ELIFY EP 150 mg
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4725/2012//01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
NR. 4726/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
NR. 4727/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 37,5 mg.
Excipienţi:
zahăr: maxim 46,35 mg
Ponceau 4R (E 124): 0,0267 mg
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 75 mg.
Excipienţi:
zahăr: maxim 92,69 mg
galben amurg FCF (E 110): 0,0006 mg
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 150 mg.
Excipienţi:
zahăr: maxim 185,38 mg
galben amurg FCF (E 110): 0,0183 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule de mărime 3, cu corp transparent şi capac de culoare portocalie, care conţin pelete de culoare albă
până la aproape albă.
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
2
Capsule de mărime 1, cu corp transparent şi capac de culoare galbenă, care conţin pelete de culoare albă
până la aproape albă.
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule de mărime 0, cu corp transparent şi capac de culoare galben-ocru deschis, care conţin pelete de
culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Pentru prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Tratamentul tulburării de anxietate socială
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.Dacă situaţia
clinică, din cauza severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu
la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinut tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se extindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe
zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot
lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
3
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Ulterior, doza trebuie crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot
beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de
2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină, luând în considerare doar vârsta
pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici (de
exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi
afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin odată cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna
cea mai mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a
dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat
eficacitatea utilizării şi nu susţin administrarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, din cauza variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual.
Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei
cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Din cauza variabilităţii
interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Medicamentul este destinat administrării orale.
4
Se recomandă administrarea capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită împreună cu alimente , la
aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu
venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică
echivalentă. De exemplu doza de 37,5 mg venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată de două ori pe zi poate fi înlocuită cu doza de 75 mg venlafaxină sub formă de capsule cu
eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa activă
în tractul digestiv într-un ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi poate fi
regăsită în scaun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la venlafaxină sau la oricare dintre excipienţi.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat, din
cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi
hipertermie. Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel
puţin 7 zile înaintea începerii terapiei cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este
posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică
faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
De asemenea, alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot fi asociate cu un risc crescut
de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Prin
urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii ca şi în
tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau
tentative de suicid şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O meta-analiză a
studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu
antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un
grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare modificării dozei.
Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru
detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu caracter
suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita asistenţă
medicală imediat ce apar astfel de simptome.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste sub 18 ani
Venlafaxina capsule cu eliberare prelungită nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu
vârsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea
5
(în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul
studiilor clinice efectuate la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a
administrat placebo. Dacă, în pofida acestor observaţii, necesitatea clinică impune luarea deciziei de
tratament, pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt
disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al
creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare sindromului neuroleptic malign
(SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alţi agenţi serotoninergici (inclusiv ISRS, INRS şi
triptani), cu medicamente care inhibă metabolizarea serotoninei, cum sunt inhibitorii de MAO, cu
antipsihotice sau alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate neuro-vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic
poate fi similar cu SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate neuro-vegetativă cu
posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot influenţa sistemele
neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o observare
atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să
fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a
tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată terapeutic
înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea
tratamentului, cât şi după creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni
preexistente care pot fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu tulburări ale funcţiei
cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special în cazul administrării de doze mari. Se recomandă
precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni preexistente care pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă
evolutivă instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de aritmie cardiacă letală asociată cu
utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu
risc crescut de aritmie cardiacă gravă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor,
se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente,
6
iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care
dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care utilizează diuretice şi pacienţii
care prezintă depleţie volemică de orice etiologie pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Administrarea de medicamente care inhibă recaptarea serotoninei poate duce la scăderea funcţiei
plachetare. Riscul de sângerare la nivelul pielii şi mucoaselor, inclusiv cel de hemoragie digestivă, poate fi
accentuat la pacienţii care utilizează venlafaxină. Ca şi în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se
recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi
cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo
timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au înregistrat creşteri relevante
clinic ale colesterolemiei. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea
valorilor colesterolemiei.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamenteindicate
pentru scăderea ponderală, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
venlafaxinei cu medicamente indicate pentru scăderea ponderală. Venlafaxina nu este indicată pentru
scăderea ponderală, nici în monoterapie, nici în asociere cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei, trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină,
poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea
venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu
antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate
la întreruperea tratamentului (în timpul perioadei de scădere treptată a dozei şi după aceea) au apărut la
aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeli,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de
intensitate uşoară până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. De regulă, aceste simptome apar în
primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste
simptome au apărut la pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o
7
evoluţie autolimitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista
mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu
venlafaxină să se facă prin scăderea treptată a dozei, pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie
de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o stare subiectivă de
nelinişte sau un disconfort precum şi prin necesitatea de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta
aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele săptămâni de tratament. La
pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi nocivă.
