PLATROX 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PLATROX 300 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă con ţine triflusal 300 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule transparente, care conţin o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia secundară , după un prim eveni ment coronarian sau cerebrovascular ischemic, a :
- infarct ului miocardic
- angin ei pectorale stabil e sau anginei pectorale instabile
- accident ului vascular non -hemora gic sau accident ului ischemic tranzitor.
4.2 Doze şi mod de admi nistrare
Doze
Adulţi ş i vârstnici
Doza recomandată este de 600 mg triflusal pe zi , într -o singură administrare sau în două administrări
pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării la pacienţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.
Utilizare a la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Experienţa clinică privind utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică este limitată, de
aceea este recomandată prudenţă atunci când tratamentul este administrat la aceste categorii de
pacien ţi.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă
convenţ ională, concentraţiile plasmatice ale principalului metabolit activ al triflusalului , HTB (acidul
2- hidroxi -4 -( trifluorometil )benzoic) nu au î nregistrat modificări semnificative înainte şi după dializă şi
,ca urmare, nu este necesară ajustarea dozelor.
Mod de administrare
Capsulele se înghit întregi , cu o cantitate mic ă de ap ă.
Este recomandat ca triflusal să fie administrat în timpul meselor.
2
4.3 Contraindica ţii
Triflusal este contraindicat la pacienţii cu:
- hipersensibilitate la triflusal, la alţi salicila ţi sau la oricare dintre excipien ţii enumeraţi la pct. 6.1;
- ulcer gastro -duodenal activ sau antecedente de ulcer gastro -duodenal complicat;
- diateză hemoragică.
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale
Insuficienţă renală sau hepatică: experienţa este limitată. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul
terminal cărora li se efectuează şedin ţe de hemodializă convenţională , concentraţiile plasmatice ale
principalului metabolit activ al triflusalului, HTB (acidul 2 -hidroxi -4 -( trifluorometil )benzoic ) pre ş i
post -dializă sunt similare (vezi pct. 4.2).
Riscul de sângerare: c u toate că în studiile clinice triflusalul a determinat complica ţii hemoragice cu o
frecvenţă mică, trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot avea risc de sângerar e masivă ca
urmare a unor traume sau a unor condiţii patologice . Medicamentele care pot produce hemoragii (acid
acetilsalicilic (AAS) sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)) trebuie utilizate cu
prudenţă la pacienţii care sunt trataţi cu triflusal (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul ui trebuie să i se efectueze o procedură chirurgicală , riscul de sângerare trebuie evaluat
şi, dacă este considerat necesar, tratamentul cu triflusal trebuie întrerupt cu 7 zile anterior intervenţiei
chirurgicale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de legare de proteinele plasmatice efectuate in vitro au arătat că fracţiunea liberă a H TB
(principalul metabolit activ al triflusalului) creşte în prezenţa AINS. În plus , concentraţiile plasmatice
crescute ale HTB cresc fracţiunile libere şi, ca urmare, este posibil să potenţeze efectele AINS,
glisentidei şi warfarinei (ve zi pct. 5.2). Poate fi necesar ă ajustarea dozelor acestor medicamente atunci
când sunt administrate concomitent cu triflusal.
Siguranţa administrării triflusal concomitent cu medicamente trombolitice (rt-PA şi streptokinază) a
fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiei intracraniene a fost mai mică
comparativ cu pacienţii trataţi cu o asociere de AAS şi medicamente trombolitice (0,1% comparativ cu
1,1%, p=0,04) (vezi pct. 5.1) .
Triflusal poate potenţa acţiunea anti -diabetic elor orale. Poate fi necesară modificarea dozei
medicamentelor anti-diabetice orale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date clinice referitoare la expunerea la triflusal în timpul sarcinii. Studiile efectuate la
animale nu au indi cat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea
embrionar ă/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală. Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu atunci
c ând medicamentul este administrat femeilor gravide.
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă triflusal este eliminat în laptele matern. Trebuie evaluat rapotul risc/beneficiu
atunci când medicamentul este administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
N u au fost obse rvate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
3
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent afectează tractul gastro -intestinal şi, de obicei , dispar după
câteva zile, chiar dacă trat amentul este continuat.
Reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe, împreună cu frecvenţa lor de apariţie, sunt
următoarele:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte r are (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: prurit/erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: confuzie/vertij /ameţeli/convulsii .
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinnitus/hipoacuzie
Tulburări ale altor organe de sim ţ: disgeuzie .
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: dispepsi e
Frecvente: durere abdo minală/greaţă/constipaţie/vărsături/flatulenţă/anorexi e
Mai puţin frecvente: diaree/hemoragie gastro -intestinală/melenă/hemoragie rectală.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, hemoragie cerebrală.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: accident ischemic tranzitor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Mai puţin frecvente: dispnee/infecţi i al e căi lor
respiratorii superioare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: a nemie/epistaxis /hematom /purpură /sângerare gingivală.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: hematurie/ infecţie urinară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: distensi e abdom inală /febră /simp tome asemănătoare gripei .
A u fost raportat e cazuri izolate de reacţii de fotosensibilizare.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
Î n caz de supradozaj accidental , care poate să apară doar după ingestia unor doze foarte mari, pot fi
aşteptate simptome ale intoxicaţiei cu salicilaţi. În acest caz, este necesar să fie întrerup tă
administrarea medicamentului şi să fie instituit atât tratamentul simptomatic , cât şi un tratament
adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
4
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmac odinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor i de agregare plachetară, exclusiv heparina , agenţi antitrombotici ,
c odul ATC: B01AC18.
Triflusalul este un inhibitor al biosintezei de tromboxan, c are acţionează prin inhibarea ireversibilă a
ciclooxigenazei plachetare, cu avantajul de a respecta biosinteza prostaciclinei , datorită efectului său
neglijabil asupra ciclooxigenazei vasculare, în cazul administrării de doze terapeutice. Pe de altă parte,
acidul 2 -hidroxi -4 -(trifluorometil) benzoic (HTB), metabolitul principal al triflusalului, este un
inhibitor reversibil al ciclooxigenazei plachetare şi , datorită timpului de înjumătăţire prelungit
(aproximativ 34 de ore) contribuie favorabil la activitatea antiplachetară a triflusalului. Atât triflusalul
cât şi HTB pot creşte concentraţiile de adenozin 5- monofosfat ciclic (cAMP) în plachete prin inhibarea
fosfodiesterazei plachetare. În plus s -a demonstrat că , in vitro ş i ex vivo , triflusalul stimulează
eliberarea de oxid nitric în neutrofilele umane, contribuind, de asemenea, la efectul antiplachetar.
S -a demonstrat că triflusalul inhibă agregarea plache tară atât la voluntari sănătoşi cât şi la pacienţi. În
studiile ex vivo , triflusalul a determinat o inhib are cu 65% a agregării plachetare induse de acidul
arahidonic în plasma bogată în plachete (PRP) a voluntarilor sănătoşi , la 24 de ore de la administrarea
unei singure doze de 600 de mg. Administrarea repetată de triflusal (600 mg zilnic timp de 7 zile) a
determinat inhibare a cu 50% -75% a agregării plachetare (PRP) indusă de acidul arahidonic, ADP
(adenozin difosfat), epinefrină sau colagen.
Într -un stu diu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo , efectuat la 122 de
pacienţi de ambele sexe, cu vârste cuprinse între 40 şi 75 de ani , diagnosticaţi cu arteriopatie periferică
obliterantă cronică gradul II Lériche -Fontaine, dintre care 59 au fost trata ţi cu triflusal (600 mg pe zi)
şi 63 au utilizat placebo timp de 6 luni, procentajul de succes (definit ca o creştere cu 40% a distanţ ei
total e parcurs e, comparativ cu distanţa iniţială) a fost de 63,6% pentru triflusal şi de 22,5% pentru
placebo (p=0,0001). Analiza distanţei totale parcurse fără durere, comparativ cu distanţa bazală a
demonstrat că triflusalul a fost superior placebo, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic
(p=0,05). Pe de altă parte, au fost observate diferenţe se mnificative pentru triflusal în comparaţie cu
placebo (p=0,003) privind îmbunătăţirea simptomelor asociate cu vasculopatia (parestezii, senzaţie de
greutate, senzaţie de răceală în membrele inferioare).
