BETAFACT 50 UI/ml
Substanta activa: FACTOR IX DE COAGULAREClasa ATC: B02BD04Forma farmaceutica: PULB+SOLV. PT. SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla cu pulb. (250 UI/5 ml) + 1 flac. sticla x 5 ml solv. pt. sol. inj. + sistem de transfer si 1 ac cu filtru
Producator: LFB - BIOMEDICAMENTS - FRANTA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BETAFACT 50 UI/ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
După reconstituire, un flacon conţine o valoare nominală de 250 UI/5 ml, 500 UI/10 ml sau 1000
UI/20 ml factor de coagulare IX uman, corespunzând unei concentraţii de 50 UI/ml.
Potenţa (UI) este determinată cu ajutorul testului de coagulare într-o singură etapă al Farmacopeei
Europene.
Activitatea specifică a BETAFACT este de aproximativ 110 UI/mg proteină.
Produs din plasmă provenită de la donatori umani.
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu (2,6 mg/ml), heparină. Vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulberea este de culoare albă sau galben deschis, prezentându-se şi sub formă solidă friabilă. Solventul
este transparent şi incolor.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul şi profilaxia hemoragiei la pacienţii cu hemofilie tip B (deficit congenital de factor IX).
4.2. Doze şi mod de administrare
Iniţierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul
hemofiliei.
Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a nivelurilor de factor IX, cu rol
în stabilirea dozei care trebuie administrate şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor. Răspunsul la
administrarea de factor IX poate varia de la un pacient la altul, dovedind timpi de înjumătăţire
plasmatică şi de recuperare diferiţi. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la
pacienţii subponderali sau supraponderali. Cu precădere în cazul intervenţiilor chirurgicale majore,
este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituţie, prin intermediul testelor de
coagulare (activitatea factorului IX plasmatic).
2
Doze
Doza şi durata tratamentului de substituţie depind de gradul de severitate al deficitului de factor IX, de
localizarea şi gravitatea hemoragiei, precum şi de starea clinică a pacientului.
Numărul de unităţi de factor IX administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), definite în
conformitate cu standardul în vigoare al OMS pentru medicamentele care conţin factorul IX.
Activitatea plasmatică a factorului IX este exprimată fie procentual (corespunzător plasmei umane
normale), fie în unităţi internaţionale (corespunzător unui standard internaţional privind factorul IX
plasmatic).
O unitate internaţională (UI) de activitate a factorului IX este echivalentă cu cantitatea de factor IX
dintr-un ml de plasmă umană normală.
Tratament la nevoie
Calcularea dozei de factor IX necesare se bazează pe constatarea empirică potrivit căreia 1 unitate
internaţională (UI) de factor IX pe kg de greutate corporală creşte activitatea factorului IX în plasmă
cu 1,08% din activitatea normală. Doza necesară se determină cu ajutorul următoarei formule:
Unităţi necesare = greutatea corporală (kg) creşterea dorită a nivelului de factor IX (%) (UI/dl)
0,93
La stabilirea cantităţii care trebuie administrată şi a frecvenţei administrării trebuie să se ia în
considerare eficacitatea clinică în fiecare caz în parte.
În cazul evenimentelor de tip hemoragic enumerate mai jos, nivelul de activitate a factorului IX nu
trebuie să scadă sub valorile date ale nivelului de activitate în plasmă (în % din normal sau UI/dl) în
intervalul de timp corespunzător. Datele din tabelul de mai jos pot fi utilizate ca referinţă pentru
stabilirea dozelor în episoade hemoragice şi în caz de intervenţii chirurgicale:
Gravitatea hemoragiei /
Tipul de intervenţie chirurgicală Nivelul de
factor IX
necesar
(%) (UI/dl)Frecvenţa de administrare a dozelor (ore) /
Durata tratamentului (zile)
Hemoragie
Hemartroză incipientă, hemoragie
musculară sau hemoragie bucală
Hemartroză extinsă, hemoragie
musculară sau hematom
Hemoragii potenţial letale 20 - 40
30 - 60
60 - 100 Se repetă la interval de 24 de ore. Cel puţin 1 zi,
până la oprirea episodului hemoragic, după cum
indică evoluţia durerii sau până la obţinerea
vindecării.
Se repetă perfuzia la interval de 24 ore, timp de 3-4
zile sau mai mult, până la dispariţia durerii şi a
manifestărilor de incapacitate.
Se repetă perfuzia la interval de 8 - 24 ore, până la
dispariţia pericolului.
Intervenţii chirurgicale
Intervenţii chirurgicale minore,
inclusiv extracţii dentare
30 - 60 La interval de 24 de ore, cel puţin 1 zi, până la
obţinerea vindecării.
Intervenţii chirurgicale majore 80 - 100
(pre- şi Se repetă perfuzia la interval de 8 - 24 ore, până la
vindecarea adecvată a plăgii, apoi se continuă
tratamentul timp de cel puţin alte 7 zile, pentru a se
3
postoperator) menţine o activitate a factorului IX de 30% până la
60% (UI/dl).
În anumite circumstanţe poate fi necesară administrarea de cantităţi mai mari decât cele calculate, în
special în cazul dozei iniţiale.
Profilaxie
Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilia B severă, dozele uzuale sunt
de la 20 UI până la 40 UI de factor IX per kilogram de greutate corporală, administrate la interval de
3-4 zile.
În anumite cazuri, mai ales la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale de administrare mai scurte
sau doze mai mari.
Pacienţi care nu au mai fost trataţi
Datele existente la ora actuală sunt descrise la pct. 4.8, dar nu se pot face recomandări privind schema
terapeutică.
Populaţia pediatrică
Într-un studiu clinic, 13 copii cu vârsta mai mică de 6 ani au fost trataţi cu BETAFACT, în cazul lor
dozele şi modul de administrare fiind similare cu cel utilizate la adulţi (a se vedea şi pct.4.4 şi 5.1).
Mod de administrare
Utilizare intravenoasă.
BETAFACT nu trebuie administrat la o viteză de perfuzie mai mare de 4 ml/minut.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, a se vedea pct. 6.6.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la
heparină sau la derivaţii acesteia, incluzând heparina cu greutate moleculară mică (LMWH).
