureri
musculoscheletale
**,
mialgie **
Tulburări ale pielii
şi ale ţesutului
subcutanat
Alopecie,
Hipotricoză
*
Tulburări generale
şi la locul
administrării
Astenie, oboseala,
reacţii la locul
administrării (durere,
mass, induraţie,
noduli, prurit)
Investigaţii
diagnostice
ALAT crescut*,
ASAT anormal
*,
ALAT anormal, *
bilirubină serică
crescută*, glicemie
crescută*,
hemoglobină
ASAT crescut,
fosfatază alcalină
serică crescută,
bilirubină serică
anormală, sodiu seric
scăzut
5
glicozilată crescută*,
scădere î n greutate ,
scă derea enzimelor
pancreatice**
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacții alergice
(inclusiv
angioedem,
anafilaxie,
hipersenzitivitate)
* Bazat pe un fond de studii efectuate la pacienți cu acromegalie
** Bazat pe un fond de studii efectuate la pacienți cu GEP -NET
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamic e
Grupa farmacoterapeutică: preparate hormonale sistemice (exclusiv hormoni sexuali) şi insuline, hormoni
hipotalamici, hormoni anticreştere, codul ATC: H01CB03
Lanreotida este un octapeptid analog al somatostatinei natur ale. Ca şi somatostatina, lanreot ida este un
inhibitor al funcţiilor endocrine, neuroendocrine, exocrine şi paracrine. Lanreotida are o mare afinitate pentru
receptorii umani ai somatostatinei (SSTR) 2 şi 5 şi o afinitate mai mică pentru SSTR uman 1, 3 şi 4.
Activitatea asupra SSTR umani 2, şi 5 reprezintă principalul mecanism considerat a fi responsabil pentru
inhibarea hormonului de creştere. Lanreotida este mai activă decât somastatina naturală și are o durată mai
lungă de acțiune .
Lanreotida, ca şi somatostatina, prezintă o acţiune ge nerală exocrină anti-secretorie. Ea inhibă secreţia bazală
de motilin, peptida gastrică inhibitorie şi polipeptida pancreatică, dar nu are efect semnificativ asupra
secreţiei à jeun de secretină sau gastrină. În plus, scade ni velurile plasmatice de cromogranin A și nivelurile
urinare de 5-HIAA (acidul 5 -hidroxiindolacetic) la majoritatea pacienților cu GEP -NET ș i cu niveluri
crescute ale acestor markeri tumorali.
Lanreotida inhibă puternic creşterea datorată aportului alimenta r a fluxului sanguin în artera mezenterică
superioară şi în vena portă. Lanreotida scade semnificativ secreţia jejuneală, stimulată de prostaglandina E
1,
de apă, sodiu, potasiu şi cloruri. De asemenea, scade concentraţia prolactinei la pacienţii cu acromeg alie
trataţi timp îndelungat.
Într -un s tudiu deschis, Somatuline Autogel 120 mg a fost administrat la fiecare 28 zile, timp de 48 săptămâni
la 90 de pacien ți cu acromegalie netratați anterior diagnostica ți cu macroadenom hipofizar . A fost observată
o red ucere a volumului tumorii cu ≥ 20% la 63% dintr e pacienți (95% CI: 52% - 73%).
6
În să ptămana 48, procentul mediu de reducere a volumului tumorii a fost de 26,8%, nivelurile GH au fost sub
2,5 µg /l în 77,8% dintre pacienți iar 50% au avut niveluri IGF-1 norm alizate. Niveluri n ormalizate de IGF -1,
cu rate ale GH sub 2,5 µg /l au fost observate la 43,5% dintre pacienți. Cei mai mul ți pacienti au raportat o
reducere clară a simptomelor acromegaliei cum ar fi oboseala, transpirați a în exces, artralgii și edemul
ț e suturilor moi. Atât reducerea timpurie și susținută a volumului tumorii, precum și niveluri GH și IGF -1 au
fost observate începând cu săptămâna 12. Studiul a exclus pacienții la care era de așteptat să necesite o
interven ție chirurgical ă a pituitare i sau r adioterapie în timpul perioadei de studiu.
Un studiu de fază III care a durat 96 de saptamani, d e durată determinată, randomizat, dublu- orb, multi-
center, placebo controlat în care s- a admi nistrat L anreotide A utogel a fost desfășurat la pacienți cu tumori
neuroendocrine gastroenteropancreatice pentru a evalua efectul antiproliferativ al lanreotidei .
Pacienții au fost randomizați 1: 1 pentru a primi fie lanreotide Autogel 120 mg la fiecare 28 zile (n = 101)
sau placebo (n = 103). Randomizarea a fost strati ficată prin terapie precedentă la intrare și prezența /absența
progresiei la mom entul inițial evaluate prin RECIST 1.0 ( Evaluare a Criterii lor de Răspuns în Tumorile
solide), în timpul unei faze de screening de 3 până la 6 luni.
