TIMONIL RETARD 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 150 mg.
Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 300 mg.
Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 600 m g.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, plate, de culoare albă, marcate cu lit era "T 150" pe o faţă
ş i cu 2 linii perpendiculare care împart comprimatul în 4, pe cealaltă fa ţă; cu diametrul de 9 mm ş i
înal ţimea de 2,8 – 3,4 mm . Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi
înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, plate, de culoare albă, marcate cu litera "T" pe o fa ţă şi
cu 2 linii perpendiculare care împart comprimatul în 4, pe cealaltă fa ţă; cu diametrul de 11 mm ş i
înalţimea de 3,6 – 4,4 mm . Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită, oblongi, de culoare albă, imprimate cu "T" pe o fa ţă şi prevăzut e
cu o linie mediană pe cealaltă fa ţă, cu diametrul de 18,8 x 9,2 mm şi înalţimea de 6,2 – 7,2 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Epilepsie
2
- convulsii parţiale simple sau complexe (cu sau fă ră pierderea cunoştienţei), cu sau fără
generalizare secundară;
- convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal);
• Profilaxia tulburărilor bipolare la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu ;
• Tratamentul crizelor maniacale ;
• Prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic (creşte pragul convulsivant, reducând
riscul convulsiilor) . Avertizare: în indicaţia de prevenţie a convulsiilor în sindromul de sevraj
alcoolic, Timonil poate fi utilizat numai la pacienţii spitalizaţi.
• Tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatică sau din scleroza multiplă );
• Tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
• Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
Carbamazepina nu este eficace în micul rău epileptic (petit mal) şi convulsiile mioclonice. În plus,
unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA -B
* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens- Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei (Vez i informaţiile despre testarea genetică şi reac ţiile cutanate la pct. 4.4).
În cazul trecerii de la alte formulări orale (Timonil comprimate ) la Timonil retard comprimate cu
eliberare prelungită, poate fi necesară creşterea dozei în cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.
Doze
Epilepsie
În trat amentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte
antiepileptice. Când este posibil, Timonil retard trebuie prescris ca monoterapie.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză iniţială mică, care va fi crescută treptat până l a obţinerea unui
efect optim.
Doza terapeutică trebuie stabilită prin determinarea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei
(vezi pct. 4.4).
Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat
treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Adulţi
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.
Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răs puns optim, care, în general, se observă la
doza de 400 mg carbamazepină, de 2- 3 ori pe zi. Doza de întreţinere eficace este de 800-1200 mg
carbamazepină pe zi.
La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg
carbamazepină pe zi.
În general, nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1600 mg carbamazepină, datorită riscului
crescut de apari ţie a reacţiil or adverse în cazul administrării de doze mari.
Pacienţii vârstnici
Datorită posibilei interacţiuni cu alte medi camente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare
atenţie la această grupă de vârstă.
Copii
Copii cu vârsta sub 6 ani : administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită nu este recomandată la
copii cu vârsta sub 6 ani , deoarece nu sunt date cli nice suficiente privind acest grup de vârstă .
3
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi
Copii cu vârsta cuprinsă între 11- 15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.
Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bip olare în cazul pacienţilor care nu
răspund la tratamentul cu litiu
Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi , divizată în 2- 3 prize.
În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce pentru terapia de întreţinere în tulbur ările
bipolare sunt recomandate creşteri reduse ale dozei pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.
Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.
În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).
La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Timonil retard trebuie administrat în
asociere cu medicamente sedativ -hipnotice (de exemplu, clometiazol , clordiazepoxid).
După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Timonil retard ca monoterapie.
Asocierea carbamazepinei cu sedative sau hipnotice nu este recomandată.
Nevralgie de trigemen , nevralgia de glosofaringian
Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.
Doza este crescută treptat zilnic, până la remisiunea durerii care, de regulă, se produce la 200 mg
carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi.
După remisiunea durerii, doza se reduce treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.
La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.
Neuropatie diabetică dureroasă
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină administrată de 2- 4 ori pe zi .
Populaţii speciale
La pacienţii cu boli cardiovasculare severe, cu disfuncţie hepatică sau renală, precum şi la vârstnici,
este indicată utilizarea unei doze mai scăzute.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi înghiţite fie întregi, în timpul mesei sau după masă, cu o
c antitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă), fie lăsate să se dizolve (să formeze o
suspensie) în apă. Dacă se optează pentru transformarea comprimatelor în suspensie apoasă, acest
lucru trebuie făcut chiar înainte de administrare .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu
antidepresive triciclice : amitriptilină, desipramină , imipramină, protriptilin ă, nortriptilin ă), sau
la oricare dintre excipienţi.
• Bloc atrioventricular.
• Antecedente de mielosupresie sau depresie existentă a măduvei osoase.
• Porfirii hepatice sau doar antecedente în acest sens (de exemplu porfirie acută intermitentă,
porfirie variegate, porfirie cutanea tarda) .
• Tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic
al acestui medicament.
• Asocierea de
antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO); este necesar un interval
de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea administrării IMAO şi începerea tratamentului cu
carbamazepină.
• Copii cu vârsta sub 6 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4
În următoarele cazuri, administrarea Timonil retard se poate face numai după o evaluare atentă a
raportului risc/beneficiu şi după ce sunt luate măsuri adecvate de precauţie:
- boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reacţii hematologice la alte
medicamente;
- afectarea metabolismului sodiului;
- tulburări cardiace, hepatice sau renale severe;
- pacienţi cu distrofie miotonică, întrucât tulburările de conducere cardiacă sunt mai des întâlnite
la acest grup de pacienţi;
- tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii
[SMEI]), vezi pct. 4.5.
Reacţii cutanate
La utilizarea carbamazepinei s- au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip
sindrom Stevens -Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor cutanate. Cel mai mare ri sc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de
tratament .
La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu carbam azepină trebuie întrerupt.
Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea
imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului
este mai precoce.
Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu carbamazepină, carbamazepin a nu
trebuie să mai fie administrat ă niciodată acelui pacient.
Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza
ep idermică toxică (NET) şi sindromul Stevens -Johnson (SJS), este de 1 -6 din 10000 de noi utilizatori
în ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ
10 ori mai mare.
Apar tot mai multe dovezi privi nd rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia
pacienţilor la reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).
Alela HLA- B*1502 - La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbam azepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA -B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven -Johnson (SSJ). Prevalenţa
transportorulu i HLA-B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte
ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în
vederea depistării acestor alele (vezi pct. 4.2). În cazul unui t est pozitiv, tratamentul cu carbamazepină
nu trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA -
B
* 1502 este negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
E xistă unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SJS asociate
cu carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice
(de exemplu, mai mult de 15% în Filipine şi M alaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică
pentru prezenţa HLA -B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.
Prevalenţa alelei HLA -B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi
hispanică testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).
Alela HLA- A*3101 - populaţii de origine europeană şi japoneză
Există unele date care sugerează faptul că HLA -A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii
adverse cutanate induse de carbamazepină, incluzând SJS, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie
(DRESS) sau pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii
maculopapulare (vezi pct. 4.8) la persoane de origine europeană şi japoneză.
5
Frecvenţa alela HLA-A*3101 variază în limite largi în funcţie de orig inea etnică a populaţiilor. Alela
HLA -A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de
aproximativ 10% în cele de origine japoneză.
Prezenţa alelei HLA -A*3101 poate creşte riscul de reacţii cutanate induse de carbam azepină (în cele
mai multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de
origine europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.
Datele care susţin recomandarea pentru efectuar ea unui screening pentru HLA-A*3101 înainte de
începerea tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.
Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA -
A*3101, utilizarea carbamazepinei trebuie avută î n vedere numai dacă se consideră că beneficiile
depăşesc riscurile.
Reacţii cutanate uşoare
Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt
tranzitorii, nu prezintă risc. În general , dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării
tratamentului sau după scăderea dozei . Întrucât poate fi dificilă diferenţierea primelor simptome ale
unei reacţii dermatologice severe de cele ale unor reacţii uşoare şi temporare, pacientul trebuie
menţinut sub supraveghere atentă. Tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt imediat în caz de
exacerbare a reacţiilor pe măsură ce tratamentul continuă.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse i ndicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta -analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportam entului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Efecte hematologice
Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică ; cu toate acestea,
în populaţia generală netratată, riscul global a fost estimat la 4,7 persoane la un mili on per an pentru
agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.
P oate apărea scăderea tranzitorie sau persistentă a numărului trombocitelor sau a leucocitelor. Cu toate
acestea, în majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi este puţin probabil să
indice apari ţia anemiei aplastice sau a agranulocitozei.
De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucogram a (incluzând
numărătoarea trombocitelor şi, dacă este posibil, a ret iculocitelor şi sideremia); determinările se vor
repeta periodic după aceea, în prima lună de tratament săptămânal, ulterior, lunar. După primele 6 luni
de tratament, se recomandă 2- 4 determinări pe an.
Dacă numărul leucocitelor sau numărul trombocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului,
trebuie monitorizată strict formula leucocitară.
Carbamazepina trebuie întreruptă dacă apare orice semn semnificativ al deprimării medulare.
Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări
hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii
adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanat e, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia cu
uşurinţă a echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică cu umflarea ganglionilor limfatici
şi/sau simpto me de tip gripă , pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant.
6
Anumite modificări ale formulei hemoleucocitare (în special leucopenia şi trombocitopenia), pot face
necesară întreruperea tratamentului cu carbamazepină; acest lucru este valabil întotdeauna atunci când
apar, în mod simultan, probleme cum sunt simptomele alergice, pirexia, durerea orofaringiană sau
hemoragia cutanată.
Dacă apar următoarele semne şi simptome, este necesar să fie consultat un medic sau să fie întrerupt
tratamentul cu carbamazepină:
1. Sunt necesare verificări urgente (în decurs de 1 săptămână) în cazul în care apare vreuna din
următoarele:
- pirexie, infecţie;
- exantem;
- astenie generală;
- durere orofaringiană, ulceraţie la nivel bucal;
- tendinţă crescută de apariţie a echimozelor;
- creşterea nivelurilor transaminazelor;
- scăderea numărului de leucocite sub 3.000/µl sau a numărului de granulocite sub 1.500/µl;
- scăderea numărului de trombocite sub 125.000/µl;
- scăderea numărului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
- creştere a fierului seric peste valoarea de 150 µg/dl.
2. Întreruperea tratamentului cu carbamazepină este necesară în următoarele cazuri:
- hemoragie peteşială sau purpurică;
- scăderea numărului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
- scăderea hematocritului sub 32%;
- scăderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
- scăderea numărului de leucocite sub 2.000/µl, a numărului de gr anulocite sub 1.000/µl sau a
numărului de trombocite sub 80.000/µl sau
- anomalii simptomatice privind numărul elementelor figurate sanguine .
Reacţii de hipersensibilitate
Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanat e medicamentoase
cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reacţii întârziate de hipersensibilitate multi -organ cu
febră, erupţii cutanate, vasculită, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie,
hepatomegalie şi splenomegalie, a lterarea rezultatelor testelor funcţiei hepatice şi sindromul dispariţiei
ductelor biliare (distrugerea şi pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot apărea în diferite
combinaţii. Pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancr eas, muşchi cardiac,
colon) (vezi pct. 4.8).
Alergie încrucişata
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital sau
lamotrigină, administrarea Timonil retard trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a ris curilor
posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de
hipersensibilitate şi la carbamazepină. Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la
carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ 25 până la 30% din acest grup de pacienţi pot
prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.
Riscul de reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenobarbital sau fenitoină este
de aproximativ 75 % .
