LODIAL 100 mg
TORIZA ŢI E DE PUNERE PE P IA ŢĂ NR. 7037/ 2014/ 01 Ane xa 2
7038 /2014/01
Re zu m at ul c a ra cte r is ticilo r pr od us ului
REZU M ATUL CAR ACTERIS TICILOR PRODU SULUI
1. DENUM IRE A C OME RC IA LĂ A ME DIC AME NTULU I
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate
2. C OM PO ZIŢIA CAL ITAT IVĂ ŞI CANTITAT IVĂ
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate:
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l os art an pot asi c 50 mg.
Excipient :
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l act oză m onohi drat 35,10 m g.
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate:
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l os art an pot asi c 100 mg.
Excipient :
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l act oză m onohi drat 70,20 m g.
Pen tru lis ta t utur or exc ipi en ţilor , vezi pc t. 6.1.
3. F ORMA FAR MA CEUT ICĂ
C om primate fil mate
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate:
C om primate fil mate r ot und e, bi conv exe, de cu loa re a lbă, prev ăzut e cu o lini e m ediană pe una din
f e ţe , având dimensiunea de 8 mm
.
C om primatul poa te f i di viz at în două pă rţi e gale.
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate:
Com primate fil mate rot und e, bi conv exe, de cu loa re albă, cu o cruce de di viz a re pe una di n
fe ţe , avand dimensiunea de 10,0 mm .
C rucea de di viz a re a re num ai r ol ul de a f ac ilita r upe rea în vede rea unei îng hiţir i m ai uşoar e, nu de a
di viz a co mpri matul în doz e egale.
4. DAT E CL INICE
4.1 Ind ica ţii t erapeut ice
• Tra ta m en tul hi perten siun ii a rt eri ale ese nţia le l a adu lţi ş i l a cop ii ş i adol escen ţi cu vârs ta
cupri nsă într e 6 şi 18 ani .
• Tra ta m en tul boli i r ena le la pac ien ţii adulţ i cu hi perten siune a rteri ală şi di abet zaha rat de tip 2,
cu pr oteinuri e ≥ 0,5 g /z i, ca parte a unui trata m ent antihi perten siv.
• Tra ta m en tul insu ficien ţei ca rdi ace cr onice l a paci enţii adulţi, a tunci când trata m en tul cu
i nhi bitor i ai en zim ei de con vers ie a an giot en sinei (ECA ) nu e ste cons ide rat adec vat din cauza
incom patibilită ţii, în spe cial din cauza t usei, s au contr aindi caţi ei. Pac ien ţii cu i nsufi cien ţă
car diacă ca re au f ost s tab iliza ţi sub tr ata m ent cu un i nhibitor al ECA nu tr ebuie să înl ocu ia scă
aces t tr ata m ent cu l osart an. Pac ien ţii tr ebui e să a ibă f racţia de ejecţi e a v entricu lu lui stâng ≤
40% şi tr ebu ie s ă fie s tab ili d in punct de vedere clini c şi a flaţi sub un r eg im de tr ata m ent
s tab ilit pentr u insu ficien ţa car diac ă c roni că.
• Reducer ea risc ul ui de acc ident vascu lar cer ebral la paci enţii adu lţi hi pe rten sivi cu hi pertrofi e
v en tricu la ră stân gă docum enta tă pri n EKG (vezi pc t. 5.1: Stud iul L IF E , R asă) .
4.2 D oze s i m od d e administrare
Doza
H ipe rte nsiune
a rt eri ală
Pen tru m ajorit atea pac ien ţilor, doz a uzua lă iniţia lă şi de î ntreţi ne re est e de 50 mg o da tă pe zi.
Efec tul antihi perten siv m ax im e st e atins l a 3-6 s ăpt ăm âni după i niţierea tr ata m en tu lui . U ni i pac ien ţi
pot obţi ne un bene ficiu sup limentar pr in c re şt erea doz ei la 100 m g o da tă pe zi ( di minea ţa ).
Losa rtanul poate f i ad mini str at în a soc ie re cu a lte medicam ente an tihiperten sive, î n spe cial cu
di ur etice (de exem plu hi droc lor otia zidă ).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi
D oz a i niţia lă u zua lă est e de 50 mg o da tă pe zi. În f unc ţie de efec tul asupr a tensiun ii a rteri ale,
doz a poa te f i c re scu tă la 100 m g o da tă pe zi, l a o l ună după iniţie rea tr ata m en tul ui. Losa rtanul
poa te f i ad mini str at în a soc ie re cu alte m edi cam ente an tihiperten sive ( de ex em pl u di uretice,
bl ocan te al e canal elor de cal ciu, bl ocan te al e recep toril or alfa s au be ta -ad rene rg ici şi
m ed ica men te cu acţiune cen trală) pr ecum şi î n a soc ie re cu i nsulină s au medicam ente
an tidi abe tice orale u tiliz ate în m od frecv ent (de exe mpl u sulf onilureice, g litazone ş i i nhi bitor i de
g lucoz ida ză ).
Insuficienţă cardiacă
D oz a i niţia lă u zua lă de los art an l a paci enţii cu i nsufi cien ţă car diacă est e de 12,5 mg o da tă pe zi. În
g ene ra l, doz a trebui e crescu tă l a i nterv ale s ăptă m âna le ( de exem plu 12,5 m g z iln ic, 25 mg z ilni c,
50 m g z ilnic , 100 mg z ilni c, până l a o doză m ax im ă de 150 m g o da tă pe zi) ) până la doz a
de î ntreţi ne re u zua lă de 50 m g o da tă pe zi, î n f unc ţie de tol eran ţa pac ien tul ui .
L O D IA L nu e ste d ispon ibi l î n conce ntr aţi a necesar ă pentru a a ting e doz a iniţia lă uz uală car e este
r eco manda tă la paci enţii cu i nsufi cien ţă car diacă. Dacă este necesar ă doza care nu poa te f i a tinsă
cu aces t m edicam ent, tr ebui e să fie u tiliz ate alt e medica men te car e con ţin losart an pot asi c.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi cu hipertrofie
ventriculară stângă documentată prin EKG
Doz a iniţia lă u zua lă es te de 50 mg los art an o da tă pe zi. În func ţie de efect ul asupr a ten siuni i
a rt eri ale, trebu ie adău gată o doz ă mică de hi droc lor oti azidă şi/s a u do za de los art an tr ebu ie cr escu tă
l a 100 mg o da tă pe zi.
Utilizarea la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular
La paci enţii cu depl eţie a v olum ului intr av ascu lar (de exe mpl u cei trata ţi cu doz e m ari de di uretice)
tr ebui e luată în consi dera re o doz ă de iniţie re de 25 mg o da tă pe zi ( vezi pc t. 4.4) .
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi
La paci enţii cu i nsuficien ţă rena lă şi l a pac ien ţii he modi aliz aţi nu e ste neces ară a jus ta rea doz ei
i niţia le.
U tiliz are a
la
pac ien ţi
cu
insufi cien ţă
hepa tică
În ca zul pac ien ţilor cu an teceden te de insu ficien ţă hepa tică trebuie l uată în consi dera re
ad mini str area unei doze mai m ic i. N u exi stă expe rien ţă p rivind tr ata m en tul la paci enţii cu
i ns ufi cien ţă hepa tică sev eră. Pr in ur mare, l osart anul este con traindi cat la paci enţii cu i nsufi cien ţă
hepa tică sev eră (v ezi pc t.4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Există da te lim itate cu pri vir e l a e fi cac itatea şi s ig ur an ţa ad mini str ări i l os art anul ui pentr u
tr ata m en tul hi perten siuni i a rteri ale la cop ii şi ado le scen ţi cu v ârs ta cup rinsă într e 6 şi 1 8 ani (vezi
pc t. 5.1) . Sunt di sponibile da te f arm acoci netice lim itate l a cop ii și adolescenți hiperten sivi cu v ârs ta
pes te o l ună ( vezi pc t. 5.2) .
Pen tru pac ien ţii car e pot îngh iţi co mpri mate, doz a reco manda tă est e de 25 mg o da tă pe zi pentr u o
g reu ta te >20 ş i 50 k g do za u zua lă es te de 50 mg o da tă pe zi. În ca zur i excep ţionale, do za poa te f i
a jus ta tă până la m axim um 100 mg o da tă pe zi. D ozele z ilni ce de pes te 1,4 m g/k g (s a u pe ste 100
m g) nu au f ost studi ate l a cop ii şi adol escen ţi.
Losa rtanul nu e ste r eco mandat pentr u utilizare l a cop ii cu v ârs ta s ub 6 ani , deoarece s unt disponi bile
da te lim itate l a acest e grupur i de pac ien ţi.
N u e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu rata de filtr are g lom erul ară < 30 m l/min/ 1,73 m 2
,
deoa rece nu s unt disponi bile da te ( vezi şi pc t. 4. 4).
D e ase menea, l osart anul nu e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu insufi cien ţă hepa tică (vezi şi
pc t. 4.4) .
U tiliz area l a vârs tni ci
Cu toate că la paci enţii cu v ârs ta pest e 75 ani trebui e luată în consi dera re î ncepe rea trata m en tul ui cu
doz e de 25 m g, a jus ta rea do zei nu e ste î n g ene ral nece sa ră la aceşt i pac ien ţi.
Mod de administrare
C om primate le de los art an tr ebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
L O D IA L poa te f i ad mini str at cu s au fără a lim ente.
4.3 C ontra in dica ţii
H ipe rs e ns ibilit ate l a s ubs tan ţa acti vă sau l a oricar e din tr e exci pien ţi ( vezi pc t. 4.4 şi 6.1 ).
A l 2- lea şi al 3- lea tri mestr u de s arc ină ( vezi pc t. 4.4 şi 4.6) . Insufi cien ţa hepa tică sev eră.
4.4 A ten ţionări şi precauţ ii spe cial e pen tru ut ilizare
H ipe rs e ns ibilit ate
Angioe dem. Pac ien ţii cu angioedem î n ant eceden te ( edem al feţe i, buz elor , fari ng elui şi/s au lim bii)
tr ebui e monitori za ţi cu a ten ţie ( vezi pc t. 4.8) .
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
H ipot ensiunea arteri ală sim pt om atică, în spe cial după p rim a doz ă şi după c re şt erea doz ei, poa te s ă
apa ră la pac ien ţii cu dep le ţi e de vol um ş i/s au sodi u după tr ata m ent susţinut cu d iur etice, d ie tă cu
r e stri cţie de sar e, di aree s au v ărs ăt uri . Acest e afecţiuni trebui e corect ate î naint ea ad mini str ări i
l os art an sau tr ebui e utiliz ată o doz ă de iniţi ere m ai m ică (vezi pc t. 4.2) . A cea sta s e ap lică şi î n
caz ul copiil or și adolescenților cu vârs ta cup rinsă într e 6 ş i 18 ani.
D ezech ilibr e e lectr olitice
La paci enţii cu i nsuficien ţă rena lă, cu s au f ără d iabet zaha ra t, de zech ilibr ele el ectr olitice se î ntâlne sc
frecv ent şi trebui e corect ate. Î ntr -un s tudi u clini c ef ectuat la pac ien ţi cu d iabet zaha rat de ti p 2 cu
ne fropa tie, i ncidenţ a hipe rk ali e m iei a f ost m ai m are î n g rupul tratat cu l os art an co mpa ra tiv cu
g rupul ca re a pri mit pl acebo ( vezi pc t. 4.8) . Pr in ur mare, concentr aţiile p la sm atice a le pot asi ului
precum şi c lear anc e-ul crea tini nei trebui e monitori za te cu a ten ţie, î n spe cial pac ien ţii cu insu ficien ţă
car diacă şi cu un c lea rance al crea tini nei într e 30 şi 50 m l/m in tr ebui e monitori za ţi cu a ten ţie.
N u e ste r eco manda tă utiliz area concom itentă de los art an ş i di ureti ce car e econom is e sc pot asi u,
suplim ente de potasi u şi sub stituenţ i de s are a lim en ta ră car e con ţin po ta si u ( vezi pc t. 4.5) .
Insuficienţă hepatică
Pe baza da te lor de f arm acoc ine tică ce de mons trea ză c re şt eri s em nifi cativ e ale concen traţiil or
pl asm atice a le l osart anu lui la paci enţii cu c iroz ă hepa tică, trebu ie l uată în con side ra re u tiliza rea
unei doz e mai m ici la paci enţii cu an teceden te de insu ficien ţă hepa tică.
N u exi stă exp eri en ţă te rapeu tică pri vind utiliz area l osart anul ui la pac ien ţii cu i nsufi cien ţă hepa tică
s e v eră. Pr in ur mare, l osart anul nu tr ebuie ad mini str at la paci enţii cu insufi cien ţă hepa tică sev eră
( v ezi pc t. 4.2, 4.3 şi 5.2) .
L os art anul nu e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu insufi cien ţă hepa tică (vezi pc t. 4.2) .
Insuficienţă renală
C a o cons ecinţ ă a inhi bării s is te m ul ui ren ină -an giot en sină, au f ost r aport ate m odifi cări a le f unc ţiei
r ena le, inc lus iv i nsufi cien ţă rena lă (în spe cial la pac ien ţii a căr or func ţie r enală est e dependent ă de
s is te m ul ren ină -an giot en sină -a ldos te ron, cum sunt cei cu i nsufi cien ţă ca rdi acă se v eră sau di sfunc ţie
r ena lă p reex is ten tă ). C a s i î n ca zul altor m ed ica men te car e afectează siste m ul ren ină -an giot en sină -
a ldos te ron, l a pac ien ţii cu st enoză bila te ra lă de arteră rena lă sau st enoză de arteră rena lă pe rinichi
uni c au f ost r aport ate, de ase m enea, cr eşt eri a le u reei sang uine ş i c reatini nei seri ce; acest e
m odifi cări ale f unc ţiei rena le pot fi r ev ers ibile l a în
trerupe rea tr ata m en tul ui.
L osa rtanul trebu ie u tiliz at cu p recau ţie la pac ien ţii cu st enoză bila te ra lă de arteră rena lă sau
st enoz ă de a rteră rena lă pe rinichi un ic.