Pacienț ii prezentau boală i noperabilă metastatic ă și/sau local avansată cu tumori histologic confirmate,
moderat sau bine diferențiate, localizate în pancreas (44,6% din pacienți), în zona intestinală mezenterică
(35,8%), în hemicolonul stang și rect (6,9%) sau î n zone de amplasare primară necunoscut e (12,7%).
69% din pacienții cu GEP -NET a u avut tumori de grad 1 (G1), definit fie printr -un indice de proliferare Ki67
< 2% (50,5% din pacienții incluși) sau un indice mitotic < 2 mitoze /10 HPF (18,5% din populați a generală
de pacienți) iar 30% dintre pacienții cu GEP -NET a u avut tumori în intervalul inferior al gradului 2 (G2)
(definite de un indice Ki67 > 2% - < 10%). Grad ul nu a fost cunoscut la 1% dintre pacienți. Studiul a exclus
pacienții cu GEP -NET G2 cu un indice de proliferare c elulară mai mare (index Ki67 > 10% - < 20%) și pe
cei ce prezentau carcinoame neuroendocrine GEP G3 (index Ki 67 > 20%).
În general, 52,5% dintre pacienți au avut o încărcare tumorală hepatică < 10%, 14,5% au avut o încărcare
tumorală hepatică > 10 și < 25% și 33% au avut o încărcare tumorală hepatică > 25%.
Obiectivul primar a fost supravie țuirea f ără progresia bolii (SFP), măsurată ca tim p de progresie a bolii cu
RECIST 1.0 sau deces în termen de 96 săptămâni de la prima administrare a tratamentului.
Ana liza SPF a utilizat o evaluare a pro gresiei bolii independentă, radiologică, revizuită la nivel central .
Tabel 1: Rezultatele eficacității studiului de fază III
Intervalul mediu liber de p rogresie al
supraviețuirii
( săptămâni)
Rata de Risc
(95% CI)
Re ducerea
risc ului de
progres ie sau
deces
Valoarea p
Somatuline
Autogel
(n=101 ) Placebo
(n=103 )
> 96 săptămâni
72.00 săptămâni
(95% CI : 48.57, 96.00) 0.470
(0.304, 0.729) 53%
0.0002
7
Figur a 1 : Curbele Kaplan-Meier de Progresie Liberă ale Su praviețuirii
Efectul benefic al Somatuline Autogel în reducerea riscului de progresie sau deces a fost consistent,
indiferent de localizarea tumorii primare, de sarcin a tumorală hepatică, de administrarea anterioară a
chimioterapie i ori de valoarea inițială a indicelui Ki67, de gradul tumorii sau de alte caracteristici prestabilite
așa cum se arată în figura 2.
Un beneficiu clinic relevant al tratament ului cu Somatuline Autogel a fost observat la pacienții cu tumori ale
pancreasului , mezenterice ori de alte origini /origine necunoscută așa cum este reflectat în populația totală
studiată. Numarul limitat de pacienți cu tumori ale hemicolonul ui st âng sau ale rectului (14/204) a contribuit
la dificultăți în inte rpretarea rezultatelor din acest subgrup. Datele disponibile nu sugerează nici un beneficiu
al administrării de lanreotid ă la acești pacienți.
Figura 2 - Rezultatele A nalizei Cox ale Covariabilelor P roportionale ale Riscurilor ale SFP
Crossover -ul de la placebo către Somatuline Autogel open- label, în studiul de extensie , a apărut la 45,6%
(47/103) dintre pacienți .
8
Copii și adolescen ți
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor pentru
acromegalie și gigan tism pituitar efectuate cu Somatuline Autogel la toate subgrupele de copii și adolescenți
(vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Agenția Europeană a
Medicamentului a introdus tumori le neuroendocrine gastroenteropancrea tice (cu excepția neuroblastomului,
a neuroganglioblastom ului si a f e o cromoc itomului ) pe lista de derogari d e clasă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai lanreotidei după administrare intravenoasă la voluntarii sănătoşi au eviden ţiat o
distribuiţie extravasculară limitată, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru de 16.1 l. Clear ance -ul
total a fost de 23 ,7 l/oră, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 1 ,14 ore şi timpul mediu
de persistenţă în organis m a fost de 0,68 ore.
În studiile ce evaluează excreţia, mai puţin de 5% din lanreotidă a fost excretată în urină şi mai puţin de 0, 5%
a fost eliminată nemodificată în fecale, ceea ce indică şi excreţie biliară.
La voluntari sănătoşi, după o injectare i ntramusculară cu Somatuline Autogel 120 mg, s-a obţinut o
concentraţie plasmatică maximă de 6,79 ng/ml. Aceast ă valo are a C
max a fost obţinut ă în prima zi după
administrare la 7 ore (valo are median ă). După atingerea valorii maxime, valoarea serică a lanreo tidei scade
lent, timp mediu de persistenţă în organism: 30,1 zile şi concentraţie plasmatică medie de 1 ,69 ng/ml la 4
săptămâni după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost de 78,4%.
