MADOPAR 200mg/50mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Madopar 200 mg/50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine levodopa 200 mg şi benserazidă 50 mg (sub formă de clorhidrat de
benserazidă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimat cilindric, biplan, de culoare roşu deschis, uşor pătat, inscripţionate cu Roche încadrat
într-un hexagon pe una din feţe şi cu o linie de divizare în cruce pe ambele feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Madopar este indicat pentru tratamentul bolii Parkinson.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele de Madopar 200 mg/50 mg pot fi divizate pentru a fi înghiţite mai uşor.
Madopar trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte sau o oră după mese. Reacţiile adverse
gastro-intestinale, care pot să apară, în special, la începerea tratamentului pot fi uşor controlate prin
administrarea Madopar împreună cu gustări mici (de exemplu, biscuiţi) sau lichide sau prin creşterea
treptată a dozei.
Doza standard
Tratamentul cu Madopar trebuie iniţiat treptat; dozele trebuie stabilite individual şi titrate până la
atingerea efectului optim. Ca urmare, următoarele instrucţiuni de dozare trebuie considerate
instrucţiuni de dozare.
Terapie iniţială
În stadiile primare ale bolii Parkinson, se recomandă începerea tratamentului cu un sfert de comprimat
Madopar, administrat de 3 până la 4 ori pe zi. După stabilirea toleranţei individuale, doza trebuie
crescută încet, în concordanţă cu răspunsul pacientului.
Un efect optim este, în general, obţinut cu o doză zilnicã de Madopar care corespunde la 300-800 mg
levodopa + 75-200 mg benserazidă, divizată în trei sau mai multe prize. Pot fi necesare 4-6 săptămâni
pentru obţinerea efectului optim. Dacă este necesară o creştere ulterioară a dozelor, aceasta se va face
la intervale de o lună.
Terapie de întreţinere
Doza medie de întreţinere este de o jumătate de comprimat Madopar, administrat de 3 până la 6 ori pe
zi. Numărul dozelor individuale (nu mai puţine de 3) şi distribuţia administrării lor pe parcursul zilei
trebuie stabilite astfel încât să se obţină un efect optim.
Instrucţiuni speciale de dozare
Dozele trebuie stabilite cu atenţie la toţi pacienţii (vezi pct. 4.2). Pacienţii cărora li se administrează
alte medicamente antiparkinsoniene pot primi Madopar. Totuşi, odată ce tratamentul cu Madopar este
început şi efectul terapeutic este instalat, s-ar putea să fie necesar ca dozele celorlalte medicamente să
fie reduse sau să se renunţe treptat la acestea.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibilitatea apariţiei de efecte adverse psihiatrice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levodopa sau benserazidă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
Nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori non-selectivi de monoaminooxidază (MAO).
Totuşi, inhibitorii selectivi MAO-B, cum sunt selegilina şi rasagilina sau inhibitorii selectivi de
MAO-A cum este moclobemida, nu sunt contraindicaţi. Asocierea de inhibitori MAO-A şi MAO-B
este echivalentă cu o inhibiţie non-selectivă MAO şi ca urmare, această asociere nu trebuie
administrată concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.5).
Madopar nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni decompensate endocrine (de exemplu,
feocromocitom, hipertiroidism, sindrom Cushing), renale (exceptând pacienţii pe dializă) sau hepatice,
afecţiuni cardiovasculare (de exemplu, aritmii cardiace severe şi insuficienţă cardiacă), boli psihice cu
componentă psihotică sau glaucom cu unghi închis.
Nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta sub 25 ani (dezvoltarea scheletală trebuie să fie completă).
Nu trebuie administrat femeilor gravide sau femeilor care pot rămâne gravide, în absenţa unei metode
contraceptive adecvate. Dacă apare o sarcină la o femeie care este în tratament cu Madopar,
tratamentul trebuie întrerupt (conform recomandării medicului prescriptor).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate pot să apară mai frecvent la pacienţii cu teren atopic.
La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis se recomandă măsurarea periodică a presiunii intraoculare
pentru că, teoretic, levodopa poate să crească presiunea intraoculară.
Este necesară precauţie atunci când Madopar este administrat pacienţilor cu tulburări coronariene
arteriale, aritmii cardiace sau insuficienţă cardiacă preexistente (vezi şi pct. 4.3). Funcţia cardiacă
trebuie monitorizată cu atenţie la aceşti pacienţi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi în
mod regulat, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă factori de risc pentru hipotensiune arterială ortostatică
(de exemplu, pacienţi vârstnici, administrare concomitentă de medicamente antihipertensive sau alte
medicamente cu potenţial de a induce hipotensiune arterială ortostatică) sau cu antecedente de
hipotensiune arterială ortostatică, este recomandată în special la începutul tratamentului sau în
momentul creşterii dozei.
S-a raportat că Madopar induce scăderea numărului de globule al
e sângelui (de exemplu, anemie
hemolitică, trombocitopenie şi leucopenie). Au fost raportate câteva cazuri de agranulocitoză şi
pancitopenie pentru care asocierea cu Madopar nu a putut fi stabilită, dar nici nu a putut fi complet
exclusă. Prin urmare, trebuie efectuată o evaluare periodică a numărului de globule ale sângelui în
timpul tratamentului.
Depresia poate fi parte a tabloului clinic pentru pacienţii cu boală Parkinson şi, de asemenea, poate
apărea la pacienţii trataţi cu Madopar. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru modificări
de natură psihologică şi depresie, însoţită sau nu de ideaţie suicidară.
Madopar poate induce apariţia sindromului de dereglare a dopaminei, ceea ce determină utilizarea
excesivă a medicamentului. Un subgrup mic de pacienţi cu boală Parkinson prezintă tulburări
cognitive şi comportamentale care pot fi atribuite direct administrării unor doze crescute de
medicament în afara recomandării medicale, cu mult peste dozele necesare pentru tratamentul
dizabilităţilor lor motorii.
Dacă un pacient necesită un anestezic general, tratamentul normal cu Madopar trebuie continuat cât
mai aproape de momentul intervenţiei, cu excepţia cazului în care se administrează halotan.
