CARBOPLATIN KABI 10 mg/ml
Substanta activa: CARBOPLATINUMClasa ATC: L01XA02Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu dop din cauciuc flurotec, sigilat cu capsa din Al de culoare albastra x 15 ml conc. pt. sol. perf. x 150 mg carboplatina
Producator: FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC. - MAREA BRITANIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carboplatin Kabi 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine carboplatină 10 mg.
Fiecare flacon a 5 ml conţine carboplatină 50 mg.
Fiecare flacon a 15 ml conţine carboplatină 150 mg.
Fiecare flacon a 45 ml conţine carboplatină 450 mg.
Fiecare flacon a 60 ml conţine carboplatină 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.
pH: 5,0 - 7,0
Osmolaritate: 200-300 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carboplatina este indicată pentru tratamentul:
1. carcinomului ovarian de origine epitelială în stadiu avansat, ca:
- tratament de primă linie
- tratament de linia a doua, după ce alte tratamente nu au avut rezultat
2. carcinomului pulmonar cu celule mici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze şi administrare:
Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă. Doza recomandată de carboplatină
pentru pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament şi care au funcţie renală normală,
adică clearance-ul creatininei > 60 ml/min, este de 400 mg/m
2, administrată în doză unică, prin
intermediul unei perfuzii i.v., cu durata de 15-60 minute.
Alternativ, se poate utiliza formula Calvert, prezentată mai jos, pentru determinarea dozei:
Doza (mg) = ASC ţintă (mg/ml şi min) x [RFG ml/min + 25]
2
ASC ţintă Chimioterapie planificată Statusul tratamentului pacientului
5-7 mg/ml şi min carboplatină administrată în
monoterapie netratat anterior
4-6 mg/ml şi min carboplatină administrată în
monoterapie tratat anterior
4-6 mg/ml şi min carboplatină plus ciclofosfamidă netratat anterior
Notă: folosind formula Calvert, doza totală de carboplatină este calculată în mg, nu în mg/m2. Formula
Calvert nu trebuie utilizată în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior tratament extins**.
** Se consideră că pacienţilor li s-a administrat anterior tratament extins agresiv, dacă au utilizat
oricare dintre următoarele medicamente:
- Mitomicină C
- Nitrozuree
- Tratament care asociază doxorubicină/ciclofosfamidă/cisplatină
- Tratament care asociază 5 sau mai multe medicamente
- Radioterapie ≥ 4500 rad, concentrată pe o suprafaţă de 20 x 20 cm sau pe mai mult decât o
suprafaţă de terapie.
Terapia cu carboplatină trebuie întreruptă în cazul unei tumori care nu răspunde la tratament, unei boli
progresive şi/sau apariţiei reacţiilor adverse intolerabile.
Terapia nu trebuie repetată la mai puţin de patru săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină şi/sau
până când numărul de neutrofile este de minimum 2000 celule/mm
3, iar numărul de trombocite este de
minimum 100000 celule/mm3.
În cazul pacienţilor care prezintă factori de risc, cum sunt tratament mielosupresiv anterior şi status de
performanţă mic (ECOG-Zubrod 2-4 sau Karnofsky sub 80), se recomandă reducerea dozei iniţiale cu
20-25%.
Pentru ajustarea dozelor ulterioare se recomandă determinarea celor mai mici valori ale parametrilor
hematologici prin evaluarea săptămânală a numărului de celule sanguine, pe perioada curei iniţiale de
tratament cu carboplatină.
Acele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care pot
intra în contact cu soluţia injectabilă de carboplatină, nu trebuie utilizate pentru preparare sau
administrare. Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină, determinând formarea unui
precipitat şi/sau pierderea eficacităţii.
Trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase, atunci când se efectuează
prepararea şi administrarea acestora. Prepararea medicamentului trebuie efectuată de personal instruit
în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie.
Insuficienţă renală:
Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei mai mici de 60 ml/min prezintă risc crescut de
mielosupresie severă. Frecvenţa leucopeniei, neutropeniei sau trombocitopeniei severe a fost
menţinută la aproximativ 25%, cu următoarele recomandări pentru doze:
Valoarea iniţială a clearance-ului creatininei Doza iniţială (Ziua 1)
41-59 ml/min 250 mg/m2 i.v.
16-40 ml/min 200 mg/m2 i.v.
Datele existente privind utilizarea soluţiei injectabile de carboplatină la pacienţii cu clearance de
15 ml/min sau mai mic sunt insuficiente pentru a permite recomandarea unui tratament.
3 Toate recomandările de dozare de mai sus se aplică pentru cura iniţială de tratament. Dozele ulterioare
trebuie ajustate în funcţie de toleranţa pacientului şi de nivelul acceptabil al mielosupresiei.
Tratamentul asociat:
Pentru o utilizare optimă a carboplatinei atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente
mielosupresive este necesară ajustarea dozelor în funcţie de schema şi programul care urmează a fi
urmate.
Pacienţi vârstnici:
La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, este necesară ajustarea dozei la începutul sau în timpul
tratamentului, în funcţie de starea clinică generală şi de funcţia renală.
Copii şi adolescenţi
Informaţiile disponibile sunt insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii şi
adolescenţi.
Mod de administrare
Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă.
Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului
înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
La preparare şi administrare, trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase.
Prepararea trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi
de protecţie, mască şi haine de protecţie.
4.3 Contraindicaţii
Carboplatina este contraindicată pacienţilor care:
- au hipersensibilitate la substanţa activă sau la alţi compuşi cu platină
- au mielosupresie severă
- au tumori care sângerează
- au insuficienţă renală severă pre-existentă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), cu excepţia
cazului în care medicul şi pacientul sunt de părere că posibilele beneficii ale tratamentului
depăşesc riscurile
- sunt vaccinaţi concomitent cu vaccin pentru febra galbenă (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări:
Carboplatina trebuie administrată de către persoane aflate sub supravegherea unui medic specialist, cu
experienţă în utilizarea tratamentului antineoplazic.
Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma, precum şi teste ale funcţiei renale şi hepatice, iar
administrarea medicamentului trebuie întreruptă în cazul în care se observă o supresie anormală a
măduvei osoase sau o modificare a funcţiei renale sau a funcţiei hepatice.
În vederea asigurării tratamentului şi a abordării terapeutice a posibilelor complicaţii trebuie să fie
disponibilă aparatură pentru diagnostic şi tratament.
Toxicitate hematologică:
În condiţii normale, curele de tratament cu carboplatină soluţie perfuzabilă nu trebuie repetate mai
frecvent de o dată pe lună. Leucopenia, neutropenia şi trombocitopenia sunt dependente de doză şi
limitează doza. Este recomandată monitorizarea frecventă a numărului celulelor sanguine din sângele
periferic, pe parcursul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă şi, în cazul în care apare
toxicitate, până se produce recuperarea. Concentraţiile minime apar, în medie, în ziua 21 la pacienţii
cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în monoterapie şi în ziua 15 la pacienţii
4 cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în asociere cu alte medicamente
chimioterapice.
În general, curele intermitente cu doză unică de carboplatină soluţie injectabilă nu trebuie repetate
până când valorile leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor nu revin la normal. Tratamentul nu
trebuie repetat la mai puţin de 4 săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină soluţie injectabilă
şi/sau până când numărul neutrofilelor este de minimum 2000 celule/mm
3 şi numărul trombocitelor
este de minimum 100000 celule/mm3.
Anemia este frecventă şi cumulativă, în cazuri foarte rare, fiind necesară transfuzie.
Mielosupresia este mai severă la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (mai ales cu
cisplatină) şi/sau care suferă de insuficienţă renală. Doza iniţială de carboplatină soluţie injectabilă
trebuie redusă corespunzător la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2) şi efectele monitorizate cu atenţie, prin
intermediul testelor sanguine frecvente, în pauza dintre curele de tratament.
Asocierea tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă cu alte forme de tratament mielosupresive
trebuie planificată cu mare atenţie, în ceea ce priveşte dozele şi momentul administrării, cu scopul de a
reduce la minimum efectele aditive.
În cazul pacienţilor care suferă de mielosupresie severă, poate fi necesară terapie transfuzională de
susţinere.
La pacienţi trataţi cu carboplatină, s-a raportat anemie hemolitică, însoţită de prezenţa anticorpilor
serologici induşi de medicament. Acest eveniment poate fi letal.
După câţiva ani de la tratamentul cu carboplatină şi alte tratamente antineoplazice, s-au raportat
leucemie promielocitară acută şi sindrom mielodisplazic (SMD)/leucemie mieloidă acută (LMA).
Insuficienţă hepatică şi/sau renală:
Tratamentul cu carboplatină poate cauza insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică. Administrarea de
doze foarte mari de carboplatină (≥ 5 ori doza recomandată în monoterapie) a determinat disfuncţie
hepatică severă şi/sau disfuncţie renală severă. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat ar putea
depăşi efectele asupra funcţiei renale. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului este necesară în
cazul în care valorile testelor pentru funcţia renală sau hepatică indică disfuncţii moderate până la
severe (vezi pct. 4.8).