În general, dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate, carbamazepina trebuie
întreruptă imediat.
Convulsii
Carbamazepina nu trebuie utilizată la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau
atipice.
În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul agravării convulsiilor,
administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.
L a trecerea de la formele orale la supozitoare poate apare o creştere a frecvenţei convulsiilor .
7
Funcţie hepatică
Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului
cu carbamazepină , apoi săptămânal în prima lună de tratament şi, ulterior, lunar. După încheierea a 6
luni de tratament, este adecvată efectuarea a 2 -4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil în special la
pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Pacientul trebuie instruit să îşi
consulte imediat medicul în cazul în care apar simptome de hepatită, cum sunt oboseala, scăderea
apetitului alimentar, greaţă , coloraţia galbenă a pielii sau hepatomegalie. Apariţia semnelor şi
simptomelor de disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă trebuie evaluate imediat, iar tratamentul
cu carbamazepină trebuie întrerupt în aşteptarea rezultatului evaluării. Medicamentu l trebuie întrerupt
imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni hepatice active.
L a pacienţii cărora li se administrează carbamazepină, unele teste ale funcţiei hepatice pot fi anormale ,
în special gama -glutamil transferaza (GGT).
Funcţie renală
Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale
ureei.
Hiponatremie
Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbamazepină. La pacienţii cu tulburări renale
preexis tente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi
concomitent cu medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente
asociate cu secreţia inadecvată de ADH), trebuie determinată concentr aţia serică a sodiului înainte de
tratament. După aceea, concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ
două săptămâni şi apoi, în primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor
clinice. Facto rii de risc menţionaţi mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată
hiponatremia, restricţia aportului de lichide este o contramăsură importantă, dacă este indicată din
punct de vedere clinic.
Hipotiroidism
Carbamazepina poate reduc e concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică,
făcând astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu
hipotiroidism. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza
tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian.
Efecte anticolinergice
Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie
urinară trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tr atamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).
Reacţii psihice
Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia
confuziei sau agitaţiei.
Reacţii endocrine
L a pacientele cărora li s -a administrat carbamazepină concomitent cu contraceptive orale , au fost
raportate sângerări minore. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină
şi pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor
contraceptive alternative, non-hormonale pe durata tratamentului cu carbamazepină.
Datorită efectului inductor enzimatic , carbamazepina poate determina eşecul terapiei cu medicamente
conţinând estrogen şi/sau progesteron (de exemplu eşecul contracepţiei) . Vezi pct. 4.6.
Fotosensibilitate
Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de
radiaţiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepină.
Sindrom de sevraj alcoolic
În cazul ut ilizării Timonil retard pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic,
tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
8
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului
simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi
confundate cu ele.
Litiu, neuroleptice
Dacă Timonil retard trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu, pentru profilaxia
episoadelor maniaco -depresive, î n cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut în
vedere, pentru a evita interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică
a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut înt r-un interval terapeutic
scăzut (0 ,3-0,8 mval/l).
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice
poate fi totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului ;
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspe ctate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepina poate precipita crizele. Prin urmar e, retragerea
tratamentului cu carbamazepină trebuie să se facă treptat, pe o perioadă de 6 luni.
Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un alt
antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medic ament adecvat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă c are catalizează formarea metabolitului activ
10,11- epoxid carbamazepină.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu in hibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a
carbamazepinei, ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi
a efectului terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a
carbamazepinei , determinând o creşter e a concentraţiilor plasmatice ale c arbamazepinei.
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I
şi fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate
în principal de către CYP3A4 admini strate în asociere, prin inducerea metaboli zării acestora. Efectul
inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ două săptămâni după oprirea
tratamentului.
La om, e poxid hidrolaza microzomală a fost identificată ca fiind enzima responsabil ă de formarea
metabolitului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină . La om, administrarea concomitentă de
inhibitori de epoxid hidrolază microzomală poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice
al e 10,11- epoxid carbamazepinei .
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de exemplu
ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător
şi/sau monitorizate concentraţiile plasmatice, când este administrat ă concomitent cu substanţele
enumerate mai jos:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen /propoxifen – combinaţia cu
dextropropoxifen poate conduce la toxicitatea carbamazepinei , ibuprofen;
9
- Steroizi a ndrogeni: danazol;
- Antibiotice: ciprofloxacină, macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină,
claritromicină);
- Antidepresive: desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, nefazodon ă, tra zodonă ,
viloxazin ă;
- Antiepileptice: stiripentol, vigabatrin ă;
- Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol) . În cazul
pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante
alternative.
- Antihistaminice: loratadină, terfenadină;
- Antipsihotice: loxapină, olanzapină, quetiapină;
- Antituberculoase: izoniazidă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu ritronavir);
- Inhibitori ai anhidrazei carbo nice: acetazolamidă;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular : diltiazem, verapamil;
- Medicamente care acţionează la nivel gastro -intestinal: cimetidină, omeprazol;
- Relaxante musculare: oxbutinin ă, dantrolenă ;
- Inhibitori ai agregării plac hetare: ticlopidină ;
- Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (numai în doze mari).
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11- epoxid
carbamazepină
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reacţii
adverse (de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie
ajustat corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat
concomitent cu subst anţele enumerate mai jos:
- Antipsihotice: loxapină, quetiapină;
- Antiepileptice: primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă .
Medicamente care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Scăderea nivelurilor plasmatice ale carbamazepinei poate cauza o agravare a bolii, de exemplu
recurenţa crizelor epileptice sau crize apărute în condiţiile sclerozei multiple ori senzaţie de durere la
nivelul feţei, gurii sau gâtului.
Este posibil ca doza de carbamazepină să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu
substanţele enumerate mai jos:
- Antiepileptice: felbamat, metsuximid ă, fenobarbital, fensuximidă , fenitoină şi
fosfenitoină, primidonă , progabidă şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi
clonazepam sau oxcarbazepină, acid valproic sau valpromidă . Pentru a evita intoxicarea cu
fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea
concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul
adjuvant cu carbamazepină.
- Medicamente antimalarice: m efloquina poate antagoniza efectul antiepileptic al
carbamazepinei.
- Antineoplazice: cisplatin ă sau doxorubicină ;
- Antituberculoase: rifampicină;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
- Medicamente cu administrare cutanată : s -a raportat că isotretinoin ul modifică
biodisponibilitatea şi/sau clearance-ul carbamazepinei şi al 10,11- epoxid carbamazepinei;
concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizat e.
- Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare ( Hipericum perforatum).
Administrarea concomitentă de felbamat determină scăderea concentraţiei plasmatice a
carbamazepinei şi creşterea concentraţiei 10, 11- epoxid carbamazepinei; concomitent scade şi
concentraţia plasmatică a felbamatului.
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate
concomitent
10
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medi camente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene : metadonă, buprenorfină, paracetamol
(utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la
hepatotoxicitate) , fenazonă (antipirină), tramadol , fentanil;
- Antibiotice: doxiciclină;
- Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumonă ,
dicumarol şi acenocumarol);
- Antidepresive : bupropionă, citalopram, trazodonă (totuşi, pare să crească efectul antidepresiv al
trazodonei) , mianserină, mirtazapină, sertralină, antidepresive triciclice (de exemplu
imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină );
- Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximidă , felbamat, lamotrigină, oxcarbazepină,
primidonă , tiagabină , topiramat, acid valproic, zonisamidă . S-au raportat atât creşteri cât şi
scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei de către carbamazepină, ceea ce poate
conduce în cazuri excepţionale la stare confuzională sau chiar comă, şi au existat rare raportări
ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină
şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor
plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu
carbamazepină.
- Antiemetice: aprepitant, ondansetron;
- Antifungice: caspofungin, antifungice derivaţi de azol , cum ar fi itraconazol , voriconazol . În
cazul pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor
anticonvulsivante alternative.
- Antihelmintice: albendazol, praziquantel;
- Antineoplazice: ciclofosfamidă, imatinib, lapatinib, temsirolimus, toremifen;
- Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, paliperidonă, quetiapin ă,
risperidon ă, ziprasidonă , aripiprazol;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir,
saquinavir);
- Anxiolitice : alprazolam, midazolam – cu rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă la
midazolam) ;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
- Contraceptive hormonale : există un risc de eşec contracepţiei, trebuie avute în vedere metode
contrace ptive alternative;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular : digoxină, blocante ale canalelor de calciu
(dihidropir idine, cum sunt felodipină, isradipină , nimodipină), simvastatină, atorvastatină,
lovastatină, cerivastatină, ivabradină ;
- Steroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă), gestrinonă, tibolonă .
- Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus , sirolimus, tacrolimus ;
- Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
- Alte interacţiuni cu medicamente: metilfenidat, flunarizină, medicamente care conţin estrogen
şi/sau progesteron , quinidină, propranolol, tadalafil, rifabutin.
Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizării zotepinei.
C arbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului şi să crească concentraţia
plasmatică a metabolitului său hidroxibupropion şi astfel să determine reducerea eficacităţii clinice şi a
siguranţei bupropionului.
Asocieri care trebuie luate în considerare
S -a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepin ă şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de
carbamazepină.
S -a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea
hepatotoxicităţii induse de izoniazidă.
Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neur otoxicitate crescută, chiar dacă
concentraţiile plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.
11
Administrarea carbamazepinei în asociere cu metoclopramid , litiu sau tranchilizante majore, cum sunt
haloperidol, tioridazin ă pot , de asemenea, determina creşterea reacţiilor adverse neurologice.
La pacienţii trataţi cu neuroleptice, trebuie avut în vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice
ale acestor medicamente de către carbamazepină, putând astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.
Poate fi necesară o ajustare a dozei respectivului medicament neuroleptic. Trebuie acordată atenţie
următoarelor semne neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare
intrinseci crescute, fasciculaţii musculare. Date din literatură demonstrează că administrarea
carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent cu neuroleptice, creşte riscul apariţiei sindromului
neuroleptic major sau a sindromului Stevens- Johnson.
Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor ti roidieni şi creşte necesarul
administrării lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului
cu carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie
monitorizaţi. Dacă este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustată. În unele
cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex.
fenobarbital), poate afecta funcţia tiroidei.
Administrarea concomitentă de antid epresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de
exemplu fluoxetină) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv),
deoarece carbamazepina poate determina o reducere marcantă a concentraţiei plasmatice a
nefazodonei, ce progresează spre pierderea acţiunii terapeutice. În plus, în cursul administrării
concomitente a nefazodonei şi carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar
c el al metabolitului său activ, carbamazepină- 10,11-epoxid, va fi redus.
Deoarece carbamazepina este înrudită structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia în
asociere cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicată; se recomandă ca la iniţierea
tratamentului cu carbamazepină, administrarea de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) să fie
întreruptă de minimum 2 săptămâni, dacă starea clinică permite acest lucru (vezi pct. 4.3).
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice ( hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina
hiponatremie simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu pancuroniu); ar
putea fi necesar ă o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţ i cu atenţie având în
vedere posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.
În cazul în care carbamazepina şi acetatul de eslicarbazepină se administrează concomitent, au fost
raportate mai frecvent diplopie , coordonare anormală şi ameţeli decât în timpul asocierii acetatului de
eslicarbazepină cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitentă cu carbamazepină poate creşte
toxicitatea acetatului de eslicarbazepină.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi oxcarbazepinei a scăzut concentraţia plasmatică a
carbamazepinei cu 0 –22%, în timp ce concentraţia plasmatică a epoxid carbamazepinei a crescut cu
30%.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi agenţilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau
eritromicinei creşte riscul ap ariţiei tulburărilor de conducere.