În general, pentru anestezia cu halotan, tratamentul cu Madopar trebuie întrerupt cu 12-48 de ore
înainte de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar, pot să
apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii. Terapia cu Madopar trebuie reluată după intervenţia
chirurgicală; dozajul trebuie crescut treptat până la nivelul de dinainte de intervenţie.
Tratamentul cu Madopar nu trebuie întrerupt brusc. Întreruperea bruscă a administrării
medicamentului poate duce la manifestarea sindromului neuroleptic malign (hiperpirexie şi rigiditate
musculară, posibile tulburări psihice şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, iar alte
semne, în cazuri severe, pot include mioglobinurie, rabdomioliză şi insuficienţă renală acută) care
poate pune în pericol viaţa. Dacă apare o combinaţie a acestor simptome şi semne, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie medicală şi, dacă este necesar, spitalizat cu administrarea rapidă a unui tratament
simptomatic adecvat. Aceasta poate include şi reluarea tratamentului cu Madopar după o evaluare
corectă a stării pacientului.
Levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului. Instalarea bruscă a
somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără conştientizare sau semne de avertizare, a
fost raportată foarte rar. Pacienţii trebuie informaţi şi se impune precauţie în timp ce conduc vehicule
sau folosesc utilaje, în cursul tratamentului cu levodopa. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau
un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
Mai mult, se poate lua în considerare o reducere a dozelor sau încheierea terapiei (vezi pct. 4.7).
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a observa instalarea tulburărilor legate de controlul
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi de faptul că la
pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa,
inclusiv Madopar, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul
impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea,
dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau compulsiv. Se
recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
Teste de laborator
În timpul tratamentului trebuie efectuată o evaluare periodică a funcţiei hepatice şi a tabloului sanguin.
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie să se determine frecvent glicemia, iar dozele de medicamente
antidiabetice trebuie ajustate în funcţie de valorile glicemiei.
Melanom malign
Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boala Parkinson prezintă un risc mai mare de
dezvoltare a melanomului (de aproximativ 2-6 ori mai mare) decât populaţia generală. Nu este clar
dacă riscul crescut observat a fost determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum ar fi utilizarea
levodopei pentru tratamentul bolii Parkinson. Prin urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să
monitorizeze în mod regulat o eventuală apariţie a melanoamelor atunci când utilizează Madopar, în
orice indicaţie terapeutică. Dacă este posibil, trebuie efectuate periodic examinări ale pielii de către
persoane calificate în acest domeniu (de exemplu, medici dermatologi).
Insuficienţa renală
Atât levodopa cât şi benserazida sunt metabolizate extensiv şi mai puţin de 10% din cantitatea de
levodopa este excretată renal nemodificată. Ca urmare, nu este necesară reducerea dozei pentru
cazurile de insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacienţii cu insuficienţă renală. Madopar
este bine tolerat de către pacienţii uremici care efectuează hemodializă.
Insuficienţa hepatică
Levodopa este metabolizată, în principal, de decarboxilaza aminoacid aromatică, care este prezentă,
abundent, la nivelul tractului gastrointestinal, rinichi şi inimă, suplimentar faţă de cea prezentă la
nivelul ficatului.
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Administrarea concomitentă a unui medicament anticolinergic, trihexifenidil, cu forma de dozare
standard a Madopar reduce viteza, dar nu şi gradul de absorbţie al levodopa.
Sulfatul feros scade concentraţia plasmatică maximă şi ASC a levodopa cu 30-50%. Modificările
farmacocinetice observate în timpul administrării, asociate cu sulfat feros sunt clinic semnificative
numai la o parte dintre pacienţi.
Metoclopramida creşte viteza de absorbţie a levodopa.
Domperidona poate creşte biodisponibilitatea levodopei prin stimularea golirii stomacului.
Interacţiuni farmacodinamice
Neurolepticele, analgezicele opioide şi medicaţia antihipertensivă care conţine rezerpină inhibă
acţiunea Madopar.
Administrarea concomitentă a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietăţi de blocare
a receptorilor dopaminergici, în special antagonişti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele
antiparkinsoniene ale Madopar şi de aceea, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a
pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene. Levodopa poate reduce efectele antipsihotice ale acestor medicamente. Aceste
medicamente trebuie administrate cu precauţie.
Hipotensiunea ortostatică simptomatică a apărut la pacienţii care erau în tratament cu medicamente
antihipertensive şi cărora li s-a adăugat levodopa în asociere cu un inhibitor de decarboxilază.
Madopar trebuie introdus cu precauţie în tratamentul pacienţilor care urmează tratament cu
medicamente antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată pentru a permite o potenţială
ajustare a dozelor oricărora dintre aceste medicamente, dacă este necesar.
Administrarea concomitentă de Madopar cu medicamente simpatomimetice (agenţi de tipul epinefrină,
norepinefrină, isoproterenol sau amfetamină care stimulează sistemul nervos simpatic) poate potenţa
efectele acestora şi de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandată. Dacă este necesară
administrarea concomitentă, este esenţialã supravegherea atentă a sistemului cardiovascular şi, la
nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.
Dacă Madopar trebuie administrat la pacienţii cărora li se administrează inhibitori neselectivi
ireversibili de MAO, trebuie să existe un interval de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea
tratamentului cu IMAO şi debutul terapiei cu Madopar. Altfel, este probabil să apară reacţii adverse de
tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3). Inhibitorii selectivi de MAO-B, cum sunt selegilina şi
rasagilina şi inhibitorii selectivi de MAO-A, cum este moclobemida, pot fi prescrişi pacienţilor care
urmează terapie cu Madopar; este recomandată reajustarea dozei de levodopa în funcţie de necesităţile
individuale ale pacientului, exprimate atât în termenii eficienţei cât şi tolerabilităţii. Asocierea de
inhibitori MAO-A şi MAO-B este echivalentă cu o inhibiţie MAO non-selectivă şi ca urmare această
asociere nu trebuie administrată concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.3).
Asocierea cu alte medicamente antiparkinsoniene, cum sunt anticolinergicele, amantadina selegilina,
bromocriptina şi agoniştii receptorilor dopaminergici este permisă, deşi atât efectele dorite cât şi cele
nedorite ale tratamentului pot fi intensificate. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Madopar
sau a celorlalte substanţe. De asemenea, când este iniţiat un tratament adjuvant cu un inhibitor COMT,
poate fi necesară reducerea dozei de Madopar. Când se introduce tratamentul cu Madopar, nu se
întrerupe brusc tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, întrucât efectul
levodopei se instalează după un anumit timp.