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, efectul carboplatinei asupra sistemului hematopoietic este
mai pronunţat şi cu durată mai mare decât în cazul pacienţilor cu funcţie renală normală. În cadrul
acestui grup de risc, tratamentul cu carboplatină trebuie efectuat cu precauţie deosebită (vezi pct. 4.2).
Deși nu există dovezi clinice cu privire la nefrotoxicitatea determinată de asocierea cu alte
medicamente, este recomandat ca tratamentul cu carboplatină să nu fie asociat cu administrarea de
aminoglicozide sau alte medicamente nefrotoxice (vezi pct. 4.5).
Apariţia insuficienţei renale este mai probabil la pacienţi care au prezentat anterior nefrotoxicitate
indusă de tratamentul cu cisplatină.
Boală veno-ocluzivă hepatică:
S-au raportat cazuri de boală veno-ocluzivă hepatică (sindrom de obstrucţie sinusoidală), dintre care
unele au fost letale. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la semne şi simptome ale disfuncţiei
hepatice sau ale hipertensiunii portale, care nu sunt rezultatul evident al metastazelor hepatice.
Reacţii alergice:
Similar altor medicamente care conţin platină, pot apărea reacţii alergice, cel mai frecvent în timpul
administrării perfuziei şi pot fi necesare întreruperea perfuziei şi administrarea unui tratament
simptomatic adecvat. Au fost raportate reacţii alergice la carboplatină mai puţin frecvente, de exemplu
erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, febră fără o cauză aparentă sau prurit. Rareori, au fost
raportate anafilaxie, angioedem şi reacții anafilactoide, inclusiv bronhospasm, urticarie şi edem facial.
5 Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la toţi compuşii cu platină (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii alergice şi trebuie să se administreze
tratament de susţinere adecvat, inclusiv antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.
Apariţia şi severitatea toxicităţii este probabil mai mare la pacienţi cărora li s-a administrat tratament
anterior de lungă durată pentru afecţiunea lor, la pacienţi cu status de performanţă redus şi la pacienţi
cu vârstă înaintată. Parametrii funcţiei renale trebuie evaluaţi înainte de, în timpul şi după tratamentul
cu carboplatină.
Neurotoxicitate:
Deşi toxicitatea neurologică periferică este, în general, frecventă şi uşoară, limitată la parestezie şi
scăderea reflexelor osteotendinoase, frecvenţa sa este crescută la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani
şi/sau la pacienţi trataţi anterior cu cisplatină. Monitorizarea şi examinările neurologice trebuie
efectuate la intervale regulate.
Tulburările de vedere, incluzând cecitatea, au fost raportate după utilizarea soluţiei injectabile de
carboplatină, în doze mai mari decât dozele recomandate, la pacienţi cu insuficienţă renală. S-a
observat că vederea se recuperează total sau într-un procent semnificativ, în decurs de câteva
săptămâni după întreruperea acestor doze mari.
Ototoxicitate:
Au fost raportate tulburări auditive în timpul tratamentului cu carboplatină.
Ototoxicitate la copii
Ototoxicitatea poate fi mai pronunţată la copii. Au fost raportate cazuri de pierdere a auzului, cu debut
tardiv, la copii şi adolescenţi. La acest grup de pacienţi, se recomandă urmărirea audiometrică pe
termen lung.
Sindrom de liză tumorală (SLT):
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat sindromul de liză tumorală (SLT) la
pacienţi, ca urmare a utilizării carboplatinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapeutice. Pacienţii cu risc crescut de SLT, cum sunt pacienţii cu rată crescută de proliferare,
încărcătură tumorală mare şi sensibilitate crescută la medicamente citotoxice, trebuie monitorizaţi cu
atenţie şi trebuie luate măsurile de precauţie adecvate.
Utilizarea la vârstnici:
În studii în cadrul cărora s-a administrat tratament asociat cu carboplatină şi ciclofosfamidă,
probabilitatea ca pacienţii vârstnici trataţi cu carboplatină să dezvolte trombocitopenie severă a fost
mai mare decât în cazul pacienţilor mai tineri. Întrucât funcţia renală este adesea scăzută la vârstnici,
aceasta trebuie avută în vedere atunci când se stabileşte doza (vezi pct. 4.2).
Vaccinuri:
Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, la pacienţi cu imunitate
compromisă din cauza medicamentelor chimioterapice, inclusiv carboplatină, poate determina infecţii
grave sau letale. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienţilor cărora li se
administrează carboplatină. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactivate; cu toate
acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.
Alte atenţionări:
Potențialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, însă medicamente cu mecanism de acţiune şi
mutagenitate similare, au fost raportate ca fiind carcinogene (vezi pct. 5.3).
Nu au fost dovedite siguranţa şi eficacitatea administrării carboplatinei la copii.
Carboplatina poate cauza greaţă şi vărsături. Premedicaţia cu antiemetice a fost raportată ca fiind utilă
în scăderea incidenţei şi intensităţii acestor efecte.
Echipamentele care conţin aluminiu nu trebuie utilizate în timpul preparării şi administrării
6 carboplatinei (vezi pct. 6.2). Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină,
determinând formarea unui precipitat şi/sau pierderea eficacităţii medicamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul în care carboplatina este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive sau cu
radioterapie, efectul mielosupresiv al carboplatinei şi/sau al celorlalte medicamente poate fi mai
pronunţat.
Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice sunt
susceptibili să prezinte mielotoxicitate mai gravă şi prelungită, din cauza unui clearance renal scăzut al
carboplatinei.
Asociere contraindicată
- Vaccin împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (exceptând vaccinul împotriva febrei galbene): risc de boală
sistemică, posibil letală. Riscul este mai crescut la pacienţi care prezintă deja imunosupresie, din
cauza afecţiunii preexistente. În cazul în care este disponibil un vaccin cu virus inactiv
(poliomielită), se recomandă utilizarea acestuia.
- Fenitoină, fosfenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor, rezultat ca urmare a scăderii absorbţiei
digestive a fenitoinei, din cauza administrării medicamentului citotoxic sau risc de toxicitate
crescută sau pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic, din cauza creşterii metabolizării
hepatice, determinată de fenitoină.
Asocieri care trebuie monitorizate
- Agenţi de chelare - scad efectul carboplatinei
- Ciclosporină (şi prin extrapolare, tacrolimus şi sirolimus): imunosupresie excesivă, cu risc de
limfoproliferare.
- Aminoglicozide: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu antibiotice aminoglicozide trebuie
ţinută sub observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative, în special la pacienţii
cu insuficienţă renală severă.
- Diuretice de ansă: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu diuretice de ansă trebuie ţinută sub
observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative.
- Din cauza riscului trombotic crescut în cazul afecţiunilor tumorale, se utilizează frecvent
tratament anticoagulant. Variabilitatea intra-individuală crescută a coagulabilităţii în timpul
afecţiunilor, precum şi eventualitatea interacţiunii între anticoagulantele orale şi chimioterapia
antineoplazică, necesită, în cazul în care se decide tratarea pacientului cu antagonişti ai
vitaminei K (AVK), creşterea frecvenţei de control a monitorizării INR. Se recomandă precauţie
şi monitorizare mai frecventă a INR în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi
carboplatină, deoarece au fost raportate cazuri de INR crescut.
Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul, formând un precipitat negru. Nu trebuie utilizate pentru
prepararea sau administrarea medicamentului acele, seringile, cateterele sau seturile pentru
administrare intravenoasă care conţin elemente din aluminiu şi care ar putea ajunge în contact cu
carboplatina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Carboplatina soluţie injectabilă poate produce leziuni fetale, atunci când este administrată femeilor
gravide. Carboplatina soluţie injectabilă s-a demonstrat a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolanii
care au primit acest medicament în perioada de organogeneză. Nu s-au efectuat studii controlate la
femei gravide.
Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
7 tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă soluţia injectabilă de carboplatină se elimină în laptele matern.
Dacă tratamentul devine necesar în timpul perioadei de lactaţie, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Supresia gonadelor, având ca rezultat amenoree sau azoospermie, poate apărea la pacienţi cărora li se
administrează tratament antineoplazic. Aceste efecte par a fi dependente de doză şi de durata
tratamentului şi pot fi ireversibile. Anticiparea gradului de supresie a funcţiei testiculare sau ovariene
indusă de utilizarea asocierilor mai multor medicamente antineoplazice este complicată, de aceea este
dificilă evaluarea efectelor fiecărui medicament în parte.
Bărbaţilor aflaţi la vârsta de maturitate sexuală, trataţi cu carboplatină, li se recomandă să nu conceapă
un copil în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea tratamentului şi să solicite consiliere
cu privire la conservarea spermei, înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea
apariţiei infertilităţii ireversibile, ca urmare a tratamentului cu carboplatină.
Femei aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina. Carboplatina nu trebuie administrată
femeilor gravide sau femeilor aflate la vârsta fertilă care ar putea rămâne gravide, decât dacă
beneficiile potenţiale pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale pentru făt. Dacă medicamentul este
utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest
medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, carboplatina poate provoca greaţă, vărsături, tulburări ale vederii şi
ototoxicitate, prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi asupra potenţialelor efecte ale acestor reacţii
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate se bazează pe date cumulative obţinute de la 1893 de pacienţi
cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină în monoterapie şi pe experienţa de după
punerea pe piaţă.