Antecedente de trombocitopenie gravă de tip II, indusă de heparină (TIH).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic în cazul administrării de BETAFACT.
Medicamentul conţine urme de proteine umane, altele decât factorul IX. Dacă apar simptome de
hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să-şi
contacteze medicul. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la apariţia semnelor precoce ale reacţiilor de
hipersensibilitate, incluzând papule urticariene, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing,
hipotensiune arterială şi anafilaxie.
În cazul apariţiei şocului, trebuie administrat tratamentul medical standard care se aplică în caz de şoc.
Inhibitori
După tratamentul repetat cu medicamente care conţin factor de coagulare IX uman, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru dezvoltarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori), care trebuie cuantificaţi în
unităţi Bethesda (UB), utilizând testarea biologică adecvată.
În literatura de specialitate au existat raportări care au arătat o corelaţie între apariţia de inhibitor de
factor IX şi reacţiile alergice. Prin urmare, pacienţii care prezintă reacţii alergice trebuie evaluaţi în
vederea depistării apariţiei de inhibitor. Trebuie avut în vedere faptul că pacienţii care prezintă
inhibitori ai factorului IX pot prezenta un risc crescut de apariţie a anafilaxiei la administrările
ulterioare de factor IX.
4
Din cauza riscului de reacţii alergice la administrarea de medicamente care conţin factor IX, primele
administrări ale factorului IX trebuie efectuate în conformitate cu evaluările clinice ale medicului
curant şi sub supraveghere medicală, în unităţi medicale care pot furniza asistenţa medicală adecvată
pentru tratamentul reacţiilor alergice.
Tromboembolie
Din cauza riscului potenţial de complicaţii tromboembolice, atunci când se administrează acest
medicament la pacienţii cu hepatopatie, la cei aflaţi în perioada post-operatorie, la nou-născuţi sau la
pacienţii care prezintă risc de fenomene trombotice sau de coagulare intravasculară diseminată (CID),
trebuie iniţiată o supraveghere clinică a semnelor precoce de coagulopatie trombotică şi consumptivă,
cu ajutorul testelor biologice adecvate. În fiecare din aceste situaţii, beneficiul tratamentului cu
BETAFACT trebuie evaluat comparativ cu riscul de apariţie a acestor complicaţii.
Evenimente cardiovasculare
La pacienţii cu factori de risc cardiovascular prezenţi, tratamentul de substituţie cu factorul IX poate
mări riscul cardiovascular. Vezi pct. 4.8.
Microorganisme transmisibile
Printre măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor derivate din
sânge uman sau plasmă umană se numără selecţia donatorilor, analiza donărilor individuale şi a
stocurilor de plasmă pentru depistarea semnelor specifice de infecţie, precum şi includerea în procesul
de producţie a unor etape destinate inactivării/îndepărtării virusurilor. Cu toate acestea, posibilitatea
transmiterii microorganismelor infecţioase nu poate fi eliminată complet în cazul administrării
medicamentelor obţinute din sânge uman sau plasmă umană. Acest lucru este valabil şi în cazul
virusurilor sau altor microorganisme patogene necunoscute sau nou apărute.
Măsurile adoptate sunt considerate eficace împotriva virusurilor cu anvelopă precum virusul
imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC). Măsurile
adoptate pot avea o eficacitate limitată împotriva virusurilor fără anvelopă precum virusul hepatitei A
(VHA) şi parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă în cazul femeilor gravide
(infecţie fetală) şi pentru persoanele cu imunodeficiență sau cu eitropoieză crescută (de exemplu
anemie hemolitică). Trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (pentru hepatita A şi B)
în cazul pacienţilor tratați în mod regulat sau repetat cu medicamente cu conţinut de factor IX, derivate
din plasmă.
Se recomandă insistent ca la fiecare administrare a BETAFACT la un pacient, numele acestuia şi
numărul lotului medicamentului să fie înregistrate în vederea menţinerii legăturii între pacient şi lotul
medicamentului.
Excipienţi cu efect cunoscut
BETAFACT conţine sodiu. Acest medicament conţine sodiu în jur de 2,6 mg per ml de substanţă
(13 mg sau 0,56 mmol per 1 flacon de BETAFACT 250 UI/5 ml, 26 mg sau 1,13 mmol per 1 flacon
de BETAFACT 500 UI/10 ml, 52 mg sau 2,26 mmol per 1 flacon de BETAFACT 1000UI/20 ml).
Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii cu o dietă cu conținut controlat de sodiu.
Acest medicament conţine heparină şi poate provoca reacţii alergice şi trombocitopenie imună gravă
de tip II (TIH) şi tulburări de coagulare.
Populaţia pediatrică
Rezultatele clinice colectate de la pacienţi netrataţi anterior şi de la copii cu vârsta mai mică de 6 ani
sunt limitate, dar consecvente cu cele obținute la pacienţii cu vârste mai mari. Atenţionările şi
precauţiile enumerate li se aplică atât copiilor și adolescenților, cât şi adulţilor.
5
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacţiuni ale medicamentelor care conţin factor de coagulare IX uman cu alte
medicamente.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu s-au efectuat studii cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale. În baza
apariţiei rare a hemofiliei B la femei, nu sunt disponibile experienţe clinice privind utilizarea
factorului IX în timpul sarcinii şi alăptării. Prin urmare, factorul IX trebuie utilizat în timpul sarcinii şi
alăptării numai dacă acest lucru este clar indicat.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
BETAFACT nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Pot apărea reacţii de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi
înţepătură la nivelul locului de administrare, frisoane, hiperemie facială, urticarie generalizată, cefalee,
papule urticariene, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, senzaţie de nelinişte, tahicardie, constricţie
toracică, furnicături, vărsături, wheezing). În unele cazuri, aceste reacţii au progresat până la anafilaxie
severă şi au apărut în strânsă asociere temporală cu apariţia inhibitorilor de factor IX (vezi şi pct. 4.4).
S-a raportat apariţia sindromului nefrotic ca urmare a încercării de inducere a toleranţei imune la
pacienţii cu hemofilie B care prezentau inhibitori ai factorului IX şi antecedente de reacţii alergice.