Într -un studiu clinic dublu- orb, randomizat, care a inclus 2270 de pacienţi cu infarct miocardic acut ,
trata ţi timp de 35 de zile cu triflusal (600 mg o dată pe zi) sau AAS (300 mg o dată pe zi) (studiu
TIM) , incidenţa hemoragiei gas tro-intestinale a fost de 0,9% pentru triflusal, comparativ cu 1,5%
pentru AAS , iar incidenţa hemoragiilor intracraniene a fost de 0,3% pentru triflusal , comparativ cu 1%
pentru AAS . În ambele grupuri, cele mai multe hemoragii au apărut la pacienţii cărora li s-a
administrat concomitent tratament cu medicamente trombolitice şi he parină. În alt studiu clinic dublu-
orb, randomizat , efectuat la 2107 pacienţi cu accident vascular cerebral ischemic trataţi pe o perioadă
medie de 30 de luni cu triflusal (600 mg o dată pe zi) sau cu AAS (325 mg o dată pe zi) (studiu
TACIP) , incidenţa hem oragiilor clinic relevante a fost semnificativ mai scăzută (p=0,004) la pacienţii
t rataţi cu triflusal (1,9% comparativ cu 4,0%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Triflusalul se absoarbe rapid (t
1/2 Ka = 0,44 ore), demonstrând o biodisponibilitate absolută de 83 %-
100%. Triflusalul este metabolizat rapid de către esteraze în principalul său metabolit , HTB, care este,
de asemenea, activ. Î n urină a fost identificat un metabolit secundar , sub formă de conjugat HTB -
glicină. Timpul de înjumătăţire plamatică (t
1/2) a fost de 0,53 ± 0,12 ore pentru triflusal şi de 34,3 ±
5,3 ore pentru HTB. Eliminarea a avut loc predominant prin excreţie renală (clearance-ul renal > 60%
după 48 de ore). Urme de triflusal nemetabolizat, HTB şi conjugat HTB-glicină au fost găsite în urină.
5
După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg sau de 900 mg triflusal la voluntari sănătoşi,
media concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) pentru triflusal a fost de 3,2 ± 1,9 μg/ml şi , respectiv,
11,6 ± 1,7 μg/ml iar C
max pentru HTB a atins 36,4 ± 6,1 μg/ml şi 92,7 ± 17,1 μg/ml. Timpul până la
atingerea C
max (tmax) a fost de 0,88 ± 0,26 ore pentru triflusal şi de 4,96 ± 1,37 ore pentru HTB în cazul
administrării unei doze de 900 mg. Parametrii farmacocinetici pentru HTB după administrarea de doze
repetate ( triflusal 300 mg de trei ori pe zi sau 600 mg o dată pe zi , timp de 13 zile) au demonstrat
concentraţii plasmatice maxime la starea de echilibru de HTB (C
max se) de 178 ± 42 μg/ml respectiv de
153 ± 37 μg/ml .
La concentraţii terapeutice, HTB are un procent de legare de albumina plasmatică de 98 %-99%.
Această legare nu a fost influenţată semnificativ de prezenţa cofeinei, teofilinei, glisentidei,
enalaprilului, cimetidinei sa u warfarinei. Totuşi, fracţia liberă a HTB a crescut semnificativ în prezenţa
antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) cum sunt diclofenacul, ibuprofenul, indometacina,
naproxenul, piroxicamul sau acidul salicilic. La concentraţii mari, HTB a dislocat AINS, glisentida şi
warfarina de la nivelul locurilor lor de legare de protei ne. Ace ste substanţe au afinitate pentru aceleaşi
locuri de legare de albumină şi se pot disloca unul pe altul în funcţie de afinitatea lor pentru proteină şi
de concentraţia totală a substanţei dislocante.