Lista este prezentată în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând termenii
MedDRA, iar frecvenţa este prezentată utilizând următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Termen MedDRA
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii*
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând
chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente Afecţiuni maligne secundare datorate
tratamentului
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie,
anemie
Frecvente Hemoragie*
Rare Neutropenie febrilă
8
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Termen MedDRA
Necunoscută
Sindrom hemolitic uremic, insuficienţă
medulară
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente
Hipersensibilitate, reacţie de tip anafilactoid
Rare
Anafilaxie, şoc anafilactic, angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte frecvente Hiperuricemie
Rare Hiponatremie, anorexie
Necunoscută Deshidratare, sindrom de liză tumorală
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Neuropatie periferică, parestezie,
scăderea reflexelor osteotendinoase,
tulburări senzoriale, disgeuzie
Foarte rare Accident cerebrovascular*
Tulburări oculare Frecvente
Tulburări vizuale
Cazuri rare de pierdere a vederii
Rare
Nevrită optică
Tulburări acustice şi vestibulare Foarte frecvente Scădere subclinică a acuităţii auditive,
constând în pierderea auzului la frecvenţe
înalte (4000-8000 Hz)
Frecvente Tinitus, ototoxicitate
Tulburări cardiace Frecvente Tulburări cardiovasculare*
Foarte rare Insuficienţă cardiacă*
Tulburări vasculare Foarte rare Embolie*, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente
Tulburări respiratorii, boală pulmonară
interstiţială, bronhospasm
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Vărsături, greaţă, durere abdominală
Frecvente
Diaree, constipaţie, afecţiuni ale mucoasei
Necunoscută Stomatită
Tulburări hepatobiliare Rare Insuficienţă hepatică severă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente
Alopecie, afecţiuni cutanate, urticarie,
erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă,
prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Frecvente Tulburări musculo-scheletice
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Tulburări urogenitale
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Astenie
Frecvente Sindrom pseudogripal
Mai puţin frecvente
Febră şi frisoane fără dovezi de
infecţie, necroză la locul de injectare,
reacţie la locul de injectare,
extravazare la locul de injectare,
eritem la locul de injectare, stare
generală de rău
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scăderea clearance-ului renal al creatininei,
hiperuremie, creşterea concentraţiei
fosfatazei alcaline din sânge, creşterea
concentraţiei aspartataminotransferazei,
tulburări ale testelor pentru funcţia hepatică,
hiponatriemie, hipopotasemie, hipocalcemie
şi hipomagneziemie
Frecvente
Hiperbilirubinemie, hipercreatininemie,
hiperuricemie
*Letale la < 1%, evenimentele cardiovasculare letale la < 1% au inclus, asociat, insuficienţă cardiacă,
9 embolie şi accident cerebrovascular.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate afecţiuni maligne secundare (inclusiv leucemie promielocitară care a apărut la 6 ani
după tratamentul cu carboplatină administrată în monoterapie şi înainte de iradiere) ca urmare a
administrării de carboplatină în monoterapie sau în cadrul terapiei asociate (relaţia de cauzalitate nu
este stabilită).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mielosupresia reprezintă toxicitatea care limitează doza pentru carboplatină soluţie injectabilă. La
pacienţi cu valori normale ale concentraţiilor iniţiale, trombocitopenie cu număr de trombocite sub
50000/mm
3 apare la 25% dintre pacienţi, neutropenie cu număr de granulocite sub 1000/mm3 la 18%
dintre pacienţi şi leucopenie cu număr de leucocite sub 2000/mm3 la 14% dintre pacienţi. Limita
inferioară apare, de obicei, în ziua 21.
Mielosupresia poate fi agravată de asocierea soluţiei injectabile de carboplatină cu alte medicamente
sau forme de tratament mielosupresive.
Mielotoxicitatea este mai gravă la pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament, în special
pacienţi care au fost trataţi cu cisplatină şi la pacienţi cu insuficienţă renală. Pacienţii cu status de
performanţă scăzut au prezentat, de asemenea, o incidenţă crescută a leucopeniei şi trombocitopeniei.
Aceste efecte, deşi de obicei reversibile, au avut ca rezultat infecţii şi complicaţii hemoragice la 4% şi,
respectiv, 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină. Aceste
complicaţii au avut ca rezultat decesul, la mai puţin de 1% din pacienţi.
Anemia cu valori ale hemoglobinei mai mici de 8 g/dl a fost observată la 15% dintre pacienţii cu
valori iniţiale normale. Incidenţa anemiei creşte cu creşterea expunerii la carboplatină soluţie
injectabilă.
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii alergice:
Reacţii de tip anafilactic, uneori letale, pot să apară cel mai adesea în decurs de câteva minute după
injectarea medicamentului: edem facial, dispnee, tahicardie, hipotensiune arterială, urticarie, şoc
anafilactic, bronhospasm (vezi pct. 4.4).
Aceste reacţii sunt similare cu cele observate după administrarea altor medicamente care conţin platină
şi trebuie abordate terapeutic prin tratamente de susţinere adecvate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Electroliţi:
Hiponatremie, hipopotasemie, hipocalcemie şi hipomagneziemie se produce la 29%, 20%, 22% şi,
respectiv, 29% dintre pacienţi. În mod particular, au fost raportate cazuri de hiponatremie precoce.
Pierderile de electroliţi sunt minore şi, în cele mai multe cazuri, nu apar simptome clinice.
Neurologic:
Neuropatia periferică (în principal, parestezie şi scădere a reflexelor osteotendinoase) a apărut la 4%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină soluţie injectabilă. Se pare că pacienţii cu vârsta
mai mare de 65 de ani şi pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină, precum şi
cei care primesc tratament prelungit cu carboplatină soluţie injectabilă, prezintă un risc crescut.
La 1% dintre pacienţi, s-au produs tulburări senzoriale semnificative clinic (adică, tulburări vizuale şi
modificări ale gustului).
Frecvenţa globală a reacţiilor adverse neurologice pare a fi crescută la pacienţii cărora li se
administrează soluţie injectabilă de carboplatină în asociere. Acest fapt poate fi asociat, de asemenea,
cu o expunere cumulativă de lungă durată.
10 Tulburări acustice şi vestibulare
Ototoxicitate: Defecte auditive în afara intervalului de frecvenţe pentru vorbire, cu afectare a
intervalului de frecvenţă înaltă (4000 - 8000 Hz), au fost determinate în cadrul unor investigaţii
audiometrice, cu o frecvenţă de 15%. Au fost raportate cazuri foarte rare de hipoacuzie.
În timpul tratamentului cu carboplatină, la pacienţii cu tulburări preexistente la nivelul aparatului
auditiv, induse de utilizarea cisplatinei, s-a observat uneori o agravare suplimentară a disfuncţiei
auditive.
Tulburări gastro-intestinale
Vărsăturile s-au raportat la 65% dintre pacienţi, iar la aproximativ o treime dintre aceştia, sunt severe.
Greaţa apare la încă 15%. Pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (în special, pacienţii
cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină) par a fi mai predispuşi la apariţia vărsăturilor.
Greaţa şi vărsăturile apar, în general, în decurs de până la 6-12 ore după administrarea carboplatinei.
Aceste efecte dispar, de obicei, în decurs de 24 de ore după tratament şi, în general, răspund la sau pot
fi prevenite cu ajutorul medicaţiei antiemetice. Vărsăturile apar, cu precădere, atunci când carboplatina
soluţie injectabilă este administrată în asociere cu alte medicamente emetogene.
Celelalte reacţii adverse gastrointestinale au fost durere la 8% dintre pacienţi, diaree şi constipaţie la
6% dintre pacienţi.
Tulburări hepatobiliare
Au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice la pacienţi cu valori iniţiale normale, incluzând
creşterea bilirubinei totale la 5%, a SGOT la 15% şi a fosfatazei alcaline la 24% dintre pacienţi.
Aceste tulburări au fost, în general, uşoare şi reversibile la aproximativ o jumătate dintre pacienţi.
În cazul unui număr limitat de pacienţi cărora li se administrează doze foarte mari de carboplatină
soluţie injectabilă şi transplant autolog de măduvă osoasă, au fost raportate modificări severe ale
testelor funcţiei hepatice.
Rare: ca urmare a administrării unor doze mari de carboplatină, s-au observat cazuri de necroză
celulară hepatică acută, fulminantă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Atunci când se administrează în doze uzuale, apar, mai puţin frecvent, rezultate anormale ale testelor
pentru funcţia renală, deşi carboplatina soluţie injectabilă a fost administrată fără a fi însoţită de
hidratare cu volume mari de lichide şi/sau de diureză forţată. La 6% dintre pacienţi creşte
creatininemia, la 14% dintre pacienţi creşte azotul ureic sanguin şi la 15% dintre pacienţi creşte acidul
uric. La aproximativ jumătate dintre pacienţi, aceste reacţii sunt, în mod obişnuit, uşoare şi reversibile.