Utilizarea la cop ii
și
adol escen ţi
cu
i nsufi cien ţă
r ena lă
Losa rtanul nu e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu rata de filtr are g lom erul ară < 30 m l/
m in/ 1,73 m 2
deoa rece nu sunt di sponi bile da te ( vezi şi pc t. 4.2) .
Func ţia renală trebu ie m onitori za tă pe riodi c în tim pul trata m en tul ui cu l osart an de oarece s e poa te
de te ri or a. A cest l uc ru e ste valab il î n spe cial câ nd l osart anul este ad mini str at în pr ezen ţa altor
a fecţiuni (f ebră, desh idr ata re) car e pot duce la de te ri or area f uncţiei rena le.
S -a obs erv at că utiliz area concom itentă de los art an ş i i nhi bitor i ai ECA de te ri orea ză func ţia
r ena lă. Pr in ur mare, utiliz area c oncom itentă nu es te r eco manda tă ( v ezi pc t. 4.5) .
T ran spl ant renal
N u exi stă expe rien ţă la paci enţii la car e s-a efectuat recent un transpl ant rena l.
H ipe ra ldos te roni sm pri mar
În gene ra l, pac ie nţi i cu h ipe ra ldos te roni sm pri mar nu r ăspund l a medicam ente an tihi pe rten sive
car e ac ţionea ză pri n inhiba rea s is te m ul ui ren ină -an giot en sină. Prin ur mare, utiliz area l osart anu lui
nu e ste r eco manda tă.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
C a î n ca zul ori cărui m edica ment antihi perten siv, s căde rea excesi vă a ten siuni i a rteri ale l a paci enţii
cu a fec ţiune is c he mică car diov ascu la ră si cer ebrov ascu la ră poa te duce l a infarct m ioca rdi c acut sau
acci dent vascu lar ce reb ra l.
Insuficienţă cardiac
Ca î n ca zul alt or m edica men te car e acţi onează asup ra si ste m ul ui ren in ă-an giot ensi nă, l a paci enţii
cu i nsufi cien ţă ca rdi acă, cu s au f ără insufi cien ţă rena lă aso ciată, exi stă ri sc de h ipo ten siune
a rt eri ală s ev eră şi i nsu ficien ţă rena lă (de seo ri acu tă ).
N u exi stă expe rien ţă te rapeu tică su ficien tă pri vind ad mini str area l osart anu lui la paci enţii cu
insufi cien ţă car diacă aso ciată cu i nsuficien ţă rena lă se v eră, l a paci enţii cu i nsuficien ţă car diacă
s e v eră (c la sa I V NYHA) precum şi l a pac ien ţii cu i nsufi cien ţă ca rd iacă şi a ritm ii car diace
si m pt om atice car e pot pune v ia ţa î n pe rico l. Pr in ur mare, l osart anul trebu ie u tiliz at cu pr ecauţie la
acest e grupur i de paci enţi. A socierea de l osart an ş i be tab locant trebu ie u tiliza tă cu pr ecauţie (vezi
pc t. 5.1) .
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructive
Ca î n ca zul altor vasodila ta toa re, s e reco mandă precau ţie deose bită la pac ien ţii care prezintă
st enoz ă aortică sau m itrală, sau cardiom iopa tie h ipe rtro fică obs truc tiv ă.
E xc ipi en ţi
A cest m ed icam ent conţi ne lactoză m onohi drat. Pac ien ţii cu a fec ţiuni ered itare r are de int oleran ţă la
g alact oză, de ficit de l acta ză Lapp sau m alab sor bţie a g lucoz ei-g alact ozei nu tr ebuie să utiliz eze
acest m edicam ent.
Sa rc ina
T ra ta m en tul cu los art an nu trebui e început în t im pul sar cinii. Cu excepţi a cazurilor în ca re
continua rea tr ata m en tul ui cu l os art an este cons ide ra tă ese nţială, l a paci ente le car e inten ţionea ză
s ă de vină g ra v ide s e reco mandă înl ocu irea tr ata m en tul ui an tihi perten siv cu m edica men te
an tihi perten sive alte rna tiv e car e au un pr ofil de si gur an ţă stab ilit pentr u utiliz area î n sarcină.
Când s arcina es te d ia g nos ticat ă, trata m en tul cu l os art an trebui e într erupt im ed iat şi, dacă est e
adecv at, tr ebu ie î nceput trata m en tul alte rna tiv ( v ezi pc t. 4.3 şi 4.6) .
Alte atenţionări şi precauţii
A şa cum s -a obs erv at şi î n ca zul inhi bitoril or en zim ei de conv ers ie a an giot en sine i, l os art anul şi
ceila lţi an ta g oni şti ai an giot en sinei par să fi e mai puţin e ficien ţi î n ceea ce priveşt e s căder ea
t en siuni i arteri ale la pe rso ane le d in ra sa nea gră decât la cel e din a lte r ase, posi bil din cauza unei
pr ev alen ţe m ai m ari a v alorilor s c ă zut e a le r en inei la popul aţia de hiperten sivi d e r asă nea gră.
4.5 In terac ţiun i cu a lte m edica men te ş i alt e for me de int erac ţiune
A lte m edicam ente an tihiperten siv e pot cre şt e ac ţiunea hipot ensivă a los art anul ui. U tiliz area
concom itentă cu a lte substa n ţe ca re pot induce hipot ensiune a rt eri ală ca r eacţi e ad vers ă ( cum
sunt antidep re si ve tri cic lice, an tipsihoti ce, bacl ofen şi a m ifos tinặ) poate cr eşt e ri sc ul de
hi pot ensiune a rteri ală .
Losa rtanul este m etaboliz at pr edom inant pe ca lea c itoc rom ului P450 (C YP) 2C9 în metabolitul activ
car boxi acid. Î ntr-un s tudi u clini c s-a cons ta tat că fl ucona zol (i nhi bitor al CY P2C9) scade expune rea
l a m etabolitul activ cu ap rox im ati v 5 0% . S-a obs erv at că tr ata m en tul concom itent al los art anu lui cu
rifa mpi cină (i nduc tor al en zim elor de m etaboliz are) a de te rm inat o r educe re cu 40% a concen traţiei
pl asm atice a m etabolitul ui activ . R ele v an ţa clin ică a acest ui efect nu e ste cunos cu tă. Î n ca zul
tr ata m en tul ui concom itent cu fl uvast atină (i nhibitor slab al CYP2C9) nu s-a cons ta tat ni cio dif eren ţă
pri vind expune rea.
C a î n ca zul altor medicam ente car e blochea ză an giot en sina I I s a u e fect ele acest eia, ad mini str area
concom itentă a altor medicam ente car e reţin pot asi u ( de exem plu di uretice ca re econo mis e sc
pot asi u: a milori d, tri am te ren, s pironol actonă) sau ca re pot cre şt e v aloril e pot asi ul ui (de exem plu
hepa rină ), sup limente de potasi u s au substituen ţi de s are alim enta ră car e con ţin pot asi u pot duce la
c re şt erea po ta si ul ui seri c. A dm ini str area concom itentă nu es te r eco manda tă.
În ti mpul admini str ări i conco miten te a litiul ui cu i nhibitor i ai ECA au f ost r aport ate cr eşt eri
r e v ers ibile al e concen traţiil or seri ce a le litiu lui şi t ox ic ita te. C azur i f oa rte r are au fos t, de
ase menea, r aportate l a ad mini str area de an ta g oni şti ai recep toril or de an giot en sină II.
A dm ini str area conco miten tă a litiul ui cu l osart an tr ebuie r ealiz ată cu pr udenţă. Î n ca zul în ca re
aceast ă asociere s e do vedeş te a f i e sen ţia lă, în tim pul utiliz ări i concom itente s e reco mandă
m onitori za rea concen traţiil or s erice ale litiul ui.
În ca zul în ca re an ta g oni ştii de an giot en sină I I sunt ad mini str aţi s im ultan cu m edicam ente A IN S (de
exe mpl u i nhi bitor i s el ectiv i de C OX -2, ac id acetil sali cili c î n doz e an tiinfl am atoa re ş i A IN S no n-
s el ectiv e), e fec tul an tihi perten siv poa te f i a tenua t. U tili za rea concom itentă de anta g oni şti ai
an giot en sinei II s a u di uretice şi A IN S poa te duce l a creşt erea ri sc ul ui de de te ri ora re a f uncţiei
r ena le, i nc lus iv pos ibilă insu ficien ţă rena lă acu tă, ş i o c re şt ere a pot asi ul ui seri c, î n spe cial la
pac ien ţii cu i nsufi cien ţă rena lă pr eexis ten tă. A so cierea tr ebuie admini str ată cu pr ecauţie, în spe cial
l a v ârs tni ci. Pac ien ţii tr ebu ie h idr ata ţi adecv at şi tr ebu
ie l uată în consi dera re m onit oriza rea f uncţiei
r ena le după î nceperea trata m en tul ui concom itent, şi pe riodi c după aceea.
Bloca rea dubl ă (de exe mpl u, pri n adăug area unui inhi bitor al ECA la un an ta g oni st al recep toril or
de an giot en sină II ) tr ebui e limita tă la ca zur i de finit e p e ba ze i ndi vidua le, cu m onitoriza rea a ten tă a
f unc ţiei rena le. Unele st udii au a ră tat că l a paci enţii cu boa lă a te ros clerotică cunos cută,
i nsufi cien ţă car diacă sau di abet cu l eziuni term ina le de organ e-ţint ă, bl ocarea dub lă a sis te m ul ui
r en ină - an giot en sină -a ldos te ron se asoc ia ză cu o frecv enţă m ai m are a hi potensiun ii a rt eri ale,
s incope i, hi perk alie miei şi a m odifi cărilor func ţiei rena le (i nclus iv i nsufi cien ţa r ena lă acu tă)
co mpa ra tiv cu utiliz area unui sing ur m edica ment car e acţionea ză pe sis te m ul ren ină -
angiot en sină -
a ldos te ron.
4.6 Fertilit atea, s arcina si al ăpta rea
Sa rc ina
N u e ste r eco manda tă utiliz area los art anu lui î n tim pul pri mul ui tri mestr u de s arc ină (v ezi pc t. 4.4) .
U tiliz area los art anul ui este con traind icat ă în tim pul trimestr elor al doilea şi al tr eil ea de s arc ină
( v ezi pc t. 4.3 şi 4.4).
D ate le ep ide miol og ice pri vind ri sc ul de t era tog enita te ca u rm are a expune rii l a i nh ibitor i de E CA în
tim pul pri mul ui tri mestr u de s arc ină nu au f ost conc luden te; cu t oate acest ea, o uşoar ă cre şt ere a
ri sc ul ui nu poa te f i exc lus ă. D eşi nu exi stă da te ep ide miol og ice contr olate cu p rivir e l a ri sc ul
ad mini str ări i de inh ibitor i ai recep toril or de an giot en sină I I ( IRA II), pot exis ta ri sc ur i s im ila re
pentr u aceas tă c la să de medicam ente. Cu excepţi a cazul ui în ca re co ntinua rea tr ata m en tul ui cu
I RA II e st e con side ra tă ese nţia lă, l a pac ien te le ca re i nten ţionea ză să de vină g ra v ide s e reco mandă
î nl ocuir ea trata m en tul ui an tihi pe rten siv cu m edicam ente an tihiperten sive alte rna tiv e ca
re au un
pr ofi l de s ig ur an ţă stab ilit pen tru utiliz area î n sarcină. C ând sarc ina est e dia g nos ticat ă, tr ata m en tul
cu l os art an tr ebuie î ntr erupt im ed iat şi, dacă es te adecv at, tr ebu ie î nceput trata m en tul alte rna tiv .
Se cunoaş te f aptul că expune rea l a trata m en tul cu I RA II î n ti mpul trimestr elor al do ilea şi al tr eil ea
de s arcină induce fetot oxi cit ate l a om (func ţie renală s că zut ă, olig ohidram ni os, î ntârz ie rea os ificării
c ran iene) şi t ox ic ita te neona ta lă (insufi cien ţă rena lă, hi potensiune a rteri ală, h ipe rk alie mie) (vezi şi
pc t. 5.3) .
D acă expuner ea la l os art an a av ut loc di n trimestr ul al doilea de s arc ină, se r eco mandă
v erifi car ea u ltrasonog ra fi că a f unc ţiei rena le ş i a cr aniu lui .
Su gari i ai căr or m am e au u tilizat l os art an trebui e monitori za ţi cu a ten ţie î n ceea ce priveşt e apariţi a
hi pot ensiun ii a rte ri ale ( vezi şi pc t. 4.3 şi 4.4 ).
A lăp ta rea
Într ucât nu sunt disponi bile inf ormaţii pri vind utiliz area los art an în tim pul alăp tă rii , nu se
r eco mandă utiliz area los art an, fiind pr efe rab il un a lt tr ata m en t, cu un pr ofil de sigur an ţă mai bi ne
st ab ilit în c eea ce pri veşt e al ăpta rea, în sp ecial dacă est e vor ba de a lăp ta rea unui nou -nă scut s a u a
unui sugar nă scut p re m atur .
4.7 E fec te a su p ra capac ităţi i de a condu ce veh icu le sau d e a fol osi ut ilaj e
N u s -au e fect uat stud ii pri vind e fec te le asup ra capacit ăţii de a conduce veh icu le s au de a folosi
utila je. C u toate acest ea, în cazul conduce rii de v ehicu le s au al fol os irii de util aje, trebui e să se i a în
consi dera re că în tim pul admini str ări i tr ata m en tul ui an tihi perten siv, î n spe cial la i niţie rea
trata m en tul ui sau l a cr eşt erea doz ei, pot să apa ră, oca ziona l, a meţe li s au som nolenţă.