Grupe speciale de pacienţi
La voluntari i vârstnici, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru de triflusal şi HTB au fost atinse
după 3 până la 5 zile de la administrare a unei doze de 300 mg triflusal de două ori pe zi. Valorile
ASC
s e, Cmax şi tmax la voluntarii vârstnici nu au fost semnificativ diferite de cele raportate la voluntarii
tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică t
1/2 a fost de 0,92 ± 0,16 ore pentru triflusa l şi de 64,6 ± 6,6
ore pentru HTB . Cu toate acestea, creşterea nu are o relevanţă clinică care să justifice o ajustare a
dozei la pacienţii vârstnici.
La pacienţii cu insuficienţă renală cronică în stadiul terminal cărora li se efectuează şedinţe de
hemodializă convenţională, concentra ţiile plasmatice de HTB au fost similare înainte şi după dializă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au relevat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de
siguranţă farmacologică, toxicitate după administrare repetată, genotoxicitate şi toxicitate a
reproducerii .
D oar în cazul administrării pe term en lung a ce lei mai mar i doz e de triflusal (10, 25 şi 50 mg/kg zilnic
timp de 12 luni) au fost constatate modificări biochimice, morfologice şi histopatologice la şobolani şi
câini ,. Cele mai relevante semne patologice au fost i ntoleranţă gastro -intestina lă, incluzând ulcere
gastrice, anemie moderată, vărsături (la câini), uşoare modificări ale greutăţii organelor (ficat, rinichi,
inimă, splină) şi nefroscleroz ă uşoară până la moderată. Majoritatea acestor efecte, cu excepţia
nefros clerozei , au fost reversibile la 13 săptămâni după oprirea administrării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
P latrox nu conţine excipienţi , cu excepţia gelatinei din capsulă.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6
6.4 Precauţii speciale pentru p ăstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al -PVC /PVDC .
Cutie cu 3 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
Cutie cu 5 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
Cuti e cu 6 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
Cutie cu 9 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s. r.o.
Hvezdova 1716/2b,
140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4654/2012/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Mai 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PLATROX 300 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă con ţine triflusal 300 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule transparente, care conţin o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia secundară , după un prim eveni ment coronarian sau cerebrovascular ischemic, a :
- infarct ului miocardic
- angin ei pectorale stabil e sau anginei pectorale instabile
- accident ului vascular non -hemora gic sau accident ului ischemic tranzitor.
4.2 Doze şi mod de admi nistrare
Doze
Adulţi ş i vârstnici
Doza recomandată este de 600 mg triflusal pe zi , într -o singură administrare sau în două administrări
pe zi.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării la pacienţi cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite.
Utilizare a la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Experienţa clinică privind utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică este limitată, de
aceea este recomandată prudenţă atunci când tratamentul este administrat la aceste categorii de
pacien ţi.
La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă
convenţ ională, concentraţiile plasmatice ale principalului metabolit activ al triflusalului , HTB (acidul
2- hidroxi -4 -( trifluorometil )benzoic) nu au î nregistrat modificări semnificative înainte şi după dializă şi
,ca urmare, nu este necesară ajustarea dozelor.
Mod de administrare
Capsulele se înghit întregi , cu o cantitate mic ă de ap ă.
Este recomandat ca triflusal să fie administrat în timpul meselor.
2
4.3 Contraindica ţii
Triflusal este contraindicat la pacienţii cu:
- hipersensibilitate la triflusal, la alţi salicila ţi sau la oricare dintre excipien ţii enumeraţi la pct. 6.1;
- ulcer gastro -duodenal activ sau antecedente de ulcer gastro -duodenal complicat;
- diateză hemoragică.
4.4 Atenţion ări ş i precau ţii speciale
Insuficienţă renală sau hepatică: experienţa este limitată. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul
terminal cărora li se efectuează şedin ţe de hemodializă convenţională , concentraţiile plasmatice ale
principalului metabolit activ al triflusalului, HTB (acidul 2 -hidroxi -4 -( trifluorometil )benzoic ) pre ş i
post -dializă sunt similare (vezi pct. 4.2).