Clearance-ul creatininei s-a demonstrat a fi cea mai sensibilă metodă de determinare a funcţiei
rinichilor la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă. Douăzeci şi şapte
procente (27%) din pacienţii care au avut o valoare iniţială de 60 ml/min sau mai mare au prezentat o
scădere sub această valoare în timpul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă. Incidența și
severitatea nefrotoxicității pot să crească la pacienţii care au avut funcția renală afectată anterior
tratamentului cu carboplatină. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat poate depăşi acest efect, dar
scăderea dozelor sau oprirea tratamentului este necesară dacă f
uncţia renală este afectată moderat
(clearance al creatininei între 41-59 ml/min) sau dacă există insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei între 21-40 ml/min). Carboplatina este contraindicată la pacienții cu clearance al creatininei
de 20 ml/min sau mai mic.
Alte reacţii adverse:
Au fost raportate afecţiuni maligne acute secundare, după tratament citostatic în asociere, care a inclus
carboplatină.
Au fost observate, ocazional, alopecie, febră şi frisoane, mucozită, astenie, stare generală de rău,
precum şi disgeuzie.
11 Au fost raportate cazuri izolate de sindrom hemolitic uremic.
Au fost raportate cazuri izolate de evenimente cardiovasculare (insuficienţă cardiacă, embolie),
precum şi cazuri izolate de accidente vasculare cerebrale.
Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială.
Reacţii locale:
Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare (arsură, durere, eritem, edem, urticarie, necroză,
asociate cu extravazare).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome de supradozaj
Carboplatina a fost administrată în unele studii de fază I în doze de până la 1600 mg/m2 i.v. per cură
de tratament. La aceste doze, au fost observate reacţii adverse hematologice care pot pune viaţa în
pericol, cu granulocitopenie, trombocitopenie şi anemie. Valorile minime ale numărului
granulocitelor, trombocitelor şi ale hemoglobinei au fost observate între zilele 9-25 (valoare mediană:
zilele 12-17). Numărul granulocitelor a atins valori ≥ 500/μl, după 8-14 zile (valoare mediană: ziua 11)
şi numărul trombocitelor a atins valori ≥ 25000/μl, după 3-8 zile (valoare mediană: ziua 7).
S-au produs, de asemenea, şi următoarele reacţii adverse non-hematologice: tulburări la nivelul
funcţiei renale, cu o scădere de 50% a ratei de filtrare glomerulară, neuropatie, ototoxicitate, cecitate,
hiperbilirubinemie, mucozită, diaree, greaţă şi vărsături cu cefalee, eritem şi infecţie severă. În
majoritatea cazurilor, tulburările auditive au fost tranzitorii şi reversibile.
Tratamentul supradozajului
Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu carboplatină. Complicaţiile anticipate ale
supradozajului sunt corelate cu mielosupresia, precum şi cu afectarea funcţiilor hepatică, renală şi
auditivă. Transplantul de măduvă osoasă şi transfuziile (trombocite, sânge) pot fi măsuri eficace
pentru a gestiona reacţiile adverse hematologice. Utilizarea unor doze mai mari decât dozele
recomandate de carboplatină soluţie injectabilă a fost asociată cu pierderea vederii (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, compuşi de platină, codul ATC: L01XA02.
Carboplatina este un medicamaent antineoplazic. Acţiunea sa a fost demonstrată împotriva mai multor
linii celulare murine şi umane.
Carboplatina a demonstrat o activitate comparabilă cu a cisplatinei împotriva unei game largi de
tumori, indiferent de locul de apariţie.
12
Mecanism de acţiune
Tehnicile de eluţie alcalină şi studiile de legare de ADN au demonstrat moduri de acţiune similare din
punct de vedere calitativ între carboplatină şi cisplatină. Carboplatina, similar cisplatinei, induce
modificări la nivelul structurii dublu spiralate a ADN-ului, ceea ce este echivalent cu un “efect de
scurtare al ADN”.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Administrarea de doze repetate pe parcursul a patru zile consecutive nu a produs o acumulare de
platină în plasmă.
Metabolizare
După administrarea carboplatinei, valorile raportate pentru timpul de înjumătăţire plasmatică al fazei
de eliminare pentru platina liberă ultra-filtrabilă şi carboplatină, la om, sunt de aproximativ 6 ore şi,
respectiv, 1,5 ore. În faza iniţială, cea mai mare parte din platina liberă ultra-filtrabilă este prezentă sub
formă de carboplatină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru concentraţia
plasmatică totală a platinei este de 24 de ore. Aproximativ 87% din platina din plasmă se leagă de
proteinele plasmatice, în decurs de 24 ore după administrare.
Eliminare
Carboplatina se excretă, în principal, în urină, cu recuperarea a aproximativ 70% din platina
administrată, în decurs de 24 ore. Majoritatea medicamentului este excretată în primele 6 ore.
Clearance-ul total şi cel renal, pentru platina liberă ultra-filtrabilă, se corelează cu rata de filtrare
glomerulară, dar nu şi cu secreţia tubulară.
Clearance-ul carboplatinei la copii şi adolescenţi variază de 3 până la 4 ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În
ceea ce priveşte pacienţii adulţi, datele din literatura de specialitate sugerează faptul că funcţia renală
poate contribui la modificarea clearance-ului carboplatinei.
Liniaritate/non-liniaritate
După administrarea carboplatinei la om, există o corelaţie liniară între doză şi concentraţiile
plasmatice ale platinei totale şi platinei libere, ultra-filtrabile. De asemenea, aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru platina totală arată o corelaţie liniară cu doza, atunci
când clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carboplatina s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolani. Aceasta este mutagenă in vivo şi
in vitro şi, deşi potenţialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, carcinogenitatea a fost
raportată pentru compuşi cu mecanisme de acţiune şi mutagenitate similare.
Studiile cu privire la toxicitate au demonstrat faptul că extravazarea în timpul administrării de
carboplatină cauzează necroză tisulară.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
13 6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul şi poate forma un precipitat negru. Acele, seringile,
cateterele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care ar
putea ajunge în contact cu carboplatina, nu trebuie utilizate pentru prepararea sau administrarea
acesteia. Precipitarea poate duce la o scădere a activităţii antineoplazice.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul ambalat pentru comercializare:
2 ani
După diluare:
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu glucoză 5% pentru
96 de ore, la 2˚C-8˚C şi la 20˚C-25˚C.
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu clorură de sodiu
0,9% pentru 24 de ore, la 2˚C-8˚C şi pentru 8 ore, la 20˚C-25˚C.
Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2˚C-8˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost
realizată în condiţii de asepsie, controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoanele nedeschise: A se păstra la temperaturi sub 25˚C. A se păstra flaconul în ambalajul original,
pentru a fi protejat de lumină.
După diluare: Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
5 ml/15 ml/45 ml/60 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, în flacon din sticlă incoloră tip I F.E., cu
dop din cauciuc flurotec, sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare
verde/albastră/roşie/galbenă, pentru fiecare formă de prezentare. Fiecare flacon poate fi acoperit cu un
film protector şi poate să fie/să nu fie ambalat într-un recipient din plastic.
Mărimi de ambalaj:
1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie
eliminată.
Instrucţiuni pentru diluare
Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare cu glucoză 5% soluţie perfuzabilă sau clorură de
sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă, până la o concentraţie de 0,5 mg/ml (500 micrograme/ml).
Soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule şi modificări de culoare, înainte de administrare.
Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule.
14 Ghid pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice:
1. Carboplatina trebuie pregătită pentru administrare numai de către personalul instruit în utilizarea
în siguranţă a medicamentelor chimioterapeutice.
2. Această acţiune trebuie să se desfăşoare într-un spaţiu special destinat.
3. Trebuie purtate mănuşi, mască pentru faţă şi îmbrăcăminte de protecţie adecvate.
4. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental dintre medicament şi ochi.
În caz de contact cu ochii, se spală cu apă şi/sau ser fiziologic.
5. Preparatul citotoxic nu trebuie manipulat de gravide.
6. Trebuie acordată o îngrijire adecvată şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru eliminarea
obiectelor (seringi, ace, etc.) utilizate pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Excesul
de substanţă şi deşeurile umane pot fi eliminate prin plasarea în saci din polietilenă dublu
sigilaţi şi incinerarea la o temperatură de 1000˚C.
7. Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa inferioară, de
unică folosinţă.
8. A se utiliza dispozitive Luer-Lock pentru toate seringile şi seturile de administrare. Se
recomandă ace mari, pentru a reduce la minimum presiunea şi posibilitatea formării de bule de
aer. Posibilitatea formării de bule de aer poate fi redusă, de asemenea, prin utilizarea unui ac de
ventilare.
Contaminare
În cazul în care carboplatina intră în contact cu ochii sau pielea, se spală zona afectată cu cantități mari
de apă sau ser fiziologic. Poate fi utilizată o cremă neiritantă pentru a trata înţepăturile tranzitorii de la
nivelul pielii. Trebuie solicitat un consult medical, în cazul în care sunt afectaţi ochii.
Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglemetările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4711/2012/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Carboplatin Kabi 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine carboplatină 10 mg.
Fiecare flacon a 5 ml conţine carboplatină 50 mg.
Fiecare flacon a 15 ml conţine carboplatină 150 mg.
Fiecare flacon a 45 ml conţine carboplatină 450 mg.