4.8 Reac ţii adver se
Losa rtanul a fost e v aluat în s tudi i c lini ce după cum ur mea ză:
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cupri ns > 3000 pac ien ţi adulţ i cu v ârs ta de 18 ani sau m ai
m are, pe ntru hi perten siune arterial
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cupri ns 177 de cop ii şi adol escen ţi cu hi pertens iune
a rt eri alặ , cu vârs ta cup rinsă î ntre 6 ş i 16 ani
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cupri ns > 9000 pac ien ţi cu hi pertens iune a rteri alặ, cu
v ârs ta cupri nsă într e 55 ş i 80 an i, cu h ipe rtrofi e de ven tricul s tâng ( v ezi s tudi ul L IFE de l a
pct 5.1) ,
- într-un studiu clinic controlat care a cuprins > 7700 pacienţi adulţi cu insuficienţă
cardiacă cronică (vezi studiul ELITE I, ELITE II şi studiul HEAAL de la pct 5.1),
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cu prins > 1500 pac ien ţi cu di abet de tip 2, cu v ârs tde
31 ani sau m ai m are, cu pr ote inuri e ( vezi s tudi ul R EN AAL de l a pct 5.1),
În acest e studii c lini ce, r eacţia ad versă cel mai frecv ent înt âlnit ă a fost a m eţeal a.
Frecv en ţa r eac ţiilor adverse enum era te m ai jos e ste de finită utiliz ând următoa rea conv enţie:
f oa rte fr ecv ente (≥ 1/10) , frecv ente (≥ 1/100, la <1 /10) , m ai puţin frecv ente (≥ 1/1000, la <1 /100) ,
r a re (≥ 1/10000, l a <1/1000 ), f oa rte ra re ( <1 /10000) , cu frecv enţă necunos cută (nu poa te f i e sti mată
di n da te le d isponi bile).
T abe lul 1. Frecven
ța rea
c
țiilor adverse obse
rvat ă în cadrul st udiilor c linice cont rol at e cu
placebo
și
d upă pun erea pe p ia
ță
R eac ţie adversǎ
Frecvenţa reac ţiilor adver se í n fu ncţi e de i ndica ţie
A lte
Hipertensiu
ne ar ter ial ă
Pacienţi
hipe rtens ivi
cu hipe rtro fie
ven tr icu lară
s tângă
Insuficienţ
ă cardiac ă
croni că
Hipertensiu
ne ar ter ial ă
şi diabet
z aharat de
ti p 2
asoci ate cu
af ect are
renală
Experienţa
după
p unerea pe
pia ţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie, frecvente frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacții de
hipersensibilitate,
reacții anafilactice,
angioedem *, si
vasculita **
rare
Tulburări psihice
Depresie
frecvenţă
necunoscut ă
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeală, frecvente frecvente frecvente frecvente
somlolenţă, mai puţin
frecvente
cefalee, mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
tulburări de somn mai puţin
frecv ente
parastezii rare
migrenă frecvenţă
necunoscută
disgeuzie frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente frecvente
tinitus frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii, mai puţin
frecvente
angină pectorală mai puţin
frecvente
sincopă , , rare
fibrilaţie atrială rare
accident vascular
cerebral
rare
Tulburări vasculare
hipotensiune
a rt eri ală ortostatică
(inc luz ând efecte
ort osta ti ce legate
de doză)
II
mai puţin
frecvente
frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastrointestinale
dureri abdominale mai puţin
frecvente
constipaţie mai puţin
frecvente
diaree mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
greaţă mai puţin
frecv ente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburari hepatobiliare
pancreatita frecvenţă
necunoscută
hepatită rare
modificări ale
funcţiei hepatice
frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
erupţie cutanată
tranzitorie
mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
mialgii frecvenţă
necunoscută
artralgii frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi a căilor urinare
afectarea funcţiei
renale
frecvente
insuficienţă
renală
frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie
erectilă/impotenţă
frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
fatigabilitate mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
edem mai puţin
frecvente
indispoziție
frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
hiperpotasemie frecvente mai puţin
frecvente †
frecvente ‡
concentraţii
c re scu te de
a m inotr ansfera ză
(ALT)*§
rare
creşterea
concentraţiil or
ur eei sang uine,
c reatini nei seri ce
şi potasiului seric
frecvente
hiponatremie frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente
*inc luz ând edem al lari ng elui şi g lot ei de te rm inând obstr ucţia căilor aeriene şi/sa u edem al feţe i,
buz elor , fari ng elui şi/sa u li mbii. La uni i di ntr e aceşt i pac ien ţi a f ost r aport at în an tecede nte
an gioedem î n leg ătur ă cu adm ini str area a ltor medica men te i ncluz ând i nhibitor i ai E CA .
**A fost r apo rtată v ascu lită, inc luz ând pur pură Henoc h-Schoenl ein.
II
în spe cial la pac ien ţi cu dep le ţie a vol um ul ui intr av ascu la r, de exe mpl u pac ien ţi cu
i nsufi cie n ţă car diacă se v eră sau s ub tr ata m ent cu doz e crescu te de diuretice
†
frec ven te l a paci enţii la ca re s -a ad mini str at o doz ă de 150 m g de l osart an î n loc de o doz ă de
l os art an 50 mg
‡
Într -un s tudi u clini c ef ectuat la pac ien ţi d ia g nos tica ţi cu d iabet z aha rat tip 2 şi ne fropa tie,
9,9% di ntre pac ien ţii tr ata ţi cu los art an co mpri mate şi 3,4% di ntr e pac ien ţii car e au p rim it
pl acebo. au p re zen tat hi perpot ase m ie > 5.5 m mol/l.
§
de obi cei rev in l a nor mal după î ntrerupe rea tr ata m en tul ui
U rmăto are le reacț ii a dv erse supl iment are a u ap ărut m ai f rec vent l a pacientii ca re a u primit losa rtan
decât p lacebo ( fr e c v en
țe
n ec unos cută ): dur eri de spat e, inf ec
ții
a le tr ac tu lui urina r,
ș i si
mpto me
a se măn ătoa re g rip ei.
Tulbur ări renal e şi ur inar e:
La pac ien ţii cu risc , au f ost r ap ort ate m odifi cări a le func ţiei r ena le inc luz ând insu ficien ţă rena lă, ca
o cons ecinţă a inh ibă rii sis te m ul ui ren in ă-an giot en sină -a ldos te ron; acest e modifi cări a le func ţiei
r ena le pot fi r ev ers ib ile după într erupe rea tr ata m en tul ui (vezi pc t. 4.4)
Copii şi adolescenţi
Pro filul reacţiilor adverse pentr u copii şi ado le scen ţi pa re s ă fie si milar cel ui obs ervat la
pac ien ţii adulţi. D ate le cu p rivir e l a cop ii şi adol escen ţi sunt lim itate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure sti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 S uprado zaj
Si mpt om e ale i ntox ica ţiei
D ate le d isponi bile p rivind supr adozajul la om sunt lim itate. Ce le mai pr obabi le man ifestă ri
a le sup radoz ajul ui sunt hi po ten siunea arterială şi tah icar dia. Brad ica rdi a poa te int erv eni în
ur ma sti mul ării pa ra si m pa tice ( vag ale ).
Tra tam entul int ox ica ţiei
D acă apa re h ipot ensiunea arteri alặ sim pt om atic ă, tr ebu ie i nstituit un tr ata m ent de sus ţine re.
M ăsu ril e t erapeu tice depi nd de tim pul scur s de la ing esti a m edicam entul ui pr ecum şi de tipul şi
se v erit atea s im pt om elor . St abiliz area s is te m ul ui ca rdi ovascu lar tr ebui e realiz ată cu pri oritate.
D upă i ngesti a o ra lă e ste i nd icat ă ad mini str area unei doze s ufi cien te de cărbune ac tivat. U lte rior ,
tr ebui e asi gur ată m onitori za rea a ten tă a pa ra m etrilor vita li. Dacă es te necesar , para m etri i v ita li
tr ebui e corec ta ţi. N ici los art anul şi ni ci m etabolitul său ac tiv nu pot fi e lim ina ţi pri n he modi aliz ă.
5. P RO PR IE TĂŢ I FAR MA COLO GICE
5.1 Propr ie tăt i f ar macod inam ice
G rupa f arm aco te rapeu tică: an ta g oni şti ai recep to ril or de an giot en sină I I, codul ATC : C 09 CA 01
Losa rtanul este un an ta g oni st or al sin te tic al recep toril or de an giot en sină I I (ti p A T
1)
. A ngiot en sina
II , un v asoconstri ctor put erni c, est e princ ipa lul hor mon ac tiv al sis te m ul ui ren ină /an giot en sină ş i un
de te rm inant im port ant al fiziopa tol og iei hi perten siuni i a rteri ale. A ng iot en sina I I se l eagă de
r ecep tor ul A T
1 a
fl at în num eroa se ţ esut ur i ( de exem plu î n m uşchi i ne te zi di n pe re te le v ascu la r, î n
g lande le sup ra rena le, ri nichi şi î n i nimă) şi exe rc it ă nu meroa se acţiuni biolog ice i mport ante, i nclu siv
v asoconstri cţia ş i e libe ra rea de a ldos te ron. D e ase menea, an giot en sina I I s ti m ul eaz ă pr olifera rea
cel ulelor m usc
ulare ne tede.
Losa rtanul blocheaz ă în m od s electiv r ecep tor ul A T
1.
Losa rtanul şi m etabolitul său ac tiv
f a rm aco log ic, aci dul car box ilic E -3174, bl ochează i n v itro şi i n v ivo toa te acţiun ile an giot en sinei
I I r ele v an te d in punct de vedere fi ziol og ic, i ndif erent de s ursă s au de ca lea de si nteză
Losa rtanul nu pr ezint ă un e fect agoni st şi ni ci nu bl ochea ză a lţi recep tor i hor mona li s au cana le
i oni ce i mport ante pen tru r eg la rea car diov ascu la ră. M ai m ul t decât atâ t, l os art anul nu i nhi bă E CA
( k ini na za II) , enzim a car e degradeaz ă bradik ini na. În cons ecinţă, nu s e înr eg is tr ea ză pot enţa rea
r eacţiil or adverse m edia te de bradik ini nă.
În ti mpul admini str ări i de l osart an, s uprimarea f eedbac k-ul ui ne gativ al an giot en sinei II a supr a
secr eţiei de r enină, duce l a creşt erea activ ităţii ren inei plasm atice ( ARP). C re şt erea AR P duce l a
c re şt erea concentr aţiil or an giot en sinei II î n pl asm ă. C hi ar în condiţiil e acestor cre şt eri , ac tivita tea
an tihi perten sivă şi s căde rea concen traţiei plasm atice de a ldos te ron sunt m en ţinut e, indi când
bl oca rea e ficace a r eceptor ului an giot en sinei II. După î ntrerupe rea ad mini str ări i de l osart an,
v aloril e A RP şi ang iot en sinei II au s căzut până la v aloril e iniţi ale î n trei zile.
A tât los art anul cât şi pri ncipa lul său me taboli t activ pr ezint ă o a fini ta te m ult m ai m are pen tru
r ecep tor ul A T
1 decât
pentr u recep tor ul A T
2.
M etabolit ul activ e st e de 10 până la 40 or i m ai activ
decât l osart anul în f unc ţie de greu ta te.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială
În s tudiile cli nice con trol ate, ad mini str area l osart anul ui o da tă pe zi l a paci enţi cu h ipe rten siune
a rt eri ală ese nţia lă u şoa ră până l a modera tă a de te rm inat scăde ri s em nifi cativ e statis tic al e
t en siuni i arteri ale si stoli ce şi di ast olice. M ăsu ra rea t ensiuni i a rt eri ale l a 24 o re după
ad mini str a rea doz ei, com para tiv cu 5 -6 or e după admini str area doz ei, a de mons trat scăde rea
t en siuni i a rteri ale pe o
pe rioadă de 24 or e; rit mul na tur al di urn a f ost pă str at. Scăder ea ten siuni i a rteri ale la sf ârş itul
pe rioadei d ina int ea ur mătoa re doz e a f ost de 7 0-80% din e fec tul obs ervat la 5 -6 or e după
ad mini str area doz ei.
Într erupe rea tr ata m en tul ui cu l osart an l a paci enţii hi perten sivi nu a de te rm inat o c re şt ere b rut ală
a t ensiuni i a rteri ale ( efect de r ebound) . În pofi da scăde rii s e m nifi cativ e a tensiuni i a rteri ale,
ad mini str area de l osart an nu a avut efect sem nifi cativ c lini c asup ra frecv enţei car diace.
Ef icac itatea los art anu lui este si mila ră la bă rba ţi şi l a f em ei, pr ecum şi l a paci enţii hi perten sivi m ai
tine ri ( cu v ârs ta s ub 65 ani ) şi l a cei vârs tni ci.
Studiul L IFE
Stud iul L IFE ( Losa rtan I nterv en tion For Endpoi nt R educ tion i n Hype rten sion) a fost un s tud iu c linic
r andom iz a t, tri plu-or b, contr olat cu un com para tor ac tiv, e fect uat la 9193 pac ien ţi hi pe rten sivi cu
v ârs ta cup rinsă într e 55 ş i 80 an i, cu h ipe rtrofie v entricu la ră stân gă docum enta tă p rin E KG. Pac ien ţii
au f ost r ando miz a ţi pentr u a pri mi l os art an 50 m g o da tă pe zi s au a teno lol 50 m g o da tă pe zi. În
caz ul în ca re t ensiunea arteri ală ţint ă (< 140 /90 m m H g) nu a f ost a tins ă, i niţi al s-a adău gat la
tr ata m ent hi droc lor otia zidă (12,5 m g) ş i, dacă a fost nece sa r, s -a cr escut ult eri or doz a de los art an s au
a tenol ol la 100 m g o da tă pe zi. A lte an tihiperten sive, cu excep ţia inhi bitoril or E CA , ant ag oni ştilor
an giot en sinei I
I sa u be tab locan te lor au f ost adău gate , dacă a fost nece sa r, pentr u a atinge tensiunea
a rt eri ală ţint ă. D urata m edie a pe rioadei de urm ărire a f ost de 4,8 ani .