Riscul de sângerare: c u toate că în studiile clinice triflusalul a determinat complica ţii hemoragice cu o
frecvenţă mică, trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot avea risc de sângerar e masivă ca
urmare a unor traume sau a unor condiţii patologice . Medicamentele care pot produce hemoragii (acid
acetilsalicilic (AAS) sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)) trebuie utilizate cu
prudenţă la pacienţii care sunt trataţi cu triflusal (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul ui trebuie să i se efectueze o procedură chirurgicală , riscul de sângerare trebuie evaluat
şi, dacă este considerat necesar, tratamentul cu triflusal trebuie întrerupt cu 7 zile anterior intervenţiei
chirurgicale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile de legare de proteinele plasmatice efectuate in vitro au arătat că fracţiunea liberă a H TB
(principalul metabolit activ al triflusalului) creşte în prezenţa AINS. În plus , concentraţiile plasmatice
crescute ale HTB cresc fracţiunile libere şi, ca urmare, este posibil să potenţeze efectele AINS,
glisentidei şi warfarinei (ve zi pct. 5.2). Poate fi necesar ă ajustarea dozelor acestor medicamente atunci
când sunt administrate concomitent cu triflusal.
Siguranţa administrării triflusal concomitent cu medicamente trombolitice (rt-PA şi streptokinază) a
fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiei intracraniene a fost mai mică
comparativ cu pacienţii trataţi cu o asociere de AAS şi medicamente trombolitice (0,1% comparativ cu
1,1%, p=0,04) (vezi pct. 5.1) .
Triflusal poate potenţa acţiunea anti -diabetic elor orale. Poate fi necesară modificarea dozei
medicamentelor anti-diabetice orale.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date clinice referitoare la expunerea la triflusal în timpul sarcinii. Studiile efectuate la
animale nu au indi cat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea
embrionar ă/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală. Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu atunci
c ând medicamentul este administrat femeilor gravide.
Alăptarea
Nu este cunoscut dacă triflusal este eliminat în laptele matern. Trebuie evaluat rapotul risc/beneficiu
atunci când medicamentul este administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
N u au fost obse rvate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
3
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent afectează tractul gastro -intestinal şi, de obicei , dispar după
câteva zile, chiar dacă trat amentul este continuat.
Reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe, împreună cu frecvenţa lor de apariţie, sunt
următoarele:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte r are (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: prurit/erupţii cutanate tranzitorii
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee.
Mai puţin frecvente: confuzie/vertij /ameţeli/convulsii .
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: tinnitus/hipoacuzie
Tulburări ale altor organe de sim ţ: disgeuzie .
Tulburări gastro- intestinale
Foarte frecvente: dispepsi e
Frecvente: durere abdo minală/greaţă/constipaţie/vărsături/flatulenţă/anorexi e
Mai puţin frecvente: diaree/hemoragie gastro -intestinală/melenă/hemoragie rectală.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, hemoragie cerebrală.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: accident ischemic tranzitor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Mai puţin frecvente: dispnee/infecţi i al e căi lor
respiratorii superioare.
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente: a nemie/epistaxis /hematom /purpură /sângerare gingivală.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: hematurie/ infecţie urinară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: distensi e abdom inală /febră /simp tome asemănătoare gripei .
A u fost raportat e cazuri izolate de reacţii de fotosensibilizare.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.
Î n caz de supradozaj accidental , care poate să apară doar după ingestia unor doze foarte mari, pot fi
aşteptate simptome ale intoxicaţiei cu salicilaţi. În acest caz, este necesar să fie întrerup tă
administrarea medicamentului şi să fie instituit atât tratamentul simptomatic , cât şi un tratament
adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
4
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmac odinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor i de agregare plachetară, exclusiv heparina , agenţi antitrombotici ,
c odul ATC: B01AC18.