Administrarea de levodopa poate influenţa rezultatele testelor de laborator pentru catecolamine,
creatinină, acid uric şi glucoză.
La pacienţii care sunt în tratament cu Madopar pot să apară rezultate fals-pozitive ale testului Coombs.
Când medicamentul este administrat cu o masă bogată în proteine se observă o diminuare a efectului.
Anestezie generală cu halotan: tratamentul cu Madopar trebuie întrerupt cu 12-48 de ore înainte de
intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar, pot să apară
oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii.
Pentru anestezie generală cu alte anestezice vezi pct. 4.4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Madopar este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă în absenţa
măsurilor contraceptive adecvate.
Deoarce nu se ştie dacă benserazida trece în laptele matern, mamele care au nevoie de tratament cu
Madopar nu trebuie să alăpteze pentru că nu poate fi exclusă apariţia malformaţiilor osoase.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care urmează tratament cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare
bruscă a somnului trebuie sfătuiţi să evite să conducă vehicule sau să se implice în activităţi în care
afectarea stării de vigilenţă îi poate pune în pericol, pe ei înşişi şi pe ceilalţi, de accidente grave sau
deces (de exemplu a folosi utilaje) până la rezolvarea episoadelor recurente de somnolenţă (vezi
pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate (frecvenţă necunoscută, care nu poate fi estimată din
datele disponibile) la administrarea de Madopar.
Categoriile de frecvenţă sunt:
Foarte frecvente ≥1/10;
Frecvente ≥1/100 şi <1/10;
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100;
Rare ≥1/10000 şi <1/1000;
Foarte rare (1
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hemtologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută Anemie hemolitică
Leucopenie
Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută Apetit scăzut
Tulburări psihice
Frecvenţă necunoscută Sindrom de dereglare a dopaminei
Stare confuzională
Depresie
Stare de agitaţie*
Anxietate*
Insomnie*
Halucinaţii*
Delir*
Dezorientare*
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
Libido crescut
Hipersexualitate
Dependenţă compulsivă de cumpărături
Apetit alimentar excesiv
Tulburări de alimentaţie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvenţă necunoscută Ageuzie
Disgeuzie
Diskinezie (atetotică şi coreiformă)
Fluctuaţii ale răspunsului terapeutic
Akinezie
Reapariţia simptomelor la scăderea
concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic
Fenomen “on-off”
Somnolenţă
Debut brusc al somnului
Tulburări cardiace
Frecvenţă necunoscută Aritmie
Vascular Disorders
Frecvenţă necunoscută Hipotensiune ortostatică
Tulburări gastro-intestinale
Frecvenţă necunoscută Greaţă
Vărsături
Diaree
Modificări de culoare a salivei
Modificări de culoare a limbii
Modificări de culoare a dinţilor
Modificări de culoare a mucoasei bucale
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creştere a valorilor transaminazelor
Creştere a valorilor fosfatazei alcaline
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută Sindromul picioarelor neliniştite
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Creştere a uricemiei
Cromaturie
*Aceste reacţii pot apărea în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii care au în antecedente astfel de
afecţiuni.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă
de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau compulsiv, pot apărea la pacienţii trataţi
cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Madopar.
Tulburări ale sistemului nervos: Mişcările involuntare (de exemplu coreiforme sau atetozice,
diskinezie orală, mersul stepat) sunt frecvente, în special la administrarea pe termen lung. Acestea sunt
în general dependente de doză şi pot dispărea sau se pot ameliora după ajustarea dozelor.
În cazul tratamentului prelungit pot să apară fluctuaţii ale răspunsului terapeutic. Acestea includ
akinezie, reapariţia simptomelor la scăderea concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic şi
fenomene “on-off’. Acestea pot fi eliminate sau transformate în forme tolerabile prin administrarea de
doze mai mici cu o frecvenţă mai mare. Se poate realiza ulterior o încercare de creştere a dozelor
pentru mărirea efectului terapeutic.
Madopar este asociat cu somnolenţă şi foarte rar cu somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de
somn cu instalare bruscă.
Tulburări vasculare: Tulburările ortostatice se ameliorează, de obicei, prin reducerea dozei de
Madopar.
Tulburări gastro-intestinale: Reacţiile adverse gastro-intestinale care apar, în principal, în stadiile
iniţiale ale tratamentului, pot fi controlate în general prin administrarea de Madopar cu alimente sau
lichide sau prin creşterea treptată a dozei.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Sindromul picioarelor neliniştite: Dezvoltarea
fenomenului de augmentare (mutarea momentului de manifestare a simptomelor care apar înainte de
administrarea dozei ce acţionează pe timpul nopţii, de la seară/noapte la după-amiaza devreme şi
seara) este cea mai frecventă reacţie adversă a tratamentului pe termen lung cu medicamente
dopaminergice.
Investigaţii diagnostice: Este posibil ca urina să-şi schimbe culoarea, de obicei căpătând o tentă roşie
care devine cu timpul mai închisă. Alte fluide biologice sau ţesuturi pot, de asemenea, prezenta
modificări de culoare sau pete, inclusiv saliva, limba, dinţii sau mucoasa bucală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj sunt calitativ similare cu ale reacţiilor adverse dar de magnitudine mai
mare. Supradozajul poate duce la: reacţii adverse cardiovasculare (de exemplu aritmii cardiace),
tulburări psihice (de exemplu confuzie şi insomnie), reacţii gastro-intestinale (de exemplu greaţă şi
vărsături) şi mişcări involuntare anormale (vezi pct. 4.8).