Carbamazepina, similar altor medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin
urmare se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
Influenţarea testelor serologice
Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor rezultate fals
pozitive pentru concentraţiile perfenazinei. Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11- epoxidic pot
conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în
cadrul testelor imunologice prin fluorescenţă de polarizare.
12
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femeile cu potenţial fertil
Carbamazepina deteriorează efectul contraceptivelor orale care co nţin derivate de estrogen şi/sau
progesteron. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă
contraceptivă alternativă, eficientă şi sigură.
Sarcina
La animale (şoarece, şobolan, iepure) administrarea orală a carbamazepin ei în timpul organogenezei a
determinat o creştere a mortalităţii embrionului , la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste
200 mg/kg şi zi, adică de 10 până la 20 ori mai mult decât doza obişnuită la om).
La şobolan, la o doză de 300 mg/kg şi zi s -a observat avort . În cazul administrării de doze toxice la
femela gestantă, fătul de şobolan la termen prezenta o întârziere a creşterii .
Nu s -a evidenţiat potenţial teratogen la cele 3 specii testate, dar în cursul unui studiu efectuat la
şoarece, admi nistrarea orală a carbamazepinei (40 până la 240 mg/kg şi zi) a determinat anomalii (în
principal o dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre feţii expuşi comparativ cu 1,3% în lotul
martor.
Se ştie că nou- născuţii mamelor cu epilepsie sunt predi spuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând
malformaţii.
A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, similar majorităţii
antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină î n
monoterapie.
Totuşi, au fost raportate cazuri de tulburări în dezvoltare şi malformaţii, inclu siv spina bifida ; de
asemenea, au fost raportate în asociere cu carbamazepina şi alte anomalii congenitale, de exemplu
defecte craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipoplazia unghiilor de la degetele mâinilor,
hipospadias şi anomalii care implică diverse sisteme ale organismului (cunoscute şi ca sindrom
anticonvulsivant fetal). Studiile epidemiologice au indicat o creştere de până la 1% a riscului de
apar iţie a spina bifida, adică de aproximativ 10 ori mai mare decât nivelul normal .
Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:
- Femeile gravide cu epilepsie trebuie strict monitorizate;
- Dacă în timpul tratamentului cu carbamazepină a pare sarcina sau dacă se are în vedere
începerea tratamentului cu carbamazepină în timpul sarcinii, trebuie evaluat atent raportul
beneficiu matern/risc potenţial la făt, în special în primele 3 luni de sarcină;
- La femeile aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, în
monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou- născuţii mamelor tratate cu o
asociere de antiepileptice este mai mare decât în cazul celor tratate cu un singur antiepileptic .
Riscul de malfo rmaţii după expunerea la carbamazepină în cadrul unei politerapii variază în
funcţie de medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în cazul politerapiei cu
valproat.
- În timpul primelor trei luni de sarcină, în care fătul este deos ebit de sensibil la apariţia
malformaţiilor, şi în special între ziua a 20- a şi ziua a 40-a după concepţie, trebuie administrate
dozele minime eficiente deoarece malformaţiile sunt, probabil, cauzate de concentraţiile
plasmatice înalte. S e recomandă suprav egherea nivelurilor plasmatice. Nivelul trebuie să se
încadreze în partea de jos a intervalului terapeutic (3 –7 mg/l). La o doză <400 mg de
carbamazepină pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât în cazul dozelor
înalte.
- Pacientele t rebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor
şi trebuie să li se dea posibilitatea unui screening prenatal;
- În timpul sarcinii, nu trebuie întrerupt un tratament antiepileptic eficace, deoarece agravarea
boli i este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi profilaxie
13
Se cunoaşte că, în timpul sarcinii, apare deficit de acid folic. S -a raportat că antiepilepticele agravează
deficitul de acid folic. Este posibil ca, la nou -născuţi i ale căror mame au urmat tratament cu
antiepileptice, acest deficit să contribuie la creşterea incidenţei malf ormaţiilor observate la naştere.
Prin urmare, înainte şi în timpul sarcinii se recomandă o suplimentare a acidului folic .
De asemenea, se recomandă administr area vitaminei K
1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la
nou născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.
La nou născut, a u fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depr imare respiratorie , asociate cu
administrarea la mamă a carbamazepinei concomitent cu alte anticonvulsivante.
S -au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut,
asociate cu utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de
abstinenţă la no u născut.
Alăptarea
Carbamazepina şi metabolitul său activ se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din
concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân comparativ cu probabilitatea de apariţie a reacţiilor
adverse la sugar.
În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea
apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: scăderea câştigului în greutate,
somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Dacă apar reacţii adverse, alăptarea trebuie întreruptă.
Au fost raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou- născuţi expuşi la carbamazepină prenatal
sau cu ocazia alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină
trebuie să fie monitorizate cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţii adverse hepatobiliare.
Fertilitatea
Foarte rar s- au raportat cazuri de disfuncţie sexuală, de exemplu disfuncţie erectilă sau scăderea
libidoului, afectare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogenezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de reacţie a pacien tului poate fi afectată de reacţiile adverse care implică sistemul nervos
central, cum sunt ameţeala, somnolenţă, oboseala, ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea
înceţoşată, cauzate de carbamazepină, în special la începutul tratamentului sau cu ocazia ajustării
dozei, chiar şi atunci când utilizarea medicamentului se face conform indicaţiilor şi independent de
patologi a subiacentă. De aceea, pacienţii trebuie să manifeste precauţie în ceea ce priveşte conducerea
vehiculelor, folosirea utilajelor sau lucrul în situaţii în care nu există o susţinere stabilă. Acest lucru
este valabil în special atunci când se consumă şi al cool.
4.8 Reacţii adverse
Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului
cu carbamazepină sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari.
La vârstnici apar, mai ales, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee,
ataxie, somnolen ţă, fatigabilitate, diplopie).
Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod
spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei.
Reacţiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a
concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente pr imele, utilizând
următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
14
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele di sponibile).
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: reactivarea infecţiei cu virus herpetic 6 uman.
Tulbur ări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: eozinofilie, trombocitopenie.
Rare: leucocitoză, limf oadenopatie, deficit de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, anemie, anemie megaloblastică, pancitopenie, aplazie
eritrocitară pură, porfirie acută intermitentă, porfirie mixtă hepatică, porfirie cutanată tardivă,
reticulocitoză, splenomegalie şi anemie hemolitică.
Cu frecvenţă necunoscută: depresia măduvei osoase.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: tulburări de hipersensibilitate multisistemică însoţite de febră, erupţie cutanată, vasculite,
limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-
splenomegalie şi modificări ale testelor funcţiei hepatice, sindromul ductului biliar dispărut
(di strugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice).
De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu pl ămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon).
Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, angio edem.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice.
Tulburări endoc rine
Frecvente: edeme, retenţie hidrică, creştere în greutate, hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmei
datorită unui efect de tip hormon antidiuretic, care a determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă
însoţită de letargie, vărsături, cefalee, co nfuzie mintală, tulburări neurologice.
Foarte rare: creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum sunt galactoree, ginecomastie,
modificări ale testelor funcţiei tiroidiene - scăderea L -tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, de
obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25 -
OH -colecalciferolului) determinând osteomalacie/osteoporoză (a se vedea de asemenea "Tulburări
musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv"), creşterea concentr aţiilor plasmatice al e colesterolului,
incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele, creşterea cortizolului liber .
Cu frecvenţă necunoscută: valori serice scăzute de vitamină B12 şi valori serice crescute ale
homocisteinei.
Tulburări psihice
Rare: halucin aţii (vizuale sau acustice), depresie, manie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie,
nelini şte , comportament agresiv, confuzie, sedare, vertij.
Foarte rare: activarea psihozelor , schimbări de dispoziţie cum ar fi fobie, deteriorarea proceselor de
gândir e, apatie .
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).
Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri)
nistagmus.
Rare: diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, disartrie, vorbire
neclară), tulburări coreoatetozice (mişcări involuntare în aria orofacială, cum ar fi grimase, mi şcări
contorsionate) , polineuropatie, neuropatie periferică, parestezie, nevrită periferică şi paralizie .
Foarte rare: tulburări ale gustului, sindrom neuroleptic malign.
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de memorie. Carbamazepina poate determina agravarea
simptomelor de scleroză multiplă. Similar administrării altor antiepileptice, în timpul tratamentului cu
carbamazepină poate creşte frecvenţa convulsiilor ; în special absenţele pot fi reactivate sau pot apărea
pentru prima dată, mai ales la iniţierea terap iei sau la creşterea dozei.
15
Tulburări oculare
Foarte rare: opacifieri ale cristalinului, conjunctivită, presiune intraoculară crescută.
Cu frecvenţă necunoscută: În tratamentul de lungă durată cu carbamazepină, la doi pacienţi, a fost
observată toxicit ate retiniană . Toxicitate a retiniană a fost reversibilă după întreruperea tratamentului
cu carbamazepină.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: tulburări ale auzului, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în percepţ ia
sunetelor .
Tulburări cardiace
Rare: tulburări de conducere; hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială.
Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă
cardiacă congestivă, agravarea unor coronaropatii, tro mboflebită, tromboembolie (de exemplu
emboli e pulmonar ă).
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară, manifestată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie
( alveolită ). În date le din literatură a fost descrisă fibroză pulmonară.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: xerostomie, pierderea apetitului.
Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie.
Rare: dureri abdominale .
Foarte rare: glosite, gingivite, stomatite, pancreatite.
Cu frecvenţă necunoscută: colită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşterea gama -GT (datorită efectului inductor enzimatic hepatic ), de obicei fără
importanţă clinică.
Frecvente: creşter ea valorilor serice ale fosfatazei alcaline.
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale transaminazelor.
Rare: hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixt, icter, sindromul de
dispariţie a ductului biliar , hepatită acută cu potenţial letal, în special în primele luni de tratament.
Foarte rare: boală hepatică granulomatoasă, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia r eacţiilor adverse
cutanate cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de
origine japoneză şi europeană, s -a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei
şi prezenţa alelei HLA -A*3101. S -a const atat că un alt marker, HLA -B*1502, este puternic asociat cu
SJS şi NET la persoanele de origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiatice (pentru informaţii
suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Foarte frecvente: dermatită alergică, cu sau fără febră, urticarie care poate fi severă.
Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.
Rare: sindrom eritematos asemănător lupusului eritematos, prurit.
Foarte rare: S -au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindro m
Stevens- Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct.4.4). F otosensibilitate, eritem
polimorf şi nodular, modificări ale pigmentaţiei cutanate, purpură, acnee, hiperhidroză, alopecie ; s-au
raportat cazuri de hirsutism, dar nu s -a stabilit o relaţie de cauzalitate.
16
Cu frecvenţă necunoscută: erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice
(sindromul DRESS), pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG), keratoză lichenoidă,
onicomadesis, vitiligo.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară.
Foarte rare: artralgie, durere musculară, spasme musculare.
Cu frecvenţă necunoscută : fracturi.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu Timonil retard. Mecanismul prin care
Timonil retard afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrite tubulointerstiţiale, insuficienţă renală, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie,
hematurie, disurie, oligurie şi creşterea uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: tulburări sexuale/ disfuncţie erectilă, scăderea libidoului, diminuarea fertilităţii masculine
şi/sau spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de spermatozoizi şi/sau a motilităţii).
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: hipogamaglobulinemie.