La pacienţi cu acromegalie, după o injectare subcutanată prof undă cu Somatuline Autogel 120 mg, s-a
obţinut o concentraţie plasmatică maximă de 3,1 ng/ml. Ace ast ă valo are a C
max a fost obţinut ă în prima zi
după administrare la 24 ore. După atingerea valorii maxime, nivelul seric al lanreotidei scade lent,
concentraţ ia plasmatică medie la 4 săptămâni după administrare fiind de 1 ,4 ng/ml.
Valoarea plasmatică la starea de echilibru concentraţiei plasmatice a lanreotidei a fost obţinut în medie după
4 injectări la 4 săptămâni. După doze administrate repetat la 4 săptămâ ni media valorilor C
max la nivelul de
echilibru a fost de 7 ,7 ng/ml pentru 120 mg, media valorilor C
min a fost 3 ,8 ng/ml. Peak- ul indexului
fluctuaţiei a fost moderat, între 81 şi 108%.
La pacienţi cu acromegalie, concentraţia plasmatică a lanreotidei dup ă administrarea subcutanată profundă a
Somatuline Autogel 120 mg a prezentat un profil linear de eliberare.
În a naliz a farmacocinetică a populației de 290 de pacienți cu GEP -NET care a primit Somatuline Autogel
120 mg, eliberare a inițială rapidă a avut valori medii ale Cmax de 7,49 ± 7,58 ng /ml atinse în prima zi după o
singură injecție. Concentraț ia de echilibru a fost atins ă după 5 injecții cu Somatuline Autogel 120 mg
administrate la fiecare 28 zile și a fost sus ținută până la ultima evaluare (până la 96 de săptămâni după prima
injecție). La echilibru , valorile medii ale Cmax au fost de 13,9 ± 7,44 ng /ml i ar nivelurile serice medii a u fost
de 6,56 ± 1,99 ng/ ml. Timpul de înjumătățire plasmatică m ediu aparent a fost de 49.8 ± 28.0 zile.
Insuficienţă ren ală/hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală severă prezintă o scădere de 2 ori a clearance- ului seric al lanreotidei, cu o
creştere consecuti vă a timpului de înjumătăţire şi a A SC. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă, a fost observată o reducere a cle arance -ului (30%). Volumul de distribuț ie şi timpul mediu de
persistenţă în organism creşte la toate stadiile de insuficienţă hepatică.
La analiza farmacocinetică nu a a fost observat nici un efect asupra clearance- ului lanreotide la o populație
de pacienți cu GEP -NET trata ți cu Somatuline Autogel , din care 165 prezentatu insuficiență renală ușoară și
moderată (106 ș i respectiv 59). N u au fost studiați pacienții cu GEP -NET cu funcție renală sever alterată.
Nici un pacient c u GEP-NET avân d insuficiență hepatică (conform scor Child- Pugh) nu a fost studiat.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, deoarece concentraţia
serică a lanreotidei la aceasta populaţie este de aşteptat să fie în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii
sănătoşi.
9
Pacienţi vârstnici
Pacien ţii vârstnici prezintă o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatic şi a timpului mediu de persistenţă
în organism comparat cu subiecţii tineri şi sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici,
deoarece concentraţia serică a lanreotidei la această populaţie este de aşteptat să fie în intervalul de siguranţă
tolerat la pacienţii sănătoşi.
În a naliz a farmacocinetică facută pe o populație de pacienți cu GEP-NET, din care 122 cu v ârst e cuprinse
între 65și 85 de ani, nu a fost observat nici un efect al vârstei asupra clearance- ului și volumului de
distribuție a lanreotide.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile cu bioteste carcino genice la şoareci şi şobolani, nu au fost observate modificări neoplazice la doz e
î n exces corespunzătoare dozelor terapeutice umane. Creşterea incidenţei tumorilor subcutanate a fost
observată la locul injectării, corelat cu creşterea frecvenţei dozelor (zilnic) faţă de dozele pentru oameni cu
administrare lunară, şi prin urmare nesemnificativ clinic.
Bateriile de teste standard in vitro şi in vivo cu lanreotidă nu au evidenţiat potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabi le.
Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH -ului).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După deschiderea pungii laminat e de protecție, produsul trebuie administrat imedi at.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2
oC - 8oC) în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Somatuline Autogel este furnizat într -o seringă preumplută ( polipropilenă transparentă) cu un sistem de
siguranță automat, ac ( oțel inoxidabil), teacă din plastic pentru ac ( PEÎD) și opritor pentru piston ( cauciuc
brom butilic).
Fiecare seringă preumplută est e ambalată într -o folie laminată (polieti lenă tereftalat/aluminiu/polietilenă
laminată) şi o cutie de carton.
Cutie cu o seringă preumplută de 0,5 ml cu sistem automat de siguranță și un ac (1,2 mm x 20 mm).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Soluţia injectabilă aflată în seringă preumplută este preg ătită pentru a fi utilizată.
După deschidere trebuie utilizată imed iat şi într-o singură administrare.
10
Este important ca injectarea produsului să fie făcută exact în acord cu instrucţiunile din prospect.
A nu se utiliza dacă folia laminată protectoare este afectată sau deschisă.