Tratament
Este necesară monitorizarea semnelor vitale şi iniţierea măsurilor suportive în funcţie de starea clinică
a pacientului. În mod particular, pacienţii pot avea nevoie de tratament simptomatic pentru efectele
cardiovasculare (de exemplu antiaritmice) sau efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu
stimulante respiratorii, neuroleptice).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, dopa şi derivaţi, combinaţii, codul ATC: N04BA02
Dopamina, care acţionează ca neurotransmiţător cerebral, nu se găseşte în cantităţi suficiente în nucleii
bazali la pacienţii cu boală Parkinson. Levodopa (DCI) sau L-DOPA (3,4-dihidroxi L-fenilalanina)
este un intermediar în biosinteza dopaminei. L-DOPA (precursor de dopamină) este pentru creşterea
nivelului de dopamină, întrucât poate traversa bariera hemato-encefalică, în timp ce dopamina
administrată singură nu poate traversa bariera hemato-encefalică. Odată ce L-DOPA a ajuns la nivelul
sistemului nervos central (SNC) este metabolizată la dopamină de decarboxilaza L-aminoacid
aromatică.
După administrare, levodopa este decarboxilată rapid la dopamină atât la nivelul ţesuturilor cerebrale
cât şi la nivelul ţesuturilor extracerebrale. Ca urmare, marea parte a cantităţii de levodopa administrată
nu este disponibilă la nivelul ganglionilor bazali şi dopamina produsă la nivel periferic determină
reacţii adverse. Ca urmare, este de dorit, în principal, inhibarea decarboxilării extracerebrale a
levodopa. Aceasta poate fi obţinută prin administrarea concomitentă de levodopa şi benserazidă, un
inhibitor periferic de decarboxilază.
Madopar este o combinaţie a acestor două substanţe, într-un raport de 4:1 – raport care a fost
demonstrat a fi optim în studiile clinice şi utilizarea terapeutică - şi este la fel de eficient ca dozele
mari de levodopa administrate singure.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levodopa este absorbită, în principal, în regiunile superioare ale intestinului subţire şi absorbţia se
realizează independent de loc. Concentraţia plasmatică maximă de levodopa este atinsă la aproximativ
o oră de la administrarea de Madopar 200 mg/50 mg.
Concentraţia plasmatică maximă de levodopa şi gradul absorbţiei al levodopa (ASC) cresc
proporţional cu doza (50-200 mg levodopa).
Ingestia de alimente reduce viteza şi gradul de absorbţie al levodopa. Concentraţia plasmatică maximă
de levodopa este cu 30% mai mică şi apare mai târziu atunci când Madopar este administrat după o
masă obişnuită. Gradul de absorbţie al levodopa este redus cu 15%.
Distribuţie
Levodopa traversează bariera hematoencefalică cu ajutorul unui sistem de transport saturabil. Nu se
leagă de proteinele plasmatice şi volumul de distribuţie este de 57 litri. ASC pentru levodopa în
lichidul cefalorahidian este de 12% din ASC plasmatică.
Spre deosebire de levodopa, benserazida nu traversează bariera hematoencefalică la doze terapeutice.
Se concentrează în special în rinichi, plămâni, intestin subţire şi ficat.
Metabolizare
Levodopa este metabolizată prin două căi majore (decarboxilare şi o-metilare) şi prin două minore
(transaminare şi oxidare).
Aromatic aminoacid decarboxilaza transformă levodopa în dopamină. Produşii majori de metabolizare
ai acestei căi sunt acidul homovanilic şi acidul hidroxifenilacetic. Catecol-O-metiltransferaza
transformă levodopa în 3-o-metildopa. Acest metabolit plasmatic major are un timp de înjumătăţire de
15 ore şi se acumulează la pacienţii trataţi cu doze terapeutice de Madopar.
Inhibarea decarboxilării periferice a levodopa, atunci când este administrată în asociere cu
benserazida, se reflectă în concentraţiile plasmatice mai mari ale levodopa şi 3-o-metildopa şi în
concentraţiile plasmatice mai mici ale catecolaminelor (dopamina, noradrenalina) şi ale acizilor
fenolcarboxilici (acid homovanilic, acid dihidroxifenilacetic).
Benserazida este hidroxilată la trihidroxibenzilhidrazină în mucoasa intestinală şi în ficat. Acest
metabolit este un inhibitor potent al DOPA-decarboxilazei.
Eliminare
În prezenţa decarboxilazei inhibate periferic, timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopa este de 1,5
ore. Timpul de înjumătăţire este puţin mai lung (cu aproximativ 25%) la pacienţii în vârstă (65-78 ani)
care suferă de boala Parkinson (vezi pct. Date farmacocinetice la categorii speciale de populaţie).
Clearance-ul levodopa este de aproximativ 430 ml/min.
Benserazida este eliminată, aproape în totalitate, prin metabolizare. Metaboliţii sunt eliminaţi, în
principal, prin urină (64%) şi o proporţie mai mică în fecale (24%).
Date farmacocinetice la categorii speciale de populaţie
Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii uremici şi hepatici.
Influenţa vârstei asupra farmacocineticii levodopa
La pacienţii cu boală Parkinson în vârstă (65-78 ani), atât timpul de înjumătăţire pentru eliminare cât
şi ASC pentru levodopa sunt cu 25% mai mari decât la pacienţii tineri (36-34 ani). Influenţa vârstei
statistic semnificativă este neglijabilă din punct de vedere clinic şi are importanţă minoră în stabilirea
schemei de dozare pentru oricare dintre indicaţiile terapeutice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenitate
Nu au fost realizate studii de carcinogenitate pentru Madopar.
Mutagenitate
În testul Ames s-a observat că Madopar şi constituenţii săi (levodopa şi benserazida) nu sunt
mutagenice.
Afectarea fertilităţii
Nu au fost realizate studii de fertilitate pentru Madopar.
Teratogenitate
Studiile de teratogenitate au demonstrat că nu există efecte teratogene şi efecte asupra dezvoltării
scheletale la şoareci (400 mg/kg; şobolani [600 mg/kg; 250mg/kg] şi iepuri [120 mg/kg; 150mg/kg]).
La doze toxice pentru mamă, creşte numărul de decese intrauterine (iepuri) şi/sau greutatea fătului
scade (şobolani).
Alte informaţii
Studiile toxicologice generale la şobolani au arătat posibilitatea afectării dezvoltării scheletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol,
Hidrogenofosfat de calciu anhidru,
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Crospovidonă,
Etilceluloză,
Oxid de fer roşu (E 172),
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Docusat de sodiu,
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a câte 30 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5
Clădirea City Gate-Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8133/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Madopar 200 mg/50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine levodopa 200 mg şi benserazidă 50 mg (sub formă de clorhidrat de
benserazidă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimat cilindric, biplan, de culoare roşu deschis, uşor pătat, inscripţionate cu Roche încadrat
într-un hexagon pe una din feţe şi cu o linie de divizare în cruce pe ambele feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Madopar este indicat pentru tratamentul bolii Parkinson.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele de Madopar 200 mg/50 mg pot fi divizate pentru a fi înghiţite mai uşor.