Pacienţii cu hemofilie B pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) faţă de factorul IX. Dacă
apar astfel de inhibitori, această situaţie se va manifesta sub forma unui răspuns clinic insuficient. În
asemenea cazuri, este recomandat să se apeleze la un centru specializat de tratare a cazurilor de
hemofilie.
Există un risc potenţial de apariţie a episoadelor tromboembolice ca urmare a administrării
medicamentelor care conţin factor IX, medicamentele cu puritate scăzută prezentând un risc mai
crescut. Utilizarea medicamentelor care conţin factor IX cu puritate scăzută a fost asociată cu cazuri de
infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată, tromboză venoasă şi embolie pulmonară.
Utilizarea factorului de coagulare IX uman cu puritate crescută, cum este cel din compoziţia Betafact,
este rareori asociată cu aceste reacţii adverse.
Pentru informaţii cu privire la siguranţă în legătură cu microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.
Tabel centralizator al reacţiilor adverse
În timpul studiilor clinice efectuate cu BETAFACT 50 UI/ml şi BETAFACT 100 UI/ml, au fost
raportate 17 reacţii adverse la 8/109 (7,3%) pacienţi care au fost tratați timp de 8054 zile.
Reacţiile cele mai importante sunt prezentate în tabelul următor, în conformitate cu clasificarea
MedDRA (clasificarea pe aparate, organe și sisteme şi terminologia preferată). Majoritatea ţin de,
tulburări ale sistemului imunitar” şi „tulburări generale şi afecţiuni la locul administrării”şi au fost
rareori observate.
Frecvenţa a fost evaluată pe zi de expunere, conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000);
foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu se poate estima din datele disponibile).
6
Clasificarea pe aparate, organe și
sisteme MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă estimată pe zi de
expunere
Tulburări ale sistemului imunitar Edem alergic Rare
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Rare
Tulburări gastrointestinale Greaţă Rare
Tulburări ale pielii şi ţesutului
subcutanat Prurit Rare
Tulburări generale şi afecţiuni la
locul de administrare Stare generală de rău
Durere toracică
Reacţie la locul injecţiei
Reacţie în urma injecţiei Rare
Rare
Rare
Rare
Pacienţi netrataţi anterior (PNA)
Într-un studiu clinic, 11 pacienţi netrataţi anterior au fost trataţi cu BETAFACT. Timpul total de
expunere la BETAFACT a fost de 662 zile. Nu a fost raportată nicio dezvoltare de inhibitori ai
factorului IX.
În toate studiile clinice, niciunul dintre cei 14 pacienţi (între care 6 pacienţi netrataţi anterior) cu
hemofilie B gravă (F IX < 1%), trataţi exclusiv cu BETAFACT, nu a dezvoltat inhibitori ai factorului
IX. Numărul mediu al zilelor de expunere la ultima vizită a fost de 63 de zile (interval 5-205) cu o
perioadă minimă de urmărire de 8 luni.
Două cazuri de prezență a anticorpilor neutralizatori ai activităţii (inhibitori) la un pacient netratat
anterior şi la un pacient tratat anterior au fost raportate în mai mult de 15 ani de utilizare după punerea
pe piață a BETAFACT.
Populaţia pediatrică
Dintre cei 109 de pacienţi incluşi în analiza siguranţei, 44 au avut vârsta sub 12 ani, între care 24 au
avut vârsta sub 6 ani la data primei injecţii.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii nu diferă de cele constatate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9. Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor IX de coagulare sanguină, codul ATC: B02BD04.
7
Mecanism de acţiune
Factorul IX este o glicoproteină monocatenară, cu o masă moleculară de aproximativ 68000 Dalton.
Acesta este un factor de coagulare dependent de vitamina K şi este sintetizat la nivel hepatic. Factorul
IX este activat de către factorul XIa în cadrul căii intrinseci de activare a coagulării şi de către
complexul factor de coagulare VII/factor tisular în cadrul căii extrinseci de activare a coagulării.
Factorul IX activat, în asociere cu factorul VIII activat, activează factorul X. Factorul X activat
determină conversia protrombinei în trombină. Trombina determină apoi conversia fibrinogenului în
fibrină şi se formează un cheag de sânge.
Efect farmacodinamic
Hemofilia B este o tulburare ereditară a coagulării sanguine, cu transmitere legată de cromozomii
sexuali, caracterizată prin niveluri scăzute de factor IX şi hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor,
muşchilor sau organelor interne, care apar fie în mod spontan, fie ca urmare a unui traumatism
accidental, fie prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, concentraţiile
plasmatice ale factorului IX cresc, determinând o corectare temporară a deficitului de factor IX,
precum şi a tendinţei de sângerare.
Populaţia pediatrică
Într-un studiu clinic, 13 copii cu vârsta sub 6 ani (dintre care 10 au fost pacienţi netrataţi anterior) au
fost trataţi cu BETAFACT. Doza medie pe zi de expunere pentru tratarea episoadelor de sângerare
minore sau pentru profilaxie a fost între 37 UI / kg de greutate corporală şi 39 UI / kg de greutate
corporală. Într-un studiu efectuat după punerea pe piață, 11 copii cu vârste între 6 şi 12 ani au fost
tratați cu BETAFACT într-o doză similară cu cea administrată la 4 adolescenţi cu vârste între 12 şi 18
ani şi la 27 de adulţi cu vârste între 18 şi 65 de ani.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Un studiu farmacocinetic cu BETAFACT a fost efectuat la 11 pacienţi cu hemofilie B cu vârsta de
peste 12 ani. Fiecărui pacient i s-a administrat intravenos în bolus o doză de BETAFACT, conţinând
60 UI de FIX:C/kg greutate corporală. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un
laborator central, folosindu-se un test de coagulare într-o singură etapă. Parametrii farmacocinetici
sunt enumeraţi mai jos:
- Valoarea maximă a concentraţiei plasmatice a factorului IX este atinsă, de obicei, în decurs de
15 - 30 minute de la administrare.
- Recuperarea creşterii graduale medii este de 1,08 0,21 UI/dl per UI/kg greutate corporală.
- Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC
0 este echivalentă cu
1888 387 UIxoră/dl.
- Timpul mediu de remanenţă este de 44,2 4,9 ore.
- Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 33 4 ore.
- Clearance-ul este de 3,3 0,5ml/oră/kg.
Populația pediatrică
Documentaţia privind profilul farmacocinetic la pacienţii pediatrici este limitată. Recuperarea graduală
determinată la 8 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani este similară cu cea observată la adolescenţi şi adulţi.
Recuperarea graduală medie determinată la 8 copii cu vârsta sub 6 ani tinde să fie mai scăzută decât
cea observată la alte grupe de vârstă (0,72 0,17 UI/dl per UI/kg greutate corporală). Din cauza
experienţei reduse, este recomandată monitorizarea atentă a nivelurilor factorului IX pentru stabilirea
dozei şi frecvenţei repetării perfuziilor.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Factorul IX conţinut în acest medicament este o componentă normală a plasmei umane şi acţionează în
acelaşi mod ca şi factorul IX endogen.
8
Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale.
Datele preclinice disponibile (testul Ames) nu sugerează efecte mutagene ale factorului de coagulare
IX uman. Un studiu de tolerabilitate locală efectuat la iepuri a demonstrat că factorul de coagulare IX
uman a fost bine tolerat în cazul administrării pe cale intravenoasă şi a fost tolerat chiar şi în cazul
administrării peri-venoase sau intra-arteriale accidentale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Pulbere:
clorură de sodiu
heparină sodică
hidroclorură de lizină
arginină
citrat de sodiu.
Solvent:
apă pentru preparate injectabile.
6.2. Incompatibilităţi
În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Trebuie utilizate numai seturi de injectare/perfuzare din polipropilenă, deoarece tratamentul poate eşua
ca urmare a absorbţiei factorului de coagulare IX uman la nivelul suprafeţelor interne ale unor
echipamente de injectare/perfuzare.
6.3. Perioada de valabilitate
30 de luni.
Soluţia reconstituită: acest medicament trebuie utilizat imediat. Cu toate acestea, stabilitatea chimică şi
fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 3 ore, la temperatura de +25°C.
Înaintea deschiderii, medicamentul poate fi scos din frigider, fără a fi reintrodus apoi în frigider,
pentru o perioadă de cel mult 6 luni şi trebuie păstrat la temperaturi sub 25°C.
Data scoaterii medicamentului şi noua dată de expirare trebuie scrise pe ambalajul secundar. Această
nouă dată de expirare nu trebuie să o depăşească niciodată pe cea menţionată iniţial pe cutie. Dacă
medicamentul nu a fost utilizat până la noua dată de expirare, trebuie eliminat
.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (între 2°C şi 8°C). A nu se congela.
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 flacon (sticlă de tip I) cu pulbere + 1 flacon (sticlă de tip II) care conţine 5 ml solvent, cu
sistem de transfer şi 1 ac cu filtru.
Cutie cu 1 flacon (sticlă de tip I) cu pulbere + 1 flacon (sticlă de tip II) care conţine 10 ml solvent , cu
sistem de transfer şi 1 ac cu filtru.
9
Cutie cu 1 flacon (sticlă de tip I) cu pulbere + 1 flacon (sticlă de tip II) care conţine 20 ml solvent , cu
sistem de transfer şi 1 ac cu filtru.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Reconstituire:
A se utiliza recomandările curente privind procedura aseptică.
Dacă este necesar, se aduc cele două flacoane (pulbere şi solvent) la temperatura camerei.
Se scoate capacul protector de pe flaconul cu solvent (apă pentru preparate injectabile) şi de pe
flaconul cu pulbere.
Se dezinfectează suprafaţa fiecărui dop.
Se îndepărtează învelişul protector transparent al sistemului de transfer şi se introduce complet
acul expus prin centrul dopului flaconului cu solvent, răsucind simultan acul.
Se îndepărtează al doilea înveliş protector de la celălalt capăt al sistemului de transfer.
Menţinând ambele flacoane în poziţie orizontală (vârful cu orificiu orientat în sus), se împinge
rapid capătul liber al acului în centrul dopului flaconului cu pulbere.
Se asigură că acul rămâne întotdeauna introdus în solvent, pentru a evita eliberarea prematură de
vacuum.
Se poziţionează imediat sistemul în poziţie verticală, menţinând flaconul cu solvent imediat
deasupra flaconului cu pulbere, pentru a permite transferul solventului în pulbere.
În timpul transferului, se îndreaptă jetul de solvent spre întreaga suprafaţă a pulberii. Se asigură că
întreaga cantitate de solvent este transferată.
Vacuumul este eliberat automat la sfârşitul procedurii de transfer (aer steril).
Se îndepărtează flaconul gol (de solvent) cu sistemul de transfer.
Se roteşte uşor, timp de câteva minute, pentru a preveni formarea de spumă, până când pulberea
este complet dizolvată.
În general, pulberea se dizolvă instantaneu şi va fi complet dizolvată în mai puţin de 5 minute.
Se extrage medicamentul în seringa sterilă, utilizând acul cu filtru prevăzut.
Se scoate acul din seringă.
Medicamentul reconstituit trebuie inspectat vizual pentru depistarea prezenței de particule în suspensie
şi a modificărilor de culoare, înaintea administrării. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor
opalescentă. Nu se utilizează soluţiile care sunt tulburi sau care prezintă depozite.
Administrare:
După reconstituire, soluţia trebuie administrată imediat, pe cale intravenoasă, sub formă de doză unică.
Se conectează seringa la un ac pentru administrare intravenoasă sau epicranial (de tip fluturaş), se
elimină aerul din seringă, se dezinfectează pielea şi se injectează în venă.
Se injectează lent, intravenos, sub formă de doză unică, imediat după reconstituire, fără a se depăşi o
viteză de perfuzie de 4 ml/minut.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LFB-BIOMEDICAMENTS
3, avenue des Tropiques
10
ZA de Courtaboeuf–
91940 Les Ulis
Franţa
Număr de telefon: + 33 1 69 82 70 10
Fax: +33 1 69 38 19 03
Email: infomed@lfb.fr
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10093/2017/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației: Iulie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
BETAFACT 50 UI/ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
După reconstituire, un flacon conţine o valoare nominală de 250 UI/5 ml, 500 UI/10 ml sau 1000
UI/20 ml factor de coagulare IX uman, corespunzând unei concentraţii de 50 UI/ml.
