URSOFALK 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ursofalk 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține acid ursodeoxicolic (AUDC) 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ursofalk este indicat pentru:
- dizolvarea calculilor biliari colesterolici din vezicula biliară; calculii nu trebuie să fie mai mari de 15 mm,
trebuie să fie radiotransparenţi (la examinare cu raze X nu trebuie să apară întunecaţi) şi funcţia veziculei
biliare trebuie să fie intactă;
- tratamentul cirozelor biliare primitive (CBP) cu condiţia inexistenţei unei ciroze hepatice decompensate.
Copii şi adolescenţi
- tulburări hepatobiliare asociate cu fibroză chistică la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi sub 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Nu există limită de vârstă pentru administrarea de Ursofalk 500 mg comprimate filmate. Pentru pacienţii care
au greutatea mai mică de 47 kg sau care nu pot înghiţi Ursofalk comprimate sunt disponibile Ursofalk 250
mg capsule şi Ursofalk 250mg/5ml suspensie (formă de administrare lichidă).
Doza zilnică se stabileşte în funcţie de indicaţia terapeutică.
Pentru tratamentul CBP
Doza zilnică depinde de greutatea corporală şi este cuprinsă între 1 şi 1/2 comprimate filmate şi 3 şi 1/2
comprimate filmate Ursofalk (14±2 mg AUDC/kg).
În timpul primelor 3 luni de tratament, Ursofalk 500 mg trebuie utilizat în doze divizate pentru întreaga zi.
Dacă parametrii funcţiei hepatice se îmbunătăţesc, doza zilnică poate fi administrată o dată pe zi, în timpul
serii.
Schema de tratament recomandată este următoarea:
2
Greutatea corporală Ursofalk 500 mg comprimate filmate
primele 3 luni ulterior
dimineaţa prânz seara seara (o dată pe zi)
47 – 62 kg 1/2 1/2 1/2 1 și 1/2 comprimate
filmate
63 – 78 kg 1/2 1/2 1 2 comprimate
79 – 93 kg 1/2 1 1 2 și 1/2 comprimate
filmate
94 – 109 kg 1 1 1 3 comprimate
> 110 kg 1 1 1 1/2 3 și 1/2 comprimate
filmate
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, nemestecate, cu o cantitate suficientă de lichid. Ursofalk 500 mg
trebuie administrat cu regularitate.
Utilizarea Ursofalk 500 mg în CBP poate fi continuată pe termen nelimitat.
La pacienţii cu CBP, în cazuri rare, simptomele clinice se pot înrăutăţi la începutul tratamentului, de
exemplu pruritul se poate intensifica. În acest caz, tratamentul trebuie mai întâi realizat cu o doză zilnică mai
mică de Ursofalk 500 mg şi apoi doza trebuie crescută treptat (creşterea dozei zilnice săptămânal), până când
doza indicată în respectiva schemă de dozare este din nou obţinută.
Dizolvarea calculilor biliari: doza recomandată este de aproximativ 10 mg acid ursodeoxicolic/kg şi zi,
corespunzând în funcţie de greutate la:
- < 60 kg - 1 comprimat filmat Ursofalk 500 mg
- < 80 kg - 1 și 1/2 comprimate filmate Ursofalk 500 mg
- < 100 kg - 2 comprimate filmate Ursofalk 500 mg
- > 100 kg - 2 și 1/2 comprimate filmate Ursofalk 500 mg.
Timpul necesar pentru dizolvarea calculilor biliari variază între 6 și 24 de luni, în funcție de dimensiunea și
compoziția acestora.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, nemestecate, cu o cantitate suficientă de lichid, seara înainte de
culcare. Comprimatele trebuie administrate cu regularitate.
Colecistografiile sau ecografiile de control pot fi utile din 6 în 6 luni, până la dispariția calculilor.
Tratamentul trebuie continuat până la absența calculilor pe 2 colecistografii și/sau ecografii succesive,
efectuate după 4-12 săptămâni, deoarece aceste tehnici nu permit vizualizarea calculilor cu dimensiuni mai
mici de 2 mm. Probabilitatea recurențelor calculilor biliari după tratamentul cu dizolvanti de acizi biliari a
fost estimat ca fiind 50% la 5 ani. Eficacitatea Ursofalk în tratamentul calculilor biliari radio-opaci sau
parțial radio-opaci nu a fost testată, dar aceștia sunt în general considerați ca fiind mai puțin solubili decât
calculii radiotransparenți. Calculii non-colesterolici, responsabili pentru 10-15% din calculii radio-opaci pot
să nu fie dizolvați de acizii biliari.
Vârstnici: Nu există dovezi care să sugereze că este necesară modificarea dozelor pentru adulți.