Materialele nefolosite sau resturile trebuie să fie dispuse în acord cu legislaţia în vigoare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
IPSEN Pharma
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4589/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
SOMATULINE AUTOGEL 120 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Lanreotidă 120 mg ( sub formă de acetat de lanreotidă).
Fi ecare seringă preumplută cu soluţie injectabilă conţine o solu ţie supr asaturată de acetat de lanreotidă
corespunz ător la o cantitate de 0 ,246 mg lanreotidă bază/mg de soluţie, asigurând injectarea a 120 mg
lanreotidă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, v ezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Alb spre galben pal, formulare semisolidă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Somatuline Autogel este indicat în:
- Tratamentul pe termen lung al acromegaliei, la pa cienţii la care valorile plasmatice ale hormonului
de creştere (GH) şi/sau al factorului de creştere insulin -like 1 (IGF -1) nu se normalizează după
intervenţii chirurgicale sau/şi radioterapie sau la pacienţii la care tratamentul chirurgical şi/sau
radiote rapia nu reprezintă o opţiune.
- Atenuarea simptomelor asociate acromegaliei.
- Tratamentul tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice (GEP -NETs) de gradul 1 și un subset
al gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau n ecunoscută (acolo
unde a fost exclusă originea în hemicolonul stang și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată
nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică (vezi pct 5.1).
- Tratarea simptomelor asociate tumorilor neuroendocrine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Acromegalie şi tratamentul simptomelor asociate tumorilor neuroendocrine
Doza recomandată este de 120 mg lanreotidă administrată la interval de 28 zile.
2
Pacienţii controlaţi adecvat aflaţi sub tratament cu un analog de somatostatin pot fi trataţi cu Somatuline
Autogel 120 mg la fiecare 42- 56 zile.
În timpul monitorizării simptomelor pe termen lung, trebuie luate în considerare valorile GH şi IGF
1 ca
indicatori clinici.
Tratamentul tumori lor neuroendocrine gastroenteropancreatice (GEP -NETs) de gradul 1 și un subset al
gradului 2 (indice Ki67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a
fost exclusă originea în hemicolonul stang și rect), la pacienții adul ți cu la pacienții adulți cu boală local
avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică sau la cei cu boală metastatică:
Doza recomandată este de 120 mg lanreotidă administrată la interval de 28 zile.
Tratamentul cu Somatuline Autogel trebuie conti nuat atât timp cât este necesar pentru controlul tumorii.
Insuficienţă renală/ hepatică
La pacienţii cu func ţia renală sau hepatică afectată nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui
terapeutic larg al lanreotidei (vezi pct. 5.2).
Pacien ţi v ârs tnici
La pacien ţii v ârstnici nu este necesară ajustarea dozei, datorită indicelui terapeutic larg al lanreotidei (vezi
pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Somatuline Autogel nu este recomandat la copii şi adolescenţi datorită datelor insuficiente referitoare la
siguranţă şi eficacitate.
Mod de administrare
Somatuline Autogel trebuie injectat subcutanat profund, în fesă, în cadranul supero- extern. Pentru pacienţii
trata ți pentru acromegalie sau trataț i pentru simptome asociate tumorilor neuroendocrine care au primit o
doză stabilă de Somatuline Autogel şi după o instruire adecvată, medicamentul poate fi administrat fie de
către pacient, fie de către o altă persoană care a fost inst ituită privind modul de administrare. În cazul
autoinjecţiei, injectarea se face în partea supero-externă a coapsei.
Decizia administrării de către pacient sau de către o persoană instruită trebuie luată de către medic.
Indiferent de locul injectării, pielea nu trebuie pliată iar acul trebuie introdus rapid pe toată lungimea sa,
perpendicular pe suprafaţa pielii.
Locul de injectare trebuie schimbat alternativ (partea dreaptă şi stânga).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la lanreotida, la peptide înrudite sau la oricare dintre excipienţi enumerați în secțiunea 6.1 .
4.4 Atenţionăr i şi precauţii speciale pentru utilizare
Lanreotida poate scade motilitatea vezicii biliare şi conduce la formarea calculilor biliari. De aceea pacienţii
trebuie monotorizaţi periodic.
Studii farmacologice efectuate la animale şi om au evidenţiat că lan reotida, ca şi somatostatina şi analogii
săi, inhiba secreţia de insulină şi glucagon. De aceea, pacienţii trataţi cu Somatuline Autogel pot prezenta
hipoglicemie sau hiperglicemie.
Glicemia trebuie mon itorizată la iniţierea tratamentului sau când este mo dificată doza, pentru a stabili dacă
este necesară ajustarea tratamentului antidiabetic.
În timpul tratamentului cu lanreotida, la pacienţii cu acromegalie au fost observate scăderi uşoare ale funcţiei
tiroidiene, deşi hipotiroidism clinic a fost raporta t rar. Dacă apar simptome clinice trebuie efectuate teste ale
funcţiei tiroidiene.