Raportarea reacţiilor adverse suspec tate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În caz de intoxicaţie, trebuie întotdeauna luată în considerare posibilitatea otrăvirii multiple, prin
ingerarea mai multor medicamente, cu intenţie suicidară.
Intoxicaţia cu carbamazepină apare, în general, în cazuri de administrare a unor doze foarte înalte (4 -
20 g), în care nivelu l plasmatic este întotdeauna mai mare de 20 µg/ml. Au existat cazuri de
supravieţuire după ingestie, accidentală sau cu scop suicidar, soldată cu concentraţii plasmatice de
38 µg/ml.
Literatura de specialitate conţine raportări de cazuri de intoxicaţie (după administrarea carbamazepinei
cu intenţie suicidară sau în mod accidental), dintre care unele au avut deznodământ fatal.
Semne şi simptome
Simptomele descrise la pct. 4.8 pot fi intensificate de supradozajul cu carbamazepină.
Semnele şi simptomele supr adozajului implică de obicei SNC, sistemul cardiovascular şi sistemul
respirator.
Sistemul nervos central
- deprimarea SNC, dezorientare, stare de confuzie, somnolenţă, ameţeală, agitaţie, nelinişte,
halucinaţii, stupoare, comă, vedere înceţoşată, vorbire neclară, disartrie, nistagmus, ataxie,
diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, opistotonus, tulburări psihomotorii,
tremor, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij , electroencefalogramă anormală.
Sistemul respirator
- deprimare re spiratorie, stop respirator, edem pulmonar , cianoză.
Sistemul cardiovascular
17
- tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, modificări pe EKG (aritmii,
tulburări de conducere cu lărgirea complexului QRS ), bloc AV , sincopă asociată c u stop
cardiac, bufeuri .
Tractul gastro -intestinal
- greață, vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.
Funcţia renală
- retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie de lichid, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip
antidiuretic al carbamazepinei.
Teste de laborator
- hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin
fosfokinazei musculare , leucocitoză, leucopenie, neutropenie, glicozurie, acetonurie .
Au existat câteva cazuri în care rabdomioliza a fost raportată în asociere cu toxicitatea
carbamazepinei.
Tratament
Nu există antidot specific.
Tratamentul trebuie început în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital, determinări
ale concentraţiei plasmati ce pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentr u a determina
mărimea supradozajului , golirea stomacului, spălătură gastrică şi administrarea de cărbune activ at sau
laxativ ; întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei , ceea ce duce la o recădere
în timpul tratării intoxicaţiei .
Se recomandă îngrijiri medicale într -o unitate de terapie intensivă , cu monitorizare cardiacă şi
corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.
Recomandări speciale
Convulsii: administraţi anti convulsivante adecvate. Utilizarea barbituricelor nu este recomandată în
literatura de specialitate din cauza riscului de inducţie a depresiei respiratorii , în special la copii .
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune. Hemodializa este o opţiune eficientă pen tru tratarea
supradozajului cu carbamazepină.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj ,
datorată întârzierii absorbţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farm acoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale ( simple şi complexe),
cu sau fără generalizare secundară, crizele tonico -clonice generalizate, precum şi formele mixte ale
acestor tipuri de crize.
În cadrul studiile clinice, în special la copii şi adolescenţi cu epilepsie, care beneficiază de tratament
cu carbamazepină în monoterapie, s -a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului , incluzând atât
un efect pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei precum şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În
ceea ce priveşte performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s -au raportat efecte ambigue
sau negative, în funcţie şi de doza fol osită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei,
performanţelor cognitive/memoriei.
Ca medicament neurotrop carbamazepina este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în
prevenirea acceselor dureroase paroxistice în nevral gia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus
este utilizat pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii
18
posttraumatice şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen
scăzut şi atenuează simptomele sindromului de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi
mersul ezitant).
Ca psihotrop, carbamazepina este eficace în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei
acute cât şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco -depresive) când este
administrat în monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările
schizo -afective şi episoade de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, nu a fost elucidat decât parţial.
Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale
repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sin apselor.
Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu -dependente la nivelul neuronilor depolarizaţi
prin bloca rea canalelor de sodiu voltaj -dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.
În timp ce scăderea eliberării de glutamat ş i stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în
principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de
refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniaca le ale
carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ
lentă.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, media concentraţiilor plasmatice maxime ale
carbamazepinei nemetabolizate este atinsă în 12 ore după o doză orală unică.
În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din
punct de vedere clinic între diversele forme de administrare or ală.
După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină media concentraţiilor plasmatice maxime ale
carbamazepinei este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze uni ce şi repetate, concentraţiile plasmatice
ma xime ale carbamazepinei sunt cu aproximativ 25% mai mici comparativ cu cele obţinute atunci
când se administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore.
Comprimatele cu eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie sc ăzut semnificativ, dar nu o
scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.
Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.
Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelung ită este mai mică cu aproximativ 15% decât
cea a altor forme farmaceutice orale.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2
săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbam azepinei sau de influenţa altor
medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata
medicaţiei.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul
terapeutic” variază f oarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s -a raportat un interval
între 4 şi 12 micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.
Concentraţiile 10,11- epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din
concentraţia carbamazepinei.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma
farmaceutică a carbamazepinei.
Distribuţie
Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie e ste cuprins între
0,8 şi 1,91/kg.
Carbamazepina traversează bariera feto-placentară.
19
Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.
Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentu l
plasmatic nelegat de proteine (20 -30%).
Concentraţiile în lapte sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică
corespunzătoare.
Metabolizare
Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai
i mportantă, rezultând metabolitul 10,11- transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi
principali.
S -a identificat că citocromul P450 3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea
metabolitului farmacologic activ 10,11- epoxid carbamazepină din carbamazepină.
Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9- hidroxi-metil- 10-carbamoil acridan.
După administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi
metaboliţi finali ai căii epoxi d.
Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi
monohidroxilaţi, precum şi la N -glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a l carbamazepinei nemetabolizate este de
aproximativ 36 ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16
până la 24 ore (autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata
tratamentului.
La pacienţii care au b eneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic
(de exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până
la 10 ore.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi -10,11 este de
aproximativ 6 ore, după o doză orală unică de carbamazepină.
După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină
şi 28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urin ă sub formă nemetabolizată şi
aproximativ 1% sub formă de epoxi -10,11, activ din punct de vedere farmacologic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datorită eliminării crescute de carbamazepină, copiii pot necesita doze mai mari (în mg/kg) dec ât
adulţii .
Vârstnici
Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul
carcinogen. Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect
teratogenic al carbamazepinei.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate cu carbamazepină, efectuat la şobolani pe o perioadă de 2 ani, a relevat
incidenţe crescute ale tumorilor hepatocelulare la femele şi tumori testiculare benigne la masculi.
Totuşi, nu există indicaţii că aceste observaţii sunt importante pentru uzul terapeutic la om.
20
Genotoxicitate
Diversele studii standard de mutagenitate, desfăşurate la bacterii şi la mamifere, nu au relevat niciun
indiciu de genotoxicitate pentru carbamazepină.
Toxicitate pentru funcţia de reproducere
Dovezile cumulative din diversele studiile la animale, efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri, au
demonstrat că administrarea carbamazepinei în doze de 10 până la 20 de ori mai mari decât doza
recomandată la om, în perioada de organogeneză, au crescut letalitatea embrionilor şi au accentuat
retardul de creştere. La şoareci, a fost observată afectarea embrionilor (în special la nivelul
ventriculelor cerebrali).
În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în
greutate în cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidonoglicolat de sodiu
Copolimer a cid metacrilic - acrilatului de etil
Copolimer metacrilat de amoniu
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare pr elungită
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Desiti n Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D -22335 Hamburg
Germania
21
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4590/2012/01 -02
4591/2012/01- 02
4592/2012/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 150 mg.
Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 300 mg.
Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită
Un comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 600 m g.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Timonil retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, plate, de culoare albă, marcate cu lit era "T 150" pe o faţă
ş i cu 2 linii perpendiculare care împart comprimatul în 4, pe cealaltă fa ţă; cu diametrul de 9 mm ş i
înal ţimea de 2,8 – 3,4 mm . Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi
înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
Timonil retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită, rotunde, plate, de culoare albă, marcate cu litera "T" pe o fa ţă şi
cu 2 linii perpendiculare care împart comprimatul în 4, pe cealaltă fa ţă; cu diametrul de 11 mm ş i
înalţimea de 3,6 – 4,4 mm . Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
Timonil retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită
Comprimate cu eliberare prelungită, oblongi, de culoare albă, imprimate cu "T" pe o fa ţă şi prevăzut e
cu o linie mediană pe cealaltă fa ţă, cu diametrul de 18,8 x 9,2 mm şi înalţimea de 6,2 – 7,2 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Epilepsie
2
- convulsii parţiale simple sau complexe (cu sau fă ră pierderea cunoştienţei), cu sau fără
generalizare secundară;
- convulsii generalizate tonico-clonice (crize de tip grand mal);
• Profilaxia tulburărilor bipolare la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu ;
• Tratamentul crizelor maniacale ;
• Prevenirea convulsiilor în sindromul de sevraj alcoolic (creşte pragul convulsivant, reducând
riscul convulsiilor) . Avertizare: în indicaţia de prevenţie a convulsiilor în sindromul de sevraj
alcoolic, Timonil poate fi utilizat numai la pacienţii spitalizaţi.
• Tratamentul nevralgiei de trigemen (idiopatică sau din scleroza multiplă );
• Tratamentul nevralgiei de glosofaringian;
• Tratamentul neuropatiei diabetice dureroase;
Carbamazepina nu este eficace în micul rău epileptic (petit mal) şi convulsiile mioclonice. În plus,
unele evidenţe sugerează o exacerbare a convulsiilor care poate surveni la pacienţii cu absenţe atipice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA -B
* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens- Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei (Vez i informaţiile despre testarea genetică şi reac ţiile cutanate la pct. 4.4).
În cazul trecerii de la alte formulări orale (Timonil comprimate ) la Timonil retard comprimate cu
eliberare prelungită, poate fi necesară creşterea dozei în cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.
Doze
Epilepsie
În trat amentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte
antiepileptice. Când este posibil, Timonil retard trebuie prescris ca monoterapie.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză iniţială mică, care va fi crescută treptat până l a obţinerea unui
efect optim.
Doza terapeutică trebuie stabilită prin determinarea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei
(vezi pct. 4.4).
Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat
treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Adulţi
Se recomandă iniţierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.
Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răs puns optim, care, în general, se observă la
doza de 400 mg carbamazepină, de 2- 3 ori pe zi. Doza de întreţinere eficace este de 800-1200 mg
carbamazepină pe zi.
La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg
carbamazepină pe zi.
În general, nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1600 mg carbamazepină, datorită riscului
crescut de apari ţie a reacţiil or adverse în cazul administrării de doze mari.
Pacienţii vârstnici
Datorită posibilei interacţiuni cu alte medi camente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare
atenţie la această grupă de vârstă.
Copii
Copii cu vârsta sub 6 ani : administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită nu este recomandată la
copii cu vârsta sub 6 ani , deoarece nu sunt date cli nice suficiente privind acest grup de vârstă .
3
Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi
Copii cu vârsta cuprinsă între 11- 15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.
Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bip olare în cazul pacienţilor care nu
răspund la tratamentul cu litiu
Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi , divizată în 2- 3 prize.
În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce pentru terapia de întreţinere în tulbur ările
bipolare sunt recomandate creşteri reduse ale dozei pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.
Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.
În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).
La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Timonil retard trebuie administrat în
asociere cu medicamente sedativ -hipnotice (de exemplu, clometiazol , clordiazepoxid).