Copii şi adolescenţi
Calculii bogați în colesterol sunt rar întâlniți la copii, dar când acestia apar, dozele de administrare trebuiesc
adaptate greutății corporale.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi sub 18 ani cu fibroză chistică:
20mg/kg/zi în 2-3 doze divizate, care se poate creşte până la 30mg/kg/zi, dacă este cazul.
Greutate corporală (kg) Doza zilnică
AUDC
(mg/kgc ) Ursofalk 500mg comprimate filmate
Dimineaţa Prânz Seara
3
20 – 29 17-25 ½
-- ½
30 – 39 19-25 ½ ½ ½
40 – 49 20-25 ½
½ 1
50 – 59 21-25 ½ 1 1
60 – 69 22-25 1
1 1
70 – 79 22-25 1 1 1½
80 – 89 22-25 1
1½ 1½
90 – 99 23-25 1½ 1½ 1½
100 – 109 23-25 1½
1½ 2
>110 1½
22
4.3 Contraindicaţii
Ursofalk 500 mg nu trebuie utilizat la pacienţii cu:
- inflamație acută a vezicii biliare sau a căilor biliare.
- obstrucţie a căilor biliare (blocajul căilor biliare sau a canalului cistic)
- episoade frecvente de colică biliară;
- calculi radio-opaci;
- tulburări de contractilitate la nivelul veziculei biliare
- hipersensibilitate la acid ursodeoxicolic sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct.6.1.
Copii şi adolescenţi
- la copii cu atrezie biliară, în cazul unei hepatoenterostomii nereuşite sau fără restabilirea fluxului biliar
normal
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ursofalk 500 mg trebuie utilizat sub supraveghere medicală.
În timpul primelor 3 luni de tratament, parametrii funcţiei hepatice AST (SGOT), ALT (SGPT) şi γ-GT
trebuie monitorizaţi de medic la fiecare 4 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni. În afară de situaţiile care permit
identificarea de răspuns şi non-răspuns la pacienţii trataţi pentru ciroza biliară primitivă, această monitorizare
ar permite, de asemenea, depistarea precoce a deteriorării potenţialului hepatic, în special la pacienţii cu
ciroză biliară în stadiu avansat.
Când este utilizat pentru tratamentul cirozei biliare în stadiu avansat: au fost observate, în cazuri foarte rare
situaţii de decompensare a cirozei hepatice, care parţial a regresat, după întreruperea tratamentului.
La pacienţii cu CBP, în cazuri rare, simptomele clinice se pot înrăutăţi la începutul tratamentului, de
exemplu pruritul se poate intensifica. În acest caz, tratamentul trebuie mai întâi realizat cu o doză zilnică mai
mică de Ursofalk 500 mg şi apoi doza trebuie crescută treptat aşa cum este descris la pct.4.2.
Dacă este utilizat pentru dizolvarea calculilor biliari colesterolici:
Pentru evaluarea progresului terapeutic şi pentru detectarea, în mod oportun, a oricărei calcifieri a calculilor
biliari, în funcţie de mărimea calculilor, vezicula biliară trebuie vizualizată (colecistografie orală) în
întregime şi cu imagini ale obstrucţiei, realizate în picioare şi aşezat (control cu ultrasunete), 6 - 10 luni după
începerea tratamentului.
Pacientele care iau Ursofalk 500 mg pentru dizolvarea calculilor biliari, ar trebui să utilizeze măsuri
contraceptive non-hormonale eficiente, deoarece contraceptivele hormonale orale pot creşte litiaza biliară
(vezi pct. 4.5 si 4.6).
4
Dacă vezicula biliară nu poate fi vizualizată cu ajutorul imaginilor cu raze-X, sau, în cazurile de calculi
biliari calcifiaţi, de contractilitate insuficientă a veziculei biliare sau episoade frecvente de colică biliară,
Ursofalk nu trebuie utilizat.
În cazul în care se apare diarea, doza trebuie redusă şi, în cazurile de diaree persistentă, tratamentul trebuie
întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ursofalk nu trebuie administrat concomitent cu colestiramină, colestipol sau antacide ce conţin hidroxid de
aluminiu şi/sau smectită (oxid de aluminiu), deoarece aceste preparate leagă acidul ursodeoxicolic în intestin
şi, de aceea, inhibă absorbţia şi eficacitatea sa. Dacă utilizarea preparatelor conţinând aceste substanţe este
necesară, administrarea trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte sau după administrarea Ursofalk.
Ursofalk poate creşte absorbţia ciclosporinei în intestin. La pacienţii cărora li se administrează tratament cu
ciclosporină, concentraţia plasmatică a ciclosporinei trebuie verificată periodic de către medic, iar doza de
ciclosporină trebuie ajustată, dacă este necesar.