Potenţa (UI) este determinată cu ajutorul testului de coagulare într-o singură etapă al Farmacopeei
Europene.
Activitatea specifică a BETAFACT este de aproximativ 110 UI/mg proteină.
Produs din plasmă provenită de la donatori umani.
Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu (2,6 mg/ml), heparină. Vezi pct. 4.4.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Pulberea este de culoare albă sau galben deschis, prezentându-se şi sub formă solidă friabilă. Solventul
este transparent şi incolor.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Tratamentul şi profilaxia hemoragiei la pacienţii cu hemofilie tip B (deficit congenital de factor IX).
4.2. Doze şi mod de administrare
Iniţierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul
hemofiliei.
Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a nivelurilor de factor IX, cu rol
în stabilirea dozei care trebuie administrate şi a frecvenţei de repetare a perfuziilor. Răspunsul la
administrarea de factor IX poate varia de la un pacient la altul, dovedind timpi de înjumătăţire
plasmatică şi de recuperare diferiţi. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la
pacienţii subponderali sau supraponderali. Cu precădere în cazul intervenţiilor chirurgicale majore,
este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituţie, prin intermediul testelor de
coagulare (activitatea factorului IX plasmatic).
2
Doze
Doza şi durata tratamentului de substituţie depind de gradul de severitate al deficitului de factor IX, de
localizarea şi gravitatea hemoragiei, precum şi de starea clinică a pacientului.
Numărul de unităţi de factor IX administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), definite în
conformitate cu standardul în vigoare al OMS pentru medicamentele care conţin factorul IX.
Activitatea plasmatică a factorului IX este exprimată fie procentual (corespunzător plasmei umane
normale), fie în unităţi internaţionale (corespunzător unui standard internaţional privind factorul IX
plasmatic).
O unitate internaţională (UI) de activitate a factorului IX este echivalentă cu cantitatea de factor IX
dintr-un ml de plasmă umană normală.
Tratament la nevoie
Calcularea dozei de factor IX necesare se bazează pe constatarea empirică potrivit căreia 1 unitate
internaţională (UI) de factor IX pe kg de greutate corporală creşte activitatea factorului IX în plasmă
cu 1,08% din activitatea normală. Doza necesară se determină cu ajutorul următoarei formule:
Unităţi necesare = greutatea corporală (kg) creşterea dorită a nivelului de factor IX (%) (UI/dl)
0,93
La stabilirea cantităţii care trebuie administrată şi a frecvenţei administrării trebuie să se ia în
considerare eficacitatea clinică în fiecare caz în parte.
În cazul evenimentelor de tip hemoragic enumerate mai jos, nivelul de activitate a factorului IX nu
trebuie să scadă sub valorile date ale nivelului de activitate în plasmă (în % din normal sau UI/dl) în
intervalul de timp corespunzător. Datele din tabelul de mai jos pot fi utilizate ca referinţă pentru
stabilirea dozelor în episoade hemoragice şi în caz de intervenţii chirurgicale:
Gravitatea hemoragiei /
Tipul de intervenţie chirurgicală Nivelul de
factor IX
necesar
(%) (UI/dl)Frecvenţa de administrare a dozelor (ore) /
Durata tratamentului (zile)
Hemoragie
Hemartroză incipientă, hemoragie
musculară sau hemoragie bucală
Hemartroză extinsă, hemoragie
musculară sau hematom
Hemoragii potenţial letale 20 - 40
30 - 60
60 - 100 Se repetă la interval de 24 de ore. Cel puţin 1 zi,
până la oprirea episodului hemoragic, după cum
indică evoluţia durerii sau până la obţinerea
vindecării.
Se repetă perfuzia la interval de 24 ore, timp de 3-4
zile sau mai mult, până la dispariţia durerii şi a
manifestărilor de incapacitate.
Se repetă perfuzia la interval de 8 - 24 ore, până la
dispariţia pericolului.
Intervenţii chirurgicale
Intervenţii chirurgicale minore,
inclusiv extracţii dentare
30 - 60 La interval de 24 de ore, cel puţin 1 zi, până la
obţinerea vindecării.
Intervenţii chirurgicale majore 80 - 100
(pre- şi Se repetă perfuzia la interval de 8 - 24 ore, până la
vindecarea adecvată a plăgii, apoi se continuă
tratamentul timp de cel puţin alte 7 zile, pentru a se
3
postoperator) menţine o activitate a factorului IX de 30% până la
60% (UI/dl).
În anumite circumstanţe poate fi necesară administrarea de cantităţi mai mari decât cele calculate, în
special în cazul dozei iniţiale.
Profilaxie
Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilia B severă, dozele uzuale sunt
de la 20 UI până la 40 UI de factor IX per kilogram de greutate corporală, administrate la interval de
3-4 zile.
În anumite cazuri, mai ales la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale de administrare mai scurte
sau doze mai mari.
Pacienţi care nu au mai fost trataţi
Datele existente la ora actuală sunt descrise la pct. 4.8, dar nu se pot face recomandări privind schema
terapeutică.
Populaţia pediatrică
Într-un studiu clinic, 13 copii cu vârsta mai mică de 6 ani au fost trataţi cu BETAFACT, în cazul lor
dozele şi modul de administrare fiind similare cu cel utilizate la adulţi (a se vedea şi pct.4.4 şi 5.1).
Mod de administrare
Utilizare intravenoasă.
BETAFACT nu trebuie administrat la o viteză de perfuzie mai mare de 4 ml/minut.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, a se vedea pct. 6.6.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la
heparină sau la derivaţii acesteia, incluzând heparina cu greutate moleculară mică (LMWH).
Antecedente de trombocitopenie gravă de tip II, indusă de heparină (TIH).
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic în cazul administrării de BETAFACT.
