DACARBAZINA LIPOMED 200 mg
Substanta activa: DACARBAZINUMClasa ATC: L01AX04Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ. SAU PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 10 flacoane monodoza din sticla bruna cu dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu din Al tip flip-off cu capac din plastic de culoare rosie care contin pulb. pentru sol. inj. sau perf.
Producator: LIPOMED GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dacarbazină Lipomed 200 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine dacarbazină 200 mg (sub formă de citrat de dacarbazină format in situ).
După reconstituire, Dacarbazină Lipomed 200 mg conţine dacarbazină 10 mg/ml (vezi pct. 6.6).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dacarbazină Lipomed este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu melanom malign metastazat.
Indicaţiile suplimentare pentru dacarbazină ca parte a chimioterapiei de asociere sunt:
Boală Hodgkin avansată.
Sarcoame avansate ale ţesuturilor moi la adult (cu excepţia mezoteliomului şi sarcomului Kaposi).
4.2 Doze şi mod de administrare
Dacarbazină Lipomed trebuie administrat numai de medici specializaţi în oncologie sau, respectiv, în
hematologie.
Dacarbazina este sensibilă la expunerea la lumină. De asemenea, în timpul administrării toate soluţiile
reconstituite trebuie protejate în mod adecvat de lumină (set de perfuzie rezistent la lumină).
În timpul administrării injecţiei se impun precauţii pentru a evita extravazarea în ţesuturi, deoarece aceasta
va provoca durere locală şi distrugere tisulară. Dacă apare extravazare, injecţia trebuie întreruptă imediat
şi orice cantitate rămasă din doză trebuie introdusă într-o altă venă.
Înaintea administrării dacarbazinei trebuie evitat consumul de alimente, pentru a reduce severitatea greţei
şi vărsăturilor. Produsele de excreţie şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.
2
Se pot utiliza următoarele scheme de tratament. Pentru detalii suplimentare se recomandă literatura
ştiinţifică curentă.
Melanom malign
Dacarbazina poate fi utilizată în monoterapie în doze de 200 - 250 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, sub
formă de injecţie i.v., timp de 5 zile, administrată la fiecare 3 săptămâni. Ca alternativă la injecţia
intravenoasă în bolus, dacarbazina poate fi administrată sub formă de perfuzie de scurtă durată (timp de
15 - 30 minute).
Este de asemenea posibil să se administreze 850 mg/m2 suprafaţă corporală în ziua 1 şi apoi o dată la
fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.
Boala Hodgkin
Dacarbazina se administrează în doză zilnică de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, intravenos, la fiecare
15 zile, în asociere cu doxorubicina, bleomicina şi vinblastina (schema de tratament ABVD).
Sarcomul ţesuturilor moi
În cazul sarcoamelor de ţesuturi moi la adult, dacarbazina se administrează intravenos, în doze zilnice de
250 mg/m2 suprafaţă corporală (zilele 1-5), în asociere cu doxorubicina, la fiecare 3 săptămâni (schema de
tratament ADIC).
În timpul tratamentului cu dacarbazină trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei şi a
funcţiilor hepatice şi renale. Deoarece reacţiile gastro-intestinale severe apar frecvent, se recomandă
utilizarea de antiemetice şi a măsurilor de susţinere.
Deoarece pot apărea tulburări gastro-intestinale şi hematologice severe, înaintea fiecărui tratament cu
Dacarbazin Lipomed trebuie efectuată o analiză foarte atentă a raportului beneficiu-risc.
Durata tratamentului
Medicul curant trebuie să decidă durata tratamentului pentru fiecare pacient, luând în considerare tipul şi
stadiul bolii subiacente, tratamentul asociat administrat, răspunsul la tratament şi reacţiile adverse ale
dacarbazinei.
În boala Hodgkin avansată, de obicei se recomandă administrarea a 6 cicluri de tratament asociat ABVD.
În melanomul malign metastazat şi în sarcomul avansat al ţesuturilor moi, durata tratamentului depinde de
eficacitate şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
Ritmul administrării injecţiei/perfuziei
Dozele până la 200 mg/m2 pot fi administrate sub formă de injecţie intravenoasă lentă, timp de
aproximativ 1 minut. Dozele mai mari (cuprinse între 200 şi 850 mg/m2 ) trebuie administrate sub formă
de perfuzie intravenoasă în decurs de 15 - 30 minute.
Se recomandă să se testeze mai întâi permeabilitatea venei, prin administrare a 5 - 10 ml soluţie
perfuzabilă izotonă de clorură de sodiu sau soluţie de glucoză 5%. Aceleaşi soluţii trebuie utilizate după
perfuzie, pentru a elimina orice cantitate de medicament rămasă pe tub.
După reconstituire cu apă pentru preparate injectabile şi fără diluarea ulterioară cu soluţie izotonă de
clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%, medicamentele Dacarbazin Lipomed 200 sunt
hipoosmolare (aproximativ 100 mOsmol/kg) şi prin urmare trebuie administrate prin injectare
intravenoasă lentă, de exemplu în decurs de 1 minut şi nu prin injectare i.v. în bolus, în decurs de câteva
secunde.
3
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică: în cazul în care pacientul prezintă numai insuficienţă renală
sau hepatică uşoară până la moderată, de obicei nu este necesară o reducere a dozei. La pacienţii cu
insuficienţă renală şi hepatică asociată, eliminarea dacarbazinei este prelungită. Cu toate acestea, în
prezent nu se pot face recomandări oficiale privind reducerea dozelor.