Triflusalul este un inhibitor al biosintezei de tromboxan, c are acţionează prin inhibarea ireversibilă a
ciclooxigenazei plachetare, cu avantajul de a respecta biosinteza prostaciclinei , datorită efectului său
neglijabil asupra ciclooxigenazei vasculare, în cazul administrării de doze terapeutice. Pe de altă parte,
acidul 2 -hidroxi -4 -(trifluorometil) benzoic (HTB), metabolitul principal al triflusalului, este un
inhibitor reversibil al ciclooxigenazei plachetare şi , datorită timpului de înjumătăţire prelungit
(aproximativ 34 de ore) contribuie favorabil la activitatea antiplachetară a triflusalului. Atât triflusalul
cât şi HTB pot creşte concentraţiile de adenozin 5- monofosfat ciclic (cAMP) în plachete prin inhibarea
fosfodiesterazei plachetare. În plus s -a demonstrat că , in vitro ş i ex vivo , triflusalul stimulează
eliberarea de oxid nitric în neutrofilele umane, contribuind, de asemenea, la efectul antiplachetar.
S -a demonstrat că triflusalul inhibă agregarea plache tară atât la voluntari sănătoşi cât şi la pacienţi. În
studiile ex vivo , triflusalul a determinat o inhib are cu 65% a agregării plachetare induse de acidul
arahidonic în plasma bogată în plachete (PRP) a voluntarilor sănătoşi , la 24 de ore de la administrarea
unei singure doze de 600 de mg. Administrarea repetată de triflusal (600 mg zilnic timp de 7 zile) a
determinat inhibare a cu 50% -75% a agregării plachetare (PRP) indusă de acidul arahidonic, ADP
(adenozin difosfat), epinefrină sau colagen.
Într -un stu diu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo , efectuat la 122 de
pacienţi de ambele sexe, cu vârste cuprinse între 40 şi 75 de ani , diagnosticaţi cu arteriopatie periferică
obliterantă cronică gradul II Lériche -Fontaine, dintre care 59 au fost trata ţi cu triflusal (600 mg pe zi)
şi 63 au utilizat placebo timp de 6 luni, procentajul de succes (definit ca o creştere cu 40% a distanţ ei
total e parcurs e, comparativ cu distanţa iniţială) a fost de 63,6% pentru triflusal şi de 22,5% pentru
placebo (p=0,0001). Analiza distanţei totale parcurse fără durere, comparativ cu distanţa bazală a
demonstrat că triflusalul a fost superior placebo, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic
(p=0,05). Pe de altă parte, au fost observate diferenţe se mnificative pentru triflusal în comparaţie cu
placebo (p=0,003) privind îmbunătăţirea simptomelor asociate cu vasculopatia (parestezii, senzaţie de
greutate, senzaţie de răceală în membrele inferioare).
Într -un studiu clinic dublu- orb, randomizat, care a inclus 2270 de pacienţi cu infarct miocardic acut ,
trata ţi timp de 35 de zile cu triflusal (600 mg o dată pe zi) sau AAS (300 mg o dată pe zi) (studiu
TIM) , incidenţa hemoragiei gas tro-intestinale a fost de 0,9% pentru triflusal, comparativ cu 1,5%
pentru AAS , iar incidenţa hemoragiilor intracraniene a fost de 0,3% pentru triflusal , comparativ cu 1%
pentru AAS . În ambele grupuri, cele mai multe hemoragii au apărut la pacienţii cărora li s-a
administrat concomitent tratament cu medicamente trombolitice şi he parină. În alt studiu clinic dublu-
orb, randomizat , efectuat la 2107 pacienţi cu accident vascular cerebral ischemic trataţi pe o perioadă
medie de 30 de luni cu triflusal (600 mg o dată pe zi) sau cu AAS (325 mg o dată pe zi) (studiu
TACIP) , incidenţa hem oragiilor clinic relevante a fost semnificativ mai scăzută (p=0,004) la pacienţii
t rataţi cu triflusal (1,9% comparativ cu 4,0%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Triflusalul se absoarbe rapid (t
1/2 Ka = 0,44 ore), demonstrând o biodisponibilitate absolută de 83 %-
100%. Triflusalul este metabolizat rapid de către esteraze în principalul său metabolit , HTB, care este,
de asemenea, activ. Î n urină a fost identificat un metabolit secundar , sub formă de conjugat HTB -
glicină. Timpul de înjumătăţire plamatică (t
1/2) a fost de 0,53 ± 0,12 ore pentru triflusal şi de 34,3 ±
5,3 ore pentru HTB. Eliminarea a avut loc predominant prin excreţie renală (clearance-ul renal > 60%
după 48 de ore). Urme de triflusal nemetabolizat, HTB şi conjugat HTB-glicină au fost găsite în urină.