După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Timonil retard ca monoterapie.
Asocierea carbamazepinei cu sedative sau hipnotice nu este recomandată.
Nevralgie de trigemen , nevralgia de glosofaringian
Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.
Doza este crescută treptat zilnic, până la remisiunea durerii care, de regulă, se produce la 200 mg
carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi.
După remisiunea durerii, doza se reduce treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.
La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.
Neuropatie diabetică dureroasă
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină administrată de 2- 4 ori pe zi .
Populaţii speciale
La pacienţii cu boli cardiovasculare severe, cu disfuncţie hepatică sau renală, precum şi la vârstnici,
este indicată utilizarea unei doze mai scăzute.
Mod de administrare
Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi înghiţite fie întregi, în timpul mesei sau după masă, cu o
c antitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă), fie lăsate să se dizolve (să formeze o
suspensie) în apă. Dacă se optează pentru transformarea comprimatelor în suspensie apoasă, acest
lucru trebuie făcut chiar înainte de administrare .
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la carbamazepină, la medicamente înrudite structural (de exemplu
antidepresive triciclice : amitriptilină, desipramină , imipramină, protriptilin ă, nortriptilin ă), sau
la oricare dintre excipienţi.
• Bloc atrioventricular.
• Antecedente de mielosupresie sau depresie existentă a măduvei osoase.
• Porfirii hepatice sau doar antecedente în acest sens (de exemplu porfirie acută intermitentă,
porfirie variegate, porfirie cutanea tarda) .
• Tratamentul concomitent cu voriconazol, deoarece se poate cauza pierderea efectului terapeutic
al acestui medicament.
• Asocierea de
antidepresive inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO); este necesar un interval
de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea administrării IMAO şi începerea tratamentului cu
carbamazepină.
• Copii cu vârsta sub 6 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4
În următoarele cazuri, administrarea Timonil retard se poate face numai după o evaluare atentă a
raportului risc/beneficiu şi după ce sunt luate măsuri adecvate de precauţie:
- boli hematologice anterioare sau existente, antecedente de reacţii hematologice la alte
medicamente;
- afectarea metabolismului sodiului;
- tulburări cardiace, hepatice sau renale severe;
- pacienţi cu distrofie miotonică, întrucât tulburările de conducere cardiacă sunt mai des întâlnite
la acest grup de pacienţi;
- tratamentul concomitent cu stiripentol (utilizat la tratarea epilepsiei mioclonice severe la copii
[SMEI]), vezi pct. 4.5.
Reacţii cutanate
La utilizarea carbamazepinei s- au raportat reacţii cutanate care pot pune viaţa în pericol, de tip
sindrom Stevens -Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET).
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra semnelor şi simptomelor şi atent monitorizaţi pentru apariţia
reacţiilor cutanate. Cel mai mare ri sc de apariţie a SJS şi NET se înregistrează în primele săptămâni de
tratament .
La apariţia semnelor sau simptomelor de SJS şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, însoţită
adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor) tratamentul cu carbam azepină trebuie întrerupt.
Cele mai bune rezultate în gestionarea SJS şi NET sunt date de diagnosticul precoce şi întreruperea
imediată a oricărui tratament suspectat. Prognosticul este cu atât mai bun cu cât oprirea tratamentului
este mai precoce.
Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau NET în cursul tratamentului cu carbamazepină, carbamazepin a nu
trebuie să mai fie administrat ă niciodată acelui pacient.
Se estimează că riscul de apariţie a reacţiilor cutanate severe şi, uneori, letale, incluzând necroliza
ep idermică toxică (NET) şi sindromul Stevens -Johnson (SJS), este de 1 -6 din 10000 de noi utilizatori
în ţările cu populaţie majoritar caucaziană, dar în unele ţări asiatice riscul estimat este de aproximativ
10 ori mai mare.
Apar tot mai multe dovezi privi nd rolul diferitelor alele HLA în ceea ce priveşte predispoziţia
pacienţilor la reacţii adverse mediate imun (vezi pct. 4.2).
Alela HLA- B*1502 - La populaţiile chineză Han, Thai şi alte populaţii asiatice
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbam azepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA -B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven -Johnson (SSJ). Prevalenţa
transportorulu i HLA-B*1502 este de aproximativ 10% la populaţiile chineză Han şi Thai. Ori de câte
ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în
vederea depistării acestor alele (vezi pct. 4.2). În cazul unui t est pozitiv, tratamentul cu carbamazepină
nu trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA -
B
* 1502 este negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
E xistă unele date care sugerează prezenţa unui risc crescut de reacţii severe de tipul NET/SJS asociate
cu carbamazepina la unele populaţii asiatice. Datorită prevalenţei acestei alele la alte populaţii asiatice
(de exemplu, mai mult de 15% în Filipine şi M alaezia), poate fi luată în considerare testarea genetică
pentru prezenţa HLA -B*1502 în cazul populaţiilor aflate la risc.
Prevalenţa alelei HLA -B*1502 este neglijabilă la populaţiile de origine europeană, africană şi
hispanică testate, precum şi la japonezi şi coreeni (< 1%).
Alela HLA- A*3101 - populaţii de origine europeană şi japoneză
Există unele date care sugerează faptul că HLA -A*3101 este asociată cu un risc crescut de reacţii
adverse cutanate induse de carbamazepină, incluzând SJS, NET, erupţii cutanate cu eozinofilie
(DRESS) sau pustuloză exantematoasă generalizată, mai puţin acută (AGEP) şi erupţii
maculopapulare (vezi pct. 4.8) la persoane de origine europeană şi japoneză.
5
Frecvenţa alela HLA-A*3101 variază în limite largi în funcţie de orig inea etnică a populaţiilor. Alela
HLA -A*3101 are o prevalenţă cuprinsă între 2 şi 5% în populaţiile de origine europeană şi de
aproximativ 10% în cele de origine japoneză.
Prezenţa alelei HLA -A*3101 poate creşte riscul de reacţii cutanate induse de carbam azepină (în cele
mai multe cazuri, mai puţin severe) de la 5,0% în populaţia generală până la 26,0% la subiecţii de
origine europeană, în timp ce absenţa acesteia poate reduce riscul de la 5,0% până la 3,8%.
Datele care susţin recomandarea pentru efectuar ea unui screening pentru HLA-A*3101 înainte de
începerea tratamentului cu carbamazepină sunt insuficiente.
Dacă pacienţii de origine europeană sau japoneză sunt cunoscuţi ca fiind pozitivi pentru alela HLA -
A*3101, utilizarea carbamazepinei trebuie avută î n vedere numai dacă se consideră că beneficiile
depăşesc riscurile.
Reacţii cutanate uşoare
Reacţii cutanate uşoare, de exemplu, exantem macular sau maculopapular izolat, în general, sunt
tranzitorii, nu prezintă risc. În general , dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în condiţiile continuării
tratamentului sau după scăderea dozei . Întrucât poate fi dificilă diferenţierea primelor simptome ale
unei reacţii dermatologice severe de cele ale unor reacţii uşoare şi temporare, pacientul trebuie
menţinut sub supraveghere atentă. Tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt imediat în caz de
exacerbare a reacţiilor pe măsură ce tratamentul continuă.
Ideaţie suicidară şi comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse i ndicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta -analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s- au utilizat medicamente antiepileptice, s- a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportam entului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Efecte hematologice
Administrarea carbamazepinei a fost asociată cu agranulocitoză şi anemie aplastică ; cu toate acestea,
în populaţia generală netratată, riscul global a fost estimat la 4,7 persoane la un mili on per an pentru
agranulocitoză şi de 2 persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.
P oate apărea scăderea tranzitorie sau persistentă a numărului trombocitelor sau a leucocitelor. Cu toate
acestea, în majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi este puţin probabil să
indice apari ţia anemiei aplastice sau a agranulocitozei.
De aceea, înainte de iniţierea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucogram a (incluzând
numărătoarea trombocitelor şi, dacă este posibil, a ret iculocitelor şi sideremia); determinările se vor
repeta periodic după aceea, în prima lună de tratament săptămânal, ulterior, lunar. După primele 6 luni
de tratament, se recomandă 2- 4 determinări pe an.
Dacă numărul leucocitelor sau numărul trombocitelor este scăzut sau scade în timpul tratamentului,
trebuie monitorizată strict formula leucocitară.
Carbamazepina trebuie întreruptă dacă apare orice semn semnificativ al deprimării medulare.
Pacienţii vor fi avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele iniţiale ale potenţialelor tulburări
hematologice, precum şi cu simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice. Dacă apar reacţii
adverse precum febră, dureri faringiene, erupţii cutanat e, ulceraţii ale mucoasei bucale, apariţia cu
uşurinţă a echimozelor, hemoragie peteşială sau purpură hemoragică cu umflarea ganglionilor limfatici
şi/sau simpto me de tip gripă , pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului curant.
6
Anumite modificări ale formulei hemoleucocitare (în special leucopenia şi trombocitopenia), pot face
necesară întreruperea tratamentului cu carbamazepină; acest lucru este valabil întotdeauna atunci când
apar, în mod simultan, probleme cum sunt simptomele alergice, pirexia, durerea orofaringiană sau
hemoragia cutanată.
Dacă apar următoarele semne şi simptome, este necesar să fie consultat un medic sau să fie întrerupt
tratamentul cu carbamazepină:
1. Sunt necesare verificări urgente (în decurs de 1 săptămână) în cazul în care apare vreuna din
următoarele:
- pirexie, infecţie;
- exantem;
- astenie generală;
- durere orofaringiană, ulceraţie la nivel bucal;
- tendinţă crescută de apariţie a echimozelor;
- creşterea nivelurilor transaminazelor;
- scăderea numărului de leucocite sub 3.000/µl sau a numărului de granulocite sub 1.500/µl;
- scăderea numărului de trombocite sub 125.000/µl;
- scăderea numărului de reticulocite sub 0,3% = 20.000/µl;
- creştere a fierului seric peste valoarea de 150 µg/dl.
2. Întreruperea tratamentului cu carbamazepină este necesară în următoarele cazuri:
- hemoragie peteşială sau purpurică;
- scăderea numărului de eritrocite sub 4 milioane/µl;
- scăderea hematocritului sub 32%;
- scăderea hemoglobinei sub 11 g/dl;
- scăderea numărului de leucocite sub 2.000/µl, a numărului de gr anulocite sub 1.000/µl sau a
numărului de trombocite sub 80.000/µl sau
- anomalii simptomatice privind numărul elementelor figurate sanguine .
Reacţii de hipersensibilitate
Carbamazepina poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând erupţii cutanat e medicamentoase
cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), reacţii întârziate de hipersensibilitate multi -organ cu
febră, erupţii cutanate, vasculită, tumefierea nodulilor limfatici, artralgie, leucopenie, eozinofilie,
hepatomegalie şi splenomegalie, a lterarea rezultatelor testelor funcţiei hepatice şi sindromul dispariţiei
ductelor biliare (distrugerea şi pierderea ductelor biliare intrahepatice), care pot apărea în diferite
combinaţii. Pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancr eas, muşchi cardiac,
colon) (vezi pct. 4.8).
Alergie încrucişata
La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital sau
lamotrigină, administrarea Timonil retard trebuie să se facă numai după o atentă evaluare a ris curilor
posibile şi a beneficiilor presupuse, întrucât aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta reacţii de
hipersensibilitate şi la carbamazepină. Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la
carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ 25 până la 30% din acest grup de pacienţi pot
prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.
Riscul de reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenobarbital sau fenitoină este
de aproximativ 75 % .
În general, dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate, carbamazepina trebuie
întreruptă imediat.