Pacienţi vârstnici
Deoarece există o experienţă limitată cu privire la pacienţii vârstnici, nu exită instrucţiuni speciale în ceea
ce priveşte administrarea dacarbazinei la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Nu se pot face recomandări speciale privind administrarea dacarbazinei la copii şi adolescenţi, până când
vor fi disponibile date suplimentare.
Pentru instrucţiuni privind prepararea şi reconstituirea, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Dacarbazin Lipomed este contraindicat în următoarele cazuri:
- Hipersensibilitate la dacarbazină sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1,
- Femei gravide sau care alăptează,
- Leucopenie şi/sau trombocitopenie,
- Afecțiune hepatică sau renală severă,
- Administrare concomitentă cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca dacarbazina să fie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist în
oncologie, care să aibă la dispoziţie dispozitivele necesare pentru monitorizarea periodică a efectelor
clinice, biochimice şi hematologice în timpul tratamentului şi după tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt imediat dacă se observă simptome de insuficienţă hepatică sau renală sau
simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate.
În cazul în care apare boala venoocluzivă a ficatului, tratamentul ulterior cu dacarbazină este
contraindicat.
Notă: Medicul responsabil trebuie să cunoască faptul că în timpul tratamentului există posibilitatea
apariţiei unei complicaţii rare, severe, de necroză hepatică, cauzată de ocluzia venelor intrahepatice.
Monitorizarea periodică a dimensiunilor şi funcţiei hepatice şi a hemogramei (în special numărul de
eozinofile) prezintă importanţă deosebită. În singurele cazuri suspectate de boală venoocluzivă,
tratamentul precoce cu doze mari de corticosteroizi (de exemplu hidrocortizon 300 mg/zi), asociaţi sau nu
cu medicamente fibrinolitice cum sunt heparina sau activatorul tisular al plasminogenului, a avut succes
(vezi de asemenea pct. 4.8).
Tratamentul pe termen lung poate provoca toxicitatea cumulativă a măduvei osoase. Supresia posibilă a
măduvei osoase necesită monitorizarea atentă a numărului hematiilor, leucocitelor şi trombocitelor.
Toxicitatea hematopoietică poate justifica întreruperea temporară sau oprirea tratamentului.
Extravazarea poate provoca distrugere tisulară şi durere severă.
Administrarea concomitentă a fenitoinei trebuie evitată deoarece există riscul exacerbării convulsiilor, din
cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei (vezi pct. 4.5).
4
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Dacarbazina este un medicament imunosupresor moderat. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii (vii-
atenuate) la pacienţii imunocompromişi prin tratamentul cu medicamente chimioterapice, incluzând
dacarbazina, poate provoca infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la
pacienţii cărora li se administrează dacarbazină. Când acestea există, trebuie utilizate vaccinuri cu virusuri
inactivate.
Medicamentele hepatotoxice şi alcoolul etilic sunt contraindicate în timpul chimioterapiei.
Măsuri contraceptive
Se recomandă ca bărbaţii să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după
oprirea tratamentului.
Administrarea dacarbazinei la copii şi adolescenţi
Nu se pot face recomandări speciale privind administrarea dacarbazinei la copii şi adolescenţi, până când
vor fi disponibile date suplimentare.
Manipularea dacarbazinei
Dacarbazina trebuie manipulată în conformitate cu procedurile standard pentru medicamente citostatice cu
efecte mutagene, carcinogene şi teratogene.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene este contraindicată datorită riscului
apariţiei afecțiunii sistemice letale (vezi pct. 4.3).
Din cauza riscului trombotic crescut în cazul afecţiunilor tumorale, administrarea tratamentului
anticoagulant este frecventă. În cazul în care se ia decizia tratării pacientului cu anticoagulante oraleeste
necesară creşterea frecvenţei monitorizării INR-ului din cauzavariabilităţii crescute a valorilor de
coagulare la diferiţi pacienţi pe parcursul bolii şi eventualitatea apariţiei interacţiunilor între
anticoagulantele orale şi tratamentul citostatic.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a fenitoinei deoarece există riscul exacerbării convulsiilor, din
cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate deoarece există riscul
unei afecţiuni sistemice posibil letale. Acest risc este crescut la subiecţii care prezintă deja imunosupresie
din cauza bolii subiacente. Se recomandă administrarea vaccinului cu virus inactivat în cazul în care
acesta există (poliomielită) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Administrarea concomitentă a ciclosporinei (şi, prin extrapolare, a tacrolimusului) trebuie luată în
considerare cu prudenţă, deoarece aceste medicamente provoacă imunosupresie accentuată, cu risc de
limfoproliferare.
Administrarea concomitentă a fotemustinei poate provoca toxicitate pulmonară acută (sindromul de
detresă respiratorie a adultului). Fotemustina şi dacarbazina nu trebuie administrate concomitent.
Dacarbazina trebuie administrată la interval de o săptămână de la administrarea fotemustinei.
În cazul în care tratamentul precedent sau concomitent a avut reacţii adverse asupra măduvei osoase (în
special medicamente citostatice, iradiere) sunt posibile interacţiuni mielotoxice.
Nu s-au efectuat studii pentru a investiga metabolismul fenotipic posibil. A fost identificată hidroxilarea
compusului de origine cu formare de metaboliţi cu activitate antitumorală.
5
Dacarbazina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 (CYP1A1, CYP1A2 şi CYP2E1).
Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care dacarbazina se administrează concomitent cu alte
medicamente metabolizate de aceleaşi enzime hepatice.