Xerostomia
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Excipientul Ponceau 4R (E 124) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO
este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se
recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu
un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
8
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un inhibitor slab neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi
s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care
s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii adverse au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă,
vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli şi hipertermie, cu caracteristici de tipul sindromului
neuroleptic malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, în special în cazul utilizării concomitente cu
alte medicamente care pot influenţa sistemul de neurotransmisie serotoninergică (inclusiv triptani, ISRS,
INRS, litiu, sibutramină, tramadol sau sunătoare [Hypericum perforatum]), cu medicamente care
influenţează metabolizarea serotoninei (cum sunt IMAO) sau cu precursori de serotonină (cum sunt
suplimentele care conţin triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau un
agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele care conţin triptofan)
(vezi pct. 4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea venlafaxinei
în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol administrat concomitent cu venlafaxină, efectuat la pacienţii
metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru
venlafaxină (70% la pacienţii CYP2D6 ML şi 21% la pacienţii CYP2D6 MR) şi a ASC pentru O-
desmetilvenlafaxină (33% la pacienţii CYP2D6 ML şi 23% pacienţii CYP2D6
MR). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir,
itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) cu
venlafaxină poate creşte concentraţiile plasmatice de venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare,
se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să influenţeze parametrii
9
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune
farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a influenţat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere
cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a Cmax, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru
haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi
venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a influenţat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de
interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a dus la o creştere a concentraţiilor plasmatice
ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără o influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a influenţat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al
metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax pentru
indinavir. Indinavirul nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-
născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-
născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au
dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, ventilaţie asistată sau spitalizare
prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat ISRS/INRS în ultimele stadia ale sarcinii au fost observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, plans persistent, dificultăţi la alimentare sau la adormire.
Aceste simptome pot fi determinate fie de efectele serotoninergice fie de expunerea la medicament. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii se manifestă imediat sau în decurs de 24 de ore după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a
sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HAPPN). Deşi asocierea
10
HAPPN cu tratamentul cu INRS nu a fost investigată în niciun studiu, acest risc potenţial nu poate fi
exclus pentru venlafaxină, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării
serotoninei).
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Ulterior
punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de sugari alăptaţi la sân care au prezentat plâns, iritabilitate şi
anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome asemănătoare
cu cele din cadrul sindromului de întrerupere a administrării venlafaxinei. Nu se poate exclude riscul
existent pentru sugar. Prin urmare, trebuie luată decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu ELIFY EP luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi
beneficiile tratamentului cu ELIFY EP pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,
cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi ; <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile).
Aparate şi
sisteme
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Echimoze,
hemoragie
gastrointestinală
Hemoragii la
nivelul
mucoaselor,
prelungire a
timpului de
sângerare,
trombocitopenie
, discrazie
sanguină
(incluzând
agranulocitoză,
anemie
aplastică,
neutropenie şi
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere a valorilor
colesterolemiei
, scădere ponderală
Creştere
ponderală
Valori anormale
ale testelor
funcţiei
11
hepatice,
hiponatremie,
hepatită,
sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH),
Creştere a
prolactinemiei
Tulburări ale
sistemului nervos
Xerostomi
e (10,0%),
cefalee
(30,3%)*
pcădere a
libidouluiI
ameţeliI
creştere a
tonusului
muscular
(hipertonie)I
parestezieI
sedare, tremorI
ApatieI
mioclonii,
tulburări de
coordonare şi
echilibru
AcatizieL
convulsii
Sindrom
neuroleptic
malign (SNM)I
sindrom
serotoninergicI
delir,
reacţii
extrapiramidale
(incluznd
distonie şi
diskinezie),
diskinezie
tardivă
Tulburări psihice
Vise anormale,
Insomnie
Nervozitate
Confuzie
Depersonalizare
halucinaţii,
agitaţie,
agitaţie
psihomotorie,
reacţii de tip
maniacal
ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar**
agresivitate**G
Tulburări oculare Anomalie de
acomodare,
midriază,
tulburări vizuale
Glaucom cu
unghi ngust
Tulburări acustice
şi vestibulare
tinitus
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
sincopă,
tahicardie
Prelungire a
intervalului QT,
fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară
(inclusiv
torsada
vrfurilorF
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială,
vasodilataţie (de
cele mai multe
ori bufeuri
/hiperemie
facială
Hipotensiune
arterială
posturală
Hipotensiune
arterială,
12
tranzitorie)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Căscat Eozinofilie
pulmonara
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă
(20,0%F
Scădere a
apetitului
alimentar
(anorexie)I
constipaţie,
vărsături
Bruxism, diaree Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale
ale testelor
funcţiei
hepatice,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Transpiraţi
i (inclusiî
transpiraţii
nocturneF
[12,2%z
Erupţii cutanate
tranzitorii,
alopecie
Eritem
polimorfI
necroliză
epidermică
toxică
I
sindrom
Stevens-
Johnson, prurit,
urticarie
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Tulburări de
urinare (n
principal
ezitare)I
polakiurie
Retenţie
urinară
Incontinenţă
urinară
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Anomalii de
ejaculare/orgas
m (la bărbaţi),
anorgasmieI
disfuncţie
erectilă
(impotenţăF tulburări
menstruale
asociate cu
sângerări
crescute sau cu
creştere a
iregularităţii
sângerărilor (de
Anomalii ale
orgasmului (la
femei)I
13
exemplu
menoragie,
metroragie)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie
(oboseală),
frisoane
Reacţie de
fotosensibilitate
*În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% în cazul tratamentului cu venlafaxină faţă
de 31,3% în cazul administrării de placebo.
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) duce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeali,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal. În general, aceste reacţii sunt de
intensitate uşoară până la moderată şi autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin
urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se
facă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul reacţiilor adverse la venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi,
au fost observate scăderea apetitului alimentar, scăderea ponderală, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea
colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă.
De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungire a intervalului QT, bloc de ramură, prelungire a complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel
observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu
venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este
clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de
supradozajul cu venlafaxină sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină.
Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna
coordonare a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate
ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
14
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce
beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei.
De asemenea, venlafaxina este un inhibitor slab al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ
reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării
neurotransmiţătorilor şi legării de receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1-
histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor
receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive,
cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la
opiacee şi benzodiazepine.
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată a fost demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-
controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, în cadrul cărora s-au
utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi. Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu
venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită a fost demonstrată în cadrul a două studii
placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 8 şi 12 săptămâni, în cadrul
cărora s-au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul cu
venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită (75, 150 sau 225 mg) administrat într-un studiu
deschis, cu durata de 8 săptămâni, au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei
episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, placebo-
controlat, efectuat la pacienţii adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de anxietate
generalizată (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo-controlate,
cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-
15
controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu
doză flexibilă (37,5; 75 şi 150 mg pe zi), efectuate la pacienţii adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de anxietate
socială a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, dublu-oarbe, cu grupuri paralele de studiu,
placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu-orb, cu grupuri
paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, efectuate la pacienţii
adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul
studiului cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare la grupul la care s-au
administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de panică a
fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, dublu-oarbe, placebo-controlate, cu durata de 12
săptămâni, efectuate la pacienţii adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără agorafobie.
Doza iniţială administrată în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Ulterior, pacienţilor li s-au administrat doze fixe de 75 mg până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de
75 mg până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb de lungă durată, cu grupuri
paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen
lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim deschis. În
continuare, pacienţii au fost trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare
prelungită pe care o utilizau la finalul etapei de studiu în regim deschis (75 mg, 150 mg sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu administrare orală de doze
repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în cazul
administrării de doze cuprinse în intervalul 75 mg şi 450 mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată,
venlafaxina este absorbită în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la
45%, datorită metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi
respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită,
concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă
sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie
sub formă de capsule cu eliberare prelungită, utilizarea de capsule cu eliberare prelungită determină o
viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de comprimate cu
eliberare imediată. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea venlafaxinei şi ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minimă la concentraţiile
plasmatice terapeutice (27%, respectiv 30%). Ca urmare a administrării intravenoase, volumul de
distribuţie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 L/kg.
16
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este biotransformată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV.
Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%),
ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii
±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 l/oră şi
kg şi respectiv 0,4±0,2 l/oră şi kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei
şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii
rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerile totale (ASC) ale venlafaxinei şi ODV sunt similare la
metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozelor de venlafaxină
pentru aceste două categorii de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a
observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
venlafaxinei s-a prelungit cu aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de
subiecţii cu funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu
aproximativ 142%, în timp ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă
renală severă şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi
pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nicio dovadă de carcinogeneză. O
gamă largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor
puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la
doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza
administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
17
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere
a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de administrarea la om a
dozei de venlafaxină de 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr
Etilceluloză (E 462)
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Ponceau 4R (E 124)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr
Etilceluloză (E 462)
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr
Etilceluloză (E 462)
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil
18
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină(E 104)
Albastru brevetat V (E 131)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilitaţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 20, 28, 30, 50, 98 şi 100 capsule ambalate în blistere din PVC/Al.
Cutii cu 50 şi 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PEÎD cu filet şi un plic cu gel de siliciu
(deshidratant).
Este posibil ca nu toate măsurile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită: 4725/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită: 4726/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită: 4727 /2012/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZAŢII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
19
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4725/2012//01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
NR. 4726/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
NR. 4727/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 37,5 mg.
Excipienţi:
zahăr: maxim 46,35 mg
Ponceau 4R (E 124): 0,0267 mg
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 75 mg.
Excipienţi:
zahăr: maxim 92,69 mg
galben amurg FCF (E 110): 0,0006 mg
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 150 mg.
Excipienţi:
zahăr: maxim 185,38 mg
galben amurg FCF (E 110): 0,0183 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare prelungită
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule de mărime 3, cu corp transparent şi capac de culoare portocalie, care conţin pelete de culoare albă
până la aproape albă.
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
2
Capsule de mărime 1, cu corp transparent şi capac de culoare galbenă, care conţin pelete de culoare albă
până la aproape albă.
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule de mărime 0, cu corp transparent şi capac de culoare galben-ocru deschis, care conţin pelete de
culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Pentru prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Tratamentul tulburării de anxietate socială
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.Dacă situaţia
clinică, din cauza severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu
la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinut tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se extindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru
prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai
lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea
utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe
zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza
maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de anxietate socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe
zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.
Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot
lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
3
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Ulterior, doza trebuie crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot
beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de
2 săptămâni sau mai mult.
Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.
Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.
Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.
Utilizarea la pacienţii vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină, luând în considerare doar vârsta
pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici (de
exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi
afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin odată cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna
cea mai mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a
dozei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat
eficacitatea utilizării şi nu susţin administrarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la copii
şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, din cauza variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual.
Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se
recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei
cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Din cauza variabilităţii
interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza
trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii
dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.
Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Medicamentul este destinat administrării orale.
4
Se recomandă administrarea capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită împreună cu alimente , la
aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate,
zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu
venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică
echivalentă. De exemplu doza de 37,5 mg venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată
administrată de două ori pe zi poate fi înlocuită cu doza de 75 mg venlafaxină sub formă de capsule cu
eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.
Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa activă
în tractul digestiv într-un ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi poate fi
regăsită în scaun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la venlafaxină sau la oricare dintre excipienţi.
Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat, din
cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi
hipertermie. Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel
puţin 7 zile înaintea începerii terapiei cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice
Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este
posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii
trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică
faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.
De asemenea, alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot fi asociate cu un risc crescut
de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Prin
urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii ca şi în
tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ
de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau
tentative de suicid şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O meta-analiză a
studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi
cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu
antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un
grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare modificării dozei.
Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru
detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu caracter
suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita asistenţă
medicală imediat ce apar astfel de simptome.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste sub 18 ani
Venlafaxina capsule cu eliberare prelungită nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu
vârsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea
5
(în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul
studiilor clinice efectuate la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a
administrat placebo. Dacă, în pofida acestor observaţii, necesitatea clinică impune luarea deciziei de
tratament, pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt
disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al
creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare sindromului neuroleptic malign
(SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alţi agenţi serotoninergici (inclusiv ISRS, INRS şi
triptani), cu medicamente care inhibă metabolizarea serotoninei, cum sunt inhibitorii de MAO, cu
antipsihotice sau alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate neuro-vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome
digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic
poate fi similar cu SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate neuro-vegetativă cu
posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot influenţa sistemele
neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o observare
atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune
intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să
fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a
tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată terapeutic
înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea
tratamentului, cât şi după creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni
preexistente care pot fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu tulburări ale funcţiei
cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special în cazul administrării de doze mari. Se recomandă
precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni preexistente care pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă
evolutivă instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de aritmie cardiacă letală asociată cu
utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu
risc crescut de aritmie cardiacă gravă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor,
se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente,
6
iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care
dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care utilizează diuretice şi pacienţii
care prezintă depleţie volemică de orice etiologie pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.