Madopar trebuie administrat cu cel puţin 30 de minute înainte sau o oră după mese. Reacţiile adverse
gastro-intestinale, care pot să apară, în special, la începerea tratamentului pot fi uşor controlate prin
administrarea Madopar împreună cu gustări mici (de exemplu, biscuiţi) sau lichide sau prin creşterea
treptată a dozei.
Doza standard
Tratamentul cu Madopar trebuie iniţiat treptat; dozele trebuie stabilite individual şi titrate până la
atingerea efectului optim. Ca urmare, următoarele instrucţiuni de dozare trebuie considerate
instrucţiuni de dozare.
Terapie iniţială
În stadiile primare ale bolii Parkinson, se recomandă începerea tratamentului cu un sfert de comprimat
Madopar, administrat de 3 până la 4 ori pe zi. După stabilirea toleranţei individuale, doza trebuie
crescută încet, în concordanţă cu răspunsul pacientului.
Un efect optim este, în general, obţinut cu o doză zilnicã de Madopar care corespunde la 300-800 mg
levodopa + 75-200 mg benserazidă, divizată în trei sau mai multe prize. Pot fi necesare 4-6 săptămâni
pentru obţinerea efectului optim. Dacă este necesară o creştere ulterioară a dozelor, aceasta se va face
la intervale de o lună.
Terapie de întreţinere
Doza medie de întreţinere este de o jumătate de comprimat Madopar, administrat de 3 până la 6 ori pe
zi. Numărul dozelor individuale (nu mai puţine de 3) şi distribuţia administrării lor pe parcursul zilei
trebuie stabilite astfel încât să se obţină un efect optim.
Instrucţiuni speciale de dozare
Dozele trebuie stabilite cu atenţie la toţi pacienţii (vezi pct. 4.2). Pacienţii cărora li se administrează
alte medicamente antiparkinsoniene pot primi Madopar. Totuşi, odată ce tratamentul cu Madopar este
început şi efectul terapeutic este instalat, s-ar putea să fie necesar ca dozele celorlalte medicamente să
fie reduse sau să se renunţe treptat la acestea.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibilitatea apariţiei de efecte adverse psihiatrice.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levodopa sau benserazidă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1
Nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori non-selectivi de monoaminooxidază (MAO).
Totuşi, inhibitorii selectivi MAO-B, cum sunt selegilina şi rasagilina sau inhibitorii selectivi de
MAO-A cum este moclobemida, nu sunt contraindicaţi. Asocierea de inhibitori MAO-A şi MAO-B
este echivalentă cu o inhibiţie non-selectivă MAO şi ca urmare, această asociere nu trebuie
administrată concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.5).
Madopar nu trebuie administrat la pacienţii cu afecţiuni decompensate endocrine (de exemplu,
feocromocitom, hipertiroidism, sindrom Cushing), renale (exceptând pacienţii pe dializă) sau hepatice,
afecţiuni cardiovasculare (de exemplu, aritmii cardiace severe şi insuficienţă cardiacă), boli psihice cu
componentă psihotică sau glaucom cu unghi închis.
Nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta sub 25 ani (dezvoltarea scheletală trebuie să fie completă).
Nu trebuie administrat femeilor gravide sau femeilor care pot rămâne gravide, în absenţa unei metode
contraceptive adecvate. Dacă apare o sarcină la o femeie care este în tratament cu Madopar,
tratamentul trebuie întrerupt (conform recomandării medicului prescriptor).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii de hipersensibilitate pot să apară mai frecvent la pacienţii cu teren atopic.
La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis se recomandă măsurarea periodică a presiunii intraoculare
pentru că, teoretic, levodopa poate să crească presiunea intraoculară.
Este necesară precauţie atunci când Madopar este administrat pacienţilor cu tulburări coronariene
arteriale, aritmii cardiace sau insuficienţă cardiacă preexistente (vezi şi pct. 4.3). Funcţia cardiacă
trebuie monitorizată cu atenţie la aceşti pacienţi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi în
mod regulat, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă factori de risc pentru hipotensiune arterială ortostatică
(de exemplu, pacienţi vârstnici, administrare concomitentă de medicamente antihipertensive sau alte
medicamente cu potenţial de a induce hipotensiune arterială ortostatică) sau cu antecedente de
hipotensiune arterială ortostatică, este recomandată în special la începutul tratamentului sau în
momentul creşterii dozei.
S-a raportat că Madopar induce scăderea numărului de globule al
e sângelui (de exemplu, anemie
hemolitică, trombocitopenie şi leucopenie). Au fost raportate câteva cazuri de agranulocitoză şi
pancitopenie pentru care asocierea cu Madopar nu a putut fi stabilită, dar nici nu a putut fi complet
exclusă. Prin urmare, trebuie efectuată o evaluare periodică a numărului de globule ale sângelui în
timpul tratamentului.
Depresia poate fi parte a tabloului clinic pentru pacienţii cu boală Parkinson şi, de asemenea, poate
apărea la pacienţii trataţi cu Madopar. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru modificări
de natură psihologică şi depresie, însoţită sau nu de ideaţie suicidară.
Madopar poate induce apariţia sindromului de dereglare a dopaminei, ceea ce determină utilizarea
excesivă a medicamentului. Un subgrup mic de pacienţi cu boală Parkinson prezintă tulburări
cognitive şi comportamentale care pot fi atribuite direct administrării unor doze crescute de
medicament în afara recomandării medicale, cu mult peste dozele necesare pentru tratamentul
dizabilităţilor lor motorii.
Dacă un pacient necesită un anestezic general, tratamentul normal cu Madopar trebuie continuat cât
mai aproape de momentul intervenţiei, cu excepţia cazului în care se administrează halotan.
În general, pentru anestezia cu halotan, tratamentul cu Madopar trebuie întrerupt cu 12-48 de ore
înainte de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar, pot să
apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii. Terapia cu Madopar trebuie reluată după intervenţia
chirurgicală; dozajul trebuie crescut treptat până la nivelul de dinainte de intervenţie.