Din cauza fotosensibilizării, dacarbazina poate mări efectele metoxipsoralenului.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Dacarbazina s-a dovedit a fi mutagenă, teratogenă şi carcinogenă la animale. Prin urmare, trebuie să se
presupună că există un risc crescut de efecte teratogene la animale. Din acest motiv, dacarbazina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Nu se cunoaşte dacă
dacarbazina traversează placenta sau dacă se distribuie în lapte.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Bărbaţii trataţi cu dacarbazină
Se recomandă ca bărbaţii să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după
oprirea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dacarbazina poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza reacţiilor
sale adverse asupra sistemului nervos central şi, de asemenea, datorită greţei şi vărsăturilor.
4.8. Reacţii adverse
Frecvenţe:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente
Anemie, leucopenie, trombocitopenie, supresia
măduvei osoase
Rare
Pancitopenie, agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar Rare
Anafilaxie, reacţii de hipersensibilitate
Tulburări psihice Mai puţin frecvente
Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Rare
Cefalee, letargie, convulsii, parestezie facială
Tulburări oculare Mai puţin frecvente
sedere înceţoşată
Rare
Tulburări de vedere
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente
Hiperemie facială tranzitorie
6
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Anorexie, greaţă, vărsături
Rare
Diaree
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente
Valori crescute ale transaminazelor (ASAT,
ALAT), valori crescute ale fosfatazei alcaline,
valori crescute ale lactat dehidrogenazei (LDH).
Hepatotoxicitate, tromboza venelor hepatice,
necroză hepatică, sindromul Budd-Chiari cu
evoluţie potenţial letală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente
Alopecie, hiperpigmentare, fotosensibilitate,
erupţie cutanată tranzitorie
Rare
Eritem, exantem maculopapular, urticarie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente
Afectarea funcţiei renale cu creşterea valorilor
creatininei şi uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
Simptome de tip gripal, stare generală de rău
Rare
Iritaţie la nivelul locului de injectare
Tulburările tractului digestivcum sunt anorexia, greaţa şi vărsăturile, sunt frecvente şi severe. În cazuri
rare s-a observat diaree.
Modificările hemogramei, observate frecvent (anemie, leucopenie, trombocitopenie) sunt dependente de
doză şi tardive, cu valorile minime apărând frecvent după 3 - 4 săptămâni. În cazuri rare s-au descris
pancitopenie şi agranulocitoză.
Simptomele de tip gripal cu epuizare, frisoane, febră şi durere musculară sunt observate ocazional în
timpul administrării sau, deseori, numai după câteva zile de la administrarea dacarbazinei. Aceste tulburări
pot să reapară la următoarea perfuzie.
Creşterea valorilor enzimelor hepatice (de exemplu transaminaze (ASAT; ALAT), fosfatază alcalină,
lactat dehidrogenază (LDH)) a fost observată mai puţin frecvent.
Mai puţin frecvent s-a observat necroză hepatică cauzată de ocluzia venelor intrahepatice (boala
venoocluzivă), după administrarea dacarbazinei în monoterapie sau în chimioterapie asociată. De obicei,
sindromul a apărut în timpul celui de-al doilea ciclu de tratament. Simptomele au inclus febră, eozinofilie,
durere abdominală, hepatomegalie, icter şi şoc, care s-a agravat rapid în decurs de câteva ore sau zile.
Deoarece au fost descrise evoluţii letale, monitorizarea frecventă a dimensiunilor ficatului şi a
hemogramei (în special a numărului de eozinofile) este deosebit de importantă în timpul tratamentului. În
singurele cazuri suspectate de boală venoocluzivă, tratamentul precoce cu doze mari de corticosteroizi (de
exemplu hidrocortizon 300 mg/zi), asociaţi sau nu cu medicamente fibrinolitice cum sunt heparina sau
activatorul tisular al plasminogenului, a avut succes (vezi de asemenea pct. 4.2 şi 4.4).
Se consideră că tulburările locale la nivelul locului de injectare, cum sunt iritaţia venoasă, şi unele reacţii
adverse sistemice, sunt provocate de formarea produşilor de fotodegradare. În urma extravazării
accidentale pot să apară durere locală şi necroză.
7
Afectarea funcţiei renale cu valori serice crescute ale substanţelor care se elimină prin urină este mai puţin
frecventă.
Rareori pot să apară tulburări ale sistemului nervos central, cum sunt cefalea, tulburarea vederii, confuzia,
letargia şi convulsiile. La scurt timp după injectare pot să apară parestezie şi hiperemie facială tranzitorie.
Rareori sunt observate reacţii alergice cutanate sub formă de eritem, exantem maculopapular sau urticarie.
Mai puţin frecvent pot să apară alopecie, hiperpigmentare şi fotosensibilitate. În cazuri rare s-au descris
reacţii anafilactice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea severă asupra măduvei osoase şi chiar aplazia măduvei osoase pot să apară ca o consecinţă a
supradozajului şi debutul poate fi întârziat până la 2 săptămâni. Timpul de apariţie a valorilor inferioare
ale leucocitelor şi trombocitelor poate fi de 4 săptămâni. Chiar dacă supradozajul este numai suspectat,
monitorizarea hematologică atentă, pe termen lung, este esenţială.
Nu există niciun antidot cunoscut şi de aceea se impun precauţii speciale la fiecare administrare, pentru a
evita supradozajul.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente alchilante, codul ATC: L01AX04
Dacarbazina este un medicament citostatic. Efectul antineoplazic se datorează inhibării dezvoltării
celulare, independentă de ciclul celular, şi inhibării sintezei ADN-ului. S-a demonstrat de asemenea un
efect alchilant şi alte mecanisme citostatice pot fi de asemenea influenţate de către dacarbazină.
Se consideră că dacarbazina nu prezintă un efect antineoplazic propriu. Cu toate acestea, prin
N-demetilare microzomală aceasta este transformată rapid în 5-amino-imidazol-4-carboxamidă şi un
cation metil, responsabil de efectele alchilante.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, dacarbazina este distribuită rapid din spaţiul intravascular în ţesuturi.