C rit eri ul pri ncipal final de e valua re a f ost co mpus di n mor bidita tea şi m ort alita tea car diov asc ul ară,
m ăsur at pri n reduce rea i ncidenţ ei co mbi na te a dece sul ui de cau ză car diov ascu la ră, acc iden tul ui
v ascu lar cer ebral şi i nf arc tu lui m ioca rdi c. T en siunea arteri ală a fost s c ăzut ă în m od s em nifi cativ , la
v alor i s im ila re î n ce le două g rupuri . La paci enţi i ca re au a tins crit eri ul pri ncipal final de e valua re
co mpus, tr ata m en tul cu l osart an a dete rm inat reduce rea risc ul ui cu 13% (p = 0,021, int erv al de
î nc rede re 95% 0,77-0,98) compa ra tiv cu a tenol olul. A ceast a a fost a tri bu ită în p rinc ipal unei
r educe ri a i nciden ţei acci dentul ui vascu lar ce reb ra l. T ra ta m e
tul cu l osart an a redus risc ul de
acci dent vascu lar cer ebral cu 25% compa ra tiv cu a teno lol ul (p = 0,001, int erv al de î ncrede re 95%
0,63 -0,89) . Rate le pen tru dece sul de cau ză car diov ascu la ră şi pen tru i nfa rc tu l m ioca rdi c nu au
pr ezen tat dif eren ţe se mnifi cativ e într e g rupuril e de trata m en t.
Rasă
Î n s tudi ul L IF E , ri sc ul de a pr ezen ta crit eri ul pri ncipal fi nal de e valua re co mpus, cum ar fi un
e v en im ent car diov ascu lar (de exe mpl u i nfarct m ioca rdi c, deces de cau ză ca rdi ov ascu la ră) şi în
sp ecial acc ident vascu lar ce reb ra l, a f ost m ai m are l a paci enţii de r asă nea gră trata ţi cu l osart an,
co mpa ra tiv
cu pac ien ţii de r asă nea gră trata ţi cu a teno lol . Pr in ur mare, r ezulta te le cu p rivir e l a
m or bidita tea/ mort alita tea ca rdi ovascu la ră obs erv ate î n cad rul studi ului L IFE l a admini str area
de l osart an co mpa ra tiv cu ad mini str area de a teno lol , nu se aplică pentr u pacien ţii de r asă
nea gră cu hi perten siune a rteri ală şi hi pertrofi e v entricu la ră stân gă.
Stud iul R EN AAL
Stud iul clini c RE NAAL (Reduc tion of Endpoint s in N IDDM wi th t he A ng iot en sin II R ecep tor
A nt ag oni st L os art an) a fost un s tud iu c linic con trol at, e fect uat în î ntr eag a lum e la 1513 pac ien ţi cu
di abet zaha rat de ti p 2 cu pr oteinuri e, cu s au f ără h ipe rten siune a rteri ală. 751 pac ien ţi au pri mit
tr ata m ent cu l osart an. O bi ec tiv ul studi ului a f ost să de mons treze ef ectul ne fropr otect or al
l os art anul ui po ta si c, pe lân gă bene ficiul de s cădere a t ensiuni i a rteri ale.
Pac ien ţii cu pr oteinuri e şi c reatini nemie de 1,3-3,0 mg/dl au f ost r a ndom iz a ţi pentr u a pri mi
tr ata m ent cu los art an 50 m g o da tă pe zi, doz ă c re sc ut ă î n f unc ţie de efect ul asupr a tensiuni i
a rt eri ale, s au p lacebo, î n condiţiile unor anteceden te de tr ata m ent antihi perten siv s tanda rd ca re a
exc lus inhi bitori i E CA şi an ta g oni ştii an giot en sinei II.
In vesti gatori i au f ost i ns truiţ i să creas că doz a medicam entul ui di n s tud iu l a 100 mg o da tă pe zi,
dacă est e necesar ; 72% dintr e paci enţi au p rim it doz a zilni că de 100 mg pentr u majorit atea
pe rioadei de studi u. U tilizarea a ltor medic am en te an tihipe rten sive ( diur etice, b locan te a le canal elor
de cal ciu, bl ocan te al e recep toril or alfa s au be ta -ad rene rg ici şi, de as em enea, m edicam ente
an tihi perten sive cu acţiune cen trală) a f ost pe rm isă î n ambe le g rupur i sub f ormă de trata m ent
suplim enta r, î n f unc ţie de necesit ate. Pac ien ţii au f ost urmăriţ i pentr u o pe rioadă de până l a 4,6 ani
(î n m edie 3,4 ani) .
C rit eri ul pri ncipal final de e valua re al studi ului a f ost un obi ectiv co mpus r epre zen tat de dubl area
c reatini nemie i, i nsufi cien ţa r ena lă în s ta d iul term inal (necesit ate de dializ ă sau tr anspl an t) s au dece s.
R ezulta te le au ar ătat că tr ata m en tul cu l osart an ( 327 e v en im en te ), com para tiv cu pl acebo
( 359 e ven im en te) a de te rm inat o r educer e a risc ul ui cu 16,1% (p = 0,022) la pac ien ţii car e au atins
crit eri ul pri ncipal final de e valua re co mpus. Pentr u ur mătoa re le co mponent e indi vidua le ş i
co mbi na te al e crit eri ul ui pri ncipal final de e valua re, re zulta te le au ar ătat o r educer e sem nifi cativ ă a
ri sc ul ui în g rupul tratat cu l osart an: r educer ea cu 25,3% (p = 0 ,006) a risc ul ui de dubl are a
c reatini nemie i; r educe rea cu 28,6% (p = 0,002) a risc u lui de i nsuficien ţă rena lă în s tad iul term ina l;
r educe rea cu 19,9% (p = 0,009) a risc ul ui de i nsufi cien ţă rena lă în s tad iu t erm inal sau dece s;
r educe rea cu 21,0% (p = 0,01) a risc u lui de dubl are a c reatini nemiei sau i nsufi cien ţa r ena lă în
s tad iu t erm ina l. R ata m ortalită ţii gene ra le nu a fost dif erit ă în m od s em nifi cativ î n tr e cel e două
g rupur i de tr
a ta m en t. Î n aces t s tudi u clini c, losart anul a fost în g ene ral bi ne t olera t, după cum a ra tă
i nc idenţ a într erupe rilor tr ata m en tul ui da torit ă reac ţiilor advers e , ca re a f ost co mpa rab ilă cu cea d in
g rupul placebo.
Stud iul H EA A L
Stud iul clini c de evalua re a crit eri ul ui fi nal de e ficacit ate a l osart an -an ta g oni st de an giot en sină I I
î n i nsufi cien ţa car diacă (H EA A L) a fost un s tudi u clin ic con trolat efect uat în î ntr ea ga l um e l a
3834 de pac ien ţi cu v ârs ta cup rinsă într e 18 ş i 98 ani cu insufi cien ţă car diacă (NYH A cla să II -IV )
car e au p re zen tat int oleran ţă la tr ata m en tul cu i nhibitor i de E CA. Pac ien ţii au f ost random iz a ţi să
l i se ad mini str eze o doz ă de los art an de 50 m g oda tă pe zi s au o doz ă de los art an de 150 m g,
a v and o t erap ie de fond conv enţiona la ce excl ude inh ibitori i de E CA.
Pac ien ţii au f ost ur măriţ i pe o pe rioadă de 4 ani (med iana: 4,7 ani) . Criteri u fi nal princ ipal al
s tudi ului a f ost un c riteri u fi nal compus a l t ut ur or cau ze lor de deces s au spitaliz are pen tru insufi cien ţa
car diacă.
Rezulta te le au ar ătat că tr ata m en tul cu doz a de 150 m g de l osart an ( 828 e ven im en te) co mpa ra tiv cu
doz a de 50 m g de l osart an ( 899 e ven im en te) a de te rm inat o r educer e a risc ul ui de 10,1 % (p=0,027;
i nt erv al de î ncrede re 95% : 0,82 -0,99) la paci enţii ca re au atins crit eri ul fi nal pri ncipal compus.
A ceast a a fost a tri buită, în pri ncipa l, s căde rii i ncidenţ ei sp italizări i pac ien ţilor pen tru i nsufi cien ţa
car diacă. Tra ta m en tul cu los art an î n do ză de 150 m g a s căz ut ri sc ul de s pita lizare a pac ien ţilor
pentr u insu ficien ţă car diacă cu 13,5 % compa ra tiv cu tr ata m en tul în doz ă de 50 m g de l osart an
( p=00,25; i nterv al de i ncrede re 95 %: 0,76 -0,98) . Frecv en ţa t utur or cau ze lor de deces nu a f ost
s e m nifi cativ d iferit ă într e ce le două grupur i
de tr ata m en t.I nsufi cien ţa r ena lă, hi potensiunea
a rt eri ală, ş i hipe rpo ta se m ia au fost m ai frecv ente l a g rupul tratat cu 150 m g co mpa ra tiv cu g rupul
tr atat cu 50 m g, dar acest e reacţi i ad verse nu au de te rm inat o î ntrerupe re a tr ata m en tul ui m ai
frecv entă la g rupul tratat cu 150 mg.
Studiu ELITE I şi ELITE II
Î n s tudi ul clini c ELI TE, efec tuat pe o pe rioadă de 48 s ăptă m âni la 722 p acienţi cu insufi cien ţă
car diacă (c la sa N YH A II-IV ), nu a f ost obs ervată ni cio dif eren ţă într e pac ien ţii tr ata ţi cu l osart an ş i
cei trata ţi cu cap topri l î n ceea ce pri veşt e crit eri ul pri ncipal final de e valua re al disf uncţiei rena le
pe rs is ten te. O bservaţia di n s tudi ul clini c ELI TE I a f aptul ui că tr ata m en tul cu l osart an a redus
ri sc ul de m ortalita te, co mpa ra tiv cu tr ata m en tul cu cap topril , nu a fost con firm ată în s tudi ul ulte rior
E LIT E II, de sc ri s î n con tinuare.
În s tudi ul clini c ELI TE I I ad mini str area l osart anu lui 50 m g o da tă pe zi ( doz a iniţia lă de 12,5 mg,
c re scu tă la 25 m g şi apoi la 50 mg o da tă pe zi) a f ost co mpa ra tă cu adm ini str area cap topril ului 50
m g de tr ei or i pe z i ( doz a iniţia lă de 12,5 mg, c re scu tă la 25 mg şi apoi la 50 m g de tr ei or i pe z i).
C rit eri ul p rinc ipal final de e valua re al ace stui s tudi u prospe ctiv a f ost m ort alita tea gene ra lă.
În aces t s tudi u clini c, 3152 pac ien ţi cu i nsufi cien ţă ca rdi acă (c la sa N YH A II-IV ) au f ost ur măriţ i
tim p de apr oape doi ani ( m edia n a: 1,5 ani ) pentr u a de te rm ina dacă los art anul este s upe rior
cap topril ului în ceea ce pri veşt e r educe rea m ort alită ţii gene ra le. C rit eri ul pri ncipal final de e valua re
nu a ară tat ni cio dif eren ţă se m nifi cativ ă statis tic într e losart an ş i cap topril , în ceea ce priveşt e
r educe rea m ortalită ţii g ene ra le.
În a mbe le st udii c lini ce con tr ol ate cu co mpa ra tor activ ( nu au f ost contr olate cu p lacebo ), e fec tua te
l a paci enţi cu i nsuficien ţă ca rdi acă, tol erab ilit atea l a losart an a fost superi oară ce lei la cap topril ,
ev alua tă pri ntr-o i nciden ţă se m nifi cativ mai m ică a î ntrerupe rilor tr ata m en tul ui da torit ă reac ţiilor
ad verse şi pri ntr-o i ncidenţ ă se m nifi cativ mai m ică a t usei.
În s tudi ul E LIT E I I s -a obs erv at o c re şt ere a mort alită ţii în cad rul unui mic s ubg rup ( 22% din
t oţ i pac ien ţii cu i nsuf ic ien ţă car diacă) care a ur mat un tr ata m ent iniţial cu betab locan te.
Copii și adolescenți
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Efec tul an tihipe rten siv al los art anul ui a f ost stab ilit î nt r-un s tudi u clini c ef ectuat la 177 pacien ţi
hi pe rten sivi copi i cu v ârs ta cup rinsă într e 6 ş i 16 ani , cu o greu ta te co rpor ală > 20 kg şi o r ată de
filtr are g lom erul ară > 30 m l/min/ 1,73 m 2
. Pac ien ţii cu greu ta tea > 20 k g şi < 50 k g au pri mit
l os art an
2,5 m g, 25 mg s a u 50 mg pe z i, i ar pac ien ţii cu g reu ta tea > 50 k g au pri mit l os art an 5 m g, 50 mg s a u
100 m g pe z i. La s fâ rş itul celor tr ei săpt ăm ân i, adm ini str area l osart anul ui o da tă pe zi a
de te rm inat s căde rea t ensiun ii a rteri ale î ntr-un mod dependent de doză.
În gene ra l, a ex is tat un r ăspuns î n func ţie de doză. R ela ţia d intr e doz ă şi r ă spuns a de ven it e vident ă
l a g rupul tratat cu doz e mici co mpa ra tiv cu g rupul tratat cu doz e medii ( pe rioada I: -6,2 mmHg
co mpa ra tiv cu - 11,65 mmHg), dar a fost a tenua tă la co mpa ra rea g rupul ui tr atat cu doz e medii cu cel
tr atat cu doz e mai m ari ( pe rioada I: - 11,65 mmHg co mpa ra tiv cu - 12,21 mmH g). C ele m ai m ici
doz e studiate, 2,5 m g şi 5 m g, cor espunz ând unei doze zilni ce m edii de 0,07 m g/kg , nu au
de te rm inat e ficac itate an tihipe rten sivă unif ormă.