Medicamentul conţine urme de proteine umane, altele decât factorul IX. Dacă apar simptome de
hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să-şi
contacteze medicul. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la apariţia semnelor precoce ale reacţiilor de
hipersensibilitate, incluzând papule urticariene, urticarie generalizată, constricţie toracică, wheezing,
hipotensiune arterială şi anafilaxie.
În cazul apariţiei şocului, trebuie administrat tratamentul medical standard care se aplică în caz de şoc.
Inhibitori
După tratamentul repetat cu medicamente care conţin factor de coagulare IX uman, pacienţii trebuie
monitorizaţi pentru dezvoltarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori), care trebuie cuantificaţi în
unităţi Bethesda (UB), utilizând testarea biologică adecvată.
În literatura de specialitate au existat raportări care au arătat o corelaţie între apariţia de inhibitor de
factor IX şi reacţiile alergice. Prin urmare, pacienţii care prezintă reacţii alergice trebuie evaluaţi în
vederea depistării apariţiei de inhibitor. Trebuie avut în vedere faptul că pacienţii care prezintă
inhibitori ai factorului IX pot prezenta un risc crescut de apariţie a anafilaxiei la administrările
ulterioare de factor IX.
4
Din cauza riscului de reacţii alergice la administrarea de medicamente care conţin factor IX, primele
administrări ale factorului IX trebuie efectuate în conformitate cu evaluările clinice ale medicului
curant şi sub supraveghere medicală, în unităţi medicale care pot furniza asistenţa medicală adecvată
pentru tratamentul reacţiilor alergice.
Tromboembolie
Din cauza riscului potenţial de complicaţii tromboembolice, atunci când se administrează acest
medicament la pacienţii cu hepatopatie, la cei aflaţi în perioada post-operatorie, la nou-născuţi sau la
pacienţii care prezintă risc de fenomene trombotice sau de coagulare intravasculară diseminată (CID),
trebuie iniţiată o supraveghere clinică a semnelor precoce de coagulopatie trombotică şi consumptivă,
cu ajutorul testelor biologice adecvate. În fiecare din aceste situaţii, beneficiul tratamentului cu
BETAFACT trebuie evaluat comparativ cu riscul de apariţie a acestor complicaţii.
Evenimente cardiovasculare
La pacienţii cu factori de risc cardiovascular prezenţi, tratamentul de substituţie cu factorul IX poate
mări riscul cardiovascular. Vezi pct. 4.8.
Microorganisme transmisibile
Printre măsurile standard de prevenire a infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor derivate din
sânge uman sau plasmă umană se numără selecţia donatorilor, analiza donărilor individuale şi a
stocurilor de plasmă pentru depistarea semnelor specifice de infecţie, precum şi includerea în procesul
de producţie a unor etape destinate inactivării/îndepărtării virusurilor. Cu toate acestea, posibilitatea
transmiterii microorganismelor infecţioase nu poate fi eliminată complet în cazul administrării
medicamentelor obţinute din sânge uman sau plasmă umană. Acest lucru este valabil şi în cazul
virusurilor sau altor microorganisme patogene necunoscute sau nou apărute.
Măsurile adoptate sunt considerate eficace împotriva virusurilor cu anvelopă precum virusul
imunodeficienţei umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) şi virusul hepatitei C (VHC). Măsurile
adoptate pot avea o eficacitate limitată împotriva virusurilor fără anvelopă precum virusul hepatitei A
(VHA) şi parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă în cazul femeilor gravide
(infecţie fetală) şi pentru persoanele cu imunodeficiență sau cu eitropoieză crescută (de exemplu
anemie hemolitică). Trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (pentru hepatita A şi B)
în cazul pacienţilor tratați în mod regulat sau repetat cu medicamente cu conţinut de factor IX, derivate
din plasmă.
Se recomandă insistent ca la fiecare administrare a BETAFACT la un pacient, numele acestuia şi
numărul lotului medicamentului să fie înregistrate în vederea menţinerii legăturii între pacient şi lotul
medicamentului.
Excipienţi cu efect cunoscut
BETAFACT conţine sodiu. Acest medicament conţine sodiu în jur de 2,6 mg per ml de substanţă
(13 mg sau 0,56 mmol per 1 flacon de BETAFACT 250 UI/5 ml, 26 mg sau 1,13 mmol per 1 flacon
de BETAFACT 500 UI/10 ml, 52 mg sau 2,26 mmol per 1 flacon de BETAFACT 1000UI/20 ml).
Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii cu o dietă cu conținut controlat de sodiu.
Acest medicament conţine heparină şi poate provoca reacţii alergice şi trombocitopenie imună gravă
de tip II (TIH) şi tulburări de coagulare.
Populaţia pediatrică
Rezultatele clinice colectate de la pacienţi netrataţi anterior şi de la copii cu vârsta mai mică de 6 ani
sunt limitate, dar consecvente cu cele obținute la pacienţii cu vârste mai mari. Atenţionările şi
precauţiile enumerate li se aplică atât copiilor și adolescenților, cât şi adulţilor.
5
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacţiuni ale medicamentelor care conţin factor de coagulare IX uman cu alte
medicamente.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu s-au efectuat studii cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale. În baza
apariţiei rare a hemofiliei B la femei, nu sunt disponibile experienţe clinice privind utilizarea
factorului IX în timpul sarcinii şi alăptării. Prin urmare, factorul IX trebuie utilizat în timpul sarcinii şi
alăptării numai dacă acest lucru este clar indicat.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
BETAFACT nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8. Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Pot apărea reacţii de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi
înţepătură la nivelul locului de administrare, frisoane, hiperemie facială, urticarie generalizată, cefalee,
papule urticariene, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, senzaţie de nelinişte, tahicardie, constricţie
toracică, furnicături, vărsături, wheezing). În unele cazuri, aceste reacţii au progresat până la anafilaxie
severă şi au apărut în strânsă asociere temporală cu apariţia inhibitorilor de factor IX (vezi şi pct. 4.4).
S-a raportat apariţia sindromului nefrotic ca urmare a încercării de inducere a toleranţei imune la
pacienţii cu hemofilie B care prezentau inhibitori ai factorului IX şi antecedente de reacţii alergice.