Legarea de proteinele plasmatice este de 5%. Cinetica dacarbazinei în plasmă este bifazică; timpul de
înjumătăţire plasmatică iniţial (distribuţia) este de numai 20 minute, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 0,5 - 3,5 ore.
Dacarbazina traversează bariera hematoencefalică în măsură limitată; s-au raportat concentraţii în LCR de
aproximativ 14% din valorile concentraţiilor plasmatice.
8
Dacarbazina este inactivă până când este metabolizată în ficat de către citocromul P450 pentru a forma
speciile reactive N-demetilate HMMTIC şi MTIC. Acest proces este catalizat prin intermediul CYP1A1,
CYP1A2 şi CYP2E1. MTIC este metabolizat ulterior până la 5-aminoimidazol-4-carboxamidă (AIC).
Dacarbazina este metabolizată în principal în ficat prin hidroxilare şi demetilare; aproximativ 20% - 50%
se elimină nemodificată în rinichi prin secreţie tubulară renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Din cauza proprietăţilor sale farmacodinamice, dacarbazina prezintă efecte mutagene, carcinogene şi
teratogene, detectabile în sistemele de testare experimentală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric monohidrat
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Trebuie remarcat faptul că soluţia de dacarbazină este incompatibilă din punct de vedere chimic cu
heparina, hidrocortizonul, L-cisteina şi carbonatul acid de sodiu.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
Perioada de valabilitate a soluţiei reconstituite
Soluţia reconstituită s-a dovedit a fi stabilă din punct de vedere chimic şi fizic timp de 1 oră la 25°C şi
timp de 24 ore la 4°C şi protejată de lumină. Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită
trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia reconstituită nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea
utilizatorului. Soluţia reconstituită nu trebuie păstrată mai mult de 24 ore la frigider (2 - 8°C) şi trebuie
protejată de lumină, cu excepţia cazului în care reconstituirea are loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
Perioada de valabilitate a soluţiei perfuzabile diluate
Soluţia perfuzabilă diluată s-a dovedit a fi stabilă din punct de vedere chimic şi fizic timp de 30 minute la
25°C şi timp de 8 ore la 4°C şi protejată de lumină. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă
diluată trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia perfuzabilă diluată nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare sunt
responsabilitatea utilizatorului. Soluţia perfuzabilă diluată nu trebuie păstrată mai mult de 8 ore la frigider
(2 - 8°C) şi trebuie protejată de lumină, cu excepţia cazului în care reconstituirea are loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
În orice caz, timpul total de păstrare la frigider (2°C - 8°C) după prima deschidere a medicamentului nu
trebuie să depăşească 24 ore.
9
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite şi diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon monodoză din sticlă brună de clasă hidraulică I cu dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu din
aluminiu tip flip-off cu capac din plastic de culoare roşie.
Ambalat în cutii cu 10 flacoane.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Recomandări pentru manipularea în condiţii de siguranţă
Dacarbazina este un medicament antineoplazic. Înaintea preparării soluţiei trebuie consultate ghidurile
citotoxice locale cu privire la manipularea medicamentelor citotoxice.
Flaconul de dacarbazină trebuie deschis numai de către personal specializat. Similar tuturor
medicamentelor citotoxice, se impun precauţii pentru a evita expunerea personalului. În general,
manipularea medicamentelor citotoxice trebuie evitată în timpul sarcinii. Pregătirea soluţiei pentru
administrare trebuie efectuată într-o zonă desemnată pentru manipulare, utilizând o tavă lavabilă cu suport
din plastic sau hârtie absorbantă de unică folosinţă.
Se recomandă să se utilizeze ochelari adecvaţi de protecţie, mănuşi de unică folosinţă, mască facială şi
şorţ de unică folosinţă. Seringile şi seturile de perfuzie trebuie asamblate cu atenţie pentru a se evita
scurgerile (se recomandă utilizarea fitingurilor Luer lock).
După terminare, suprafeţele expuse trebuie curăţate complet iar mâinile şi faţa trebuie spălate.
În cazul pierderilor prin scurgere, personalul trebuie să utilizeze mănuşi, măşti faciale, ochelari de
protecţie pentru ochi şi un şorţ de unică folosinţă şi să cureţe materialul vărsat cu un material absorbant,
aflat la dispoziţie în zona respectivă în acest scop. Zona trebuie apoi curăţată şi toate materialele
contaminate trebuie transferate într-o pungă pentru scurgeri de materiale citotoxice sau sigilate pentru
incinerare.
Prepararea şi administrarea soluţiei injectabile sau perfuzabile
Dacarbazină Lipomed 200 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă trebuie reconstituit cu
19,7 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia rezultată conţine dacarbazină 10 mg/ml şi are un pH de
3,0 - 4,0.
Pentru prepararea soluţiilor perfuzabile, soluţia reconstituită trebuie diluată cu soluţie de glucoză 5%
200 ml sau cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Soluţia rezultată conţine dacarbazină 1,0 mg/ml.
Soluţiile preparate prin reconstituire sau prin reconstituire şi diluţie trebuie să fie limpezi şi fără particule
vizibile.
Toate soluţiile preparate trebuie protejate de lumină; administrarea trebuie de asemenea efectuată prin
evitarea expunerii la lumina zilei.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Numai pentru o singură utilizare.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
79576 Weil/Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6357/2014/01
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație: Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dacarbazină Lipomed 200 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine dacarbazină 200 mg (sub formă de citrat de dacarbazină format in situ).