La pacienţii fără afecţiuni cardiace manifeste lanreotida poate conduce la scăderea frecvenţei cardiace, fără a
atinge pragul bradicadiei. La pacienţii care suferă de afecţiuni cardiace înainte de începerea tratamentului cu
3
lanreotidă, poate apărea bradicardia sinusală. La pacienţii cu bradicardie tratamentul cu lanreotidă trebuie
iniţiat cu precauţie (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de i nteracţiune
Efectele farmacologice gastrointestinale ale lanreotidei pot avea ca rezultat reduce rea absorbţiei intestinale a
medicamentelor administrate concomitent, inclusiv ciclosporina.
Administrarea concomitentă a lanreotidei cu ciclosporină poate să scadă biodisponibilitatea relativă a
ciclosporinei, de aceea este necesară ajustarea do zelor ciclosporinei pentru a menţine concentraţi a plasmatic ă
terapeutică.
Interacţiunile cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice sunt p uţin probabile
deoarece lanreotida se leagă moderat de proteinele plasmatice.
Datele publicate limitate indică faptul că administrarea concomitentă de analogi de somatostatină şi
bromocriptină poate creşte disponibilitatea bromocriptinei.
Administrarea concomitentă de medicamente ce induc bradicardie (de exemplu beta- blocante) poate avea ca
efect adiţional reducerea minoră a frecvenţei cardiace. Ajustarea dozei unei astfel de medicaţii concomitente
poate fi necesară.
Datele publicate limitate indică fap tul că analogii de somatostatină pot scădea clea rance-ul metabolic al
compuş ilor metabolizaţi de enzimele citocromului P450, posibil datorită supresiei hormonului de creştere.
Deoarece nu poate fi exclus faptul că lanreotida poate avea acest efect, medicam entele metabolizate de
CYP3A4 care au indice terapeutic scăzut (de ex emplu chinidine, terfenadine) trebuie administrate cu
precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile privind organogeneza efectuate la animale nu au evidenţ iat efecte teratogene asociate cu
administrarea lanreotidei.
Datele disponibile de la un num ăr limitat de gravide expuse la trata mentul cu lanreotidă nu au indicat efecte
adverse asupra sarcinii sau fetusului/nou -născutului. Nu sunt disponibile date epidemiologic e noi.
Deoarece studiile pe animale nu sunt întotdeauna predictive în raspunsul la oameni, lanreotide trebuie
administrat gravide doar dacă este clar necesar.
Alăptarea
Nu sunt disponibile informaţii privind excreţia lanreotidei în laptele matern.
Deoar ece multe medicamente sunt excretate în laptele matern, lanreotide trebuie administrat cu precauţie în
perioada alăptării.
Fertilitatea
La femelele de şobolan a fost observată reducerea fertilităţii datorită inhibării secreţiei GH la doze în exces,
coresp unzătoare dozelor terapeutice la om .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Somatuline Autogel are influen ţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Nu au fost efectuate stud ii despre capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Totuşi, au fost raportate ameţeli la administrarea Somatuline Autogel (vezi pct. 4.8) . Dacă pacientul este
afectat, nu trebuie sa conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate de pacienţi cu acromegalie și tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice
trataţi cu lanreotida în studii clinice, în cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, sunt prezentate în
funcţie de frecvenţă, fol osind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai
puţin frecvente (≥1/1000, <1/100).
Cele mai frecvente reacţ ii adverse, aşteptate în urma tratamentului cu lanreotida, sunt tulburările la nivelul
tractului gastro -intesti nal (cel mai frecvent raportate au fost diareea şi durerile abdominale, de obicei uşoare
sau moderate şi tranzitorii), litiaza biliară (de obicei asimptomatică), şi reacţii la locul injectării (dureri,
noduli şi induraţie).
Profilul reacţiilor adverse este similar la alte indicaţii.
Aparate, Sisteme şi
Organe Foarte
frecvente
(≥1/10)
Frecvente (≥1/100 la
<1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 la <1/100)
Experiența de
siguranță post -
marketing
(frecven ță
necunoscută)
Tulburări de
metabolism şi
nutriţie Hipoglicemie, pofta de
mancare redusa
**,
hiperglicemie, diabet
zaharat
Tulburări
psihiatrice Insomnie*
Tulburări ale
sistemului nervos
Ameţeli, cefalee
,
letargie**
Tulburări cardiace
Bradicardie sinusală *
Tulburări vasculare Bufeuri*
Tulburări
gastrointestinale
Diaree,
scaune moi,
dureri
abdominale
Greaţă, varsături,
constipaţie, flatulenţă,
distensie abdominală,
disconfort abdominal,
dispepsie, steatoree**
Materii fecale
decolorate*
Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Litiază
bil
iară Dilataţie biliară
*
Tulburări
musculoscheletale
și ale țesutului
conjunctiv
Dureri
musculoscheletale
**,
mialgie **
Tulburări ale pielii
şi ale ţesutului
subcutanat
Alopecie,
Hipotricoză
*
Tulburări generale
şi la locul
administrării
Astenie, oboseala,
reacţii la locul
administrării (durere,
mass, induraţie,
noduli, prurit)
Investigaţii
diagnostice
ALAT crescut*,
ASAT anormal
*,
ALAT anormal, *
bilirubină serică
crescută*, glicemie
crescută*,
hemoglobină
ASAT crescut,
fosfatază alcalină
serică crescută,
bilirubină serică
anormală, sodiu seric
scăzut
5
glicozilată crescută*,
scădere î n greutate ,
scă derea enzimelor
pancreatice**
Tulburări ale
sistemului imunitar
Reacții alergice
(inclusiv
angioedem,
anafilaxie,
hipersenzitivitate)
* Bazat pe un fond de studii efectuate la pacienți cu acromegalie
** Bazat pe un fond de studii efectuate la pacienți cu GEP -NET
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro
.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamic e
Grupa farmacoterapeutică: preparate hormonale sistemice (exclusiv hormoni sexuali) şi insuline, hormoni
hipotalamici, hormoni anticreştere, codul ATC: H01CB03
Lanreotida este un octapeptid analog al somatostatinei natur ale. Ca şi somatostatina, lanreot ida este un
inhibitor al funcţiilor endocrine, neuroendocrine, exocrine şi paracrine. Lanreotida are o mare afinitate pentru
receptorii umani ai somatostatinei (SSTR) 2 şi 5 şi o afinitate mai mică pentru SSTR uman 1, 3 şi 4.