Convulsii
Carbamazepina nu trebuie utilizată la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau
atipice.
În toate aceste stări carbamazepina poate exacerba convulsiile. În cazul agravării convulsiilor,
administrarea carbamazepinei trebuie întreruptă.
L a trecerea de la formele orale la supozitoare poate apare o creştere a frecvenţei convulsiilor .
7
Funcţie hepatică
Se recomandă efectuarea de teste pentru evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului
cu carbamazepină , apoi săptămânal în prima lună de tratament şi, ulterior, lunar. După încheierea a 6
luni de tratament, este adecvată efectuarea a 2 -4 controale pe an. Acest lucru este aplicabil în special la
pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici. Pacientul trebuie instruit să îşi
consulte imediat medicul în cazul în care apar simptome de hepatită, cum sunt oboseala, scăderea
apetitului alimentar, greaţă , coloraţia galbenă a pielii sau hepatomegalie. Apariţia semnelor şi
simptomelor de disfuncţie hepatică sau boală hepatică activă trebuie evaluate imediat, iar tratamentul
cu carbamazepină trebuie întrerupt în aşteptarea rezultatului evaluării. Medicamentu l trebuie întrerupt
imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei afecţiuni hepatice active.
L a pacienţii cărora li se administrează carbamazepină, unele teste ale funcţiei hepatice pot fi anormale ,
în special gama -glutamil transferaza (GGT).
Funcţie renală
Se recomandă să fie efectuate iniţial şi ulterior periodic examenul complet de urină şi determinări ale
ureei.
Hiponatremie
Se ştie că hiponatremia apare la pacienţii care iau carbamazepină. La pacienţii cu tulburări renale
preexis tente asociate cu concentraţii serice scăzute ale sodiului, precum şi la pacienţii trataţi
concomitent cu medicamente care scad concentraţiile sodiului (de exemplu diuretice, medicamente
asociate cu secreţia inadecvată de ADH), trebuie determinată concentr aţia serică a sodiului înainte de
tratament. După aceea, concentraţiile serice ale sodiului trebuie determinate iniţial după aproximativ
două săptămâni şi apoi, în primele trei luni de tratament, la intervale lunare sau conform necesităţilor
clinice. Facto rii de risc menţionaţi mai sus apar în special la pacienţii vârstnici. Dacă este detectată
hiponatremia, restricţia aportului de lichide este o contramăsură importantă, dacă este indicată din
punct de vedere clinic.
Hipotiroidism
Carbamazepina poate reduc e concentraţiile serice ale hormonilor tiroidieni prin inducţie enzimatică,
făcând astfel necesară o creştere a dozei tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian la pacienţii cu
hipotiroidism. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei tiroidiene pentru a ajusta doza
tratamentului de substituţie cu hormon tiroidian.
Efecte anticolinergice
Carbamazepina are o slabă activitate anticolinergică. Prin urmare, pacienţii cu glaucom şi retenţie
urinară trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie în cursul tr atamentului (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse).
Reacţii psihice
Trebuie avută în vedere posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia
confuziei sau agitaţiei.
Reacţii endocrine
L a pacientele cărora li s -a administrat carbamazepină concomitent cu contraceptive orale , au fost
raportate sângerări minore. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către carbamazepină
şi pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea metodelor
contraceptive alternative, non-hormonale pe durata tratamentului cu carbamazepină.
Datorită efectului inductor enzimatic , carbamazepina poate determina eşecul terapiei cu medicamente
conţinând estrogen şi/sau progesteron (de exemplu eşecul contracepţiei) . Vezi pct. 4.6.
Fotosensibilitate
Datorită existenţei posibilităţii apariţiei fotosensibilităţii, se recomandă ca pacienţii să se protejeze de
radiaţiile solare puternice, pe durata tratamentului cu carbamazepină.
Sindrom de sevraj alcoolic
În cazul ut ilizării Timonil retard pentru prevenirea convulsiilor din sindromul de sevraj alcoolic,
tratamentul este recomandat numai pacienţilor spitalizaţi.
8
Trebuie cunoscut faptul că reacţiile adverse la carbamazepină care apar în cazul tratamentului
simptomelor sindromului de sevraj alcoolic pot fi similare cu simptomele sevrajului sau pot fi
confundate cu ele.
Litiu, neuroleptice
Dacă Timonil retard trebuie administrat, în cazuri excepţionale, împreună cu litiu, pentru profilaxia
episoadelor maniaco -depresive, î n cazul eficienţei reduse a litiului în monoterapie, trebuie avut în
vedere, pentru a evita interacţiunile nedorite, că nu trebuie depăşită o anumită concentraţie plasmatică
a carbamazepinei (8 micrograme/ml), astfel ca nivelul litiului să fie menţinut înt r-un interval terapeutic
scăzut (0 ,3-0,8 mval/l).
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau tolerabilitate este destul de slabă, monitorizarea concentraţiilor plasmatice
poate fi totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor sau verificarea complianţei pacientului ;
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspe ctate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepina poate precipita crizele. Prin urmar e, retragerea
tratamentului cu carbamazepină trebuie să se facă treptat, pe o perioadă de 6 luni.
Dacă tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un alt
antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medic ament adecvat.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă c are catalizează formarea metabolitului activ
10,11- epoxid carbamazepină.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu in hibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a
carbamazepinei, ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi
a efectului terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a
carbamazepinei , determinând o creşter e a concentraţiilor plasmatice ale c arbamazepinei.
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I
şi fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate
în principal de către CYP3A4 admini strate în asociere, prin inducerea metaboli zării acestora. Efectul
inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ două săptămâni după oprirea
tratamentului.
La om, e poxid hidrolaza microzomală a fost identificată ca fiind enzima responsabil ă de formarea
metabolitului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină . La om, administrarea concomitentă de
inhibitori de epoxid hidrolază microzomală poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice
al e 10,11- epoxid carbamazepinei .
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de exemplu
ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător
şi/sau monitorizate concentraţiile plasmatice, când este administrat ă concomitent cu substanţele
enumerate mai jos:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen /propoxifen – combinaţia cu
dextropropoxifen poate conduce la toxicitatea carbamazepinei , ibuprofen;
9
- Steroizi a ndrogeni: danazol;
- Antibiotice: ciprofloxacină, macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină,
claritromicină);
- Antidepresive: desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, nefazodon ă, tra zodonă ,
viloxazin ă;
- Antiepileptice: stiripentol, vigabatrin ă;
- Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol) . În cazul
pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante
alternative.
- Antihistaminice: loratadină, terfenadină;
- Antipsihotice: loxapină, olanzapină, quetiapină;
- Antituberculoase: izoniazidă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu ritronavir);
- Inhibitori ai anhidrazei carbo nice: acetazolamidă;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular : diltiazem, verapamil;
- Medicamente care acţionează la nivel gastro -intestinal: cimetidină, omeprazol;
- Relaxante musculare: oxbutinin ă, dantrolenă ;
- Inhibitori ai agregării plac hetare: ticlopidină ;
- Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (numai în doze mari).
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11- epoxid
carbamazepină
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reacţii
adverse (de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie
ajustat corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat
concomitent cu subst anţele enumerate mai jos:
- Antipsihotice: loxapină, quetiapină;
- Antiepileptice: primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă .
Medicamente care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Scăderea nivelurilor plasmatice ale carbamazepinei poate cauza o agravare a bolii, de exemplu
recurenţa crizelor epileptice sau crize apărute în condiţiile sclerozei multiple ori senzaţie de durere la
nivelul feţei, gurii sau gâtului.
Este posibil ca doza de carbamazepină să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu
substanţele enumerate mai jos:
- Antiepileptice: felbamat, metsuximid ă, fenobarbital, fensuximidă , fenitoină şi
fosfenitoină, primidonă , progabidă şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi
clonazepam sau oxcarbazepină, acid valproic sau valpromidă . Pentru a evita intoxicarea cu
fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea
concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul
adjuvant cu carbamazepină.
- Medicamente antimalarice: m efloquina poate antagoniza efectul antiepileptic al
carbamazepinei.
- Antineoplazice: cisplatin ă sau doxorubicină ;
- Antituberculoase: rifampicină;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
- Medicamente cu administrare cutanată : s -a raportat că isotretinoin ul modifică
biodisponibilitatea şi/sau clearance-ul carbamazepinei şi al 10,11- epoxid carbamazepinei;
concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizat e.
- Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare ( Hipericum perforatum).
Administrarea concomitentă de felbamat determină scăderea concentraţiei plasmatice a
carbamazepinei şi creşterea concentraţiei 10, 11- epoxid carbamazepinei; concomitent scade şi
concentraţia plasmatică a felbamatului.
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate
concomitent
10
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medi camente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene : metadonă, buprenorfină, paracetamol
(utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la
hepatotoxicitate) , fenazonă (antipirină), tramadol , fentanil;
- Antibiotice: doxiciclină;
- Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumonă ,
dicumarol şi acenocumarol);
- Antidepresive : bupropionă, citalopram, trazodonă (totuşi, pare să crească efectul antidepresiv al
trazodonei) , mianserină, mirtazapină, sertralină, antidepresive triciclice (de exemplu
imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină );
- Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximidă , felbamat, lamotrigină, oxcarbazepină,
primidonă , tiagabină , topiramat, acid valproic, zonisamidă . S-au raportat atât creşteri cât şi
scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei de către carbamazepină, ceea ce poate
conduce în cazuri excepţionale la stare confuzională sau chiar comă, şi au existat rare raportări
ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină
şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor
plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu
carbamazepină.
- Antiemetice: aprepitant, ondansetron;
- Antifungice: caspofungin, antifungice derivaţi de azol , cum ar fi itraconazol , voriconazol . În
cazul pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor
anticonvulsivante alternative.
- Antihelmintice: albendazol, praziquantel;
- Antineoplazice: ciclofosfamidă, imatinib, lapatinib, temsirolimus, toremifen;
- Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, paliperidonă, quetiapin ă,
risperidon ă, ziprasidonă , aripiprazol;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir,
saquinavir);
- Anxiolitice : alprazolam, midazolam – cu rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă la
midazolam) ;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
- Contraceptive hormonale : există un risc de eşec contracepţiei, trebuie avute în vedere metode
contrace ptive alternative;
- Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular : digoxină, blocante ale canalelor de calciu
(dihidropir idine, cum sunt felodipină, isradipină , nimodipină), simvastatină, atorvastatină,
lovastatină, cerivastatină, ivabradină ;
- Steroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă), gestrinonă, tibolonă .
- Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus , sirolimus, tacrolimus ;
- Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
- Alte interacţiuni cu medicamente: metilfenidat, flunarizină, medicamente care conţin estrogen
şi/sau progesteron , quinidină, propranolol, tadalafil, rifabutin.
Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizării zotepinei.
C arbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului şi să crească concentraţia
plasmatică a metabolitului său hidroxibupropion şi astfel să determine reducerea eficacităţii clinice şi a
siguranţei bupropionului.
Asocieri care trebuie luate în considerare
S -a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepin ă şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de
carbamazepină.
S -a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea
hepatotoxicităţii induse de izoniazidă.
Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neur otoxicitate crescută, chiar dacă
concentraţiile plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.
11
Administrarea carbamazepinei în asociere cu metoclopramid , litiu sau tranchilizante majore, cum sunt
haloperidol, tioridazin ă pot , de asemenea, determina creşterea reacţiilor adverse neurologice.
La pacienţii trataţi cu neuroleptice, trebuie avut în vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice
ale acestor medicamente de către carbamazepină, putând astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.