Pacienţii cu hemofilie B pot dezvolta anticorpi de neutralizare (inhibitori) faţă de factorul IX. Dacă
apar astfel de inhibitori, această situaţie se va manifesta sub forma unui răspuns clinic insuficient. În
asemenea cazuri, este recomandat să se apeleze la un centru specializat de tratare a cazurilor de
hemofilie.
Există un risc potenţial de apariţie a episoadelor tromboembolice ca urmare a administrării
medicamentelor care conţin factor IX, medicamentele cu puritate scăzută prezentând un risc mai
crescut. Utilizarea medicamentelor care conţin factor IX cu puritate scăzută a fost asociată cu cazuri de
infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată, tromboză venoasă şi embolie pulmonară.
Utilizarea factorului de coagulare IX uman cu puritate crescută, cum este cel din compoziţia Betafact,
este rareori asociată cu aceste reacţii adverse.
Pentru informaţii cu privire la siguranţă în legătură cu microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4.
Tabel centralizator al reacţiilor adverse
În timpul studiilor clinice efectuate cu BETAFACT 50 UI/ml şi BETAFACT 100 UI/ml, au fost
raportate 17 reacţii adverse la 8/109 (7,3%) pacienţi care au fost tratați timp de 8054 zile.
Reacţiile cele mai importante sunt prezentate în tabelul următor, în conformitate cu clasificarea
MedDRA (clasificarea pe aparate, organe și sisteme şi terminologia preferată). Majoritatea ţin de,
tulburări ale sistemului imunitar” şi „tulburări generale şi afecţiuni la locul administrării”şi au fost
rareori observate.
Frecvenţa a fost evaluată pe zi de expunere, conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000);
foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu se poate estima din datele disponibile).
6
Clasificarea pe aparate, organe și
sisteme MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă estimată pe zi de
expunere
Tulburări ale sistemului imunitar Edem alergic Rare
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Rare
Tulburări gastrointestinale Greaţă Rare
Tulburări ale pielii şi ţesutului
subcutanat Prurit Rare
Tulburări generale şi afecţiuni la
locul de administrare Stare generală de rău
Durere toracică
Reacţie la locul injecţiei
Reacţie în urma injecţiei Rare
Rare
Rare
Rare
Pacienţi netrataţi anterior (PNA)
Într-un studiu clinic, 11 pacienţi netrataţi anterior au fost trataţi cu BETAFACT. Timpul total de
expunere la BETAFACT a fost de 662 zile. Nu a fost raportată nicio dezvoltare de inhibitori ai
factorului IX.
În toate studiile clinice, niciunul dintre cei 14 pacienţi (între care 6 pacienţi netrataţi anterior) cu
hemofilie B gravă (F IX < 1%), trataţi exclusiv cu BETAFACT, nu a dezvoltat inhibitori ai factorului
IX. Numărul mediu al zilelor de expunere la ultima vizită a fost de 63 de zile (interval 5-205) cu o
perioadă minimă de urmărire de 8 luni.
Două cazuri de prezență a anticorpilor neutralizatori ai activităţii (inhibitori) la un pacient netratat
anterior şi la un pacient tratat anterior au fost raportate în mai mult de 15 ani de utilizare după punerea
pe piață a BETAFACT.
Populaţia pediatrică
Dintre cei 109 de pacienţi incluşi în analiza siguranţei, 44 au avut vârsta sub 12 ani, între care 24 au
avut vârsta sub 6 ani la data primei injecţii.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii nu diferă de cele constatate la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9. Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor IX de coagulare sanguină, codul ATC: B02BD04.
7
Mecanism de acţiune
Factorul IX este o glicoproteină monocatenară, cu o masă moleculară de aproximativ 68000 Dalton.
Acesta este un factor de coagulare dependent de vitamina K şi este sintetizat la nivel hepatic. Factorul
IX este activat de către factorul XIa în cadrul căii intrinseci de activare a coagulării şi de către
complexul factor de coagulare VII/factor tisular în cadrul căii extrinseci de activare a coagulării.
Factorul IX activat, în asociere cu factorul VIII activat, activează factorul X. Factorul X activat
determină conversia protrombinei în trombină. Trombina determină apoi conversia fibrinogenului în
fibrină şi se formează un cheag de sânge.
Efect farmacodinamic
Hemofilia B este o tulburare ereditară a coagulării sanguine, cu transmitere legată de cromozomii
sexuali, caracterizată prin niveluri scăzute de factor IX şi hemoragii profuze la nivelul articulaţiilor,
muşchilor sau organelor interne, care apar fie în mod spontan, fie ca urmare a unui traumatism
accidental, fie prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, concentraţiile
plasmatice ale factorului IX cresc, determinând o corectare temporară a deficitului de factor IX,
precum şi a tendinţei de sângerare.
Populaţia pediatrică
Într-un studiu clinic, 13 copii cu vârsta sub 6 ani (dintre care 10 au fost pacienţi netrataţi anterior) au
fost trataţi cu BETAFACT. Doza medie pe zi de expunere pentru tratarea episoadelor de sângerare
minore sau pentru profilaxie a fost între 37 UI / kg de greutate corporală şi 39 UI / kg de greutate
corporală. Într-un studiu efectuat după punerea pe piață, 11 copii cu vârste între 6 şi 12 ani au fost
tratați cu BETAFACT într-o doză similară cu cea administrată la 4 adolescenţi cu vârste între 12 şi 18
ani şi la 27 de adulţi cu vârste între 18 şi 65 de ani.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Un studiu farmacocinetic cu BETAFACT a fost efectuat la 11 pacienţi cu hemofilie B cu vârsta de
peste 12 ani. Fiecărui pacient i s-a administrat intravenos în bolus o doză de BETAFACT, conţinând
60 UI de FIX:C/kg greutate corporală. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un
laborator central, folosindu-se un test de coagulare într-o singură etapă. Parametrii farmacocinetici
sunt enumeraţi mai jos:
- Valoarea maximă a concentraţiei plasmatice a factorului IX este atinsă, de obicei, în decurs de
15 - 30 minute de la administrare.
- Recuperarea creşterii graduale medii este de 1,08 0,21 UI/dl per UI/kg greutate corporală.
- Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC
0 este echivalentă cu
1888 387 UIxoră/dl.