Activitatea asupra SSTR umani 2, şi 5 reprezintă principalul mecanism considerat a fi responsabil pentru
inhibarea hormonului de creştere. Lanreotida este mai activă decât somastatina naturală și are o durată mai
lungă de acțiune .
Lanreotida, ca şi somatostatina, prezintă o acţiune ge nerală exocrină anti-secretorie. Ea inhibă secreţia bazală
de motilin, peptida gastrică inhibitorie şi polipeptida pancreatică, dar nu are efect semnificativ asupra
secreţiei à jeun de secretină sau gastrină. În plus, scade ni velurile plasmatice de cromogranin A și nivelurile
urinare de 5-HIAA (acidul 5 -hidroxiindolacetic) la majoritatea pacienților cu GEP -NET ș i cu niveluri
crescute ale acestor markeri tumorali.
Lanreotida inhibă puternic creşterea datorată aportului alimenta r a fluxului sanguin în artera mezenterică
superioară şi în vena portă. Lanreotida scade semnificativ secreţia jejuneală, stimulată de prostaglandina E
1,
de apă, sodiu, potasiu şi cloruri. De asemenea, scade concentraţia prolactinei la pacienţii cu acromeg alie
trataţi timp îndelungat.
Într -un s tudiu deschis, Somatuline Autogel 120 mg a fost administrat la fiecare 28 zile, timp de 48 săptămâni
la 90 de pacien ți cu acromegalie netratați anterior diagnostica ți cu macroadenom hipofizar . A fost observată
o red ucere a volumului tumorii cu ≥ 20% la 63% dintr e pacienți (95% CI: 52% - 73%).
6
În să ptămana 48, procentul mediu de reducere a volumului tumorii a fost de 26,8%, nivelurile GH au fost sub
2,5 µg /l în 77,8% dintre pacienți iar 50% au avut niveluri IGF-1 norm alizate. Niveluri n ormalizate de IGF -1,
cu rate ale GH sub 2,5 µg /l au fost observate la 43,5% dintre pacienți. Cei mai mul ți pacienti au raportat o
reducere clară a simptomelor acromegaliei cum ar fi oboseala, transpirați a în exces, artralgii și edemul
ț e suturilor moi. Atât reducerea timpurie și susținută a volumului tumorii, precum și niveluri GH și IGF -1 au
fost observate începând cu săptămâna 12. Studiul a exclus pacienții la care era de așteptat să necesite o
interven ție chirurgical ă a pituitare i sau r adioterapie în timpul perioadei de studiu.
Un studiu de fază III care a durat 96 de saptamani, d e durată determinată, randomizat, dublu- orb, multi-
center, placebo controlat în care s- a admi nistrat L anreotide A utogel a fost desfășurat la pacienți cu tumori
neuroendocrine gastroenteropancreatice pentru a evalua efectul antiproliferativ al lanreotidei .
Pacienții au fost randomizați 1: 1 pentru a primi fie lanreotide Autogel 120 mg la fiecare 28 zile (n = 101)
sau placebo (n = 103). Randomizarea a fost strati ficată prin terapie precedentă la intrare și prezența /absența
progresiei la mom entul inițial evaluate prin RECIST 1.0 ( Evaluare a Criterii lor de Răspuns în Tumorile
solide), în timpul unei faze de screening de 3 până la 6 luni.
Pacienț ii prezentau boală i noperabilă metastatic ă și/sau local avansată cu tumori histologic confirmate,
moderat sau bine diferențiate, localizate în pancreas (44,6% din pacienți), în zona intestinală mezenterică
(35,8%), în hemicolonul stang și rect (6,9%) sau î n zone de amplasare primară necunoscut e (12,7%).