Tratamentul cu Madopar nu trebuie întrerupt brusc. Întreruperea bruscă a administrării
medicamentului poate duce la manifestarea sindromului neuroleptic malign (hiperpirexie şi rigiditate
musculară, posibile tulburări psihice şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, iar alte
semne, în cazuri severe, pot include mioglobinurie, rabdomioliză şi insuficienţă renală acută) care
poate pune în pericol viaţa. Dacă apare o combinaţie a acestor simptome şi semne, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie medicală şi, dacă este necesar, spitalizat cu administrarea rapidă a unui tratament
simptomatic adecvat. Aceasta poate include şi reluarea tratamentului cu Madopar după o evaluare
corectă a stării pacientului.
Levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului. Instalarea bruscă a
somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără conştientizare sau semne de avertizare, a
fost raportată foarte rar. Pacienţii trebuie informaţi şi se impune precauţie în timp ce conduc vehicule
sau folosesc utilaje, în cursul tratamentului cu levodopa. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau
un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
Mai mult, se poate lua în considerare o reducere a dozelor sau încheierea terapiei (vezi pct. 4.7).
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a observa instalarea tulburărilor legate de controlul
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi de faptul că la
pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa,
inclusiv Madopar, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul
impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea,
dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau compulsiv. Se
recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
Teste de laborator
În timpul tratamentului trebuie efectuată o evaluare periodică a funcţiei hepatice şi a tabloului sanguin.
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie să se determine frecvent glicemia, iar dozele de medicamente
antidiabetice trebuie ajustate în funcţie de valorile glicemiei.
Melanom malign
Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boala Parkinson prezintă un risc mai mare de
dezvoltare a melanomului (de aproximativ 2-6 ori mai mare) decât populaţia generală. Nu este clar
dacă riscul crescut observat a fost determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum ar fi utilizarea
levodopei pentru tratamentul bolii Parkinson. Prin urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să
monitorizeze în mod regulat o eventuală apariţie a melanoamelor atunci când utilizează Madopar, în
orice indicaţie terapeutică. Dacă este posibil, trebuie efectuate periodic examinări ale pielii de către
persoane calificate în acest domeniu (de exemplu, medici dermatologi).
Insuficienţa renală
Atât levodopa cât şi benserazida sunt metabolizate extensiv şi mai puţin de 10% din cantitatea de
levodopa este excretată renal nemodificată. Ca urmare, nu este necesară reducerea dozei pentru
cazurile de insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacienţii cu insuficienţă renală. Madopar
este bine tolerat de către pacienţii uremici care efectuează hemodializă.
Insuficienţa hepatică
Levodopa este metabolizată, în principal, de decarboxilaza aminoacid aromatică, care este prezentă,
abundent, la nivelul tractului gastrointestinal, rinichi şi inimă, suplimentar faţă de cea prezentă la
nivelul ficatului.
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru levodopa la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Administrarea concomitentă a unui medicament anticolinergic, trihexifenidil, cu forma de dozare
standard a Madopar reduce viteza, dar nu şi gradul de absorbţie al levodopa.
Sulfatul feros scade concentraţia plasmatică maximă şi ASC a levodopa cu 30-50%. Modificările
farmacocinetice observate în timpul administrării, asociate cu sulfat feros sunt clinic semnificative
numai la o parte dintre pacienţi.
Metoclopramida creşte viteza de absorbţie a levodopa.
Domperidona poate creşte biodisponibilitatea levodopei prin stimularea golirii stomacului.
Interacţiuni farmacodinamice
Neurolepticele, analgezicele opioide şi medicaţia antihipertensivă care conţine rezerpină inhibă
acţiunea Madopar.
Administrarea concomitentă a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietăţi de blocare
a receptorilor dopaminergici, în special antagonişti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele
antiparkinsoniene ale Madopar şi de aceea, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea atentă a
pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene. Levodopa poate reduce efectele antipsihotice ale acestor medicamente. Aceste
medicamente trebuie administrate cu precauţie.
Hipotensiunea ortostatică simptomatică a apărut la pacienţii care erau în tratament cu medicamente
antihipertensive şi cărora li s-a adăugat levodopa în asociere cu un inhibitor de decarboxilază.
Madopar trebuie introdus cu precauţie în tratamentul pacienţilor care urmează tratament cu
medicamente antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată pentru a permite o potenţială
ajustare a dozelor oricărora dintre aceste medicamente, dacă este necesar.
Administrarea concomitentă de Madopar cu medicamente simpatomimetice (agenţi de tipul epinefrină,
norepinefrină, isoproterenol sau amfetamină care stimulează sistemul nervos simpatic) poate potenţa
efectele acestora şi de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandată. Dacă este necesară
administrarea concomitentă, este esenţialã supravegherea atentă a sistemului cardiovascular şi, la
nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.
Dacă Madopar trebuie administrat la pacienţii cărora li se administrează inhibitori neselectivi
ireversibili de MAO, trebuie să existe un interval de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea
tratamentului cu IMAO şi debutul terapiei cu Madopar. Altfel, este probabil să apară reacţii adverse de
tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3). Inhibitorii selectivi de MAO-B, cum sunt selegilina şi
rasagilina şi inhibitorii selectivi de MAO-A, cum este moclobemida, pot fi prescrişi pacienţilor care
urmează terapie cu Madopar; este recomandată reajustarea dozei de levodopa în funcţie de necesităţile
individuale ale pacientului, exprimate atât în termenii eficienţei cât şi tolerabilităţii. Asocierea de
inhibitori MAO-A şi MAO-B este echivalentă cu o inhibiţie MAO non-selectivă şi ca urmare această
asociere nu trebuie administrată concomitent cu Madopar (vezi pct. 4.3).
Asocierea cu alte medicamente antiparkinsoniene, cum sunt anticolinergicele, amantadina selegilina,
bromocriptina şi agoniştii receptorilor dopaminergici este permisă, deşi atât efectele dorite cât şi cele
nedorite ale tratamentului pot fi intensificate. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de Madopar
sau a celorlalte substanţe. De asemenea, când este iniţiat un tratament adjuvant cu un inhibitor COMT,
poate fi necesară reducerea dozei de Madopar. Când se introduce tratamentul cu Madopar, nu se
întrerupe brusc tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, întrucât efectul
levodopei se instalează după un anumit timp.