În cazuri izolate, Ursofalk reduce absorbţia ciprofloxacinei.
Într-un studiu clinic efectuat pe voluntari sănătoşi, după administrarea concomitentă de AUDC (500mg/zi) şi
rosuvastatin (20mg/zi) a condus la creşterea uşoară a concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină. Nu este
cunoscută relevanţa clinică a acestei interacţiuni în ceea ce priveşte alte statine.
AUDC a arătat că reduce concentraţia plasmatică maximă (C
max) şi aria de sub curbă (ASC) a antagonistului
de calciu nitrendipină la voluntari sănătoşi. Se recomandă monitorizarea efectelor utilizării concomitente a
nitredipinei şi AUDC. Este posibil să fie necesară creşterea dozelor de nitrendipină.. A fost, de asemenea,
raportată o interacţiune cu o reducere a efectului terapeutic al dapsonei. Aceste observaţii, împreună cu
constatările in vitro ar putea indica un potenţial pentru AUDC pentru a induce enzimele citocromului P450
3A. Totuşi, acest efect inductor nu a fost observat într-un studiu clinic de interacţiune cu budesonida, care
este cunoscută ca fiind un substrat al citocromului P450 3A.
Hormonii estrogeni şi medicamentele hipocolesterolemiante, cum ar fi clofibratul cresc secreţia hepatică de
colesterol ce poate favoriza litiaza biliară, care este un contra-efect al AUDC utilizat pentru dizolvarea
calculilor biliari.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Studiile pe animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra fertilităţii (vezi pct.5.3). Nu sunt disponibile date
privind efectele asupra fertilităţii la om după utilizarea AUDC.
Datele provenite din utilizarea AUDC la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Sarcina
Studiile pe animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în timpul primei faze de
gestaţie (vezi pct. 5.3). Ursofalk nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Femeile
potenţial fertile trebuie tratate numai dacă utilizează metode adecvate de contracepţie: sunt recomandate
măsuri contraceptive orale non-hormonale sau cu conţinut scăzut de estrogen. Cu toate acestea, la pacientele
care au luat Ursofalk pentru dizolvarea de calculi biliari, ar trebui utilizate măsuri contraceptive non-
hormonale eficiente, deoarece contraceptivele hormonale orale pot creşte litiaza biliară.
Posibilitatea unei sarcini trebuie exclusă înaintea începerii tratamentului.
Alăptarea
Conform celor câteva cazuri documentate de utilizare în timpul alăptării, nivelul de AUDC excretat în laptele
matern este foarte scăzut şi, probabil nu vor apărea reacţii adverse la sugarii alăptaţi.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
AUDC nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarele date privind frecvenţă:
Foarte frecvente: ≥1/10 Frecvente: ≥1/100 și <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 și <1/100 Rare: ≥1/10000 și <1/1000
Foarte rare: <1/10000, frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări gastro-intestinale:
În timpul studiilor clinice, au fost raportate frecvent cazuri de materii fecale moi, păstoase sau diaree în
cursul tratamentului cu acid ursodeoxicolic.
Foarte rar, au fost raportate cazuri de durere abdominală în partea dreaptă superioară în cazul pacienţilor cu
ciroze biliare primitive.
Tulburări hepatobiliare:
În timpul tratamentului cu acid ursodeoxicolic, poate apare în cazuri foarte rare calcifierea calculilor
veziculei biliare.
În timpul tratamentului stadiilor avansate de ciroză biliară primitivă, în cazuri foarte rare s-a observat
decompensarea cirozei hepatice, care a regresat parţial după ce tratamentul a fost întrerupt.
Afecțiuni cutanate și ale ţesutului subcutanat:
Foarte rar poate apare urticarie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Diareea poate să apară în cazurile de supradozaj. În general, alte simptome ale supradozajului sunt
improbabile, deoarece absorbţia acidului ursodeoxicolic scade cu creşterea dozei şi, de aceea, este excretat
mai mult în fecale.
Nu sunt necesare măsuri specifice de contracarare, iar consecinţele diareei trebuie tratate simptomatic, cu
refacerea balanţei hidro-electrolitice.
Informaţii suplimentare referitoare la anumite categorii de populaţie:
Tratamentul pe termen lung cu doze mari de AUDC (28-30mg/kg/zi) la pacienţii cu colangită sclerozantă
primară (utilizare în afara indicaţiilor aprobate) a fost asociat cu frecvenţe mai mari de apariţie a reacţiilor
adverse.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: tratamentul vezicii biliare, preparate conţinând acizi biliari, codul ATC:
A05AA02
Cantităţi mici de acid ursodeoxicolic se găsesc în vezica biliară umană.