Fiecare flacon a 60 ml conţine carboplatină 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.
pH: 5,0 - 7,0
Osmolaritate: 200-300 mOsm/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carboplatina este indicată pentru tratamentul:
1. carcinomului ovarian de origine epitelială în stadiu avansat, ca:
- tratament de primă linie
- tratament de linia a doua, după ce alte tratamente nu au avut rezultat
2. carcinomului pulmonar cu celule mici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze şi administrare:
Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă. Doza recomandată de carboplatină
pentru pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament şi care au funcţie renală normală,
adică clearance-ul creatininei > 60 ml/min, este de 400 mg/m
2, administrată în doză unică, prin
intermediul unei perfuzii i.v., cu durata de 15-60 minute.
Alternativ, se poate utiliza formula Calvert, prezentată mai jos, pentru determinarea dozei:
Doza (mg) = ASC ţintă (mg/ml şi min) x [RFG ml/min + 25]
2
ASC ţintă Chimioterapie planificată Statusul tratamentului pacientului
5-7 mg/ml şi min carboplatină administrată în
monoterapie netratat anterior
4-6 mg/ml şi min carboplatină administrată în
monoterapie tratat anterior
4-6 mg/ml şi min carboplatină plus ciclofosfamidă netratat anterior
Notă: folosind formula Calvert, doza totală de carboplatină este calculată în mg, nu în mg/m2. Formula
Calvert nu trebuie utilizată în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior tratament extins**.
** Se consideră că pacienţilor li s-a administrat anterior tratament extins agresiv, dacă au utilizat
oricare dintre următoarele medicamente:
- Mitomicină C
- Nitrozuree
- Tratament care asociază doxorubicină/ciclofosfamidă/cisplatină
- Tratament care asociază 5 sau mai multe medicamente
- Radioterapie ≥ 4500 rad, concentrată pe o suprafaţă de 20 x 20 cm sau pe mai mult decât o
suprafaţă de terapie.
Terapia cu carboplatină trebuie întreruptă în cazul unei tumori care nu răspunde la tratament, unei boli
progresive şi/sau apariţiei reacţiilor adverse intolerabile.
Terapia nu trebuie repetată la mai puţin de patru săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină şi/sau
până când numărul de neutrofile este de minimum 2000 celule/mm
3, iar numărul de trombocite este de
minimum 100000 celule/mm3.
În cazul pacienţilor care prezintă factori de risc, cum sunt tratament mielosupresiv anterior şi status de
performanţă mic (ECOG-Zubrod 2-4 sau Karnofsky sub 80), se recomandă reducerea dozei iniţiale cu
20-25%.
Pentru ajustarea dozelor ulterioare se recomandă determinarea celor mai mici valori ale parametrilor
hematologici prin evaluarea săptămânală a numărului de celule sanguine, pe perioada curei iniţiale de
tratament cu carboplatină.
Acele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care pot
intra în contact cu soluţia injectabilă de carboplatină, nu trebuie utilizate pentru preparare sau
administrare. Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină, determinând formarea unui
precipitat şi/sau pierderea eficacităţii.
Trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase, atunci când se efectuează
prepararea şi administrarea acestora. Prepararea medicamentului trebuie efectuată de personal instruit
în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie.
Insuficienţă renală:
Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei mai mici de 60 ml/min prezintă risc crescut de
mielosupresie severă. Frecvenţa leucopeniei, neutropeniei sau trombocitopeniei severe a fost
menţinută la aproximativ 25%, cu următoarele recomandări pentru doze:
Valoarea iniţială a clearance-ului creatininei Doza iniţială (Ziua 1)
41-59 ml/min 250 mg/m2 i.v.
16-40 ml/min 200 mg/m2 i.v.
Datele existente privind utilizarea soluţiei injectabile de carboplatină la pacienţii cu clearance de
15 ml/min sau mai mic sunt insuficiente pentru a permite recomandarea unui tratament.
3 Toate recomandările de dozare de mai sus se aplică pentru cura iniţială de tratament. Dozele ulterioare
trebuie ajustate în funcţie de toleranţa pacientului şi de nivelul acceptabil al mielosupresiei.
Tratamentul asociat:
Pentru o utilizare optimă a carboplatinei atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente
mielosupresive este necesară ajustarea dozelor în funcţie de schema şi programul care urmează a fi
urmate.
Pacienţi vârstnici:
La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, este necesară ajustarea dozei la începutul sau în timpul
tratamentului, în funcţie de starea clinică generală şi de funcţia renală.
Copii şi adolescenţi
Informaţiile disponibile sunt insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii şi
adolescenţi.
Mod de administrare
Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă.
Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului
înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
La preparare şi administrare, trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase.
Prepararea trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi
de protecţie, mască şi haine de protecţie.
4.3 Contraindicaţii
Carboplatina este contraindicată pacienţilor care:
- au hipersensibilitate la substanţa activă sau la alţi compuşi cu platină
- au mielosupresie severă
- au tumori care sângerează
- au insuficienţă renală severă pre-existentă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), cu excepţia
cazului în care medicul şi pacientul sunt de părere că posibilele beneficii ale tratamentului
depăşesc riscurile
- sunt vaccinaţi concomitent cu vaccin pentru febra galbenă (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări:
Carboplatina trebuie administrată de către persoane aflate sub supravegherea unui medic specialist, cu
experienţă în utilizarea tratamentului antineoplazic.
Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma, precum şi teste ale funcţiei renale şi hepatice, iar
administrarea medicamentului trebuie întreruptă în cazul în care se observă o supresie anormală a
măduvei osoase sau o modificare a funcţiei renale sau a funcţiei hepatice.
În vederea asigurării tratamentului şi a abordării terapeutice a posibilelor complicaţii trebuie să fie
disponibilă aparatură pentru diagnostic şi tratament.
Toxicitate hematologică:
În condiţii normale, curele de tratament cu carboplatină soluţie perfuzabilă nu trebuie repetate mai
frecvent de o dată pe lună. Leucopenia, neutropenia şi trombocitopenia sunt dependente de doză şi
limitează doza. Este recomandată monitorizarea frecventă a numărului celulelor sanguine din sângele
periferic, pe parcursul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă şi, în cazul în care apare
toxicitate, până se produce recuperarea. Concentraţiile minime apar, în medie, în ziua 21 la pacienţii
cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în monoterapie şi în ziua 15 la pacienţii
4 cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă în asociere cu alte medicamente
chimioterapice.
În general, curele intermitente cu doză unică de carboplatină soluţie injectabilă nu trebuie repetate
până când valorile leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor nu revin la normal. Tratamentul nu
trebuie repetat la mai puţin de 4 săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină soluţie injectabilă
şi/sau până când numărul neutrofilelor este de minimum 2000 celule/mm
3 şi numărul trombocitelor
este de minimum 100000 celule/mm3.
Anemia este frecventă şi cumulativă, în cazuri foarte rare, fiind necesară transfuzie.
Mielosupresia este mai severă la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (mai ales cu
cisplatină) şi/sau care suferă de insuficienţă renală. Doza iniţială de carboplatină soluţie injectabilă
trebuie redusă corespunzător la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2) şi efectele monitorizate cu atenţie, prin
intermediul testelor sanguine frecvente, în pauza dintre curele de tratament.
Asocierea tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă cu alte forme de tratament mielosupresive
trebuie planificată cu mare atenţie, în ceea ce priveşte dozele şi momentul administrării, cu scopul de a
reduce la minimum efectele aditive.
În cazul pacienţilor care suferă de mielosupresie severă, poate fi necesară terapie transfuzională de
susţinere.
La pacienţi trataţi cu carboplatină, s-a raportat anemie hemolitică, însoţită de prezenţa anticorpilor
serologici induşi de medicament. Acest eveniment poate fi letal.
După câţiva ani de la tratamentul cu carboplatină şi alte tratamente antineoplazice, s-au raportat
leucemie promielocitară acută şi sindrom mielodisplazic (SMD)/leucemie mieloidă acută (LMA).
Insuficienţă hepatică şi/sau renală:
Tratamentul cu carboplatină poate cauza insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică. Administrarea de
doze foarte mari de carboplatină (≥ 5 ori doza recomandată în monoterapie) a determinat disfuncţie
hepatică severă şi/sau disfuncţie renală severă. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat ar putea
depăşi efectele asupra funcţiei renale. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului este necesară în
cazul în care valorile testelor pentru funcţia renală sau hepatică indică disfuncţii moderate până la
severe (vezi pct. 4.8).
În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, efectul carboplatinei asupra sistemului hematopoietic este
mai pronunţat şi cu durată mai mare decât în cazul pacienţilor cu funcţie renală normală. În cadrul
acestui grup de risc, tratamentul cu carboplatină trebuie efectuat cu precauţie deosebită (vezi pct. 4.2).
Deși nu există dovezi clinice cu privire la nefrotoxicitatea determinată de asocierea cu alte
medicamente, este recomandat ca tratamentul cu carboplatină să nu fie asociat cu administrarea de
aminoglicozide sau alte medicamente nefrotoxice (vezi pct. 4.5).