Administrarea de levodopa poate influenţa rezultatele testelor de laborator pentru catecolamine,
creatinină, acid uric şi glucoză.
La pacienţii care sunt în tratament cu Madopar pot să apară rezultate fals-pozitive ale testului Coombs.
Când medicamentul este administrat cu o masă bogată în proteine se observă o diminuare a efectului.
Anestezie generală cu halotan: tratamentul cu Madopar trebuie întrerupt cu 12-48 de ore înainte de
intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar, pot să apară
oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii.
Pentru anestezie generală cu alte anestezice vezi pct. 4.4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Madopar este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă în absenţa
măsurilor contraceptive adecvate.
Deoarce nu se ştie dacă benserazida trece în laptele matern, mamele care au nevoie de tratament cu
Madopar nu trebuie să alăpteze pentru că nu poate fi exclusă apariţia malformaţiilor osoase.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care urmează tratament cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de instalare
bruscă a somnului trebuie sfătuiţi să evite să conducă vehicule sau să se implice în activităţi în care
afectarea stării de vigilenţă îi poate pune în pericol, pe ei înşişi şi pe ceilalţi, de accidente grave sau
deces (de exemplu a folosi utilaje) până la rezolvarea episoadelor recurente de somnolenţă (vezi
pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost raportate (frecvenţă necunoscută, care nu poate fi estimată din
datele disponibile) la administrarea de Madopar.
Categoriile de frecvenţă sunt:
Foarte frecvente ≥1/10;
Frecvente ≥1/100 şi <1/10;
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100;
Rare ≥1/10000 şi <1/1000;
Foarte rare (1
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hemtologice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută Anemie hemolitică
Leucopenie
Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută Apetit scăzut
Tulburări psihice
Frecvenţă necunoscută Sindrom de dereglare a dopaminei
Stare confuzională
Depresie
Stare de agitaţie*
Anxietate*
Insomnie*
Halucinaţii*
Delir*
Dezorientare*
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
Libido crescut
Hipersexualitate
Dependenţă compulsivă de cumpărături
Apetit alimentar excesiv
Tulburări de alimentaţie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvenţă necunoscută Ageuzie
Disgeuzie
Diskinezie (atetotică şi coreiformă)
Fluctuaţii ale răspunsului terapeutic
Akinezie
Reapariţia simptomelor la scăderea
concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic
Fenomen “on-off”
Somnolenţă
Debut brusc al somnului
Tulburări cardiace
Frecvenţă necunoscută Aritmie
Vascular Disorders
Frecvenţă necunoscută Hipotensiune ortostatică
Tulburări gastro-intestinale
Frecvenţă necunoscută Greaţă
Vărsături
Diaree
Modificări de culoare a salivei
Modificări de culoare a limbii
Modificări de culoare a dinţilor
Modificări de culoare a mucoasei bucale
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creştere a valorilor transaminazelor
Creştere a valorilor fosfatazei alcaline
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută Sindromul picioarelor neliniştite
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Creştere a uricemiei
Cromaturie
*Aceste reacţii pot apărea în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii care au în antecedente astfel de
afecţiuni.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă
de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau compulsiv, pot apărea la pacienţii trataţi
cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Madopar.
Tulburări ale sistemului nervos: Mişcările involuntare (de exemplu coreiforme sau atetozice,
diskinezie orală, mersul stepat) sunt frecvente, în special la administrarea pe termen lung. Acestea sunt
în general dependente de doză şi pot dispărea sau se pot ameliora după ajustarea dozelor.
În cazul tratamentului prelungit pot să apară fluctuaţii ale răspunsului terapeutic. Acestea includ
akinezie, reapariţia simptomelor la scăderea concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic şi
fenomene “on-off’. Acestea pot fi eliminate sau transformate în forme tolerabile prin administrarea de
doze mai mici cu o frecvenţă mai mare. Se poate realiza ulterior o încercare de creştere a dozelor
pentru mărirea efectului terapeutic.
Madopar este asociat cu somnolenţă şi foarte rar cu somnolenţă excesivă în timpul zilei şi episoade de
somn cu instalare bruscă.
Tulburări vasculare: Tulburările ortostatice se ameliorează, de obicei, prin reducerea dozei de
Madopar.
Tulburări gastro-intestinale: Reacţiile adverse gastro-intestinale care apar, în principal, în stadiile
iniţiale ale tratamentului, pot fi controlate în general prin administrarea de Madopar cu alimente sau
lichide sau prin creşterea treptată a dozei.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Sindromul picioarelor neliniştite: Dezvoltarea
fenomenului de augmentare (mutarea momentului de manifestare a simptomelor care apar înainte de
administrarea dozei ce acţionează pe timpul nopţii, de la seară/noapte la după-amiaza devreme şi
seara) este cea mai frecventă reacţie adversă a tratamentului pe termen lung cu medicamente
dopaminergice.
Investigaţii diagnostice: Este posibil ca urina să-şi schimbe culoarea, de obicei căpătând o tentă roşie
care devine cu timpul mai închisă. Alte fluide biologice sau ţesuturi pot, de asemenea, prezenta
modificări de culoare sau pete, inclusiv saliva, limba, dinţii sau mucoasa bucală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj sunt calitativ similare cu ale reacţiilor adverse dar de magnitudine mai
mare. Supradozajul poate duce la: reacţii adverse cardiovasculare (de exemplu aritmii cardiace),
tulburări psihice (de exemplu confuzie şi insomnie), reacţii gastro-intestinale (de exemplu greaţă şi
vărsături) şi mişcări involuntare anormale (vezi pct. 4.8).