După reconstituire, Dacarbazină Lipomed 200 mg conţine dacarbazină 10 mg/ml (vezi pct. 6.6).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dacarbazină Lipomed este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu melanom malign metastazat.
Indicaţiile suplimentare pentru dacarbazină ca parte a chimioterapiei de asociere sunt:
Boală Hodgkin avansată.
Sarcoame avansate ale ţesuturilor moi la adult (cu excepţia mezoteliomului şi sarcomului Kaposi).
4.2 Doze şi mod de administrare
Dacarbazină Lipomed trebuie administrat numai de medici specializaţi în oncologie sau, respectiv, în
hematologie.
Dacarbazina este sensibilă la expunerea la lumină. De asemenea, în timpul administrării toate soluţiile
reconstituite trebuie protejate în mod adecvat de lumină (set de perfuzie rezistent la lumină).
În timpul administrării injecţiei se impun precauţii pentru a evita extravazarea în ţesuturi, deoarece aceasta
va provoca durere locală şi distrugere tisulară. Dacă apare extravazare, injecţia trebuie întreruptă imediat
şi orice cantitate rămasă din doză trebuie introdusă într-o altă venă.
Înaintea administrării dacarbazinei trebuie evitat consumul de alimente, pentru a reduce severitatea greţei
şi vărsăturilor. Produsele de excreţie şi conţinutul vărsăturilor trebuie manipulate cu atenţie.
2
Se pot utiliza următoarele scheme de tratament. Pentru detalii suplimentare se recomandă literatura
ştiinţifică curentă.
Melanom malign
Dacarbazina poate fi utilizată în monoterapie în doze de 200 - 250 mg/m2 suprafaţă corporală şi zi, sub
formă de injecţie i.v., timp de 5 zile, administrată la fiecare 3 săptămâni. Ca alternativă la injecţia
intravenoasă în bolus, dacarbazina poate fi administrată sub formă de perfuzie de scurtă durată (timp de
15 - 30 minute).
Este de asemenea posibil să se administreze 850 mg/m2 suprafaţă corporală în ziua 1 şi apoi o dată la
fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.
Boala Hodgkin
Dacarbazina se administrează în doză zilnică de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, intravenos, la fiecare
15 zile, în asociere cu doxorubicina, bleomicina şi vinblastina (schema de tratament ABVD).
Sarcomul ţesuturilor moi
În cazul sarcoamelor de ţesuturi moi la adult, dacarbazina se administrează intravenos, în doze zilnice de
250 mg/m2 suprafaţă corporală (zilele 1-5), în asociere cu doxorubicina, la fiecare 3 săptămâni (schema de
tratament ADIC).
În timpul tratamentului cu dacarbazină trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei şi a
funcţiilor hepatice şi renale. Deoarece reacţiile gastro-intestinale severe apar frecvent, se recomandă
utilizarea de antiemetice şi a măsurilor de susţinere.
Deoarece pot apărea tulburări gastro-intestinale şi hematologice severe, înaintea fiecărui tratament cu
Dacarbazin Lipomed trebuie efectuată o analiză foarte atentă a raportului beneficiu-risc.
Durata tratamentului
Medicul curant trebuie să decidă durata tratamentului pentru fiecare pacient, luând în considerare tipul şi
stadiul bolii subiacente, tratamentul asociat administrat, răspunsul la tratament şi reacţiile adverse ale
dacarbazinei.
În boala Hodgkin avansată, de obicei se recomandă administrarea a 6 cicluri de tratament asociat ABVD.
În melanomul malign metastazat şi în sarcomul avansat al ţesuturilor moi, durata tratamentului depinde de
eficacitate şi de tolerabilitatea fiecărui pacient.
Ritmul administrării injecţiei/perfuziei
Dozele până la 200 mg/m2 pot fi administrate sub formă de injecţie intravenoasă lentă, timp de
aproximativ 1 minut. Dozele mai mari (cuprinse între 200 şi 850 mg/m2 ) trebuie administrate sub formă
de perfuzie intravenoasă în decurs de 15 - 30 minute.
Se recomandă să se testeze mai întâi permeabilitatea venei, prin administrare a 5 - 10 ml soluţie
perfuzabilă izotonă de clorură de sodiu sau soluţie de glucoză 5%. Aceleaşi soluţii trebuie utilizate după
perfuzie, pentru a elimina orice cantitate de medicament rămasă pe tub.
După reconstituire cu apă pentru preparate injectabile şi fără diluarea ulterioară cu soluţie izotonă de
clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%, medicamentele Dacarbazin Lipomed 200 sunt
hipoosmolare (aproximativ 100 mOsmol/kg) şi prin urmare trebuie administrate prin injectare
intravenoasă lentă, de exemplu în decurs de 1 minut şi nu prin injectare i.v. în bolus, în decurs de câteva
secunde.
3
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică: în cazul în care pacientul prezintă numai insuficienţă renală
sau hepatică uşoară până la moderată, de obicei nu este necesară o reducere a dozei. La pacienţii cu
insuficienţă renală şi hepatică asociată, eliminarea dacarbazinei este prelungită. Cu toate acestea, în
prezent nu se pot face recomandări oficiale privind reducerea dozelor.
Pacienţi vârstnici
Deoarece există o experienţă limitată cu privire la pacienţii vârstnici, nu exită instrucţiuni speciale în ceea
ce priveşte administrarea dacarbazinei la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Nu se pot face recomandări speciale privind administrarea dacarbazinei la copii şi adolescenţi, până când
vor fi disponibile date suplimentare.