Apariţia insuficienţei renale este mai probabil la pacienţi care au prezentat anterior nefrotoxicitate
indusă de tratamentul cu cisplatină.
Boală veno-ocluzivă hepatică:
S-au raportat cazuri de boală veno-ocluzivă hepatică (sindrom de obstrucţie sinusoidală), dintre care
unele au fost letale. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu privire la semne şi simptome ale disfuncţiei
hepatice sau ale hipertensiunii portale, care nu sunt rezultatul evident al metastazelor hepatice.
Reacţii alergice:
Similar altor medicamente care conţin platină, pot apărea reacţii alergice, cel mai frecvent în timpul
administrării perfuziei şi pot fi necesare întreruperea perfuziei şi administrarea unui tratament
simptomatic adecvat. Au fost raportate reacţii alergice la carboplatină mai puţin frecvente, de exemplu
erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, febră fără o cauză aparentă sau prurit. Rareori, au fost
raportate anafilaxie, angioedem şi reacții anafilactoide, inclusiv bronhospasm, urticarie şi edem facial.
5 Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la toţi compuşii cu platină (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.8).
Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii alergice şi trebuie să se administreze
tratament de susţinere adecvat, inclusiv antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi.
Apariţia şi severitatea toxicităţii este probabil mai mare la pacienţi cărora li s-a administrat tratament
anterior de lungă durată pentru afecţiunea lor, la pacienţi cu status de performanţă redus şi la pacienţi
cu vârstă înaintată. Parametrii funcţiei renale trebuie evaluaţi înainte de, în timpul şi după tratamentul
cu carboplatină.
Neurotoxicitate:
Deşi toxicitatea neurologică periferică este, în general, frecventă şi uşoară, limitată la parestezie şi
scăderea reflexelor osteotendinoase, frecvenţa sa este crescută la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani
şi/sau la pacienţi trataţi anterior cu cisplatină. Monitorizarea şi examinările neurologice trebuie
efectuate la intervale regulate.
Tulburările de vedere, incluzând cecitatea, au fost raportate după utilizarea soluţiei injectabile de
carboplatină, în doze mai mari decât dozele recomandate, la pacienţi cu insuficienţă renală. S-a
observat că vederea se recuperează total sau într-un procent semnificativ, în decurs de câteva
săptămâni după întreruperea acestor doze mari.
Ototoxicitate:
Au fost raportate tulburări auditive în timpul tratamentului cu carboplatină.
Ototoxicitate la copii
Ototoxicitatea poate fi mai pronunţată la copii. Au fost raportate cazuri de pierdere a auzului, cu debut
tardiv, la copii şi adolescenţi. La acest grup de pacienţi, se recomandă urmărirea audiometrică pe
termen lung.
Sindrom de liză tumorală (SLT):
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat sindromul de liză tumorală (SLT) la
pacienţi, ca urmare a utilizării carboplatinei în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente
chimioterapeutice. Pacienţii cu risc crescut de SLT, cum sunt pacienţii cu rată crescută de proliferare,
încărcătură tumorală mare şi sensibilitate crescută la medicamente citotoxice, trebuie monitorizaţi cu
atenţie şi trebuie luate măsurile de precauţie adecvate.
Utilizarea la vârstnici:
În studii în cadrul cărora s-a administrat tratament asociat cu carboplatină şi ciclofosfamidă,
probabilitatea ca pacienţii vârstnici trataţi cu carboplatină să dezvolte trombocitopenie severă a fost
mai mare decât în cazul pacienţilor mai tineri. Întrucât funcţia renală este adesea scăzută la vârstnici,
aceasta trebuie avută în vedere atunci când se stabileşte doza (vezi pct. 4.2).
Vaccinuri:
Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, la pacienţi cu imunitate
compromisă din cauza medicamentelor chimioterapice, inclusiv carboplatină, poate determina infecţii
grave sau letale. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienţilor cărora li se
administrează carboplatină. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactivate; cu toate
acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.
Alte atenţionări:
Potențialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, însă medicamente cu mecanism de acţiune şi
mutagenitate similare, au fost raportate ca fiind carcinogene (vezi pct. 5.3).
Nu au fost dovedite siguranţa şi eficacitatea administrării carboplatinei la copii.
Carboplatina poate cauza greaţă şi vărsături. Premedicaţia cu antiemetice a fost raportată ca fiind utilă
în scăderea incidenţei şi intensităţii acestor efecte.
Echipamentele care conţin aluminiu nu trebuie utilizate în timpul preparării şi administrării
6 carboplatinei (vezi pct. 6.2). Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină,
determinând formarea unui precipitat şi/sau pierderea eficacităţii medicamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul în care carboplatina este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive sau cu
radioterapie, efectul mielosupresiv al carboplatinei şi/sau al celorlalte medicamente poate fi mai
pronunţat.
Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice sunt
susceptibili să prezinte mielotoxicitate mai gravă şi prelungită, din cauza unui clearance renal scăzut al
carboplatinei.
Asociere contraindicată
- Vaccin împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate
- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (exceptând vaccinul împotriva febrei galbene): risc de boală
sistemică, posibil letală. Riscul este mai crescut la pacienţi care prezintă deja imunosupresie, din
cauza afecţiunii preexistente. În cazul în care este disponibil un vaccin cu virus inactiv
(poliomielită), se recomandă utilizarea acestuia.
- Fenitoină, fosfenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor, rezultat ca urmare a scăderii absorbţiei
digestive a fenitoinei, din cauza administrării medicamentului citotoxic sau risc de toxicitate
crescută sau pierdere a eficacităţii medicamentului citotoxic, din cauza creşterii metabolizării
hepatice, determinată de fenitoină.
Asocieri care trebuie monitorizate
- Agenţi de chelare - scad efectul carboplatinei
- Ciclosporină (şi prin extrapolare, tacrolimus şi sirolimus): imunosupresie excesivă, cu risc de
limfoproliferare.
- Aminoglicozide: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu antibiotice aminoglicozide trebuie
ţinută sub observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative, în special la pacienţii
cu insuficienţă renală severă.
- Diuretice de ansă: utilizarea concomitentă a carboplatinei cu diuretice de ansă trebuie ţinută sub
observaţie din cauza nefrotoxicităţii şi ototoxicităţii cumulative.
- Din cauza riscului trombotic crescut în cazul afecţiunilor tumorale, se utilizează frecvent
tratament anticoagulant. Variabilitatea intra-individuală crescută a coagulabilităţii în timpul
afecţiunilor, precum şi eventualitatea interacţiunii între anticoagulantele orale şi chimioterapia
antineoplazică, necesită, în cazul în care se decide tratarea pacientului cu antagonişti ai
vitaminei K (AVK), creşterea frecvenţei de control a monitorizării INR. Se recomandă precauţie
şi monitorizare mai frecventă a INR în cazul tratamentului concomitent cu warfarină şi
carboplatină, deoarece au fost raportate cazuri de INR crescut.
Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul, formând un precipitat negru. Nu trebuie utilizate pentru
prepararea sau administrarea medicamentului acele, seringile, cateterele sau seturile pentru
administrare intravenoasă care conţin elemente din aluminiu şi care ar putea ajunge în contact cu
carboplatina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Carboplatina soluţie injectabilă poate produce leziuni fetale, atunci când este administrată femeilor
gravide. Carboplatina soluţie injectabilă s-a demonstrat a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolanii
care au primit acest medicament în perioada de organogeneză. Nu s-au efectuat studii controlate la
femei gravide.
Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul
7 tratamentului cu acest medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă soluţia injectabilă de carboplatină se elimină în laptele matern.
Dacă tratamentul devine necesar în timpul perioadei de lactaţie, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Supresia gonadelor, având ca rezultat amenoree sau azoospermie, poate apărea la pacienţi cărora li se
administrează tratament antineoplazic. Aceste efecte par a fi dependente de doză şi de durata
tratamentului şi pot fi ireversibile. Anticiparea gradului de supresie a funcţiei testiculare sau ovariene
indusă de utilizarea asocierilor mai multor medicamente antineoplazice este complicată, de aceea este
dificilă evaluarea efectelor fiecărui medicament în parte.
Bărbaţilor aflaţi la vârsta de maturitate sexuală, trataţi cu carboplatină, li se recomandă să nu conceapă
un copil în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea tratamentului şi să solicite consiliere
cu privire la conservarea spermei, înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea
apariţiei infertilităţii ireversibile, ca urmare a tratamentului cu carboplatină.
Femei aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina. Carboplatina nu trebuie administrată
femeilor gravide sau femeilor aflate la vârsta fertilă care ar putea rămâne gravide, decât dacă
beneficiile potenţiale pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale pentru făt. Dacă medicamentul este
utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest
medicament, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, carboplatina poate provoca greaţă, vărsături, tulburări ale vederii şi
ototoxicitate, prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi asupra potenţialelor efecte ale acestor reacţii
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse raportate se bazează pe date cumulative obţinute de la 1893 de pacienţi
cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină în monoterapie şi pe experienţa de după
punerea pe piaţă.