A cest e rezulta te au fost con firm ate î n ti mpul perioadei II a st udiului, a tunci când pac ien ţii a u
f ost r andom iz a ţi să continue ad mini str area de l osart an sau pl acebo, după trei săpt ăm âni de
tr ata m en t. D iferen ţa î n ceea ce priveşt e cr eşt erea ten siun ii a rteri ale co mpa ra tiv cu pl acebo a f ost
m ai m are l a
g rupul tratat cu do ze m edii ( 6,70 mm Hg l a doz a m ed ie co mpa ra tiv cu 5,38 m m H g l a doz a mai
m are ). C re şt erea t ensiun ii a rteri ale d ia st oli ce a f ost iden tică l a paci enţii ca re au p rim it pl acebo ş i l a
cei căr ora s -a con tinuat admini str area de l osart an î n cea m ai m ică do ză pent ru fi ecare g rup, sug erând
î ncă o da tă că cea m ai m ică doz ă din fiecar e grup nu a a vut un e fect an tihi perten siv s e m nifi cativ .
N u au f ost studi ate ef ectele pe term en l ung a le l osart anu lui asupr a cr eşt erii , pube rtăţii şi
de zvoltă rii g ene ra le. D e as em enea, nu a f ost stab ilit ă e ficacit atea pe t erm en l ung a tr ata m en tul ui
an tihi perten siv e fect uat cu l osart an l a cop ii, î n ceea ce priveşt e r educe rea m orbidită ţii şi
m ort alită ţii de cau ză ca rdi ovascu la ră.
La cop iii hi perten sivi ( N =60) şi nor mot en sivi ( N =246) cu proteinuri e, efect ul los art anul ui asupr a
pr oteinuri ei a f ost e v aluat înt r-un s tudi u clinic con trol at cu pl acebo ş i cu un com para tor ac tiv
( a m lodi pină) cu du ra ta de 12 s ăpt ăm ân i. Pro te inuri a a fost de finit ă pri n valoa rea r aportul ui
pr oteine uri nare /c rea tini nă uri nară ≥0,3. Pac ien ţii hi perten sivi ( cu v ârs te de la 6 până l a 18 ani) au
f ost r andom iz a ţi pentr u a li se ad mini str a fi e losart an ( n=30 ), fi e am lodi pină ( n=30 ). Pac ien ţii
nor mot en sivi ( cu vârs te de l a 1 până l a 18 ani) au f ost random iz a ţi pentr u a li se admini str afi e
l os art an ( n=122) , fie p lacebo ( n=124). Losartan a fost ad mini str at în doz e de 0,7 m g/k g pâna la 1,4
m g/k g ( până la o doz ă m ax im ă de 100 mg pe z i). A mlod ipi na a fost ad mini str ată în doz e de 0,05
m g/k g pâna l a 0,2 m g/k g ( până la o do ză m ax im ă de 5 m g pe z i).
Î n gene ra l, după 12 s ăptă m âni de tr ata m en t, pac ien ţii că ror a l i s -a ad mini str at los art an au pr ezen tat
o s căde re s em inifi cativ ă statis tic f aţă de valoa rea i niţia lă a proteinuri ei, de 36 %, co mpa ra tiv cu o
c re şt ere de 1% în g rupul căruia i s -a ad mini str at pl acebo /a m lodi pină ( p≤0,001) . Pacien ţii
hi pe rten sivi că ror a l i s -a ad mini str at los art an au p re zen tat o s căde re f aţă de valoa rea iniţia lă a
pr oteinuri ei, de - 41,5% , (IÎ 95% - 29,9; -51,1) compa ra tiv cu +2,4% ( IÎ 95% - 22,2; 14,1) în g rupul
tr atat cu a mlodi pină. Scăde rea a tât a t ensiun ii a rteri ale sistolice, cât şi a t ensiuni i a rteri ale d ia st oli ce
a f ost m ai m are î n g rupul tratat cu los art an ( -5,5/ -3,8 mmHg) co mpa
ra tiv cu g rupul tratat cu
a m lodi pină ( -0,1/ +0,8 mmH g). La copiii normot en sivi a f ost ob ser vată o uş oară scăder e a ten siun ii
a rt eri ale î n g rupul tratat cu l osart an (-3,7/ -3,4 mmH g) co mpa ra tiv cu pl acebo. Nu a fo st obs ervată
nicio l eg ătur ă se m nifi cativ ă într e scăde rea pr oteinu riei şi a ten siun ii a rteri ale, cu t oate acest ea este
posi bil ca s că d erea ten siuni i arteri ale s ă fi f ost r e spons abilă, pa rţial, de s căder ea prot einuri ei în
g rupul tratat cu los art an. Nu au fos t studi ate ef ecte le pe term en l ung a le s căderi i p rot einuri ei la
copii.
Efec te le pe term en l ung a le l osart anul ui la cop iii cu pr oteinu rie au f ost s tudi ate î n acel aşi s tudi u
pri vind s ig ur an ţa î n f aza de exten sie desc hisă pe o pe rioa dặ de pậ nă la 3 an i, î n car e toţi pac ien ţii
car e au t erm inat studi ul de ba ză de 12 s ăpt ăm âni au f ost i nv ita ţi să pa rticipe. Un tot al de 268 de
pac ien ţi au f ost r ep rtiza ţi î n f aza de exten sie desc hisă fii nd re-r andom iz a ţi l a ad mini str area de
l os art an ( N=134) s au ena lap ril ( N =134) şi 109 pac ien ţi car e au fost pe o pe rioa dă de ur mărire m ai
m are s au e gală de 3 ani (crit eri ul fi nal pre-sp ecifi cat de e valua re l a m ai m ul t de 100 de pacien ţi
t e rm inând 3 ani de urm ărire î n perioada de ex ten sie). I nte rv ale le de doz are al los art an ş i ena lap ril,
ad mini str a
te î n concor danţă cu r ecomanda rea i nvesti gator ului, au f ost de 0,30 până l a 4,42 mg/k g şi
z i şi r e spec tiv de 0,02 până l a 1,13 m g/k g şi z i. Pe dur ata st udiului, l a m ajo rit atea pac ien ţilor, nu au
f ost depăş ite doza m ax im ă zilni că de 50 m g, pentr u pacien ţii cu g reu ta tea co rpor ală sub 50 k g şi
doz a m axim ă zilni că de 100 m g pentr u pac ien ţii cu g reu ta tea co rpor alặ pes te 50 kg.
Î n conc luz ie, r ezulta te le fa zei de ex ten sie a studi ului pri vind s ig ur an ţa au ev idenţiat că losart an a
f ost bi ne tolerat şi a de te rm inat scăde ri dur abile a le p ro te inuri ei fără m odifi cări s em nifi cativ e ale
r a tei de filtr are g lo m erul ară (R FG ) pe o pe rioadă de pes te 3 an i. Pen tru pac ien ţii no rm ot ensi vi,
( n=205) , enalap ril a av ut un e fect num eri c m ai m are co mpa ra tiv cu l osart an asup ra p rot einu riei (-
33,0% ( IÎ95% -47,2; -15,0) compa ra tiv cu - 16,6% (IÎ95% - 34,9; 6,8)) şi asupr a R FG ( 9,4( IÎ95%
0,4; 18,4) compa ra tiv cu ( 4,0 ( IÎ95% -13,1; 5.0) ml/m in/ 1,73m 2
)). Pen tru pac ien ţii hi pe rten sivi
( n=49) , los art an a avut un e fect num eri c m ai m are asup ra p rot einuri ei (-44,5% ) ( IÎ95% - 64,8; -
12,4) compa ra tiv
cu - 39,5% ) (IÎ95% -62,5; - 2,2) ) şi a supr a R FG (18,9( IÎ95% 5,2; 32,5) c om para tiv
cu ( -13,4) (IÎ95% -27,3; 0,6) m l/m in/ 1,73m 2
.
5.2 Propr ie tăţ i f ar macoc ine tice
A bsor bţia
D upă adm ini str area or ală, los art anul este b ine abso rbi t şi e st e m etabo lizat la p rim ul pa sa j, f ormând
un m etabolit activ, acidul carboxili c, şi a lţi m etabol iţi i nac tivi. B iodi sponi bilitatea sis te m ic ă a
co mpri mate lor de l osart an est e de aproxi mativ 33% . M edi a concen traţiil or pl asm atice max im e al e
l os art anul ui şi a le m etabolit ului său ac tiv e st e atinsă la 1 or ă, respec tiv l a 3 -4 or e.
D is tri buţi a
A tât los art anul cât şi m etabolitul său ac tiv sunt l e g aţi ≥ 99% de pr oteine le p la sm atice, î n special
a lbum ine. V olum ul de di stri buţie al los art anul ui este de 34 litri.
M etaboliz area
A pr oxi mativ 14% dintr-o doz ă de los art an ad mini str ată intr av enos sau or al este tr ansfor mată în
m etabolitul său ac tiv. D upă adm ini str area or ală sau i ntrav enoasă de l osart an pot asi c m arcat
r ad ioac tiv cu 14
C, r ad ioac tivita tea pl asm atică c ircu lan tă est e atribu ită în pri ncipal l os art anul ui şi
m etabolitul ui său ac tiv. La ap roxi mativ 1% dintr e subi ecţii studi aţi s -a obs erv at o conv ers ie m ini mă
a l os art anul ui în m etabolitul său ac tiv.
Î n pl us faţă de metabolitul activ, se for meaz ă şi m etabo liţi inac tivi.
El im ina re
C lear anc e-ul pl asm atic al los art anul ui şi al m etabolitul ui său ac tiv e st e de apro xi mati v 600 ml/m in,
r e spec tiv de 50 m l/min. C lear anc e-ul renal al los art anu lui şi al m etabolitul ui său ac tiv e st e de
ap roxi mativ 74 ml/m in, r espec tiv de 26 m l/min. Când l osart anul este ad mini str at pe cal e ora lă,
aproxi mativ 4% din doz ă se excr etă ne modifi cată pri n uri nă şi ap roxi mativ 6% din doz ă se exc re tă
pri n uri nă sub f ormă de m etabolit activ. Fa rm acoci netica l osart anu lui şi a m etabolit ului său ac tiv
e st e lini ară pentr u doze ora le de los art an pot asi c de până la 200 m g.
D upă adm ini str area or ală, conce ntr aţiil e p la sm atice a le l osart anul ui şi a le m etabolit ului său ac tiv
s c ad poli exponenţial cu un timp de î njum ătă ţir e pl asm atică pri n elim ina re t e rm inal de ap rox im ativ 2
or e, r espec tiv de 6 - 9 or e. Î n tim pul admini str ări i unei doz e de 100 m g o da tă pe zi, n ici los art anul
şi ni ci m etabolitul său ac tiv nu se acumul eaz ă se m nifi cativ î n pl asm ă.
La e limina rea l osart anu lui şi a m etabo liţilor săi con tribui e at ât exc re ţia b iliară cât şi cea u rina ră. La
om , după ad mini str area unei doze ora le /in trav enoase de l osart an m arcat rad ioac tiv cu 14
C,
ap roxi mativ 35%/ 43% din r adioac tivita te s e reg ăse şt e î n uri nă şi 58%/ 50% în materiile f ecale.
Grupe speciale de pacienţi
C oncentr aţiil e p la sm atice a le l osart anu lui şi ale m etabo litul ui său ac tiv obs ervate la paci enţi
hi pe rten sivi v ârs tni ci nu dif eră în m od e sen ţial faţă de cel e înreg is tr ate l a pac ien ţi hi perten sivi tine ri.
La paci enţi hi perten sivi de sex f em ini n, concentr aţiil e p la sm atice a le l osart anu lui au f ost de până
l a două or i m ai m ari co mpa ra tiv cu pac ien ţii hi perten sivi de s ex m ascu lin, î n tim p ce
concen traţiil e pl asm atice a le m etabolitul ui activ nu au fost d if erit e î ntr e bă rba ţi şi fem ei.
D upă adm ini str area or ală la pac ien ţi cu c iroz ă hepa tică alcooli că uşoar ă până la modera tă,
concen traţiil e p la sm atice a le l osart anu lui şi a le m etabo litul ui său ac tiv au f ost de 5 o ri, r espec tiv
1,7 or i m ai m ari decât cele obs erv ate l a v olunt ari tine ri de s ex m ascu lin ( vezi pc t. 4.2 şi 4.4) .
C oncentr aţiil e p la sm atice a le l osart anu lui nu sunt m odifi cate la pac ien ţii cu un c lea rance al
c reatin inei m ai m are de 10 m l/m inut . Aria de sub c urba concen traţi ei pl asm atice î n func ţie de timp
( A SC ) a l osart anul ui este de aproxi mativ 2 or i m ai m are l a pac ien ţii care efectuează ședințe de
dializă compa ra tiv cu pac ien ţii cu f uncţia rena lă nor mală.
C oncentr aţiil e p la sm atice a le m etabolit ului act iv nu sunt m odifi cate la pac ien ţii cu i nsufi cien ţă
r ena lă s au l a paci enţii he modi aliz aţi.
N ici los art anul şi ni ci m etabolitul său ac tiv nu pot fi e lim ina ţi pri n he modi aliz ă.
Fa rm acoci netica l a su gari , copi i
şi adolescenţi
Fa rm acoci netica losart anu lui a f ost s tudi ată la 50 pac ien ţi hi perten sivi copi i cu v ârs ta > 1 l ună şi <
16 ani după adm ini str area unei doze ora le z ilni ce de ap roxi mativ 0,54 până la 0,77 m g/k g l os art an
( doz e m ed ii).
R ezulta te le au ar ătat că l osart anul este tr ansform at în metabolitul său activ l a t oate g rupe le de
v ârs tă. R ezulta te le au a ră tat că pa ra m etri i f arm acoci netici ai los art anu lui după adm ini str are o ra lă
s unt în g ene ral ase m ănă tor i l a s ugari şi cop ii m ic i, copi i pr eşco la ri , cop ii de v ârs tă şco la ră şi
adol escen ţi. Pa ra m etri i f arm aco cine tici pen tru m etabolit diferă înt r-o mai m are m ăsur ă într e
g rupe le de vârs tă. La co mpa ra rea cop iilor preşco la ri cu adol escen ţii, acest e diferen ţe au dev enit
s e m nifi cativ e din punct de vede re st atis tic. Expunerea l a s ugari/ copi i m ici a f ost ap roxi mativ l a f el
de m are.