6
După administrare orală, reduce saturarea de colesterol a bilei prin inhibarea absorbţiei de colesterol în
intestin şi scăderea secreţiei de colesterol în vezicula biliară. Probabil, ca rezultat al dispersării colesterolului
şi formării cristalelor lichide, are loc o dizolvare treptată a calculilor biliari de colesterol.
În conformitate cu datele disponibile, efectul acidului ursodeoxicolic în tulburările hepatice şi colestatice se
pare că se datorează unui schimb relativ al acizilor biliari toxici, lipofilici, similari detergentului, cu acidul
ursodeoxicolic netoxic, hidrofilic, citoprotector, ce determină îmbunătăţirea capacităţii secretoare a
hepatocitelor şi procese imunoregulatoare.
Copii şi adolescenţi
Fibroză chistică
Sunt disponibile rapoarte clinice rezultate din experienţa pe termen lung de până la 10 ani şi mai mult
referitoare la copii cu tulburări hepatobiliare asociate cu fibroză chistică (FC) trataţi cu acid ursodeoxicolic
(UDCA). Există dovezi că tratamentul cu UDCA poate reduce proliferarea ductelor biliare, poate stopa
progresia deteriorării histologice şi chiar ameliora modificările tisulare hepatobiliare atunci când este
administrat în faza incipientă a tulburărilor hepatobiliare asociate cu fibroză chistică (FC).
Tratamentul cu UDCA trebuie început imediat după confirmarea diagnosticului de tulburări hepatobiliare
asociate cu fibroză chistică (FC), în scopul de a optimiza eficacitatea tratamentului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Acidul ursodeoxicolic administrat pe cale orală este rapid absorbit în jejun şi în porţiunea iliacă superioară
prin transport pasiv şi în porţiunea iliacă terminală prin transport activ. Rata absorbţiei este în general de
60-80%. După absorbţie, acidul biliar suferă o conjugare hepatică completă cu aminoacizii glicină şi taurină
şi apoi este excretat în vezicula biliară. Clearance-ul la primul pasaj hepatic este de până la 60%.
În funcţie de doza zilnică şi de boala existentă sau de condiţia hepatică, cea mai mare cantitate de acid
ursodeoxicolic se acumulează în vezicula biliară. În acelaşi timp, este observată o scădere relativă a altor
acizi biliari mai lipofilici.
Sub influenţa bacteriilor intestinale, are loc o degradare parţială la acid 7-cetolitocolic şi acid litocolic.
Acidul litocolic este hepatotoxic şi produce distrugerea parenchimului hepatic la un număr de specii animale.
La om, doar foarte mici cantităţi sunt absorbite, care sunt sulfatate în ficat şi astfel detoxifiate, înainte de a fi
excretate în vezicula biliară şi în final în fecale.
Timpul de înjumătăţire biologic al acidului ursodeoxicolic este de 3,5-5,8 zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
a) Toxicitate acută
Studiile de toxicitate acută pe animale nu au demonstrat nici o toxicitate.
b) Toxicitate cronică
Studiile de toxicitate subcronică la maimuţe au demonstrat efecte hepatotoxice la grupurile cărora li s-au
administrat doze mari, inclusiv modificări funcţionale (de exemplu modificări ale enzimelor hepatice) şi
modificări morfologice, cum sunt proliferarea canalului biliar, focalizare portală inflamatorie şi necroză
hepatocelulară. Aceste efecte toxice sunt cel mai probabil atribuibile acidului litocolic, un metabolit al
acidului ursodeoxicolic, care la maimuţe – nu şi la om – nu este detoxifiat. Experienţa clinică confirmă că
efectele hepatotoxice descrise nu au relevanţă aparentă la om.
c) Potenţial carcinogen şi mutagen
7
Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au demonstrat că acidul ursodeoxicolic are
potenţial carcinogen.
Testele toxicologice genetice in vitro şi in vivo efectuate cu acid ursodeoxicolic au fost negative.
Testele cu acid ursodeoxicolic nu au demonstrat nici o dovadă a efectului mutagen.
d) Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile efectuate la şobolani, malformaţiile cozii au apărut după doza de 2000 mg/kg. La iepuri, nu au fost
observate efecte teratogene, deşi au fost efecte embriotoxice (de la doza de 100 mg/kg).
Acidul ursodeoxicolic nu a avut nici un efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a afectat dezvoltarea peri- şi
postnatală a puilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Povidonă K25
Crospovidonă tip A
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
Film
Hipromeloză
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 25 comprimate filmate.