Lista este prezentată în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând termenii
MedDRA, iar frecvenţa este prezentată utilizând următoarele categorii:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Termen MedDRA
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii*
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând
chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente Afecţiuni maligne secundare datorate
tratamentului
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente
Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie,
anemie
Frecvente Hemoragie*
Rare Neutropenie febrilă
8
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Termen MedDRA
Necunoscută
Sindrom hemolitic uremic, insuficienţă
medulară
Tulburări ale sistemului
imunitar Frecvente
Hipersensibilitate, reacţie de tip anafilactoid
Rare
Anafilaxie, şoc anafilactic, angioedem
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte frecvente Hiperuricemie
Rare Hiponatremie, anorexie
Necunoscută Deshidratare, sindrom de liză tumorală
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente
Neuropatie periferică, parestezie,
scăderea reflexelor osteotendinoase,
tulburări senzoriale, disgeuzie
Foarte rare Accident cerebrovascular*
Tulburări oculare Frecvente
Tulburări vizuale
Cazuri rare de pierdere a vederii
Rare
Nevrită optică
Tulburări acustice şi vestibulare Foarte frecvente Scădere subclinică a acuităţii auditive,
constând în pierderea auzului la frecvenţe
înalte (4000-8000 Hz)
Frecvente Tinitus, ototoxicitate
Tulburări cardiace Frecvente Tulburări cardiovasculare*
Foarte rare Insuficienţă cardiacă*
Tulburări vasculare Foarte rare Embolie*, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Frecvente
Tulburări respiratorii, boală pulmonară
interstiţială, bronhospasm
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Vărsături, greaţă, durere abdominală
Frecvente
Diaree, constipaţie, afecţiuni ale mucoasei
Necunoscută Stomatită
Tulburări hepatobiliare Rare Insuficienţă hepatică severă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente
Alopecie, afecţiuni cutanate, urticarie,
erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă,
prurit
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Frecvente Tulburări musculo-scheletice
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente Tulburări urogenitale
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Astenie
Frecvente Sindrom pseudogripal
Mai puţin frecvente
Febră şi frisoane fără dovezi de
infecţie, necroză la locul de injectare,
reacţie la locul de injectare,
extravazare la locul de injectare,
eritem la locul de injectare, stare
generală de rău
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scăderea clearance-ului renal al creatininei,
hiperuremie, creşterea concentraţiei
fosfatazei alcaline din sânge, creşterea
concentraţiei aspartataminotransferazei,
tulburări ale testelor pentru funcţia hepatică,
hiponatriemie, hipopotasemie, hipocalcemie
şi hipomagneziemie
Frecvente
Hiperbilirubinemie, hipercreatininemie,
hiperuricemie
*Letale la < 1%, evenimentele cardiovasculare letale la < 1% au inclus, asociat, insuficienţă cardiacă,
9 embolie şi accident cerebrovascular.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Au fost raportate afecţiuni maligne secundare (inclusiv leucemie promielocitară care a apărut la 6 ani
după tratamentul cu carboplatină administrată în monoterapie şi înainte de iradiere) ca urmare a
administrării de carboplatină în monoterapie sau în cadrul terapiei asociate (relaţia de cauzalitate nu
este stabilită).
Tulburări hematologice şi limfatice
Mielosupresia reprezintă toxicitatea care limitează doza pentru carboplatină soluţie injectabilă. La
pacienţi cu valori normale ale concentraţiilor iniţiale, trombocitopenie cu număr de trombocite sub
50000/mm
3 apare la 25% dintre pacienţi, neutropenie cu număr de granulocite sub 1000/mm3 la 18%
dintre pacienţi şi leucopenie cu număr de leucocite sub 2000/mm3 la 14% dintre pacienţi. Limita
inferioară apare, de obicei, în ziua 21.
Mielosupresia poate fi agravată de asocierea soluţiei injectabile de carboplatină cu alte medicamente
sau forme de tratament mielosupresive.
Mielotoxicitatea este mai gravă la pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament, în special
pacienţi care au fost trataţi cu cisplatină şi la pacienţi cu insuficienţă renală. Pacienţii cu status de
performanţă scăzut au prezentat, de asemenea, o incidenţă crescută a leucopeniei şi trombocitopeniei.
Aceste efecte, deşi de obicei reversibile, au avut ca rezultat infecţii şi complicaţii hemoragice la 4% şi,
respectiv, 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină. Aceste
complicaţii au avut ca rezultat decesul, la mai puţin de 1% din pacienţi.
Anemia cu valori ale hemoglobinei mai mici de 8 g/dl a fost observată la 15% dintre pacienţii cu
valori iniţiale normale. Incidenţa anemiei creşte cu creşterea expunerii la carboplatină soluţie
injectabilă.
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii alergice:
Reacţii de tip anafilactic, uneori letale, pot să apară cel mai adesea în decurs de câteva minute după
injectarea medicamentului: edem facial, dispnee, tahicardie, hipotensiune arterială, urticarie, şoc
anafilactic, bronhospasm (vezi pct. 4.4).
Aceste reacţii sunt similare cu cele observate după administrarea altor medicamente care conţin platină
şi trebuie abordate terapeutic prin tratamente de susţinere adecvate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Electroliţi:
Hiponatremie, hipopotasemie, hipocalcemie şi hipomagneziemie se produce la 29%, 20%, 22% şi,
respectiv, 29% dintre pacienţi. În mod particular, au fost raportate cazuri de hiponatremie precoce.
Pierderile de electroliţi sunt minore şi, în cele mai multe cazuri, nu apar simptome clinice.
Neurologic:
Neuropatia periferică (în principal, parestezie şi scădere a reflexelor osteotendinoase) a apărut la 4%
dintre pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină soluţie injectabilă. Se pare că pacienţii cu vârsta
mai mare de 65 de ani şi pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină, precum şi
cei care primesc tratament prelungit cu carboplatină soluţie injectabilă, prezintă un risc crescut.
La 1% dintre pacienţi, s-au produs tulburări senzoriale semnificative clinic (adică, tulburări vizuale şi
modificări ale gustului).
Frecvenţa globală a reacţiilor adverse neurologice pare a fi crescută la pacienţii cărora li se
administrează soluţie injectabilă de carboplatină în asociere. Acest fapt poate fi asociat, de asemenea,
cu o expunere cumulativă de lungă durată.
10 Tulburări acustice şi vestibulare
Ototoxicitate: Defecte auditive în afara intervalului de frecvenţe pentru vorbire, cu afectare a
intervalului de frecvenţă înaltă (4000 - 8000 Hz), au fost determinate în cadrul unor investigaţii
audiometrice, cu o frecvenţă de 15%. Au fost raportate cazuri foarte rare de hipoacuzie.
În timpul tratamentului cu carboplatină, la pacienţii cu tulburări preexistente la nivelul aparatului
auditiv, induse de utilizarea cisplatinei, s-a observat uneori o agravare suplimentară a disfuncţiei
auditive.
Tulburări gastro-intestinale
Vărsăturile s-au raportat la 65% dintre pacienţi, iar la aproximativ o treime dintre aceştia, sunt severe.
Greaţa apare la încă 15%. Pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (în special, pacienţii
cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină) par a fi mai predispuşi la apariţia vărsăturilor.
Greaţa şi vărsăturile apar, în general, în decurs de până la 6-12 ore după administrarea carboplatinei.
Aceste efecte dispar, de obicei, în decurs de 24 de ore după tratament şi, în general, răspund la sau pot
fi prevenite cu ajutorul medicaţiei antiemetice. Vărsăturile apar, cu precădere, atunci când carboplatina
soluţie injectabilă este administrată în asociere cu alte medicamente emetogene.
Celelalte reacţii adverse gastrointestinale au fost durere la 8% dintre pacienţi, diaree şi constipaţie la
6% dintre pacienţi.
Tulburări hepatobiliare
Au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice la pacienţi cu valori iniţiale normale, incluzând
creşterea bilirubinei totale la 5%, a SGOT la 15% şi a fosfatazei alcaline la 24% dintre pacienţi.
Aceste tulburări au fost, în general, uşoare şi reversibile la aproximativ o jumătate dintre pacienţi.
În cazul unui număr limitat de pacienţi cărora li se administrează doze foarte mari de carboplatină
soluţie injectabilă şi transplant autolog de măduvă osoasă, au fost raportate modificări severe ale
testelor funcţiei hepatice.
Rare: ca urmare a administrării unor doze mari de carboplatină, s-au observat cazuri de necroză
celulară hepatică acută, fulminantă.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Atunci când se administrează în doze uzuale, apar, mai puţin frecvent, rezultate anormale ale testelor
pentru funcţia renală, deşi carboplatina soluţie injectabilă a fost administrată fără a fi însoţită de
hidratare cu volume mari de lichide şi/sau de diureză forţată. La 6% dintre pacienţi creşte
creatininemia, la 14% dintre pacienţi creşte azotul ureic sanguin şi la 15% dintre pacienţi creşte acidul
uric. La aproximativ jumătate dintre pacienţi, aceste reacţii sunt, în mod obişnuit, uşoare şi reversibile.