Pentru instrucţiuni privind prepararea şi reconstituirea, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Dacarbazin Lipomed este contraindicat în următoarele cazuri:
- Hipersensibilitate la dacarbazină sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1,
- Femei gravide sau care alăptează,
- Leucopenie şi/sau trombocitopenie,
- Afecțiune hepatică sau renală severă,
- Administrare concomitentă cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă ca dacarbazina să fie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist în
oncologie, care să aibă la dispoziţie dispozitivele necesare pentru monitorizarea periodică a efectelor
clinice, biochimice şi hematologice în timpul tratamentului şi după tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt imediat dacă se observă simptome de insuficienţă hepatică sau renală sau
simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate.
În cazul în care apare boala venoocluzivă a ficatului, tratamentul ulterior cu dacarbazină este
contraindicat.
Notă: Medicul responsabil trebuie să cunoască faptul că în timpul tratamentului există posibilitatea
apariţiei unei complicaţii rare, severe, de necroză hepatică, cauzată de ocluzia venelor intrahepatice.
Monitorizarea periodică a dimensiunilor şi funcţiei hepatice şi a hemogramei (în special numărul de
eozinofile) prezintă importanţă deosebită. În singurele cazuri suspectate de boală venoocluzivă,
tratamentul precoce cu doze mari de corticosteroizi (de exemplu hidrocortizon 300 mg/zi), asociaţi sau nu
cu medicamente fibrinolitice cum sunt heparina sau activatorul tisular al plasminogenului, a avut succes
(vezi de asemenea pct. 4.8).
Tratamentul pe termen lung poate provoca toxicitatea cumulativă a măduvei osoase. Supresia posibilă a
măduvei osoase necesită monitorizarea atentă a numărului hematiilor, leucocitelor şi trombocitelor.
Toxicitatea hematopoietică poate justifica întreruperea temporară sau oprirea tratamentului.
Extravazarea poate provoca distrugere tisulară şi durere severă.
Administrarea concomitentă a fenitoinei trebuie evitată deoarece există riscul exacerbării convulsiilor, din
cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei (vezi pct. 4.5).
4
Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii
Dacarbazina este un medicament imunosupresor moderat. Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii (vii-
atenuate) la pacienţii imunocompromişi prin tratamentul cu medicamente chimioterapice, incluzând
dacarbazina, poate provoca infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la
pacienţii cărora li se administrează dacarbazină. Când acestea există, trebuie utilizate vaccinuri cu virusuri
inactivate.
Medicamentele hepatotoxice şi alcoolul etilic sunt contraindicate în timpul chimioterapiei.
Măsuri contraceptive
Se recomandă ca bărbaţii să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după
oprirea tratamentului.
Administrarea dacarbazinei la copii şi adolescenţi
Nu se pot face recomandări speciale privind administrarea dacarbazinei la copii şi adolescenţi, până când
vor fi disponibile date suplimentare.
Manipularea dacarbazinei
Dacarbazina trebuie manipulată în conformitate cu procedurile standard pentru medicamente citostatice cu
efecte mutagene, carcinogene şi teratogene.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă a vaccinului împotriva febrei galbene este contraindicată datorită riscului
apariţiei afecțiunii sistemice letale (vezi pct. 4.3).
Din cauza riscului trombotic crescut în cazul afecţiunilor tumorale, administrarea tratamentului
anticoagulant este frecventă. În cazul în care se ia decizia tratării pacientului cu anticoagulante oraleeste
necesară creşterea frecvenţei monitorizării INR-ului din cauzavariabilităţii crescute a valorilor de
coagulare la diferiţi pacienţi pe parcursul bolii şi eventualitatea apariţiei interacţiunilor între
anticoagulantele orale şi tratamentul citostatic.
Trebuie evitată administrarea concomitentă a fenitoinei deoarece există riscul exacerbării convulsiilor, din
cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei (vezi pct. 4.4).
Trebuie evitată administrarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate deoarece există riscul
unei afecţiuni sistemice posibil letale. Acest risc este crescut la subiecţii care prezintă deja imunosupresie
din cauza bolii subiacente. Se recomandă administrarea vaccinului cu virus inactivat în cazul în care
acesta există (poliomielită) (vezi de asemenea pct. 4.4).
Administrarea concomitentă a ciclosporinei (şi, prin extrapolare, a tacrolimusului) trebuie luată în
considerare cu prudenţă, deoarece aceste medicamente provoacă imunosupresie accentuată, cu risc de
limfoproliferare.
Administrarea concomitentă a fotemustinei poate provoca toxicitate pulmonară acută (sindromul de
detresă respiratorie a adultului). Fotemustina şi dacarbazina nu trebuie administrate concomitent.
Dacarbazina trebuie administrată la interval de o săptămână de la administrarea fotemustinei.
În cazul în care tratamentul precedent sau concomitent a avut reacţii adverse asupra măduvei osoase (în
special medicamente citostatice, iradiere) sunt posibile interacţiuni mielotoxice.
Nu s-au efectuat studii pentru a investiga metabolismul fenotipic posibil. A fost identificată hidroxilarea
compusului de origine cu formare de metaboliţi cu activitate antitumorală.
5
Dacarbazina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 (CYP1A1, CYP1A2 şi CYP2E1).
Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care dacarbazina se administrează concomitent cu alte
medicamente metabolizate de aceleaşi enzime hepatice.
Din cauza fotosensibilizării, dacarbazina poate mări efectele metoxipsoralenului.
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Dacarbazina s-a dovedit a fi mutagenă, teratogenă şi carcinogenă la animale. Prin urmare, trebuie să se
presupună că există un risc crescut de efecte teratogene la animale. Din acest motiv, dacarbazina nu
trebuie utilizată în timpul sarcinii şi alăptării (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Nu se cunoaşte dacă
dacarbazina traversează placenta sau dacă se distribuie în lapte.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Bărbaţii trataţi cu dacarbazină
Se recomandă ca bărbaţii să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de 6 luni după
oprirea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dacarbazina poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza reacţiilor
sale adverse asupra sistemului nervos central şi, de asemenea, datorită greţei şi vărsăturilor.