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 25 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8
Dr. Falk Pharma GmbH
Leinenweberstrasse 5
D-79108, Freiburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4646/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Ursofalk 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține acid ursodeoxicolic (AUDC) 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate de formă oblongă, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ursofalk este indicat pentru:
- dizolvarea calculilor biliari colesterolici din vezicula biliară; calculii nu trebuie să fie mai mari de 15 mm,
trebuie să fie radiotransparenţi (la examinare cu raze X nu trebuie să apară întunecaţi) şi funcţia veziculei
biliare trebuie să fie intactă;
- tratamentul cirozelor biliare primitive (CBP) cu condiţia inexistenţei unei ciroze hepatice decompensate.
Copii şi adolescenţi
- tulburări hepatobiliare asociate cu fibroză chistică la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi sub 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Nu există limită de vârstă pentru administrarea de Ursofalk 500 mg comprimate filmate. Pentru pacienţii care
au greutatea mai mică de 47 kg sau care nu pot înghiţi Ursofalk comprimate sunt disponibile Ursofalk 250
mg capsule şi Ursofalk 250mg/5ml suspensie (formă de administrare lichidă).
Doza zilnică se stabileşte în funcţie de indicaţia terapeutică.
Pentru tratamentul CBP
Doza zilnică depinde de greutatea corporală şi este cuprinsă între 1 şi 1/2 comprimate filmate şi 3 şi 1/2
comprimate filmate Ursofalk (14±2 mg AUDC/kg).
În timpul primelor 3 luni de tratament, Ursofalk 500 mg trebuie utilizat în doze divizate pentru întreaga zi.
Dacă parametrii funcţiei hepatice se îmbunătăţesc, doza zilnică poate fi administrată o dată pe zi, în timpul
serii.
Schema de tratament recomandată este următoarea:
2
Greutatea corporală Ursofalk 500 mg comprimate filmate
primele 3 luni ulterior
dimineaţa prânz seara seara (o dată pe zi)
47 – 62 kg 1/2 1/2 1/2 1 și 1/2 comprimate
filmate
63 – 78 kg 1/2 1/2 1 2 comprimate
79 – 93 kg 1/2 1 1 2 și 1/2 comprimate
filmate
94 – 109 kg 1 1 1 3 comprimate
> 110 kg 1 1 1 1/2 3 și 1/2 comprimate
filmate
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, nemestecate, cu o cantitate suficientă de lichid. Ursofalk 500 mg
trebuie administrat cu regularitate.
Utilizarea Ursofalk 500 mg în CBP poate fi continuată pe termen nelimitat.
La pacienţii cu CBP, în cazuri rare, simptomele clinice se pot înrăutăţi la începutul tratamentului, de
exemplu pruritul se poate intensifica. În acest caz, tratamentul trebuie mai întâi realizat cu o doză zilnică mai
mică de Ursofalk 500 mg şi apoi doza trebuie crescută treptat (creşterea dozei zilnice săptămânal), până când
doza indicată în respectiva schemă de dozare este din nou obţinută.
Dizolvarea calculilor biliari: doza recomandată este de aproximativ 10 mg acid ursodeoxicolic/kg şi zi,
corespunzând în funcţie de greutate la:
- < 60 kg - 1 comprimat filmat Ursofalk 500 mg
- < 80 kg - 1 și 1/2 comprimate filmate Ursofalk 500 mg
- < 100 kg - 2 comprimate filmate Ursofalk 500 mg
- > 100 kg - 2 și 1/2 comprimate filmate Ursofalk 500 mg.
Timpul necesar pentru dizolvarea calculilor biliari variază între 6 și 24 de luni, în funcție de dimensiunea și
compoziția acestora.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, nemestecate, cu o cantitate suficientă de lichid, seara înainte de
culcare. Comprimatele trebuie administrate cu regularitate.
Colecistografiile sau ecografiile de control pot fi utile din 6 în 6 luni, până la dispariția calculilor.
Tratamentul trebuie continuat până la absența calculilor pe 2 colecistografii și/sau ecografii succesive,
efectuate după 4-12 săptămâni, deoarece aceste tehnici nu permit vizualizarea calculilor cu dimensiuni mai
mici de 2 mm. Probabilitatea recurențelor calculilor biliari după tratamentul cu dizolvanti de acizi biliari a
fost estimat ca fiind 50% la 5 ani. Eficacitatea Ursofalk în tratamentul calculilor biliari radio-opaci sau
parțial radio-opaci nu a fost testată, dar aceștia sunt în general considerați ca fiind mai puțin solubili decât
calculii radiotransparenți. Calculii non-colesterolici, responsabili pentru 10-15% din calculii radio-opaci pot
să nu fie dizolvați de acizii biliari.
Vârstnici: Nu există dovezi care să sugereze că este necesară modificarea dozelor pentru adulți.