5.3 Dat e preclini ce de si guranţă
D ate le p recli nice nu au e videnţiat niciun risc particu lar pentr u om, pe ba za st udiil or conv enţiona le
de f arm aco log ie g ene ra lă, g enot oxicita te ş i pot enţial carc inog en. În s tudiile de tox ic ita te cu doz e
r epe ta te, ad mini str area de l osart an a dete rm inat o s căde re a para m etrilor celul elor sang uine r oşii
( e ritr ocite, he mog lobi nă, he matoc rit) , o c re şt ere a valori i a zot ului ur eic î n s er şi c re şt eri oca ziona le
a le cr eatinin ei seri ce , o s căde re a g re ut ăţi i i ni mii (fă ră o cor ela ţie h is tol og ică) şi m odifi cări g astr o-
i nt esti nale (l eziuni ale m em br anei mucoas e, ul ceraţii , e roz iuni , he mor ag ii) . C a î n ca zul altor
subst anţe car e afecteaz ă în mod dir ect sis te m ul ren in ă-an giot en sină, s -a de mons trat că l osart anul
induce reac ţii ad verse a sup ra st adiul ui fi nal al de zvolt ări i f eta le ducând l a moarte f eta lă şi
m alf or maţii.
6. P ARTICULAR ITĂŢ I FAR MACEUT ICE
6.1 L is ta e xcipi enţ ilor
N uc leu:
St earat de m ag ne ziu
C elul oz ă m ic roc rista lină
A m idon de por umb pr eg ela tini zat
Lac toz ă m onohi drat
A m idon glico lat de s odiu tip A
Fi lm :
Hidr oxi prop ilcel uloz ă
D ioxi d de titan (E171)
6.2 Inco mpat ibi lit ăţ i
N u e ste ca zul .
6.3 Peri oada d e valabilit ate
3 ani .
6.4 Precau ţii spe cial e pen tru păs trare
A cest m ed icam ent nu nece sită condiţii specia le de păstrare.
6.5 Nat ura şi con ţinu tul a mbala jului
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate:
C om primate le fil mate î n bli ste re di n P VC/A l a cât e 10 com primate fil mate.
C utie cu 30 co mpri mate ( 3 blis te re) .
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate:
C om primate le fil mate î n bli ste re di n P VC/A l a cât e 15 com primate fil mate.
C utie cu 30 co mpri mate ( 2 blis te re) .
6.6 Precau ţii spe cial e pen tru e liminarea rez id uur ilor ş i alt e instruc ţiuni de m anipul are
Fă ră ceri nţe s pec ia le.
O rice m edicam ent neutiliz at sau m ate ri al rezidual trebu ie elim inat în conf ormita te cu r eg le m en tă ril e
l oca le.
7. DEŢ INĂTO RU L AUT ORIZ A ŢIEI D E C O ME RC IA LIZ A RE
ALKALOID -INT d.o.o.,
Šlandrova ulica 4,
1231 Ljubljana - Črnuče
Slovenia
tel.: +386 1 300 42 90
fax: +386 1 300 42 91
e-mail: info@alkaloid.si
8. NUMĂ RUL (ELE ) AUT ORIZAŢ IEI D E P UNER E P E P IA ŢĂ
7037/ 2014/01
7038/ 2014/01
9. DAT A P R IM EI A UTO RIZ ĂRI S AU A RE ÎNNO IRII A UTO RIZ AŢ IEI
Data primei autorizări -Iulie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei -Octombrie 2014
10. DAT A REV IZ U IRII T EXTULUI
Octombrie 2014
TORIZA ŢI E DE PUNERE PE P IA ŢĂ NR. 7037/ 2014/ 01 Ane xa 2
7038 /2014/01
Re zu m at ul c a ra cte r is ticilo r pr od us ului
REZU M ATUL CAR ACTERIS TICILOR PRODU SULUI
1. DENUM IRE A C OME RC IA LĂ A ME DIC AME NTULU I
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate
2. C OM PO ZIŢIA CAL ITAT IVĂ ŞI CANTITAT IVĂ
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate:
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l os art an pot asi c 50 mg.
Excipient :
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l act oză m onohi drat 35,10 m g.
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate:
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l os art an pot asi c 100 mg.
Excipient :
Fi ecar e co mpri mat fil mat conţine l act oză m onohi drat 70,20 m g.
Pen tru lis ta t utur or exc ipi en ţilor , vezi pc t. 6.1.
3. F ORMA FAR MA CEUT ICĂ
C om primate fil mate
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate:
C om primate fil mate r ot und e, bi conv exe, de cu loa re a lbă, prev ăzut e cu o lini e m ediană pe una din
f e ţe , având dimensiunea de 8 mm
.
C om primatul poa te f i di viz at în două pă rţi e gale.
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate:
Com primate fil mate rot und e, bi conv exe, de cu loa re albă, cu o cruce de di viz a re pe una di n
fe ţe , avand dimensiunea de 10,0 mm .
C rucea de di viz a re a re num ai r ol ul de a f ac ilita r upe rea în vede rea unei îng hiţir i m ai uşoar e, nu de a
di viz a co mpri matul în doz e egale.
4. DAT E CL INICE
4.1 Ind ica ţii t erapeut ice
• Tra ta m en tul hi perten siun ii a rt eri ale ese nţia le l a adu lţi ş i l a cop ii ş i adol escen ţi cu vârs ta
cupri nsă într e 6 şi 18 ani .
• Tra ta m en tul boli i r ena le la pac ien ţii adulţ i cu hi perten siune a rteri ală şi di abet zaha rat de tip 2,
cu pr oteinuri e ≥ 0,5 g /z i, ca parte a unui trata m ent antihi perten siv.
• Tra ta m en tul insu ficien ţei ca rdi ace cr onice l a paci enţii adulţi, a tunci când trata m en tul cu
i nhi bitor i ai en zim ei de con vers ie a an giot en sinei (ECA ) nu e ste cons ide rat adec vat din cauza
incom patibilită ţii, în spe cial din cauza t usei, s au contr aindi caţi ei. Pac ien ţii cu i nsufi cien ţă
car diacă ca re au f ost s tab iliza ţi sub tr ata m ent cu un i nhibitor al ECA nu tr ebuie să înl ocu ia scă
aces t tr ata m ent cu l osart an. Pac ien ţii tr ebui e să a ibă f racţia de ejecţi e a v entricu lu lui stâng ≤
40% şi tr ebu ie s ă fie s tab ili d in punct de vedere clini c şi a flaţi sub un r eg im de tr ata m ent
s tab ilit pentr u insu ficien ţa car diac ă c roni că.
• Reducer ea risc ul ui de acc ident vascu lar cer ebral la paci enţii adu lţi hi pe rten sivi cu hi pertrofi e
v en tricu la ră stân gă docum enta tă pri n EKG (vezi pc t. 5.1: Stud iul L IF E , R asă) .
4.2 D oze s i m od d e administrare
Doza
H ipe rte nsiune
a rt eri ală
Pen tru m ajorit atea pac ien ţilor, doz a uzua lă iniţia lă şi de î ntreţi ne re est e de 50 mg o da tă pe zi.
Efec tul antihi perten siv m ax im e st e atins l a 3-6 s ăpt ăm âni după i niţierea tr ata m en tu lui . U ni i pac ien ţi
pot obţi ne un bene ficiu sup limentar pr in c re şt erea doz ei la 100 m g o da tă pe zi ( di minea ţa ).
Losa rtanul poate f i ad mini str at în a soc ie re cu a lte medicam ente an tihiperten sive, î n spe cial cu
di ur etice (de exem plu hi droc lor otia zidă ).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi
D oz a i niţia lă u zua lă est e de 50 mg o da tă pe zi. În f unc ţie de efec tul asupr a tensiun ii a rteri ale,
doz a poa te f i c re scu tă la 100 m g o da tă pe zi, l a o l ună după iniţie rea tr ata m en tul ui. Losa rtanul
poa te f i ad mini str at în a soc ie re cu alte m edi cam ente an tihiperten sive ( de ex em pl u di uretice,
bl ocan te al e canal elor de cal ciu, bl ocan te al e recep toril or alfa s au be ta -ad rene rg ici şi
m ed ica men te cu acţiune cen trală) pr ecum şi î n a soc ie re cu i nsulină s au medicam ente
an tidi abe tice orale u tiliz ate în m od frecv ent (de exe mpl u sulf onilureice, g litazone ş i i nhi bitor i de
g lucoz ida ză ).
Insuficienţă cardiacă
D oz a i niţia lă u zua lă de los art an l a paci enţii cu i nsufi cien ţă car diacă est e de 12,5 mg o da tă pe zi. În
g ene ra l, doz a trebui e crescu tă l a i nterv ale s ăptă m âna le ( de exem plu 12,5 m g z iln ic, 25 mg z ilni c,
50 m g z ilnic , 100 mg z ilni c, până l a o doză m ax im ă de 150 m g o da tă pe zi) ) până la doz a
de î ntreţi ne re u zua lă de 50 m g o da tă pe zi, î n f unc ţie de tol eran ţa pac ien tul ui .
L O D IA L nu e ste d ispon ibi l î n conce ntr aţi a necesar ă pentru a a ting e doz a iniţia lă uz uală car e este
r eco manda tă la paci enţii cu i nsufi cien ţă car diacă. Dacă este necesar ă doza care nu poa te f i a tinsă
cu aces t m edicam ent, tr ebui e să fie u tiliz ate alt e medica men te car e con ţin losart an pot asi c.
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi cu hipertrofie
ventriculară stângă documentată prin EKG
Doz a iniţia lă u zua lă es te de 50 mg los art an o da tă pe zi. În func ţie de efect ul asupr a ten siuni i
a rt eri ale, trebu ie adău gată o doz ă mică de hi droc lor oti azidă şi/s a u do za de los art an tr ebu ie cr escu tă
l a 100 mg o da tă pe zi.
Utilizarea la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular
La paci enţii cu depl eţie a v olum ului intr av ascu lar (de exe mpl u cei trata ţi cu doz e m ari de di uretice)
tr ebui e luată în consi dera re o doz ă de iniţie re de 25 mg o da tă pe zi ( vezi pc t. 4.4) .
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi
La paci enţii cu i nsuficien ţă rena lă şi l a pac ien ţii he modi aliz aţi nu e ste neces ară a jus ta rea doz ei
i niţia le.
U tiliz are a
la
pac ien ţi
cu
insufi cien ţă
hepa tică
În ca zul pac ien ţilor cu an teceden te de insu ficien ţă hepa tică trebuie l uată în consi dera re
ad mini str area unei doze mai m ic i. N u exi stă expe rien ţă p rivind tr ata m en tul la paci enţii cu
i ns ufi cien ţă hepa tică sev eră. Pr in ur mare, l osart anul este con traindi cat la paci enţii cu i nsufi cien ţă
hepa tică sev eră (v ezi pc t.4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Există da te lim itate cu pri vir e l a e fi cac itatea şi s ig ur an ţa ad mini str ări i l os art anul ui pentr u
tr ata m en tul hi perten siuni i a rteri ale la cop ii şi ado le scen ţi cu v ârs ta cup rinsă într e 6 şi 1 8 ani (vezi
pc t. 5.1) . Sunt di sponibile da te f arm acoci netice lim itate l a cop ii și adolescenți hiperten sivi cu v ârs ta
pes te o l ună ( vezi pc t. 5.2) .
Pen tru pac ien ţii car e pot îngh iţi co mpri mate, doz a reco manda tă est e de 25 mg o da tă pe zi pentr u o
g reu ta te >20 ş i 50 k g do za u zua lă es te de 50 mg o da tă pe zi. În ca zur i excep ţionale, do za poa te f i
a jus ta tă până la m axim um 100 mg o da tă pe zi. D ozele z ilni ce de pes te 1,4 m g/k g (s a u pe ste 100
m g) nu au f ost studi ate l a cop ii şi adol escen ţi.
Losa rtanul nu e ste r eco mandat pentr u utilizare l a cop ii cu v ârs ta s ub 6 ani , deoarece s unt disponi bile
da te lim itate l a acest e grupur i de pac ien ţi.
N u e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu rata de filtr are g lom erul ară < 30 m l/min/ 1,73 m 2
,
deoa rece nu s unt disponi bile da te ( vezi şi pc t. 4. 4).
D e ase menea, l osart anul nu e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu insufi cien ţă hepa tică (vezi şi
pc t. 4.4) .
U tiliz area l a vârs tni ci
Cu toate că la paci enţii cu v ârs ta pest e 75 ani trebui e luată în consi dera re î ncepe rea trata m en tul ui cu
doz e de 25 m g, a jus ta rea do zei nu e ste î n g ene ral nece sa ră la aceşt i pac ien ţi.
Mod de administrare
C om primate le de los art an tr ebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
L O D IA L poa te f i ad mini str at cu s au fără a lim ente.
4.3 C ontra in dica ţii
H ipe rs e ns ibilit ate l a s ubs tan ţa acti vă sau l a oricar e din tr e exci pien ţi ( vezi pc t. 4.4 şi 6.1 ).
A l 2- lea şi al 3- lea tri mestr u de s arc ină ( vezi pc t. 4.4 şi 4.6) . Insufi cien ţa hepa tică sev eră.
4.4 A ten ţionări şi precauţ ii spe cial e pen tru ut ilizare
H ipe rs e ns ibilit ate
Angioe dem. Pac ien ţii cu angioedem î n ant eceden te ( edem al feţe i, buz elor , fari ng elui şi/s au lim bii)
tr ebui e monitori za ţi cu a ten ţie ( vezi pc t. 4.8) .
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
H ipot ensiunea arteri ală sim pt om atică, în spe cial după p rim a doz ă şi după c re şt erea doz ei, poa te s ă
apa ră la pac ien ţii cu dep le ţi e de vol um ş i/s au sodi u după tr ata m ent susţinut cu d iur etice, d ie tă cu
r e stri cţie de sar e, di aree s au v ărs ăt uri . Acest e afecţiuni trebui e corect ate î naint ea ad mini str ări i
l os art an sau tr ebui e utiliz ată o doz ă de iniţi ere m ai m ică (vezi pc t. 4.2) . A cea sta s e ap lică şi î n
caz ul copiil or și adolescenților cu vârs ta cup rinsă într e 6 ş i 18 ani.