4.8. Reacţii adverse
Frecvenţe:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente
Anemie, leucopenie, trombocitopenie, supresia
măduvei osoase
Rare
Pancitopenie, agranulocitoză
Tulburări ale sistemului imunitar Rare
Anafilaxie, reacţii de hipersensibilitate
Tulburări psihice Mai puţin frecvente
Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Rare
Cefalee, letargie, convulsii, parestezie facială
Tulburări oculare Mai puţin frecvente
sedere înceţoşată
Rare
Tulburări de vedere
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente
Hiperemie facială tranzitorie
6
Tulburări gastro-intestinale Frecvente
Anorexie, greaţă, vărsături
Rare
Diaree
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente
Valori crescute ale transaminazelor (ASAT,
ALAT), valori crescute ale fosfatazei alcaline,
valori crescute ale lactat dehidrogenazei (LDH).
Hepatotoxicitate, tromboza venelor hepatice,
necroză hepatică, sindromul Budd-Chiari cu
evoluţie potenţial letală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente
Alopecie, hiperpigmentare, fotosensibilitate,
erupţie cutanată tranzitorie
Rare
Eritem, exantem maculopapular, urticarie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente
Afectarea funcţiei renale cu creşterea valorilor
creatininei şi uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente
Simptome de tip gripal, stare generală de rău
Rare
Iritaţie la nivelul locului de injectare
Tulburările tractului digestivcum sunt anorexia, greaţa şi vărsăturile, sunt frecvente şi severe. În cazuri
rare s-a observat diaree.
Modificările hemogramei, observate frecvent (anemie, leucopenie, trombocitopenie) sunt dependente de
doză şi tardive, cu valorile minime apărând frecvent după 3 - 4 săptămâni. În cazuri rare s-au descris
pancitopenie şi agranulocitoză.
Simptomele de tip gripal cu epuizare, frisoane, febră şi durere musculară sunt observate ocazional în
timpul administrării sau, deseori, numai după câteva zile de la administrarea dacarbazinei. Aceste tulburări
pot să reapară la următoarea perfuzie.
Creşterea valorilor enzimelor hepatice (de exemplu transaminaze (ASAT; ALAT), fosfatază alcalină,
lactat dehidrogenază (LDH)) a fost observată mai puţin frecvent.
Mai puţin frecvent s-a observat necroză hepatică cauzată de ocluzia venelor intrahepatice (boala
venoocluzivă), după administrarea dacarbazinei în monoterapie sau în chimioterapie asociată. De obicei,
sindromul a apărut în timpul celui de-al doilea ciclu de tratament. Simptomele au inclus febră, eozinofilie,
durere abdominală, hepatomegalie, icter şi şoc, care s-a agravat rapid în decurs de câteva ore sau zile.
Deoarece au fost descrise evoluţii letale, monitorizarea frecventă a dimensiunilor ficatului şi a
hemogramei (în special a numărului de eozinofile) este deosebit de importantă în timpul tratamentului. În
singurele cazuri suspectate de boală venoocluzivă, tratamentul precoce cu doze mari de corticosteroizi (de
exemplu hidrocortizon 300 mg/zi), asociaţi sau nu cu medicamente fibrinolitice cum sunt heparina sau
activatorul tisular al plasminogenului, a avut succes (vezi de asemenea pct. 4.2 şi 4.4).
Se consideră că tulburările locale la nivelul locului de injectare, cum sunt iritaţia venoasă, şi unele reacţii
adverse sistemice, sunt provocate de formarea produşilor de fotodegradare. În urma extravazării
accidentale pot să apară durere locală şi necroză.
7
Afectarea funcţiei renale cu valori serice crescute ale substanţelor care se elimină prin urină este mai puţin
frecventă.
Rareori pot să apară tulburări ale sistemului nervos central, cum sunt cefalea, tulburarea vederii, confuzia,
letargia şi convulsiile. La scurt timp după injectare pot să apară parestezie şi hiperemie facială tranzitorie.
Rareori sunt observate reacţii alergice cutanate sub formă de eritem, exantem maculopapular sau urticarie.
Mai puţin frecvent pot să apară alopecie, hiperpigmentare şi fotosensibilitate. În cazuri rare s-au descris
reacţii anafilactice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea severă asupra măduvei osoase şi chiar aplazia măduvei osoase pot să apară ca o consecinţă a
supradozajului şi debutul poate fi întârziat până la 2 săptămâni. Timpul de apariţie a valorilor inferioare
ale leucocitelor şi trombocitelor poate fi de 4 săptămâni. Chiar dacă supradozajul este numai suspectat,
monitorizarea hematologică atentă, pe termen lung, este esenţială.
Nu există niciun antidot cunoscut şi de aceea se impun precauţii speciale la fiecare administrare, pentru a
evita supradozajul.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente alchilante, codul ATC: L01AX04
Dacarbazina este un medicament citostatic. Efectul antineoplazic se datorează inhibării dezvoltării
celulare, independentă de ciclul celular, şi inhibării sintezei ADN-ului. S-a demonstrat de asemenea un
efect alchilant şi alte mecanisme citostatice pot fi de asemenea influenţate de către dacarbazină.
Se consideră că dacarbazina nu prezintă un efect antineoplazic propriu. Cu toate acestea, prin
N-demetilare microzomală aceasta este transformată rapid în 5-amino-imidazol-4-carboxamidă şi un
cation metil, responsabil de efectele alchilante.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, dacarbazina este distribuită rapid din spaţiul intravascular în ţesuturi.