Sângerare anormală
Administrarea de medicamente care inhibă recaptarea serotoninei poate duce la scăderea funcţiei
plachetare. Riscul de sângerare la nivelul pielii şi mucoaselor, inclusiv cel de hemoragie digestivă, poate fi
accentuat la pacienţii care utilizează venlafaxină. Ca şi în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se
recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi
cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo
timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au înregistrat creşteri relevante
clinic ale colesterolemiei. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea
valorilor colesterolemiei.
Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală
Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamenteindicate
pentru scăderea ponderală, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
venlafaxinei cu medicamente indicate pentru scăderea ponderală. Venlafaxina nu este indicată pentru
scăderea ponderală, nici în monoterapie, nici în asociere cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei, trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină,
poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea
venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
Agresivitate
La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la
întreruperea tratamentului.
La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu
antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate
la întreruperea tratamentului (în timpul perioadei de scădere treptată a dozei şi după aceea) au apărut la
aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeli,
tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense),
agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de
intensitate uşoară până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. De regulă, aceste simptome apar în
primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste
simptome au apărut la pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o
7
evoluţie autolimitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista
mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu
venlafaxină să se facă prin scăderea treptată a dozei, pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie
de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatizia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o stare subiectivă de
nelinişte sau un disconfort precum şi prin necesitatea de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta
aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele săptămâni de tratament. La
pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi nocivă.
Xerostomia
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Excipientul Ponceau 4R (E 124) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.
Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu
venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)
Din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un
IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO
este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se
recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu
un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
8
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un inhibitor slab neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie
administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi
s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care
s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii adverse au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă,
vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli şi hipertermie, cu caracteristici de tipul sindromului
neuroleptic malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul
serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, în special în cazul utilizării concomitente cu
alte medicamente care pot influenţa sistemul de neurotransmisie serotoninergică (inclusiv triptani, ISRS,
INRS, litiu, sibutramină, tramadol sau sunătoare [Hypericum perforatum]), cu medicamente care
influenţează metabolizarea serotoninei (cum sunt IMAO) sau cu precursori de serotonină (cum sunt
suplimentele care conţin triptofan).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau un
agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele care conţin triptofan)
(vezi pct. 4.4).
Substanţe cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea venlafaxinei
în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.
Alcool etilic
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu
toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite
consumul de alcool etilic.
Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol administrat concomitent cu venlafaxină, efectuat la pacienţii
metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru
venlafaxină (70% la pacienţii CYP2D6 ML şi 21% la pacienţii CYP2D6 MR) şi a ASC pentru O-
desmetilvenlafaxină (33% la pacienţii CYP2D6 ML şi 23% pacienţii CYP2D6
MR). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir,
itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) cu
venlafaxină poate creşte concentraţiile plasmatice de venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare,
se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să influenţeze parametrii
9
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune
farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de
doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a influenţat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei
interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere
cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a Cmax, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru
haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi
venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Risperidonă
Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a influenţat în mod
semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de
interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a dus la o creştere a concentraţiilor plasmatice
ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără o influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a influenţat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al
metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării
concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.
Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax pentru
indinavir. Indinavirul nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai
dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.
Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-
născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-
născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au
dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, ventilaţie asistată sau spitalizare
prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat ISRS/INRS în ultimele stadia ale sarcinii au fost observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, plans persistent, dificultăţi la alimentare sau la adormire.
Aceste simptome pot fi determinate fie de efectele serotoninergice fie de expunerea la medicament. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii se manifestă imediat sau în decurs de 24 de ore după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a
sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HAPPN). Deşi asocierea
10
HAPPN cu tratamentul cu INRS nu a fost investigată în niciun studiu, acest risc potenţial nu poate fi
exclus pentru venlafaxină, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării
serotoninei).