69% din pacienții cu GEP -NET a u avut tumori de grad 1 (G1), definit fie printr -un indice de proliferare Ki67
< 2% (50,5% din pacienții incluși) sau un indice mitotic < 2 mitoze /10 HPF (18,5% din populați a generală
de pacienți) iar 30% dintre pacienții cu GEP -NET a u avut tumori în intervalul inferior al gradului 2 (G2)
(definite de un indice Ki67 > 2% - < 10%). Grad ul nu a fost cunoscut la 1% dintre pacienți. Studiul a exclus
pacienții cu GEP -NET G2 cu un indice de proliferare c elulară mai mare (index Ki67 > 10% - < 20%) și pe
cei ce prezentau carcinoame neuroendocrine GEP G3 (index Ki 67 > 20%).
În general, 52,5% dintre pacienți au avut o încărcare tumorală hepatică < 10%, 14,5% au avut o încărcare
tumorală hepatică > 10 și < 25% și 33% au avut o încărcare tumorală hepatică > 25%.
Obiectivul primar a fost supravie țuirea f ără progresia bolii (SFP), măsurată ca tim p de progresie a bolii cu
RECIST 1.0 sau deces în termen de 96 săptămâni de la prima administrare a tratamentului.
Ana liza SPF a utilizat o evaluare a pro gresiei bolii independentă, radiologică, revizuită la nivel central .
Tabel 1: Rezultatele eficacității studiului de fază III
Intervalul mediu liber de p rogresie al
supraviețuirii
( săptămâni)
Rata de Risc
(95% CI)
Re ducerea
risc ului de
progres ie sau
deces
Valoarea p
Somatuline
Autogel
(n=101 ) Placebo
(n=103 )
> 96 săptămâni
72.00 săptămâni
(95% CI : 48.57, 96.00) 0.470
(0.304, 0.729) 53%
0.0002
7
Figur a 1 : Curbele Kaplan-Meier de Progresie Liberă ale Su praviețuirii
Efectul benefic al Somatuline Autogel în reducerea riscului de progresie sau deces a fost consistent,
indiferent de localizarea tumorii primare, de sarcin a tumorală hepatică, de administrarea anterioară a
chimioterapie i ori de valoarea inițială a indicelui Ki67, de gradul tumorii sau de alte caracteristici prestabilite
așa cum se arată în figura 2.
Un beneficiu clinic relevant al tratament ului cu Somatuline Autogel a fost observat la pacienții cu tumori ale
pancreasului , mezenterice ori de alte origini /origine necunoscută așa cum este reflectat în populația totală
studiată. Numarul limitat de pacienți cu tumori ale hemicolonul ui st âng sau ale rectului (14/204) a contribuit
la dificultăți în inte rpretarea rezultatelor din acest subgrup. Datele disponibile nu sugerează nici un beneficiu
al administrării de lanreotid ă la acești pacienți.
Figura 2 - Rezultatele A nalizei Cox ale Covariabilelor P roportionale ale Riscurilor ale SFP
Crossover -ul de la placebo către Somatuline Autogel open- label, în studiul de extensie , a apărut la 45,6%
(47/103) dintre pacienți .
8
Copii și adolescen ți
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor pentru
acromegalie și gigan tism pituitar efectuate cu Somatuline Autogel la toate subgrupele de copii și adolescenți
(vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Agenția Europeană a
Medicamentului a introdus tumori le neuroendocrine gastroenteropancrea tice (cu excepția neuroblastomului,
a neuroganglioblastom ului si a f e o cromoc itomului ) pe lista de derogari d e clasă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai lanreotidei după administrare intravenoasă la voluntarii sănătoşi au eviden ţiat o
distribuiţie extravasculară limitată, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru de 16.1 l. Clear ance -ul
total a fost de 23 ,7 l/oră, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 1 ,14 ore şi timpul mediu
de persistenţă în organis m a fost de 0,68 ore.
În studiile ce evaluează excreţia, mai puţin de 5% din lanreotidă a fost excretată în urină şi mai puţin de 0, 5%
a fost eliminată nemodificată în fecale, ceea ce indică şi excreţie biliară.
La voluntari sănătoşi, după o injectare i ntramusculară cu Somatuline Autogel 120 mg, s-a obţinut o
concentraţie plasmatică maximă de 6,79 ng/ml. Aceast ă valo are a C
max a fost obţinut ă în prima zi după
administrare la 7 ore (valo are median ă). După atingerea valorii maxime, valoarea serică a lanreo tidei scade
lent, timp mediu de persistenţă în organism: 30,1 zile şi concentraţie plasmatică medie de 1 ,69 ng/ml la 4
săptămâni după administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost de 78,4%.
La pacienţi cu acromegalie, după o injectare subcutanată prof undă cu Somatuline Autogel 120 mg, s-a
obţinut o concentraţie plasmatică maximă de 3,1 ng/ml. Ace ast ă valo are a C
max a fost obţinut ă în prima zi
după administrare la 24 ore. După atingerea valorii maxime, nivelul seric al lanreotidei scade lent,
concentraţ ia plasmatică medie la 4 săptămâni după administrare fiind de 1 ,4 ng/ml.