Tratament
Este necesară monitorizarea semnelor vitale şi iniţierea măsurilor suportive în funcţie de starea clinică
a pacientului. În mod particular, pacienţii pot avea nevoie de tratament simptomatic pentru efectele
cardiovasculare (de exemplu antiaritmice) sau efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu
stimulante respiratorii, neuroleptice).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, dopa şi derivaţi, combinaţii, codul ATC: N04BA02
Dopamina, care acţionează ca neurotransmiţător cerebral, nu se găseşte în cantităţi suficiente în nucleii
bazali la pacienţii cu boală Parkinson. Levodopa (DCI) sau L-DOPA (3,4-dihidroxi L-fenilalanina)
este un intermediar în biosinteza dopaminei. L-DOPA (precursor de dopamină) este pentru creşterea
nivelului de dopamină, întrucât poate traversa bariera hemato-encefalică, în timp ce dopamina
administrată singură nu poate traversa bariera hemato-encefalică. Odată ce L-DOPA a ajuns la nivelul
sistemului nervos central (SNC) este metabolizată la dopamină de decarboxilaza L-aminoacid
aromatică.
După administrare, levodopa este decarboxilată rapid la dopamină atât la nivelul ţesuturilor cerebrale
cât şi la nivelul ţesuturilor extracerebrale. Ca urmare, marea parte a cantităţii de levodopa administrată
nu este disponibilă la nivelul ganglionilor bazali şi dopamina produsă la nivel periferic determină
reacţii adverse. Ca urmare, este de dorit, în principal, inhibarea decarboxilării extracerebrale a
levodopa. Aceasta poate fi obţinută prin administrarea concomitentă de levodopa şi benserazidă, un
inhibitor periferic de decarboxilază.
Madopar este o combinaţie a acestor două substanţe, într-un raport de 4:1 – raport care a fost
demonstrat a fi optim în studiile clinice şi utilizarea terapeutică - şi este la fel de eficient ca dozele
mari de levodopa administrate singure.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Levodopa este absorbită, în principal, în regiunile superioare ale intestinului subţire şi absorbţia se
realizează independent de loc. Concentraţia plasmatică maximă de levodopa este atinsă la aproximativ
o oră de la administrarea de Madopar 200 mg/50 mg.
Concentraţia plasmatică maximă de levodopa şi gradul absorbţiei al levodopa (ASC) cresc
proporţional cu doza (50-200 mg levodopa).
Ingestia de alimente reduce viteza şi gradul de absorbţie al levodopa. Concentraţia plasmatică maximă
de levodopa este cu 30% mai mică şi apare mai târziu atunci când Madopar este administrat după o
masă obişnuită. Gradul de absorbţie al levodopa este redus cu 15%.
Distribuţie
Levodopa traversează bariera hematoencefalică cu ajutorul unui sistem de transport saturabil. Nu se
leagă de proteinele plasmatice şi volumul de distribuţie este de 57 litri. ASC pentru levodopa în
lichidul cefalorahidian este de 12% din ASC plasmatică.
Spre deosebire de levodopa, benserazida nu traversează bariera hematoencefalică la doze terapeutice.
Se concentrează în special în rinichi, plămâni, intestin subţire şi ficat.
Metabolizare
Levodopa este metabolizată prin două căi majore (decarboxilare şi o-metilare) şi prin două minore
(transaminare şi oxidare).
Aromatic aminoacid decarboxilaza transformă levodopa în dopamină. Produşii majori de metabolizare
ai acestei căi sunt acidul homovanilic şi acidul hidroxifenilacetic. Catecol-O-metiltransferaza
transformă levodopa în 3-o-metildopa. Acest metabolit plasmatic major are un timp de înjumătăţire de
15 ore şi se acumulează la pacienţii trataţi cu doze terapeutice de Madopar.
Inhibarea decarboxilării periferice a levodopa, atunci când este administrată în asociere cu
benserazida, se reflectă în concentraţiile plasmatice mai mari ale levodopa şi 3-o-metildopa şi în
concentraţiile plasmatice mai mici ale catecolaminelor (dopamina, noradrenalina) şi ale acizilor
fenolcarboxilici (acid homovanilic, acid dihidroxifenilacetic).
Benserazida este hidroxilată la trihidroxibenzilhidrazină în mucoasa intestinală şi în ficat. Acest
metabolit este un inhibitor potent al DOPA-decarboxilazei.
Eliminare
În prezenţa decarboxilazei inhibate periferic, timpul de înjumătăţire plasmatică al levodopa este de 1,5
ore. Timpul de înjumătăţire este puţin mai lung (cu aproximativ 25%) la pacienţii în vârstă (65-78 ani)
care suferă de boala Parkinson (vezi pct. Date farmacocinetice la categorii speciale de populaţie).
Clearance-ul levodopa este de aproximativ 430 ml/min.
Benserazida este eliminată, aproape în totalitate, prin metabolizare. Metaboliţii sunt eliminaţi, în
principal, prin urină (64%) şi o proporţie mai mică în fecale (24%).
Date farmacocinetice la categorii speciale de populaţie
Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii uremici şi hepatici.
Influenţa vârstei asupra farmacocineticii levodopa
La pacienţii cu boală Parkinson în vârstă (65-78 ani), atât timpul de înjumătăţire pentru eliminare cât
şi ASC pentru levodopa sunt cu 25% mai mari decât la pacienţii tineri (36-34 ani). Influenţa vârstei
statistic semnificativă este neglijabilă din punct de vedere clinic şi are importanţă minoră în stabilirea
schemei de dozare pentru oricare dintre indicaţiile terapeutice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogenitate
Nu au fost realizate studii de carcinogenitate pentru Madopar.
Mutagenitate
În testul Ames s-a observat că Madopar şi constituenţii săi (levodopa şi benserazida) nu sunt
mutagenice.
Afectarea fertilităţii
Nu au fost realizate studii de fertilitate pentru Madopar.
Teratogenitate
Studiile de teratogenitate au demonstrat că nu există efecte teratogene şi efecte asupra dezvoltării
scheletale la şoareci (400 mg/kg; şobolani [600 mg/kg; 250mg/kg] şi iepuri [120 mg/kg; 150mg/kg]).
La doze toxice pentru mamă, creşte numărul de decese intrauterine (iepuri) şi/sau greutatea fătului
scade (şobolani).
Alte informaţii
Studiile toxicologice generale la şobolani au arătat posibilitatea afectării dezvoltării scheletale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol,
Hidrogenofosfat de calciu anhidru,
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Crospovidonă,
Etilceluloză,
Oxid de fer roşu (E 172),
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Docusat de sodiu,
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a câte 30 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5
Clădirea City Gate-Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8133/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