- Timpul mediu de remanenţă este de 44,2 4,9 ore.
- Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 33 4 ore.
- Clearance-ul este de 3,3 0,5ml/oră/kg.
Populația pediatrică
Documentaţia privind profilul farmacocinetic la pacienţii pediatrici este limitată. Recuperarea graduală
determinată la 8 copii cu vârsta între 6 şi 11 ani este similară cu cea observată la adolescenţi şi adulţi.
Recuperarea graduală medie determinată la 8 copii cu vârsta sub 6 ani tinde să fie mai scăzută decât
cea observată la alte grupe de vârstă (0,72 0,17 UI/dl per UI/kg greutate corporală). Din cauza
experienţei reduse, este recomandată monitorizarea atentă a nivelurilor factorului IX pentru stabilirea
dozei şi frecvenţei repetării perfuziilor.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Factorul IX conţinut în acest medicament este o componentă normală a plasmei umane şi acţionează în
acelaşi mod ca şi factorul IX endogen.
8
Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale.
Datele preclinice disponibile (testul Ames) nu sugerează efecte mutagene ale factorului de coagulare
IX uman. Un studiu de tolerabilitate locală efectuat la iepuri a demonstrat că factorul de coagulare IX
uman a fost bine tolerat în cazul administrării pe cale intravenoasă şi a fost tolerat chiar şi în cazul
administrării peri-venoase sau intra-arteriale accidentale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Pulbere:
clorură de sodiu
heparină sodică
hidroclorură de lizină
arginină
citrat de sodiu.
Solvent:
apă pentru preparate injectabile.
6.2. Incompatibilităţi
În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Trebuie utilizate numai seturi de injectare/perfuzare din polipropilenă, deoarece tratamentul poate eşua
ca urmare a absorbţiei factorului de coagulare IX uman la nivelul suprafeţelor interne ale unor
echipamente de injectare/perfuzare.
6.3. Perioada de valabilitate
30 de luni.
Soluţia reconstituită: acest medicament trebuie utilizat imediat. Cu toate acestea, stabilitatea chimică şi
fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 3 ore, la temperatura de +25°C.
Înaintea deschiderii, medicamentul poate fi scos din frigider, fără a fi reintrodus apoi în frigider,
pentru o perioadă de cel mult 6 luni şi trebuie păstrat la temperaturi sub 25°C.
Data scoaterii medicamentului şi noua dată de expirare trebuie scrise pe ambalajul secundar. Această
nouă dată de expirare nu trebuie să o depăşească niciodată pe cea menţionată iniţial pe cutie. Dacă
medicamentul nu a fost utilizat până la noua dată de expirare, trebuie eliminat
.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (între 2°C şi 8°C). A nu se congela.
A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 flacon (sticlă de tip I) cu pulbere + 1 flacon (sticlă de tip II) care conţine 5 ml solvent, cu
sistem de transfer şi 1 ac cu filtru.
Cutie cu 1 flacon (sticlă de tip I) cu pulbere + 1 flacon (sticlă de tip II) care conţine 10 ml solvent , cu
sistem de transfer şi 1 ac cu filtru.
9
Cutie cu 1 flacon (sticlă de tip I) cu pulbere + 1 flacon (sticlă de tip II) care conţine 20 ml solvent , cu
sistem de transfer şi 1 ac cu filtru.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Reconstituire:
A se utiliza recomandările curente privind procedura aseptică.
Dacă este necesar, se aduc cele două flacoane (pulbere şi solvent) la temperatura camerei.
Se scoate capacul protector de pe flaconul cu solvent (apă pentru preparate injectabile) şi de pe
flaconul cu pulbere.
Se dezinfectează suprafaţa fiecărui dop.
Se îndepărtează învelişul protector transparent al sistemului de transfer şi se introduce complet
acul expus prin centrul dopului flaconului cu solvent, răsucind simultan acul.
Se îndepărtează al doilea înveliş protector de la celălalt capăt al sistemului de transfer.
Menţinând ambele flacoane în poziţie orizontală (vârful cu orificiu orientat în sus), se împinge
rapid capătul liber al acului în centrul dopului flaconului cu pulbere.
Se asigură că acul rămâne întotdeauna introdus în solvent, pentru a evita eliberarea prematură de
vacuum.
Se poziţionează imediat sistemul în poziţie verticală, menţinând flaconul cu solvent imediat
deasupra flaconului cu pulbere, pentru a permite transferul solventului în pulbere.
În timpul transferului, se îndreaptă jetul de solvent spre întreaga suprafaţă a pulberii. Se asigură că
întreaga cantitate de solvent este transferată.
Vacuumul este eliberat automat la sfârşitul procedurii de transfer (aer steril).
Se îndepărtează flaconul gol (de solvent) cu sistemul de transfer.
Se roteşte uşor, timp de câteva minute, pentru a preveni formarea de spumă, până când pulberea
este complet dizolvată.
În general, pulberea se dizolvă instantaneu şi va fi complet dizolvată în mai puţin de 5 minute.
Se extrage medicamentul în seringa sterilă, utilizând acul cu filtru prevăzut.
Se scoate acul din seringă.
Medicamentul reconstituit trebuie inspectat vizual pentru depistarea prezenței de particule în suspensie
şi a modificărilor de culoare, înaintea administrării. Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor
opalescentă. Nu se utilizează soluţiile care sunt tulburi sau care prezintă depozite.
Administrare:
După reconstituire, soluţia trebuie administrată imediat, pe cale intravenoasă, sub formă de doză unică.
Se conectează seringa la un ac pentru administrare intravenoasă sau epicranial (de tip fluturaş), se
elimină aerul din seringă, se dezinfectează pielea şi se injectează în venă.
Se injectează lent, intravenos, sub formă de doză unică, imediat după reconstituire, fără a se depăşi o
viteză de perfuzie de 4 ml/minut.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LFB-BIOMEDICAMENTS
3, avenue des Tropiques
10
ZA de Courtaboeuf–
91940 Les Ulis
Franţa
Număr de telefon: + 33 1 69 82 70 10
Fax: +33 1 69 38 19 03
Email: infomed@lfb.fr
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10093/2017/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației: Iulie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2017