Copii şi adolescenţi
Calculii bogați în colesterol sunt rar întâlniți la copii, dar când acestia apar, dozele de administrare trebuiesc
adaptate greutății corporale.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi sub 18 ani cu fibroză chistică:
20mg/kg/zi în 2-3 doze divizate, care se poate creşte până la 30mg/kg/zi, dacă este cazul.
Greutate corporală (kg) Doza zilnică
AUDC
(mg/kgc ) Ursofalk 500mg comprimate filmate
Dimineaţa Prânz Seara
3
20 – 29 17-25 ½
-- ½
30 – 39 19-25 ½ ½ ½
40 – 49 20-25 ½
½ 1
50 – 59 21-25 ½ 1 1
60 – 69 22-25 1
1 1
70 – 79 22-25 1 1 1½
80 – 89 22-25 1
1½ 1½
90 – 99 23-25 1½ 1½ 1½
100 – 109 23-25 1½
1½ 2
>110 1½
22
4.3 Contraindicaţii
Ursofalk 500 mg nu trebuie utilizat la pacienţii cu:
- inflamație acută a vezicii biliare sau a căilor biliare.
- obstrucţie a căilor biliare (blocajul căilor biliare sau a canalului cistic)
- episoade frecvente de colică biliară;
- calculi radio-opaci;
- tulburări de contractilitate la nivelul veziculei biliare
- hipersensibilitate la acid ursodeoxicolic sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct.6.1.
Copii şi adolescenţi
- la copii cu atrezie biliară, în cazul unei hepatoenterostomii nereuşite sau fără restabilirea fluxului biliar
normal
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ursofalk 500 mg trebuie utilizat sub supraveghere medicală.
În timpul primelor 3 luni de tratament, parametrii funcţiei hepatice AST (SGOT), ALT (SGPT) şi γ-GT
trebuie monitorizaţi de medic la fiecare 4 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni. În afară de situaţiile care permit
identificarea de răspuns şi non-răspuns la pacienţii trataţi pentru ciroza biliară primitivă, această monitorizare
ar permite, de asemenea, depistarea precoce a deteriorării potenţialului hepatic, în special la pacienţii cu
ciroză biliară în stadiu avansat.
Când este utilizat pentru tratamentul cirozei biliare în stadiu avansat: au fost observate, în cazuri foarte rare
situaţii de decompensare a cirozei hepatice, care parţial a regresat, după întreruperea tratamentului.
La pacienţii cu CBP, în cazuri rare, simptomele clinice se pot înrăutăţi la începutul tratamentului, de
exemplu pruritul se poate intensifica. În acest caz, tratamentul trebuie mai întâi realizat cu o doză zilnică mai
mică de Ursofalk 500 mg şi apoi doza trebuie crescută treptat aşa cum este descris la pct.4.2.
Dacă este utilizat pentru dizolvarea calculilor biliari colesterolici:
Pentru evaluarea progresului terapeutic şi pentru detectarea, în mod oportun, a oricărei calcifieri a calculilor
biliari, în funcţie de mărimea calculilor, vezicula biliară trebuie vizualizată (colecistografie orală) în
întregime şi cu imagini ale obstrucţiei, realizate în picioare şi aşezat (control cu ultrasunete), 6 - 10 luni după
începerea tratamentului.
Pacientele care iau Ursofalk 500 mg pentru dizolvarea calculilor biliari, ar trebui să utilizeze măsuri
contraceptive non-hormonale eficiente, deoarece contraceptivele hormonale orale pot creşte litiaza biliară
(vezi pct. 4.5 si 4.6).
4
Dacă vezicula biliară nu poate fi vizualizată cu ajutorul imaginilor cu raze-X, sau, în cazurile de calculi
biliari calcifiaţi, de contractilitate insuficientă a veziculei biliare sau episoade frecvente de colică biliară,
Ursofalk nu trebuie utilizat.
În cazul în care se apare diarea, doza trebuie redusă şi, în cazurile de diaree persistentă, tratamentul trebuie
întrerupt.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ursofalk nu trebuie administrat concomitent cu colestiramină, colestipol sau antacide ce conţin hidroxid de
aluminiu şi/sau smectită (oxid de aluminiu), deoarece aceste preparate leagă acidul ursodeoxicolic în intestin
şi, de aceea, inhibă absorbţia şi eficacitatea sa. Dacă utilizarea preparatelor conţinând aceste substanţe este
necesară, administrarea trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte sau după administrarea Ursofalk.
Ursofalk poate creşte absorbţia ciclosporinei în intestin. La pacienţii cărora li se administrează tratament cu
ciclosporină, concentraţia plasmatică a ciclosporinei trebuie verificată periodic de către medic, iar doza de
ciclosporină trebuie ajustată, dacă este necesar.