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Ulterior
punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de sugari alăptaţi la sân care au prezentat plâns, iritabilitate şi
anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome asemănătoare
cu cele din cadrul sindromului de întrerupere a administrării venlafaxinei. Nu se poate exclude riscul
existent pentru sugar. Prin urmare, trebuie luată decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu ELIFY EP luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi
beneficiile tratamentului cu ELIFY EP pentru mamă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,
cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi ; <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe
baza datelor disponibile).
Aparate şi
sisteme
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare
Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Echimoze,
hemoragie
gastrointestinală
Hemoragii la
nivelul
mucoaselor,
prelungire a
timpului de
sângerare,
trombocitopenie
, discrazie
sanguină
(incluzând
agranulocitoză,
anemie
aplastică,
neutropenie şi
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Creştere a valorilor
colesterolemiei
, scădere ponderală
Creştere
ponderală
Valori anormale
ale testelor
funcţiei
11
hepatice,
hiponatremie,
hepatită,
sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH),
Creştere a
prolactinemiei
Tulburări ale
sistemului nervos
Xerostomi
e (10,0%),
cefalee
(30,3%)*
pcădere a
libidouluiI
ameţeliI
creştere a
tonusului
muscular
(hipertonie)I
parestezieI
sedare, tremorI
ApatieI
mioclonii,
tulburări de
coordonare şi
echilibru
AcatizieL
convulsii
Sindrom
neuroleptic
malign (SNM)I
sindrom
serotoninergicI
delir,
reacţii
extrapiramidale
(incluznd
distonie şi
diskinezie),
diskinezie
tardivă
Tulburări psihice
Vise anormale,
Insomnie
Nervozitate
Confuzie
Depersonalizare
halucinaţii,
agitaţie,
agitaţie
psihomotorie,
reacţii de tip
maniacal
ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar**
agresivitate**G
Tulburări oculare Anomalie de
acomodare,
midriază,
tulburări vizuale
Glaucom cu
unghi ngust
Tulburări acustice
şi vestibulare
tinitus
Tulburări
cardiace
Palpitaţii
sincopă,
tahicardie
Prelungire a
intervalului QT,
fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară
(inclusiv
torsada
vrfurilorF
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială,
vasodilataţie (de
cele mai multe
ori bufeuri
/hiperemie
facială
Hipotensiune
arterială
posturală
Hipotensiune
arterială,
12
tranzitorie)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Căscat Eozinofilie
pulmonara
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă
(20,0%F
Scădere a
apetitului
alimentar
(anorexie)I
constipaţie,
vărsături
Bruxism, diaree Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare
Valori anormale
ale testelor
funcţiei
hepatice,
hepatită
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Transpiraţi
i (inclusiî
transpiraţii
nocturneF
[12,2%z
Erupţii cutanate
tranzitorii,
alopecie
Eritem
polimorfI
necroliză
epidermică
toxică
I
sindrom
Stevens-
Johnson, prurit,
urticarie
Tulburări
musculoscheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Tulburări de
urinare (n
principal
ezitare)I
polakiurie
Retenţie
urinară
Incontinenţă
urinară
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Anomalii de
ejaculare/orgas
m (la bărbaţi),
anorgasmieI
disfuncţie
erectilă
(impotenţăF tulburări
menstruale
asociate cu
sângerări
crescute sau cu
creştere a
iregularităţii
sângerărilor (de
Anomalii ale
orgasmului (la
femei)I
13
exemplu
menoragie,
metroragie)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie
(oboseală),
frisoane
Reacţie de
fotosensibilitate
*În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost de 30,3% în cazul tratamentului cu venlafaxină faţă
de 31,3% în cazul administrării de placebo.
** Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) duce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeali,
tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau
anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal. În general, aceste reacţii sunt de
intensitate uşoară până la moderată şi autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin
urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se
facă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul reacţiilor adverse la venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi
adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi,
au fost observate scăderea apetitului alimentar, scăderea ponderală, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea
colesterolemiei (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă.
De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă
majoră, de autovătămare.
La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,
dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
4.9 Supradozaj
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări
electrocardiografice (de exemplu prelungire a intervalului QT, bloc de ramură, prelungire a complexului
QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel
observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu
venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este
clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de
supradozajul cu venlafaxină sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină.
Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna
coordonare a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.
Tratamentul recomandat
Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate
ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
14
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce
beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive, codul ATC: N06AX16.
Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii
neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi
metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei.
De asemenea, venlafaxina este un inhibitor slab al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ
reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.
Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării
neurotransmiţătorilor şi legării de receptori.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1-
histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor
receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive,
cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la
opiacee şi benzodiazepine.
Episoade depresive majore
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină sub formă de comprimate cu
eliberare imediată a fost demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo-
controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, în cadrul cărora s-au
utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi. Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu
venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită a fost demonstrată în cadrul a două studii
placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 8 şi 12 săptămâni, în cadrul
cărora s-au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul cu
venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită (75, 150 sau 225 mg) administrat într-un studiu
deschis, cu durata de 8 săptămâni, au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei
episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, placebo-
controlat, efectuat la pacienţii adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au
răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea de anxietate generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de anxietate
generalizată (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo-controlate,
cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-
15
controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu
doză flexibilă (37,5; 75 şi 150 mg pe zi), efectuate la pacienţii adulţi din ambulatoriu.
Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea
acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea de anxietate socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de anxietate
socială a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, dublu-oarbe, cu grupuri paralele de studiu,
placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu-orb, cu grupuri
paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, efectuate la pacienţii
adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul
studiului cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare la grupul la care s-au
administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de panică a
fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, dublu-oarbe, placebo-controlate, cu durata de 12
săptămâni, efectuate la pacienţii adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără agorafobie.
Doza iniţială administrată în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.
Ulterior, pacienţilor li s-au administrat doze fixe de 75 mg până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de
75 mg până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb de lungă durată, cu grupuri
paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen
lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim deschis. În
continuare, pacienţii au fost trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare
prelungită pe care o utilizau la finalul etapei de studiu în regim deschis (75 mg, 150 mg sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,
O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru
pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu administrare orală de doze
repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în cazul
administrării de doze cuprinse în intervalul 75 mg şi 450 mg pe zi.
Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată,
venlafaxina este absorbită în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la
45%, datorită metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei sub formă de comprimate cu
eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi
respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită,
concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă
sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie
sub formă de capsule cu eliberare prelungită, utilizarea de capsule cu eliberare prelungită determină o
viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de comprimate cu
eliberare imediată. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea venlafaxinei şi ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minimă la concentraţiile
plasmatice terapeutice (27%, respectiv 30%). Ca urmare a administrării intravenoase, volumul de
distribuţie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 L/kg.
16
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este biotransformată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV.
Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%),
ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii
±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 l/oră şi
kg şi respectiv 0,4±0,2 l/oră şi kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei
şi ai ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6
Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii
rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerile totale (ASC) ale venlafaxinei şi ODV sunt similare la
metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozelor de venlafaxină
pentru aceste două categorii de pacienţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-
Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu
funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a
observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
venlafaxinei s-a prelungit cu aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de
subiecţii cu funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu
aproximativ 142%, în timp ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă
renală severă şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi
pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nicio dovadă de carcinogeneză. O
gamă largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor
puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la
doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină
(calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza
administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
17
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere
a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de administrarea la om a
dozei de venlafaxină de 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr
Etilceluloză (E 462)
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Ponceau 4R (E 124)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr
Etilceluloză (E 462)
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171).
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită
Conţinutul capsulei:
Sfere de zahăr
Etilceluloză (E 462)
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză (E 464)
Talc (E 553b)
Sebacat de dibutil
18
Acid oleic
Dioxid de siliciu coloidal.
Capsulă:
Gelatină
Laurilsulfat de sodiu
Galben amurg FCF (E 110)
Galben de chinolină(E 104)
Albastru brevetat V (E 131)
Dioxid de titan (E 171).
6.2 Incompatibilitaţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale de păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 20, 28, 30, 50, 98 şi 100 capsule ambalate în blistere din PVC/Al.
Cutii cu 50 şi 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PEÎD cu filet şi un plic cu gel de siliciu
(deshidratant).
Este posibil ca nu toate măsurile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol,
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită: 4725/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită: 4726/2012/01-02-03-04-05-06-07-08
ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită: 4727 /2012/01-02-03-04-05-06-07-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZAŢII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
19
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2012