D ezech ilibr e e lectr olitice
La paci enţii cu i nsuficien ţă rena lă, cu s au f ără d iabet zaha ra t, de zech ilibr ele el ectr olitice se î ntâlne sc
frecv ent şi trebui e corect ate. Î ntr -un s tudi u clini c ef ectuat la pac ien ţi cu d iabet zaha rat de ti p 2 cu
ne fropa tie, i ncidenţ a hipe rk ali e m iei a f ost m ai m are î n g rupul tratat cu l os art an co mpa ra tiv cu
g rupul ca re a pri mit pl acebo ( vezi pc t. 4.8) . Pr in ur mare, concentr aţiile p la sm atice a le pot asi ului
precum şi c lear anc e-ul crea tini nei trebui e monitori za te cu a ten ţie, î n spe cial pac ien ţii cu insu ficien ţă
car diacă şi cu un c lea rance al crea tini nei într e 30 şi 50 m l/m in tr ebui e monitori za ţi cu a ten ţie.
N u e ste r eco manda tă utiliz area concom itentă de los art an ş i di ureti ce car e econom is e sc pot asi u,
suplim ente de potasi u şi sub stituenţ i de s are a lim en ta ră car e con ţin po ta si u ( vezi pc t. 4.5) .
Insuficienţă hepatică
Pe baza da te lor de f arm acoc ine tică ce de mons trea ză c re şt eri s em nifi cativ e ale concen traţiil or
pl asm atice a le l osart anu lui la paci enţii cu c iroz ă hepa tică, trebu ie l uată în con side ra re u tiliza rea
unei doz e mai m ici la paci enţii cu an teceden te de insu ficien ţă hepa tică.
N u exi stă exp eri en ţă te rapeu tică pri vind utiliz area l osart anul ui la pac ien ţii cu i nsufi cien ţă hepa tică
s e v eră. Pr in ur mare, l osart anul nu tr ebuie ad mini str at la paci enţii cu insufi cien ţă hepa tică sev eră
( v ezi pc t. 4.2, 4.3 şi 5.2) .
L os art anul nu e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu insufi cien ţă hepa tică (vezi pc t. 4.2) .
Insuficienţă renală
C a o cons ecinţ ă a inhi bării s is te m ul ui ren ină -an giot en sină, au f ost r aport ate m odifi cări a le f unc ţiei
r ena le, inc lus iv i nsufi cien ţă rena lă (în spe cial la pac ien ţii a căr or func ţie r enală est e dependent ă de
s is te m ul ren ină -an giot en sină -a ldos te ron, cum sunt cei cu i nsufi cien ţă ca rdi acă se v eră sau di sfunc ţie
r ena lă p reex is ten tă ). C a s i î n ca zul altor m ed ica men te car e afectează siste m ul ren ină -an giot en sină -
a ldos te ron, l a pac ien ţii cu st enoză bila te ra lă de arteră rena lă sau st enoză de arteră rena lă pe rinichi
uni c au f ost r aport ate, de ase m enea, cr eşt eri a le u reei sang uine ş i c reatini nei seri ce; acest e
m odifi cări ale f unc ţiei rena le pot fi r ev ers ibile l a în
trerupe rea tr ata m en tul ui.
L osa rtanul trebu ie u tiliz at cu p recau ţie la pac ien ţii cu st enoză bila te ra lă de arteră rena lă sau
st enoz ă de a rteră rena lă pe rinichi un ic.
Utilizarea la cop ii
și
adol escen ţi
cu
i nsufi cien ţă
r ena lă
Losa rtanul nu e ste r eco mandat la cop ii și adolescenți cu rata de filtr are g lom erul ară < 30 m l/
m in/ 1,73 m 2
deoa rece nu sunt di sponi bile da te ( vezi şi pc t. 4.2) .
Func ţia renală trebu ie m onitori za tă pe riodi c în tim pul trata m en tul ui cu l osart an de oarece s e poa te
de te ri or a. A cest l uc ru e ste valab il î n spe cial câ nd l osart anul este ad mini str at în pr ezen ţa altor
a fecţiuni (f ebră, desh idr ata re) car e pot duce la de te ri or area f uncţiei rena le.
S -a obs erv at că utiliz area concom itentă de los art an ş i i nhi bitor i ai ECA de te ri orea ză func ţia
r ena lă. Pr in ur mare, utiliz area c oncom itentă nu es te r eco manda tă ( v ezi pc t. 4.5) .
T ran spl ant renal
N u exi stă expe rien ţă la paci enţii la car e s-a efectuat recent un transpl ant rena l.
H ipe ra ldos te roni sm pri mar
În gene ra l, pac ie nţi i cu h ipe ra ldos te roni sm pri mar nu r ăspund l a medicam ente an tihi pe rten sive
car e ac ţionea ză pri n inhiba rea s is te m ul ui ren ină -an giot en sină. Prin ur mare, utiliz area l osart anu lui
nu e ste r eco manda tă.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
C a î n ca zul ori cărui m edica ment antihi perten siv, s căde rea excesi vă a ten siuni i a rteri ale l a paci enţii
cu a fec ţiune is c he mică car diov ascu la ră si cer ebrov ascu la ră poa te duce l a infarct m ioca rdi c acut sau
acci dent vascu lar ce reb ra l.
Insuficienţă cardiac
Ca î n ca zul alt or m edica men te car e acţi onează asup ra si ste m ul ui ren in ă-an giot ensi nă, l a paci enţii
cu i nsufi cien ţă ca rdi acă, cu s au f ără insufi cien ţă rena lă aso ciată, exi stă ri sc de h ipo ten siune
a rt eri ală s ev eră şi i nsu ficien ţă rena lă (de seo ri acu tă ).
N u exi stă expe rien ţă te rapeu tică su ficien tă pri vind ad mini str area l osart anu lui la paci enţii cu
insufi cien ţă car diacă aso ciată cu i nsuficien ţă rena lă se v eră, l a paci enţii cu i nsuficien ţă car diacă
s e v eră (c la sa I V NYHA) precum şi l a pac ien ţii cu i nsufi cien ţă ca rd iacă şi a ritm ii car diace
si m pt om atice car e pot pune v ia ţa î n pe rico l. Pr in ur mare, l osart anul trebu ie u tiliz at cu pr ecauţie la
acest e grupur i de paci enţi. A socierea de l osart an ş i be tab locant trebu ie u tiliza tă cu pr ecauţie (vezi
pc t. 5.1) .
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructive
Ca î n ca zul altor vasodila ta toa re, s e reco mandă precau ţie deose bită la pac ien ţii care prezintă
st enoz ă aortică sau m itrală, sau cardiom iopa tie h ipe rtro fică obs truc tiv ă.
E xc ipi en ţi
A cest m ed icam ent conţi ne lactoză m onohi drat. Pac ien ţii cu a fec ţiuni ered itare r are de int oleran ţă la
g alact oză, de ficit de l acta ză Lapp sau m alab sor bţie a g lucoz ei-g alact ozei nu tr ebuie să utiliz eze
acest m edicam ent.
Sa rc ina
T ra ta m en tul cu los art an nu trebui e început în t im pul sar cinii. Cu excepţi a cazurilor în ca re
continua rea tr ata m en tul ui cu l os art an este cons ide ra tă ese nţială, l a paci ente le car e inten ţionea ză
s ă de vină g ra v ide s e reco mandă înl ocu irea tr ata m en tul ui an tihi perten siv cu m edica men te
an tihi perten sive alte rna tiv e car e au un pr ofil de si gur an ţă stab ilit pentr u utiliz area î n sarcină.
Când s arcina es te d ia g nos ticat ă, trata m en tul cu l os art an trebui e într erupt im ed iat şi, dacă est e
adecv at, tr ebu ie î nceput trata m en tul alte rna tiv ( v ezi pc t. 4.3 şi 4.6) .
Alte atenţionări şi precauţii
A şa cum s -a obs erv at şi î n ca zul inhi bitoril or en zim ei de conv ers ie a an giot en sine i, l os art anul şi
ceila lţi an ta g oni şti ai an giot en sinei par să fi e mai puţin e ficien ţi î n ceea ce priveşt e s căder ea
t en siuni i arteri ale la pe rso ane le d in ra sa nea gră decât la cel e din a lte r ase, posi bil din cauza unei
pr ev alen ţe m ai m ari a v alorilor s c ă zut e a le r en inei la popul aţia de hiperten sivi d e r asă nea gră.
4.5 In terac ţiun i cu a lte m edica men te ş i alt e for me de int erac ţiune
A lte m edicam ente an tihiperten siv e pot cre şt e ac ţiunea hipot ensivă a los art anul ui. U tiliz area
concom itentă cu a lte substa n ţe ca re pot induce hipot ensiune a rt eri ală ca r eacţi e ad vers ă ( cum
sunt antidep re si ve tri cic lice, an tipsihoti ce, bacl ofen şi a m ifos tinặ) poate cr eşt e ri sc ul de
hi pot ensiune a rteri ală .
Losa rtanul este m etaboliz at pr edom inant pe ca lea c itoc rom ului P450 (C YP) 2C9 în metabolitul activ
car boxi acid. Î ntr-un s tudi u clini c s-a cons ta tat că fl ucona zol (i nhi bitor al CY P2C9) scade expune rea
l a m etabolitul activ cu ap rox im ati v 5 0% . S-a obs erv at că tr ata m en tul concom itent al los art anu lui cu
rifa mpi cină (i nduc tor al en zim elor de m etaboliz are) a de te rm inat o r educe re cu 40% a concen traţiei
pl asm atice a m etabolitul ui activ . R ele v an ţa clin ică a acest ui efect nu e ste cunos cu tă. Î n ca zul
tr ata m en tul ui concom itent cu fl uvast atină (i nhibitor slab al CYP2C9) nu s-a cons ta tat ni cio dif eren ţă
pri vind expune rea.
C a î n ca zul altor medicam ente car e blochea ză an giot en sina I I s a u e fect ele acest eia, ad mini str area
concom itentă a altor medicam ente car e reţin pot asi u ( de exem plu di uretice ca re econo mis e sc
pot asi u: a milori d, tri am te ren, s pironol actonă) sau ca re pot cre şt e v aloril e pot asi ul ui (de exem plu
hepa rină ), sup limente de potasi u s au substituen ţi de s are alim enta ră car e con ţin pot asi u pot duce la
c re şt erea po ta si ul ui seri c. A dm ini str area concom itentă nu es te r eco manda tă.
În ti mpul admini str ări i conco miten te a litiul ui cu i nhibitor i ai ECA au f ost r aport ate cr eşt eri
r e v ers ibile al e concen traţiil or seri ce a le litiu lui şi t ox ic ita te. C azur i f oa rte r are au fos t, de
ase menea, r aportate l a ad mini str area de an ta g oni şti ai recep toril or de an giot en sină II.
A dm ini str area conco miten tă a litiul ui cu l osart an tr ebuie r ealiz ată cu pr udenţă. Î n ca zul în ca re
aceast ă asociere s e do vedeş te a f i e sen ţia lă, în tim pul utiliz ări i concom itente s e reco mandă
m onitori za rea concen traţiil or s erice ale litiul ui.
În ca zul în ca re an ta g oni ştii de an giot en sină I I sunt ad mini str aţi s im ultan cu m edicam ente A IN S (de
exe mpl u i nhi bitor i s el ectiv i de C OX -2, ac id acetil sali cili c î n doz e an tiinfl am atoa re ş i A IN S no n-
s el ectiv e), e fec tul an tihi perten siv poa te f i a tenua t. U tili za rea concom itentă de anta g oni şti ai
an giot en sinei II s a u di uretice şi A IN S poa te duce l a creşt erea ri sc ul ui de de te ri ora re a f uncţiei
r ena le, i nc lus iv pos ibilă insu ficien ţă rena lă acu tă, ş i o c re şt ere a pot asi ul ui seri c, î n spe cial la
pac ien ţii cu i nsufi cien ţă rena lă pr eexis ten tă. A so cierea tr ebuie admini str ată cu pr ecauţie, în spe cial
l a v ârs tni ci. Pac ien ţii tr ebu ie h idr ata ţi adecv at şi tr ebu
ie l uată în consi dera re m onit oriza rea f uncţiei
r ena le după î nceperea trata m en tul ui concom itent, şi pe riodi c după aceea.
Bloca rea dubl ă (de exe mpl u, pri n adăug area unui inhi bitor al ECA la un an ta g oni st al recep toril or
de an giot en sină II ) tr ebui e limita tă la ca zur i de finit e p e ba ze i ndi vidua le, cu m onitoriza rea a ten tă a
f unc ţiei rena le. Unele st udii au a ră tat că l a paci enţii cu boa lă a te ros clerotică cunos cută,
i nsufi cien ţă car diacă sau di abet cu l eziuni term ina le de organ e-ţint ă, bl ocarea dub lă a sis te m ul ui
r en ină - an giot en sină -a ldos te ron se asoc ia ză cu o frecv enţă m ai m are a hi potensiun ii a rt eri ale,
s incope i, hi perk alie miei şi a m odifi cărilor func ţiei rena le (i nclus iv i nsufi cien ţa r ena lă acu tă)
co mpa ra tiv cu utiliz area unui sing ur m edica ment car e acţionea ză pe sis te m ul ren ină -
angiot en sină -
a ldos te ron.
4.6 Fertilit atea, s arcina si al ăpta rea
Sa rc ina
N u e ste r eco manda tă utiliz area los art anu lui î n tim pul pri mul ui tri mestr u de s arc ină (v ezi pc t. 4.4) .
U tiliz area los art anul ui este con traind icat ă în tim pul trimestr elor al doilea şi al tr eil ea de s arc ină
( v ezi pc t. 4.3 şi 4.4).