Valoarea plasmatică la starea de echilibru concentraţiei plasmatice a lanreotidei a fost obţinut în medie după
4 injectări la 4 săptămâni. După doze administrate repetat la 4 săptămâ ni media valorilor C
max la nivelul de
echilibru a fost de 7 ,7 ng/ml pentru 120 mg, media valorilor C
min a fost 3 ,8 ng/ml. Peak- ul indexului
fluctuaţiei a fost moderat, între 81 şi 108%.
La pacienţi cu acromegalie, concentraţia plasmatică a lanreotidei dup ă administrarea subcutanată profundă a
Somatuline Autogel 120 mg a prezentat un profil linear de eliberare.
În a naliz a farmacocinetică a populației de 290 de pacienți cu GEP -NET care a primit Somatuline Autogel
120 mg, eliberare a inițială rapidă a avut valori medii ale Cmax de 7,49 ± 7,58 ng /ml atinse în prima zi după o
singură injecție. Concentraț ia de echilibru a fost atins ă după 5 injecții cu Somatuline Autogel 120 mg
administrate la fiecare 28 zile și a fost sus ținută până la ultima evaluare (până la 96 de săptămâni după prima
injecție). La echilibru , valorile medii ale Cmax au fost de 13,9 ± 7,44 ng /ml i ar nivelurile serice medii a u fost
de 6,56 ± 1,99 ng/ ml. Timpul de înjumătățire plasmatică m ediu aparent a fost de 49.8 ± 28.0 zile.
Insuficienţă ren ală/hepatică
Pacienţii cu insuficienţă renală severă prezintă o scădere de 2 ori a clearance- ului seric al lanreotidei, cu o
creştere consecuti vă a timpului de înjumătăţire şi a A SC. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă, a fost observată o reducere a cle arance -ului (30%). Volumul de distribuț ie şi timpul mediu de
persistenţă în organism creşte la toate stadiile de insuficienţă hepatică.
La analiza farmacocinetică nu a a fost observat nici un efect asupra clearance- ului lanreotide la o populație
de pacienți cu GEP -NET trata ți cu Somatuline Autogel , din care 165 prezentatu insuficiență renală ușoară și
moderată (106 ș i respectiv 59). N u au fost studiați pacienții cu GEP -NET cu funcție renală sever alterată.
Nici un pacient c u GEP-NET avân d insuficiență hepatică (conform scor Child- Pugh) nu a fost studiat.
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, deoarece concentraţia
serică a lanreotidei la aceasta populaţie este de aşteptat să fie în intervalul de siguranţă tolerat la pacienţii
sănătoşi.
9
Pacienţi vârstnici
Pacien ţii vârstnici prezintă o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatic şi a timpului mediu de persistenţă
în organism comparat cu subiecţii tineri şi sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici,
deoarece concentraţia serică a lanreotidei la această populaţie este de aşteptat să fie în intervalul de siguranţă
tolerat la pacienţii sănătoşi.
În a naliz a farmacocinetică facută pe o populație de pacienți cu GEP-NET, din care 122 cu v ârst e cuprinse
între 65și 85 de ani, nu a fost observat nici un efect al vârstei asupra clearance- ului și volumului de
distribuție a lanreotide.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile cu bioteste carcino genice la şoareci şi şobolani, nu au fost observate modificări neoplazice la doz e
î n exces corespunzătoare dozelor terapeutice umane. Creşterea incidenţei tumorilor subcutanate a fost
observată la locul injectării, corelat cu creşterea frecvenţei dozelor (zilnic) faţă de dozele pentru oameni cu
administrare lunară, şi prin urmare nesemnificativ clinic.
Bateriile de teste standard in vitro şi in vivo cu lanreotidă nu au evidenţiat potenţial genotoxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabi le.
Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH -ului).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După deschiderea pungii laminat e de protecție, produsul trebuie administrat imedi at.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2
oC - 8oC) în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Somatuline Autogel este furnizat într -o seringă preumplută ( polipropilenă transparentă) cu un sistem de
siguranță automat, ac ( oțel inoxidabil), teacă din plastic pentru ac ( PEÎD) și opritor pentru piston ( cauciuc
brom butilic).
Fiecare seringă preumplută est e ambalată într -o folie laminată (polieti lenă tereftalat/aluminiu/polietilenă
laminată) şi o cutie de carton.
Cutie cu o seringă preumplută de 0,5 ml cu sistem automat de siguranță și un ac (1,2 mm x 20 mm).
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Soluţia injectabilă aflată în seringă preumplută este preg ătită pentru a fi utilizată.
După deschidere trebuie utilizată imed iat şi într-o singură administrare.
10
Este important ca injectarea produsului să fie făcută exact în acord cu instrucţiunile din prospect.
A nu se utiliza dacă folia laminată protectoare este afectată sau deschisă.
Materialele nefolosite sau resturile trebuie să fie dispuse în acord cu legislaţia în vigoare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
IPSEN Pharma
65, quai Georges Gorse
92650 Boulogne Billancourt Cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4589/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2015