Poate fi necesară o ajustare a dozei respectivului medicament neuroleptic. Trebuie acordată atenţie
următoarelor semne neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare
intrinseci crescute, fasciculaţii musculare. Date din literatură demonstrează că administrarea
carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent cu neuroleptice, creşte riscul apariţiei sindromului
neuroleptic major sau a sindromului Stevens- Johnson.
Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor ti roidieni şi creşte necesarul
administrării lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului
cu carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie
monitorizaţi. Dacă este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustată. În unele
cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex.
fenobarbital), poate afecta funcţia tiroidei.
Administrarea concomitentă de antid epresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de
exemplu fluoxetină) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv),
deoarece carbamazepina poate determina o reducere marcantă a concentraţiei plasmatice a
nefazodonei, ce progresează spre pierderea acţiunii terapeutice. În plus, în cursul administrării
concomitente a nefazodonei şi carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar
c el al metabolitului său activ, carbamazepină- 10,11-epoxid, va fi redus.
Deoarece carbamazepina este înrudită structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia în
asociere cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicată; se recomandă ca la iniţierea
tratamentului cu carbamazepină, administrarea de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) să fie
întreruptă de minimum 2 săptămâni, dacă starea clinică permite acest lucru (vezi pct. 4.3).
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice ( hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina
hiponatremie simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu pancuroniu); ar
putea fi necesar ă o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţ i cu atenţie având în
vedere posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.
În cazul în care carbamazepina şi acetatul de eslicarbazepină se administrează concomitent, au fost
raportate mai frecvent diplopie , coordonare anormală şi ameţeli decât în timpul asocierii acetatului de
eslicarbazepină cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitentă cu carbamazepină poate creşte
toxicitatea acetatului de eslicarbazepină.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi oxcarbazepinei a scăzut concentraţia plasmatică a
carbamazepinei cu 0 –22%, în timp ce concentraţia plasmatică a epoxid carbamazepinei a crescut cu
30%.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi agenţilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau
eritromicinei creşte riscul ap ariţiei tulburărilor de conducere.
Carbamazepina, similar altor medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin
urmare se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
Influenţarea testelor serologice
Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor rezultate fals
pozitive pentru concentraţiile perfenazinei. Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11- epoxidic pot
conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în
cadrul testelor imunologice prin fluorescenţă de polarizare.
12
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepţia la femeile cu potenţial fertil
Carbamazepina deteriorează efectul contraceptivelor orale care co nţin derivate de estrogen şi/sau
progesteron. Prin urmare, în cursul tratamentului cu carbamazepină trebuie utilizată o metodă
contraceptivă alternativă, eficientă şi sigură.
Sarcina
La animale (şoarece, şobolan, iepure) administrarea orală a carbamazepin ei în timpul organogenezei a
determinat o creştere a mortalităţii embrionului , la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste
200 mg/kg şi zi, adică de 10 până la 20 ori mai mult decât doza obişnuită la om).
La şobolan, la o doză de 300 mg/kg şi zi s -a observat avort . În cazul administrării de doze toxice la
femela gestantă, fătul de şobolan la termen prezenta o întârziere a creşterii .
Nu s -a evidenţiat potenţial teratogen la cele 3 specii testate, dar în cursul unui studiu efectuat la
şoarece, admi nistrarea orală a carbamazepinei (40 până la 240 mg/kg şi zi) a determinat anomalii (în
principal o dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre feţii expuşi comparativ cu 1,3% în lotul
martor.
Se ştie că nou- născuţii mamelor cu epilepsie sunt predi spuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând
malformaţii.
A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, similar majorităţii
antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină î n
monoterapie.
Totuşi, au fost raportate cazuri de tulburări în dezvoltare şi malformaţii, inclu siv spina bifida ; de
asemenea, au fost raportate în asociere cu carbamazepina şi alte anomalii congenitale, de exemplu
defecte craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipoplazia unghiilor de la degetele mâinilor,
hipospadias şi anomalii care implică diverse sisteme ale organismului (cunoscute şi ca sindrom
anticonvulsivant fetal). Studiile epidemiologice au indicat o creştere de până la 1% a riscului de
apar iţie a spina bifida, adică de aproximativ 10 ori mai mare decât nivelul normal .
Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:
- Femeile gravide cu epilepsie trebuie strict monitorizate;
- Dacă în timpul tratamentului cu carbamazepină a pare sarcina sau dacă se are în vedere
începerea tratamentului cu carbamazepină în timpul sarcinii, trebuie evaluat atent raportul
beneficiu matern/risc potenţial la făt, în special în primele 3 luni de sarcină;
- La femeile aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, în
monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou- născuţii mamelor tratate cu o
asociere de antiepileptice este mai mare decât în cazul celor tratate cu un singur antiepileptic .
Riscul de malfo rmaţii după expunerea la carbamazepină în cadrul unei politerapii variază în
funcţie de medicaţiile individuale utilizate şi poate fi mai înalt în special în cazul politerapiei cu
valproat.
- În timpul primelor trei luni de sarcină, în care fătul este deos ebit de sensibil la apariţia
malformaţiilor, şi în special între ziua a 20- a şi ziua a 40-a după concepţie, trebuie administrate
dozele minime eficiente deoarece malformaţiile sunt, probabil, cauzate de concentraţiile
plasmatice înalte. S e recomandă suprav egherea nivelurilor plasmatice. Nivelul trebuie să se
încadreze în partea de jos a intervalului terapeutic (3 –7 mg/l). La o doză <400 mg de
carbamazepină pe zi, ratele de apariţie a malformaţiilor sunt mai mici decât în cazul dozelor
înalte.
- Pacientele t rebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor
şi trebuie să li se dea posibilitatea unui screening prenatal;
- În timpul sarcinii, nu trebuie întrerupt un tratament antiepileptic eficace, deoarece agravarea
boli i este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi profilaxie
13
Se cunoaşte că, în timpul sarcinii, apare deficit de acid folic. S -a raportat că antiepilepticele agravează
deficitul de acid folic. Este posibil ca, la nou -născuţi i ale căror mame au urmat tratament cu
antiepileptice, acest deficit să contribuie la creşterea incidenţei malf ormaţiilor observate la naştere.
Prin urmare, înainte şi în timpul sarcinii se recomandă o suplimentare a acidului folic .
De asemenea, se recomandă administr area vitaminei K
1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la
nou născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.
La nou născut, a u fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depr imare respiratorie , asociate cu
administrarea la mamă a carbamazepinei concomitent cu alte anticonvulsivante.
S -au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la nou născut,
asociate cu utilizarea carbamazepinei de către mamă. Aceste reacţii pot reprezenta un sindrom de
abstinenţă la no u născut.
Alăptarea
Carbamazepina şi metabolitul său activ se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din
concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân comparativ cu probabilitatea de apariţie a reacţiilor
adverse la sugar.
În timpul tratamentului cu carbamazepină alăptarea este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea
apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: scăderea câştigului în greutate,
somnolenţă excesivă, reacţii cutanate alergice). Dacă apar reacţii adverse, alăptarea trebuie întreruptă.
Au fost raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou- născuţi expuşi la carbamazepină prenatal
sau cu ocazia alăptării. Prin urmare, copiii alăptaţi ale căror mame sunt tratate cu carbamazepină
trebuie să fie monitorizate cu atenţie pentru a detecta eventuale reacţii adverse hepatobiliare.
Fertilitatea
Foarte rar s- au raportat cazuri de disfuncţie sexuală, de exemplu disfuncţie erectilă sau scăderea
libidoului, afectare a fertilităţii masculine şi/sau spermatogenezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de reacţie a pacien tului poate fi afectată de reacţiile adverse care implică sistemul nervos
central, cum sunt ameţeala, somnolenţă, oboseala, ataxia, diplopia, tulburările de acomodare şi vederea
înceţoşată, cauzate de carbamazepină, în special la începutul tratamentului sau cu ocazia ajustării
dozei, chiar şi atunci când utilizarea medicamentului se face conform indicaţiilor şi independent de
patologi a subiacentă. De aceea, pacienţii trebuie să manifeste precauţie în ceea ce priveşte conducerea
vehiculelor, folosirea utilajelor sau lucrul în situaţii în care nu există o susţinere stabilă. Acest lucru
este valabil în special atunci când se consumă şi al cool.
4.8 Reacţii adverse
Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului
cu carbamazepină sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari.
La vârstnici apar, mai ales, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee,
ataxie, somnolen ţă, fatigabilitate, diplopie).
Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod
spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei.
Reacţiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a
concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente pr imele, utilizând
următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
14
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele di sponibile).
Infecţii şi infestări
Cu frecvenţă necunoscută: reactivarea infecţiei cu virus herpetic 6 uman.
Tulbur ări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: eozinofilie, trombocitopenie.
Rare: leucocitoză, limf oadenopatie, deficit de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, anemie, anemie megaloblastică, pancitopenie, aplazie
eritrocitară pură, porfirie acută intermitentă, porfirie mixtă hepatică, porfirie cutanată tardivă,
reticulocitoză, splenomegalie şi anemie hemolitică.
Cu frecvenţă necunoscută: depresia măduvei osoase.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: tulburări de hipersensibilitate multisistemică însoţite de febră, erupţie cutanată, vasculite,
limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepato-
splenomegalie şi modificări ale testelor funcţiei hepatice, sindromul ductului biliar dispărut
(di strugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice).
De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu pl ămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon).
Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, angio edem.
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice încrucişate cu alte medicamente antiepileptice.
Tulburări endoc rine
Frecvente: edeme, retenţie hidrică, creştere în greutate, hiponatremie şi reducerea osmolarităţii plasmei
datorită unui efect de tip hormon antidiuretic, care a determinat în cazuri rare intoxicaţie cu apă
însoţită de letargie, vărsături, cefalee, co nfuzie mintală, tulburări neurologice.
Foarte rare: creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice, cum sunt galactoree, ginecomastie,
modificări ale testelor funcţiei tiroidiene - scăderea L -tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, de
obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25 -
OH -colecalciferolului) determinând osteomalacie/osteoporoză (a se vedea de asemenea "Tulburări
musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv"), creşterea concentr aţiilor plasmatice al e colesterolului,
incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele, creşterea cortizolului liber .
Cu frecvenţă necunoscută: valori serice scăzute de vitamină B12 şi valori serice crescute ale
homocisteinei.
Tulburări psihice
Rare: halucin aţii (vizuale sau acustice), depresie, manie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie,
nelini şte , comportament agresiv, confuzie, sedare, vertij.
Foarte rare: activarea psihozelor , schimbări de dispoziţie cum ar fi fobie, deteriorarea proceselor de
gândir e, apatie .
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).
Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri)
nistagmus.
Rare: diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, disartrie, vorbire
neclară), tulburări coreoatetozice (mişcări involuntare în aria orofacială, cum ar fi grimase, mi şcări
contorsionate) , polineuropatie, neuropatie periferică, parestezie, nevrită periferică şi paralizie .
Foarte rare: tulburări ale gustului, sindrom neuroleptic malign.
Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de memorie. Carbamazepina poate determina agravarea
simptomelor de scleroză multiplă. Similar administrării altor antiepileptice, în timpul tratamentului cu
carbamazepină poate creşte frecvenţa convulsiilor ; în special absenţele pot fi reactivate sau pot apărea
pentru prima dată, mai ales la iniţierea terap iei sau la creşterea dozei.
15
Tulburări oculare
Foarte rare: opacifieri ale cristalinului, conjunctivită, presiune intraoculară crescută.