În cazuri izolate, Ursofalk reduce absorbţia ciprofloxacinei.
Într-un studiu clinic efectuat pe voluntari sănătoşi, după administrarea concomitentă de AUDC (500mg/zi) şi
rosuvastatin (20mg/zi) a condus la creşterea uşoară a concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină. Nu este
cunoscută relevanţa clinică a acestei interacţiuni în ceea ce priveşte alte statine.
AUDC a arătat că reduce concentraţia plasmatică maximă (C
max) şi aria de sub curbă (ASC) a antagonistului
de calciu nitrendipină la voluntari sănătoşi. Se recomandă monitorizarea efectelor utilizării concomitente a
nitredipinei şi AUDC. Este posibil să fie necesară creşterea dozelor de nitrendipină.. A fost, de asemenea,
raportată o interacţiune cu o reducere a efectului terapeutic al dapsonei. Aceste observaţii, împreună cu
constatările in vitro ar putea indica un potenţial pentru AUDC pentru a induce enzimele citocromului P450
3A. Totuşi, acest efect inductor nu a fost observat într-un studiu clinic de interacţiune cu budesonida, care
este cunoscută ca fiind un substrat al citocromului P450 3A.
Hormonii estrogeni şi medicamentele hipocolesterolemiante, cum ar fi clofibratul cresc secreţia hepatică de
colesterol ce poate favoriza litiaza biliară, care este un contra-efect al AUDC utilizat pentru dizolvarea
calculilor biliari.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Studiile pe animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra fertilităţii (vezi pct.5.3). Nu sunt disponibile date
privind efectele asupra fertilităţii la om după utilizarea AUDC.
Datele provenite din utilizarea AUDC la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Sarcina
Studiile pe animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în timpul primei faze de
gestaţie (vezi pct. 5.3). Ursofalk nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Femeile
potenţial fertile trebuie tratate numai dacă utilizează metode adecvate de contracepţie: sunt recomandate
măsuri contraceptive orale non-hormonale sau cu conţinut scăzut de estrogen. Cu toate acestea, la pacientele
care au luat Ursofalk pentru dizolvarea de calculi biliari, ar trebui utilizate măsuri contraceptive non-
hormonale eficiente, deoarece contraceptivele hormonale orale pot creşte litiaza biliară.
Posibilitatea unei sarcini trebuie exclusă înaintea începerii tratamentului.
Alăptarea
Conform celor câteva cazuri documentate de utilizare în timpul alăptării, nivelul de AUDC excretat în laptele
matern este foarte scăzut şi, probabil nu vor apărea reacţii adverse la sugarii alăptaţi.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
AUDC nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarele date privind frecvenţă:
Foarte frecvente: ≥1/10 Frecvente: ≥1/100 și <1/10
Mai puţin frecvente: ≥1/1000 și <1/100 Rare: ≥1/10000 și <1/1000
Foarte rare: <1/10000, frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări gastro-intestinale:
În timpul studiilor clinice, au fost raportate frecvent cazuri de materii fecale moi, păstoase sau diaree în
cursul tratamentului cu acid ursodeoxicolic.
Foarte rar, au fost raportate cazuri de durere abdominală în partea dreaptă superioară în cazul pacienţilor cu
ciroze biliare primitive.
Tulburări hepatobiliare:
În timpul tratamentului cu acid ursodeoxicolic, poate apare în cazuri foarte rare calcifierea calculilor
veziculei biliare.
În timpul tratamentului stadiilor avansate de ciroză biliară primitivă, în cazuri foarte rare s-a observat
decompensarea cirozei hepatice, care a regresat parţial după ce tratamentul a fost întrerupt.
Afecțiuni cutanate și ale ţesutului subcutanat:
Foarte rar poate apare urticarie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Diareea poate să apară în cazurile de supradozaj. În general, alte simptome ale supradozajului sunt
improbabile, deoarece absorbţia acidului ursodeoxicolic scade cu creşterea dozei şi, de aceea, este excretat
mai mult în fecale.
Nu sunt necesare măsuri specifice de contracarare, iar consecinţele diareei trebuie tratate simptomatic, cu
refacerea balanţei hidro-electrolitice.
Informaţii suplimentare referitoare la anumite categorii de populaţie:
Tratamentul pe termen lung cu doze mari de AUDC (28-30mg/kg/zi) la pacienţii cu colangită sclerozantă
primară (utilizare în afara indicaţiilor aprobate) a fost asociat cu frecvenţe mai mari de apariţie a reacţiilor
adverse.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: tratamentul vezicii biliare, preparate conţinând acizi biliari, codul ATC:
A05AA02
Cantităţi mici de acid ursodeoxicolic se găsesc în vezica biliară umană.