5
După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg sau de 900 mg triflusal la voluntari sănătoşi,
media concentraţiilor plasmatice maxime (C
max) pentru triflusal a fost de 3,2 ± 1,9 μg/ml şi , respectiv,
11,6 ± 1,7 μg/ml iar C
max pentru HTB a atins 36,4 ± 6,1 μg/ml şi 92,7 ± 17,1 μg/ml. Timpul până la
atingerea C
max (tmax) a fost de 0,88 ± 0,26 ore pentru triflusal şi de 4,96 ± 1,37 ore pentru HTB în cazul
administrării unei doze de 900 mg. Parametrii farmacocinetici pentru HTB după administrarea de doze
repetate ( triflusal 300 mg de trei ori pe zi sau 600 mg o dată pe zi , timp de 13 zile) au demonstrat
concentraţii plasmatice maxime la starea de echilibru de HTB (C
max se) de 178 ± 42 μg/ml respectiv de
153 ± 37 μg/ml .
La concentraţii terapeutice, HTB are un procent de legare de albumina plasmatică de 98 %-99%.
Această legare nu a fost influenţată semnificativ de prezenţa cofeinei, teofilinei, glisentidei,
enalaprilului, cimetidinei sa u warfarinei. Totuşi, fracţia liberă a HTB a crescut semnificativ în prezenţa
antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) cum sunt diclofenacul, ibuprofenul, indometacina,
naproxenul, piroxicamul sau acidul salicilic. La concentraţii mari, HTB a dislocat AINS, glisentida şi
warfarina de la nivelul locurilor lor de legare de protei ne. Ace ste substanţe au afinitate pentru aceleaşi
locuri de legare de albumină şi se pot disloca unul pe altul în funcţie de afinitatea lor pentru proteină şi
de concentraţia totală a substanţei dislocante.
Grupe speciale de pacienţi
La voluntari i vârstnici, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru de triflusal şi HTB au fost atinse
după 3 până la 5 zile de la administrare a unei doze de 300 mg triflusal de două ori pe zi. Valorile
ASC
s e, Cmax şi tmax la voluntarii vârstnici nu au fost semnificativ diferite de cele raportate la voluntarii
tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică t
1/2 a fost de 0,92 ± 0,16 ore pentru triflusa l şi de 64,6 ± 6,6
ore pentru HTB . Cu toate acestea, creşterea nu are o relevanţă clinică care să justifice o ajustare a
dozei la pacienţii vârstnici.
La pacienţii cu insuficienţă renală cronică în stadiul terminal cărora li se efectuează şedinţe de
hemodializă convenţională, concentra ţiile plasmatice de HTB au fost similare înainte şi după dializă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au relevat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de
siguranţă farmacologică, toxicitate după administrare repetată, genotoxicitate şi toxicitate a
reproducerii .
D oar în cazul administrării pe term en lung a ce lei mai mar i doz e de triflusal (10, 25 şi 50 mg/kg zilnic
timp de 12 luni) au fost constatate modificări biochimice, morfologice şi histopatologice la şobolani şi
câini ,. Cele mai relevante semne patologice au fost i ntoleranţă gastro -intestina lă, incluzând ulcere
gastrice, anemie moderată, vărsături (la câini), uşoare modificări ale greutăţii organelor (ficat, rinichi,
inimă, splină) şi nefroscleroz ă uşoară până la moderată. Majoritatea acestor efecte, cu excepţia
nefros clerozei , au fost reversibile la 13 săptămâni după oprirea administrării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
P latrox nu conţine excipienţi , cu excepţia gelatinei din capsulă.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul .
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6
6.4 Precauţii speciale pentru p ăstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al -PVC /PVDC .
Cutie cu 3 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
Cutie cu 5 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
Cuti e cu 6 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
Cutie cu 9 blistere din Al -PVC /PVDC a câte 10 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s. r.o.
Hvezdova 1716/2b,
140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4654/2012/01- 02-03 -04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Mai 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2012