Clearance-ul creatininei s-a demonstrat a fi cea mai sensibilă metodă de determinare a funcţiei
rinichilor la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă. Douăzeci şi şapte
procente (27%) din pacienţii care au avut o valoare iniţială de 60 ml/min sau mai mare au prezentat o
scădere sub această valoare în timpul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă. Incidența și
severitatea nefrotoxicității pot să crească la pacienţii care au avut funcția renală afectată anterior
tratamentului cu carboplatină. Nu este clar dacă un regim hidric adecvat poate depăşi acest efect, dar
scăderea dozelor sau oprirea tratamentului este necesară dacă f
uncţia renală este afectată moderat
(clearance al creatininei între 41-59 ml/min) sau dacă există insuficienţă renală severă (clearance al
creatininei între 21-40 ml/min). Carboplatina este contraindicată la pacienții cu clearance al creatininei
de 20 ml/min sau mai mic.
Alte reacţii adverse:
Au fost raportate afecţiuni maligne acute secundare, după tratament citostatic în asociere, care a inclus
carboplatină.
Au fost observate, ocazional, alopecie, febră şi frisoane, mucozită, astenie, stare generală de rău,
precum şi disgeuzie.
11 Au fost raportate cazuri izolate de sindrom hemolitic uremic.
Au fost raportate cazuri izolate de evenimente cardiovasculare (insuficienţă cardiacă, embolie),
precum şi cazuri izolate de accidente vasculare cerebrale.
Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială.
Reacţii locale:
Au fost raportate reacţii la nivelul locului de injectare (arsură, durere, eritem, edem, urticarie, necroză,
asociate cu extravazare).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome de supradozaj
Carboplatina a fost administrată în unele studii de fază I în doze de până la 1600 mg/m2 i.v. per cură
de tratament. La aceste doze, au fost observate reacţii adverse hematologice care pot pune viaţa în
pericol, cu granulocitopenie, trombocitopenie şi anemie. Valorile minime ale numărului
granulocitelor, trombocitelor şi ale hemoglobinei au fost observate între zilele 9-25 (valoare mediană:
zilele 12-17). Numărul granulocitelor a atins valori ≥ 500/μl, după 8-14 zile (valoare mediană: ziua 11)
şi numărul trombocitelor a atins valori ≥ 25000/μl, după 3-8 zile (valoare mediană: ziua 7).
S-au produs, de asemenea, şi următoarele reacţii adverse non-hematologice: tulburări la nivelul
funcţiei renale, cu o scădere de 50% a ratei de filtrare glomerulară, neuropatie, ototoxicitate, cecitate,
hiperbilirubinemie, mucozită, diaree, greaţă şi vărsături cu cefalee, eritem şi infecţie severă. În
majoritatea cazurilor, tulburările auditive au fost tranzitorii şi reversibile.
Tratamentul supradozajului
Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu carboplatină. Complicaţiile anticipate ale
supradozajului sunt corelate cu mielosupresia, precum şi cu afectarea funcţiilor hepatică, renală şi
auditivă. Transplantul de măduvă osoasă şi transfuziile (trombocite, sânge) pot fi măsuri eficace
pentru a gestiona reacţiile adverse hematologice. Utilizarea unor doze mai mari decât dozele
recomandate de carboplatină soluţie injectabilă a fost asociată cu pierderea vederii (vezi pct. 4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, compuşi de platină, codul ATC: L01XA02.
Carboplatina este un medicamaent antineoplazic. Acţiunea sa a fost demonstrată împotriva mai multor
linii celulare murine şi umane.
Carboplatina a demonstrat o activitate comparabilă cu a cisplatinei împotriva unei game largi de
tumori, indiferent de locul de apariţie.
12
Mecanism de acţiune
Tehnicile de eluţie alcalină şi studiile de legare de ADN au demonstrat moduri de acţiune similare din
punct de vedere calitativ între carboplatină şi cisplatină. Carboplatina, similar cisplatinei, induce
modificări la nivelul structurii dublu spiralate a ADN-ului, ceea ce este echivalent cu un “efect de
scurtare al ADN”.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Administrarea de doze repetate pe parcursul a patru zile consecutive nu a produs o acumulare de
platină în plasmă.
Metabolizare
După administrarea carboplatinei, valorile raportate pentru timpul de înjumătăţire plasmatică al fazei
de eliminare pentru platina liberă ultra-filtrabilă şi carboplatină, la om, sunt de aproximativ 6 ore şi,
respectiv, 1,5 ore. În faza iniţială, cea mai mare parte din platina liberă ultra-filtrabilă este prezentă sub
formă de carboplatină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru concentraţia
plasmatică totală a platinei este de 24 de ore. Aproximativ 87% din platina din plasmă se leagă de
proteinele plasmatice, în decurs de 24 ore după administrare.
Eliminare
Carboplatina se excretă, în principal, în urină, cu recuperarea a aproximativ 70% din platina
administrată, în decurs de 24 ore. Majoritatea medicamentului este excretată în primele 6 ore.
Clearance-ul total şi cel renal, pentru platina liberă ultra-filtrabilă, se corelează cu rata de filtrare
glomerulară, dar nu şi cu secreţia tubulară.
Clearance-ul carboplatinei la copii şi adolescenţi variază de 3 până la 4 ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În
ceea ce priveşte pacienţii adulţi, datele din literatura de specialitate sugerează faptul că funcţia renală
poate contribui la modificarea clearance-ului carboplatinei.
Liniaritate/non-liniaritate
După administrarea carboplatinei la om, există o corelaţie liniară între doză şi concentraţiile
plasmatice ale platinei totale şi platinei libere, ultra-filtrabile. De asemenea, aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru platina totală arată o corelaţie liniară cu doza, atunci
când clearance-ul creatininei ≥ 60 ml/min.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carboplatina s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă la şobolani. Aceasta este mutagenă in vivo şi
in vitro şi, deşi potenţialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, carcinogenitatea a fost
raportată pentru compuşi cu mecanisme de acţiune şi mutagenitate similare.
Studiile cu privire la toxicitate au demonstrat faptul că extravazarea în timpul administrării de
carboplatină cauzează necroză tisulară.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
13 6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul şi poate forma un precipitat negru. Acele, seringile,
cateterele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care ar
putea ajunge în contact cu carboplatina, nu trebuie utilizate pentru prepararea sau administrarea
acesteia. Precipitarea poate duce la o scădere a activităţii antineoplazice.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul ambalat pentru comercializare:
2 ani
După diluare:
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu glucoză 5% pentru
96 de ore, la 2˚C-8˚C şi la 20˚C-25˚C.
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu clorură de sodiu
0,9% pentru 24 de ore, la 2˚C-8˚C şi pentru 8 ore, la 20˚C-25˚C.
Totuşi, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în
mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2˚C-8˚C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost
realizată în condiţii de asepsie, controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flacoanele nedeschise: A se păstra la temperaturi sub 25˚C. A se păstra flaconul în ambalajul original,
pentru a fi protejat de lumină.
După diluare: Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
5 ml/15 ml/45 ml/60 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, în flacon din sticlă incoloră tip I F.E., cu
dop din cauciuc flurotec, sigilat cu capsă detaşabilă din aluminiu de culoare
verde/albastră/roşie/galbenă, pentru fiecare formă de prezentare. Fiecare flacon poate fi acoperit cu un
film protector şi poate să fie/să nu fie ambalat într-un recipient din plastic.
Mărimi de ambalaj:
1 flacon
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie
eliminată.
Instrucţiuni pentru diluare
Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare cu glucoză 5% soluţie perfuzabilă sau clorură de
sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă, până la o concentraţie de 0,5 mg/ml (500 micrograme/ml).
Soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule şi modificări de culoare, înainte de administrare.
Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule.
14 Ghid pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice:
1. Carboplatina trebuie pregătită pentru administrare numai de către personalul instruit în utilizarea
în siguranţă a medicamentelor chimioterapeutice.
2. Această acţiune trebuie să se desfăşoare într-un spaţiu special destinat.
3. Trebuie purtate mănuşi, mască pentru faţă şi îmbrăcăminte de protecţie adecvate.
4. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental dintre medicament şi ochi.
În caz de contact cu ochii, se spală cu apă şi/sau ser fiziologic.
5. Preparatul citotoxic nu trebuie manipulat de gravide.
6. Trebuie acordată o îngrijire adecvată şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru eliminarea
obiectelor (seringi, ace, etc.) utilizate pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Excesul
de substanţă şi deşeurile umane pot fi eliminate prin plasarea în saci din polietilenă dublu
sigilaţi şi incinerarea la o temperatură de 1000˚C.
7. Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa inferioară, de
unică folosinţă.
8. A se utiliza dispozitive Luer-Lock pentru toate seringile şi seturile de administrare. Se
recomandă ace mari, pentru a reduce la minimum presiunea şi posibilitatea formării de bule de
aer. Posibilitatea formării de bule de aer poate fi redusă, de asemenea, prin utilizarea unui ac de
ventilare.
Contaminare
În cazul în care carboplatina intră în contact cu ochii sau pielea, se spală zona afectată cu cantități mari
de apă sau ser fiziologic. Poate fi utilizată o cremă neiritantă pentru a trata înţepăturile tranzitorii de la
nivelul pielii. Trebuie solicitat un consult medical, în cazul în care sunt afectaţi ochii.
Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglemetările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire GU35 0NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4711/2012/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