6
După administrare orală, reduce saturarea de colesterol a bilei prin inhibarea absorbţiei de colesterol în
intestin şi scăderea secreţiei de colesterol în vezicula biliară. Probabil, ca rezultat al dispersării colesterolului
şi formării cristalelor lichide, are loc o dizolvare treptată a calculilor biliari de colesterol.
În conformitate cu datele disponibile, efectul acidului ursodeoxicolic în tulburările hepatice şi colestatice se
pare că se datorează unui schimb relativ al acizilor biliari toxici, lipofilici, similari detergentului, cu acidul
ursodeoxicolic netoxic, hidrofilic, citoprotector, ce determină îmbunătăţirea capacităţii secretoare a
hepatocitelor şi procese imunoregulatoare.
Copii şi adolescenţi
Fibroză chistică
Sunt disponibile rapoarte clinice rezultate din experienţa pe termen lung de până la 10 ani şi mai mult
referitoare la copii cu tulburări hepatobiliare asociate cu fibroză chistică (FC) trataţi cu acid ursodeoxicolic
(UDCA). Există dovezi că tratamentul cu UDCA poate reduce proliferarea ductelor biliare, poate stopa
progresia deteriorării histologice şi chiar ameliora modificările tisulare hepatobiliare atunci când este
administrat în faza incipientă a tulburărilor hepatobiliare asociate cu fibroză chistică (FC).
Tratamentul cu UDCA trebuie început imediat după confirmarea diagnosticului de tulburări hepatobiliare
asociate cu fibroză chistică (FC), în scopul de a optimiza eficacitatea tratamentului.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Acidul ursodeoxicolic administrat pe cale orală este rapid absorbit în jejun şi în porţiunea iliacă superioară
prin transport pasiv şi în porţiunea iliacă terminală prin transport activ. Rata absorbţiei este în general de
60-80%. După absorbţie, acidul biliar suferă o conjugare hepatică completă cu aminoacizii glicină şi taurină
şi apoi este excretat în vezicula biliară. Clearance-ul la primul pasaj hepatic este de până la 60%.
În funcţie de doza zilnică şi de boala existentă sau de condiţia hepatică, cea mai mare cantitate de acid
ursodeoxicolic se acumulează în vezicula biliară. În acelaşi timp, este observată o scădere relativă a altor
acizi biliari mai lipofilici.
Sub influenţa bacteriilor intestinale, are loc o degradare parţială la acid 7-cetolitocolic şi acid litocolic.
Acidul litocolic este hepatotoxic şi produce distrugerea parenchimului hepatic la un număr de specii animale.
La om, doar foarte mici cantităţi sunt absorbite, care sunt sulfatate în ficat şi astfel detoxifiate, înainte de a fi
excretate în vezicula biliară şi în final în fecale.
Timpul de înjumătăţire biologic al acidului ursodeoxicolic este de 3,5-5,8 zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
a) Toxicitate acută
Studiile de toxicitate acută pe animale nu au demonstrat nici o toxicitate.
b) Toxicitate cronică
Studiile de toxicitate subcronică la maimuţe au demonstrat efecte hepatotoxice la grupurile cărora li s-au
administrat doze mari, inclusiv modificări funcţionale (de exemplu modificări ale enzimelor hepatice) şi
modificări morfologice, cum sunt proliferarea canalului biliar, focalizare portală inflamatorie şi necroză
hepatocelulară. Aceste efecte toxice sunt cel mai probabil atribuibile acidului litocolic, un metabolit al
acidului ursodeoxicolic, care la maimuţe – nu şi la om – nu este detoxifiat. Experienţa clinică confirmă că
efectele hepatotoxice descrise nu au relevanţă aparentă la om.
c) Potenţial carcinogen şi mutagen
7
Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au demonstrat că acidul ursodeoxicolic are
potenţial carcinogen.
Testele toxicologice genetice in vitro şi in vivo efectuate cu acid ursodeoxicolic au fost negative.
Testele cu acid ursodeoxicolic nu au demonstrat nici o dovadă a efectului mutagen.
d) Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile efectuate la şobolani, malformaţiile cozii au apărut după doza de 2000 mg/kg. La iepuri, nu au fost
observate efecte teratogene, deşi au fost efecte embriotoxice (de la doza de 100 mg/kg).
Acidul ursodeoxicolic nu a avut nici un efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a afectat dezvoltarea peri- şi
postnatală a puilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Povidonă K25
Crospovidonă tip A
Talc
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Polisorbat 80
Film
Hipromeloză
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 25 comprimate filmate.
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 25 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8
Dr. Falk Pharma GmbH
Leinenweberstrasse 5
D-79108, Freiburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4646/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Mai 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