Legarea de proteinele plasmatice este de 5%. Cinetica dacarbazinei în plasmă este bifazică; timpul de
înjumătăţire plasmatică iniţial (distribuţia) este de numai 20 minute, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 0,5 - 3,5 ore.
Dacarbazina traversează bariera hematoencefalică în măsură limitată; s-au raportat concentraţii în LCR de
aproximativ 14% din valorile concentraţiilor plasmatice.
8
Dacarbazina este inactivă până când este metabolizată în ficat de către citocromul P450 pentru a forma
speciile reactive N-demetilate HMMTIC şi MTIC. Acest proces este catalizat prin intermediul CYP1A1,
CYP1A2 şi CYP2E1. MTIC este metabolizat ulterior până la 5-aminoimidazol-4-carboxamidă (AIC).
Dacarbazina este metabolizată în principal în ficat prin hidroxilare şi demetilare; aproximativ 20% - 50%
se elimină nemodificată în rinichi prin secreţie tubulară renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Din cauza proprietăţilor sale farmacodinamice, dacarbazina prezintă efecte mutagene, carcinogene şi
teratogene, detectabile în sistemele de testare experimentală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric monohidrat
Manitol (E 421)
6.2 Incompatibilităţi
Trebuie remarcat faptul că soluţia de dacarbazină este incompatibilă din punct de vedere chimic cu
heparina, hidrocortizonul, L-cisteina şi carbonatul acid de sodiu.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
Perioada de valabilitate a soluţiei reconstituite
Soluţia reconstituită s-a dovedit a fi stabilă din punct de vedere chimic şi fizic timp de 1 oră la 25°C şi
timp de 24 ore la 4°C şi protejată de lumină. Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită
trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia reconstituită nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea
utilizatorului. Soluţia reconstituită nu trebuie păstrată mai mult de 24 ore la frigider (2 - 8°C) şi trebuie
protejată de lumină, cu excepţia cazului în care reconstituirea are loc în condiţii aseptice controlate şi
validate.
Perioada de valabilitate a soluţiei perfuzabile diluate
Soluţia perfuzabilă diluată s-a dovedit a fi stabilă din punct de vedere chimic şi fizic timp de 30 minute la
25°C şi timp de 8 ore la 4°C şi protejată de lumină. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă
diluată trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţia perfuzabilă diluată nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare sunt
responsabilitatea utilizatorului. Soluţia perfuzabilă diluată nu trebuie păstrată mai mult de 8 ore la frigider
(2 - 8°C) şi trebuie protejată de lumină, cu excepţia cazului în care reconstituirea are loc în condiţii
aseptice controlate şi validate.
În orice caz, timpul total de păstrare la frigider (2°C - 8°C) după prima deschidere a medicamentului nu
trebuie să depăşească 24 ore.
9
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite şi diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon monodoză din sticlă brună de clasă hidraulică I cu dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu din
aluminiu tip flip-off cu capac din plastic de culoare roşie.
Ambalat în cutii cu 10 flacoane.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Recomandări pentru manipularea în condiţii de siguranţă
Dacarbazina este un medicament antineoplazic. Înaintea preparării soluţiei trebuie consultate ghidurile
citotoxice locale cu privire la manipularea medicamentelor citotoxice.
Flaconul de dacarbazină trebuie deschis numai de către personal specializat. Similar tuturor
medicamentelor citotoxice, se impun precauţii pentru a evita expunerea personalului. În general,
manipularea medicamentelor citotoxice trebuie evitată în timpul sarcinii. Pregătirea soluţiei pentru
administrare trebuie efectuată într-o zonă desemnată pentru manipulare, utilizând o tavă lavabilă cu suport
din plastic sau hârtie absorbantă de unică folosinţă.
Se recomandă să se utilizeze ochelari adecvaţi de protecţie, mănuşi de unică folosinţă, mască facială şi
şorţ de unică folosinţă. Seringile şi seturile de perfuzie trebuie asamblate cu atenţie pentru a se evita
scurgerile (se recomandă utilizarea fitingurilor Luer lock).
După terminare, suprafeţele expuse trebuie curăţate complet iar mâinile şi faţa trebuie spălate.
În cazul pierderilor prin scurgere, personalul trebuie să utilizeze mănuşi, măşti faciale, ochelari de
protecţie pentru ochi şi un şorţ de unică folosinţă şi să cureţe materialul vărsat cu un material absorbant,
aflat la dispoziţie în zona respectivă în acest scop. Zona trebuie apoi curăţată şi toate materialele
contaminate trebuie transferate într-o pungă pentru scurgeri de materiale citotoxice sau sigilate pentru
incinerare.
Prepararea şi administrarea soluţiei injectabile sau perfuzabile
Dacarbazină Lipomed 200 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă trebuie reconstituit cu
19,7 ml apă pentru preparate injectabile. Soluţia rezultată conţine dacarbazină 10 mg/ml şi are un pH de
3,0 - 4,0.
Pentru prepararea soluţiilor perfuzabile, soluţia reconstituită trebuie diluată cu soluţie de glucoză 5%
200 ml sau cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Soluţia rezultată conţine dacarbazină 1,0 mg/ml.
Soluţiile preparate prin reconstituire sau prin reconstituire şi diluţie trebuie să fie limpezi şi fără particule
vizibile.
Toate soluţiile preparate trebuie protejate de lumină; administrarea trebuie de asemenea efectuată prin
evitarea expunerii la lumina zilei.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Numai pentru o singură utilizare.
10
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
79576 Weil/Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6357/2014/01
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație: Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