Cu frecvenţă necunoscută: În tratamentul de lungă durată cu carbamazepină, la doi pacienţi, a fost
observată toxicit ate retiniană . Toxicitate a retiniană a fost reversibilă după întreruperea tratamentului
cu carbamazepină.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: tulburări ale auzului, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în percepţ ia
sunetelor .
Tulburări cardiace
Rare: tulburări de conducere; hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială.
Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă
cardiacă congestivă, agravarea unor coronaropatii, tro mboflebită, tromboembolie (de exemplu
emboli e pulmonar ă).
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: vasculită.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară, manifestată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie
( alveolită ). În date le din literatură a fost descrisă fibroză pulmonară.
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: xerostomie, pierderea apetitului.
Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie.
Rare: dureri abdominale .
Foarte rare: glosite, gingivite, stomatite, pancreatite.
Cu frecvenţă necunoscută: colită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşterea gama -GT (datorită efectului inductor enzimatic hepatic ), de obicei fără
importanţă clinică.
Frecvente: creşter ea valorilor serice ale fosfatazei alcaline.
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale transaminazelor.
Rare: hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixt, icter, sindromul de
dispariţie a ductului biliar , hepatită acută cu potenţial letal, în special în primele luni de tratament.
Foarte rare: boală hepatică granulomatoasă, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Apar tot mai multe dovezi privind asocierea dintre markerii genetici şi apariţia r eacţiilor adverse
cutanate cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată maculopapulară. La pacienţii de
origine japoneză şi europeană, s -a raportat că aceste reacţii sunt asociate cu utilizarea carbamazepinei
şi prezenţa alelei HLA -A*3101. S -a const atat că un alt marker, HLA -B*1502, este puternic asociat cu
SJS şi NET la persoanele de origine chineză Han, Thai şi alte câteva origini asiatice (pentru informaţii
suplimentare, vezi pct. 4.2. şi 4.4).
Foarte frecvente: dermatită alergică, cu sau fără febră, urticarie care poate fi severă.
Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.
Rare: sindrom eritematos asemănător lupusului eritematos, prurit.
Foarte rare: S -au raportat, de asemenea, reacţii adverse cutanate severe (RACS) de tip sindro m
Stevens- Johnson (SJS) şi necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct.4.4). F otosensibilitate, eritem
polimorf şi nodular, modificări ale pigmentaţiei cutanate, purpură, acnee, hiperhidroză, alopecie ; s-au
raportat cazuri de hirsutism, dar nu s -a stabilit o relaţie de cauzalitate.
16
Cu frecvenţă necunoscută: erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice
(sindromul DRESS), pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG), keratoză lichenoidă,
onicomadesis, vitiligo.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară.
Foarte rare: artralgie, durere musculară, spasme musculare.
Cu frecvenţă necunoscută : fracturi.
Au fost raportate cazuri de scădere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la
pacienţi la care s- a administrat tratament pe termen lung cu Timonil retard. Mecanismul prin care
Timonil retard afectează metabolismul osos nu a fost identificat.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrite tubulointerstiţiale, insuficienţă renală, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie,
hematurie, disurie, oligurie şi creşterea uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rare: tulburări sexuale/ disfuncţie erectilă, scăderea libidoului, diminuarea fertilităţii masculine
şi/sau spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de spermatozoizi şi/sau a motilităţii).
Investigaţii diagnostice
Foarte rare: hipogamaglobulinemie.
Raportarea reacţiilor adverse suspec tate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
În caz de intoxicaţie, trebuie întotdeauna luată în considerare posibilitatea otrăvirii multiple, prin
ingerarea mai multor medicamente, cu intenţie suicidară.
Intoxicaţia cu carbamazepină apare, în general, în cazuri de administrare a unor doze foarte înalte (4 -
20 g), în care nivelu l plasmatic este întotdeauna mai mare de 20 µg/ml. Au existat cazuri de
supravieţuire după ingestie, accidentală sau cu scop suicidar, soldată cu concentraţii plasmatice de
38 µg/ml.
Literatura de specialitate conţine raportări de cazuri de intoxicaţie (după administrarea carbamazepinei
cu intenţie suicidară sau în mod accidental), dintre care unele au avut deznodământ fatal.
Semne şi simptome
Simptomele descrise la pct. 4.8 pot fi intensificate de supradozajul cu carbamazepină.
Semnele şi simptomele supr adozajului implică de obicei SNC, sistemul cardiovascular şi sistemul
respirator.
Sistemul nervos central
- deprimarea SNC, dezorientare, stare de confuzie, somnolenţă, ameţeală, agitaţie, nelinişte,
halucinaţii, stupoare, comă, vedere înceţoşată, vorbire neclară, disartrie, nistagmus, ataxie,
diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie, convulsii, opistotonus, tulburări psihomotorii,
tremor, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij , electroencefalogramă anormală.
Sistemul respirator
- deprimare re spiratorie, stop respirator, edem pulmonar , cianoză.
Sistemul cardiovascular
17
- tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, modificări pe EKG (aritmii,
tulburări de conducere cu lărgirea complexului QRS ), bloc AV , sincopă asociată c u stop
cardiac, bufeuri .
Tractul gastro -intestinal
- greață, vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.
Funcţia renală
- retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie de lichid, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip
antidiuretic al carbamazepinei.
Teste de laborator
- hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin
fosfokinazei musculare , leucocitoză, leucopenie, neutropenie, glicozurie, acetonurie .
Au existat câteva cazuri în care rabdomioliza a fost raportată în asociere cu toxicitatea
carbamazepinei.
Tratament
Nu există antidot specific.
Tratamentul trebuie început în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital, determinări
ale concentraţiei plasmati ce pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentr u a determina
mărimea supradozajului , golirea stomacului, spălătură gastrică şi administrarea de cărbune activ at sau
laxativ ; întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei , ceea ce duce la o recădere
în timpul tratării intoxicaţiei .
Se recomandă îngrijiri medicale într -o unitate de terapie intensivă , cu monitorizare cardiacă şi
corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.
Recomandări speciale
Convulsii: administraţi anti convulsivante adecvate. Utilizarea barbituricelor nu este recomandată în
literatura de specialitate din cauza riscului de inducţie a depresiei respiratorii , în special la copii .
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune. Hemodializa este o opţiune eficientă pen tru tratarea
supradozajului cu carbamazepină.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj ,
datorată întârzierii absorbţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farm acoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01.
Ca medicament antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale ( simple şi complexe),
cu sau fără generalizare secundară, crizele tonico -clonice generalizate, precum şi formele mixte ale
acestor tipuri de crize.
În cadrul studiile clinice, în special la copii şi adolescenţi cu epilepsie, care beneficiază de tratament
cu carbamazepină în monoterapie, s -a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului , incluzând atât
un efect pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei precum şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În
ceea ce priveşte performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s -au raportat efecte ambigue
sau negative, în funcţie şi de doza fol osită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei,
performanţelor cognitive/memoriei.
Ca medicament neurotrop carbamazepina este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în
prevenirea acceselor dureroase paroxistice în nevral gia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus
este utilizat pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii
18
posttraumatice şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen
scăzut şi atenuează simptomele sindromului de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi
mersul ezitant).
Ca psihotrop, carbamazepina este eficace în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei
acute cât şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco -depresive) când este
administrat în monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările
schizo -afective şi episoade de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, nu a fost elucidat decât parţial.
Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale
repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sin apselor.
Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu -dependente la nivelul neuronilor depolarizaţi
prin bloca rea canalelor de sodiu voltaj -dependente să fie principalul mecanism de acţiune al său.
În timp ce scăderea eliberării de glutamat ş i stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în
principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de
refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniaca le ale
carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ
lentă.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, media concentraţiilor plasmatice maxime ale
carbamazepinei nemetabolizate este atinsă în 12 ore după o doză orală unică.
În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din
punct de vedere clinic între diversele forme de administrare or ală.
După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină media concentraţiilor plasmatice maxime ale
carbamazepinei este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze uni ce şi repetate, concentraţiile plasmatice
ma xime ale carbamazepinei sunt cu aproximativ 25% mai mici comparativ cu cele obţinute atunci
când se administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore.
Comprimatele cu eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie sc ăzut semnificativ, dar nu o
scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.
Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.
Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelung ită este mai mică cu aproximativ 15% decât
cea a altor forme farmaceutice orale.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2
săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbam azepinei sau de influenţa altor
medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata
medicaţiei.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul
terapeutic” variază f oarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s -a raportat un interval
între 4 şi 12 micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.
Concentraţiile 10,11- epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din
concentraţia carbamazepinei.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma
farmaceutică a carbamazepinei.
Distribuţie
Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie e ste cuprins între
0,8 şi 1,91/kg.
Carbamazepina traversează bariera feto-placentară.
19
Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.
Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentu l
plasmatic nelegat de proteine (20 -30%).
Concentraţiile în lapte sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică
corespunzătoare.
Metabolizare
Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai
i mportantă, rezultând metabolitul 10,11- transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi
principali.
S -a identificat că citocromul P450 3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea
metabolitului farmacologic activ 10,11- epoxid carbamazepină din carbamazepină.
Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9- hidroxi-metil- 10-carbamoil acridan.
După administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi
metaboliţi finali ai căii epoxi d.
Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi
monohidroxilaţi, precum şi la N -glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a l carbamazepinei nemetabolizate este de
aproximativ 36 ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16
până la 24 ore (autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata
tratamentului.
La pacienţii care au b eneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic
(de exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până
la 10 ore.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi -10,11 este de
aproximativ 6 ore, după o doză orală unică de carbamazepină.
După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină
şi 28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urin ă sub formă nemetabolizată şi
aproximativ 1% sub formă de epoxi -10,11, activ din punct de vedere farmacologic.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Datorită eliminării crescute de carbamazepină, copiii pot necesita doze mai mari (în mg/kg) dec ât
adulţii .
Vârstnici
Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze unice şi repetate, genotoxicitatea şi potenţialul
carcinogen. Totuşi, studiile la animale au fost insuficiente pentru a exclude existenţa unui efect
teratogenic al carbamazepinei.
Carcinogenitate
Un studiu de carcinogenitate cu carbamazepină, efectuat la şobolani pe o perioadă de 2 ani, a relevat
incidenţe crescute ale tumorilor hepatocelulare la femele şi tumori testiculare benigne la masculi.
Totuşi, nu există indicaţii că aceste observaţii sunt importante pentru uzul terapeutic la om.
20
Genotoxicitate
Diversele studii standard de mutagenitate, desfăşurate la bacterii şi la mamifere, nu au relevat niciun
indiciu de genotoxicitate pentru carbamazepină.
Toxicitate pentru funcţia de reproducere
Dovezile cumulative din diversele studiile la animale, efectuate la şoareci, şobolani şi iepuri, au
demonstrat că administrarea carbamazepinei în doze de 10 până la 20 de ori mai mari decât doza
recomandată la om, în perioada de organogeneză, au crescut letalitatea embrionilor şi au accentuat
retardul de creştere. La şoareci, a fost observată afectarea embrionilor (în special la nivelul
ventriculelor cerebrali).
În studiile de reproducere desfăşurate la şobolani, puii alăptaţi au prezentat o creştere redusă în
greutate în cazul unei doze materne de 192 mg/kg/zi .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Amidonoglicolat de sodiu
Copolimer a cid metacrilic - acrilatului de etil
Copolimer metacrilat de amoniu
Talc
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare pr elungită
Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Desiti n Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
D -22335 Hamburg
Germania
21
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4590/2012/01 -02
4591/2012/01- 02
4592/2012/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Aprilie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2014