D ate le ep ide miol og ice pri vind ri sc ul de t era tog enita te ca u rm are a expune rii l a i nh ibitor i de E CA în
tim pul pri mul ui tri mestr u de s arc ină nu au f ost conc luden te; cu t oate acest ea, o uşoar ă cre şt ere a
ri sc ul ui nu poa te f i exc lus ă. D eşi nu exi stă da te ep ide miol og ice contr olate cu p rivir e l a ri sc ul
ad mini str ări i de inh ibitor i ai recep toril or de an giot en sină I I ( IRA II), pot exis ta ri sc ur i s im ila re
pentr u aceas tă c la să de medicam ente. Cu excepţi a cazul ui în ca re co ntinua rea tr ata m en tul ui cu
I RA II e st e con side ra tă ese nţia lă, l a pac ien te le ca re i nten ţionea ză să de vină g ra v ide s e reco mandă
î nl ocuir ea trata m en tul ui an tihi pe rten siv cu m edicam ente an tihiperten sive alte rna tiv e ca
re au un
pr ofi l de s ig ur an ţă stab ilit pen tru utiliz area î n sarcină. C ând sarc ina est e dia g nos ticat ă, tr ata m en tul
cu l os art an tr ebuie î ntr erupt im ed iat şi, dacă es te adecv at, tr ebu ie î nceput trata m en tul alte rna tiv .
Se cunoaş te f aptul că expune rea l a trata m en tul cu I RA II î n ti mpul trimestr elor al do ilea şi al tr eil ea
de s arcină induce fetot oxi cit ate l a om (func ţie renală s că zut ă, olig ohidram ni os, î ntârz ie rea os ificării
c ran iene) şi t ox ic ita te neona ta lă (insufi cien ţă rena lă, hi potensiune a rteri ală, h ipe rk alie mie) (vezi şi
pc t. 5.3) .
D acă expuner ea la l os art an a av ut loc di n trimestr ul al doilea de s arc ină, se r eco mandă
v erifi car ea u ltrasonog ra fi că a f unc ţiei rena le ş i a cr aniu lui .
Su gari i ai căr or m am e au u tilizat l os art an trebui e monitori za ţi cu a ten ţie î n ceea ce priveşt e apariţi a
hi pot ensiun ii a rte ri ale ( vezi şi pc t. 4.3 şi 4.4 ).
A lăp ta rea
Într ucât nu sunt disponi bile inf ormaţii pri vind utiliz area los art an în tim pul alăp tă rii , nu se
r eco mandă utiliz area los art an, fiind pr efe rab il un a lt tr ata m en t, cu un pr ofil de sigur an ţă mai bi ne
st ab ilit în c eea ce pri veşt e al ăpta rea, în sp ecial dacă est e vor ba de a lăp ta rea unui nou -nă scut s a u a
unui sugar nă scut p re m atur .
4.7 E fec te a su p ra capac ităţi i de a condu ce veh icu le sau d e a fol osi ut ilaj e
N u s -au e fect uat stud ii pri vind e fec te le asup ra capacit ăţii de a conduce veh icu le s au de a folosi
utila je. C u toate acest ea, în cazul conduce rii de v ehicu le s au al fol os irii de util aje, trebui e să se i a în
consi dera re că în tim pul admini str ări i tr ata m en tul ui an tihi perten siv, î n spe cial la i niţie rea
trata m en tul ui sau l a cr eşt erea doz ei, pot să apa ră, oca ziona l, a meţe li s au som nolenţă.
4.8 Reac ţii adver se
Losa rtanul a fost e v aluat în s tudi i c lini ce după cum ur mea ză:
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cupri ns > 3000 pac ien ţi adulţ i cu v ârs ta de 18 ani sau m ai
m are, pe ntru hi perten siune arterial
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cupri ns 177 de cop ii şi adol escen ţi cu hi pertens iune
a rt eri alặ , cu vârs ta cup rinsă î ntre 6 ş i 16 ani
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cupri ns > 9000 pac ien ţi cu hi pertens iune a rteri alặ, cu
v ârs ta cupri nsă într e 55 ş i 80 an i, cu h ipe rtrofi e de ven tricul s tâng ( v ezi s tudi ul L IFE de l a
pct 5.1) ,
- într-un studiu clinic controlat care a cuprins > 7700 pacienţi adulţi cu insuficienţă
cardiacă cronică (vezi studiul ELITE I, ELITE II şi studiul HEAAL de la pct 5.1),
- într -un s tudi u clini c con trol at car e a cu prins > 1500 pac ien ţi cu di abet de tip 2, cu v ârs tde
31 ani sau m ai m are, cu pr ote inuri e ( vezi s tudi ul R EN AAL de l a pct 5.1),
În acest e studii c lini ce, r eacţia ad versă cel mai frecv ent înt âlnit ă a fost a m eţeal a.
Frecv en ţa r eac ţiilor adverse enum era te m ai jos e ste de finită utiliz ând următoa rea conv enţie:
f oa rte fr ecv ente (≥ 1/10) , frecv ente (≥ 1/100, la <1 /10) , m ai puţin frecv ente (≥ 1/1000, la <1 /100) ,
r a re (≥ 1/10000, l a <1/1000 ), f oa rte ra re ( <1 /10000) , cu frecv enţă necunos cută (nu poa te f i e sti mată
di n da te le d isponi bile).
T abe lul 1. Frecven
ța rea
c
țiilor adverse obse
rvat ă în cadrul st udiilor c linice cont rol at e cu
placebo
și
d upă pun erea pe p ia
ță
R eac ţie adversǎ
Frecvenţa reac ţiilor adver se í n fu ncţi e de i ndica ţie
A lte
Hipertensiu
ne ar ter ial ă
Pacienţi
hipe rtens ivi
cu hipe rtro fie
ven tr icu lară
s tângă
Insuficienţ
ă cardiac ă
croni că
Hipertensiu
ne ar ter ial ă
şi diabet
z aharat de
ti p 2
asoci ate cu
af ect are
renală
Experienţa
după
p unerea pe
pia ţă
Tulburări hematologice şi limfatice
anemie, frecvente frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacții de
hipersensibilitate,
reacții anafilactice,
angioedem *, si
vasculita **
rare
Tulburări psihice
Depresie
frecvenţă
necunoscut ă
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeală, frecvente frecvente frecvente frecvente
somlolenţă, mai puţin
frecvente
cefalee, mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
tulburări de somn mai puţin
frecv ente
parastezii rare
migrenă frecvenţă
necunoscută
disgeuzie frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare
vertij frecvente frecvente
tinitus frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii, mai puţin
frecvente
angină pectorală mai puţin
frecvente
sincopă , , rare
fibrilaţie atrială rare
accident vascular
cerebral
rare
Tulburări vasculare
hipotensiune
a rt eri ală ortostatică
(inc luz ând efecte
ort osta ti ce legate
de doză)
II
mai puţin
frecvente
frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastrointestinale
dureri abdominale mai puţin
frecvente
constipaţie mai puţin
frecvente
diaree mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
greaţă mai puţin
frecv ente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburari hepatobiliare
pancreatita frecvenţă
necunoscută
hepatită rare
modificări ale
funcţiei hepatice
frecvenţă
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
urticarie mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
prurit mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
erupţie cutanată
tranzitorie
mai puţin
frecvente
mai puţin
frecvente
frecvenţă
necunoscută
fotosensibilitate frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
mialgii frecvenţă
necunoscută
artralgii frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi a căilor urinare
afectarea funcţiei
renale
frecvente
insuficienţă
renală
frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
disfuncţie
erectilă/impotenţă
frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
fatigabilitate mai puţin
frecvente
frecvente mai puţin
frecvente
frecvente
edem mai puţin
frecvente
indispoziție
frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
hiperpotasemie frecvente mai puţin
frecvente †
frecvente ‡
concentraţii
c re scu te de
a m inotr ansfera ză
(ALT)*§
rare
creşterea
concentraţiil or
ur eei sang uine,
c reatini nei seri ce
şi potasiului seric
frecvente
hiponatremie frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente
*inc luz ând edem al lari ng elui şi g lot ei de te rm inând obstr ucţia căilor aeriene şi/sa u edem al feţe i,
buz elor , fari ng elui şi/sa u li mbii. La uni i di ntr e aceşt i pac ien ţi a f ost r aport at în an tecede nte
an gioedem î n leg ătur ă cu adm ini str area a ltor medica men te i ncluz ând i nhibitor i ai E CA .
**A fost r apo rtată v ascu lită, inc luz ând pur pură Henoc h-Schoenl ein.
II
în spe cial la pac ien ţi cu dep le ţie a vol um ul ui intr av ascu la r, de exe mpl u pac ien ţi cu
i nsufi cie n ţă car diacă se v eră sau s ub tr ata m ent cu doz e crescu te de diuretice
†
frec ven te l a paci enţii la ca re s -a ad mini str at o doz ă de 150 m g de l osart an î n loc de o doz ă de
l os art an 50 mg
‡
Într -un s tudi u clini c ef ectuat la pac ien ţi d ia g nos tica ţi cu d iabet z aha rat tip 2 şi ne fropa tie,
9,9% di ntre pac ien ţii tr ata ţi cu los art an co mpri mate şi 3,4% di ntr e pac ien ţii car e au p rim it
pl acebo. au p re zen tat hi perpot ase m ie > 5.5 m mol/l.
§
de obi cei rev in l a nor mal după î ntrerupe rea tr ata m en tul ui
U rmăto are le reacț ii a dv erse supl iment are a u ap ărut m ai f rec vent l a pacientii ca re a u primit losa rtan
decât p lacebo ( fr e c v en
țe
n ec unos cută ): dur eri de spat e, inf ec
ții
a le tr ac tu lui urina r,
ș i si
mpto me
a se măn ătoa re g rip ei.
Tulbur ări renal e şi ur inar e:
La pac ien ţii cu risc , au f ost r ap ort ate m odifi cări a le func ţiei r ena le inc luz ând insu ficien ţă rena lă, ca
o cons ecinţă a inh ibă rii sis te m ul ui ren in ă-an giot en sină -a ldos te ron; acest e modifi cări a le func ţiei
r ena le pot fi r ev ers ib ile după într erupe rea tr ata m en tul ui (vezi pc t. 4.4)
Copii şi adolescenţi
Pro filul reacţiilor adverse pentr u copii şi ado le scen ţi pa re s ă fie si milar cel ui obs ervat la
pac ien ţii adulţi. D ate le cu p rivir e l a cop ii şi adol escen ţi sunt lim itate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucure sti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 S uprado zaj
Si mpt om e ale i ntox ica ţiei
D ate le d isponi bile p rivind supr adozajul la om sunt lim itate. Ce le mai pr obabi le man ifestă ri
a le sup radoz ajul ui sunt hi po ten siunea arterială şi tah icar dia. Brad ica rdi a poa te int erv eni în
ur ma sti mul ării pa ra si m pa tice ( vag ale ).
Tra tam entul int ox ica ţiei
D acă apa re h ipot ensiunea arteri alặ sim pt om atic ă, tr ebu ie i nstituit un tr ata m ent de sus ţine re.
M ăsu ril e t erapeu tice depi nd de tim pul scur s de la ing esti a m edicam entul ui pr ecum şi de tipul şi
se v erit atea s im pt om elor . St abiliz area s is te m ul ui ca rdi ovascu lar tr ebui e realiz ată cu pri oritate.
D upă i ngesti a o ra lă e ste i nd icat ă ad mini str area unei doze s ufi cien te de cărbune ac tivat. U lte rior ,
tr ebui e asi gur ată m onitori za rea a ten tă a pa ra m etrilor vita li. Dacă es te necesar , para m etri i v ita li
tr ebui e corec ta ţi. N ici los art anul şi ni ci m etabolitul său ac tiv nu pot fi e lim ina ţi pri n he modi aliz ă.
5. P RO PR IE TĂŢ I FAR MA COLO GICE
5.1 Propr ie tăt i f ar macod inam ice
G rupa f arm aco te rapeu tică: an ta g oni şti ai recep to ril or de an giot en sină I I, codul ATC : C 09 CA 01
Losa rtanul este un an ta g oni st or al sin te tic al recep toril or de an giot en sină I I (ti p A T
1)
. A ngiot en sina
II , un v asoconstri ctor put erni c, est e princ ipa lul hor mon ac tiv al sis te m ul ui ren ină /an giot en sină ş i un
de te rm inant im port ant al fiziopa tol og iei hi perten siuni i a rteri ale. A ng iot en sina I I se l eagă de
r ecep tor ul A T
1 a
fl at în num eroa se ţ esut ur i ( de exem plu î n m uşchi i ne te zi di n pe re te le v ascu la r, î n
g lande le sup ra rena le, ri nichi şi î n i nimă) şi exe rc it ă nu meroa se acţiuni biolog ice i mport ante, i nclu siv
v asoconstri cţia ş i e libe ra rea de a ldos te ron. D e ase menea, an giot en sina I I s ti m ul eaz ă pr olifera rea
cel ulelor m usc
ulare ne tede.
Losa rtanul blocheaz ă în m od s electiv r ecep tor ul A T
1.
Losa rtanul şi m etabolitul său ac tiv
f a rm aco log ic, aci dul car box ilic E -3174, bl ochează i n v itro şi i n v ivo toa te acţiun ile an giot en sinei
I I r ele v an te d in punct de vedere fi ziol og ic, i ndif erent de s ursă s au de ca lea de si nteză
Losa rtanul nu pr ezint ă un e fect agoni st şi ni ci nu bl ochea ză a lţi recep tor i hor mona li s au cana le
i oni ce i mport ante pen tru r eg la rea car diov ascu la ră. M ai m ul t decât atâ t, l os art anul nu i nhi bă E CA
( k ini na za II) , enzim a car e degradeaz ă bradik ini na. În cons ecinţă, nu s e înr eg is tr ea ză pot enţa rea
r eacţiil or adverse m edia te de bradik ini nă.
În ti mpul admini str ări i de l osart an, s uprimarea f eedbac k-ul ui ne gativ al an giot en sinei II a supr a
secr eţiei de r enină, duce l a creşt erea activ ităţii ren inei plasm atice ( ARP). C re şt erea AR P duce l a
c re şt erea concentr aţiil or an giot en sinei II î n pl asm ă. C hi ar în condiţiil e acestor cre şt eri , ac tivita tea
an tihi perten sivă şi s căde rea concen traţiei plasm atice de a ldos te ron sunt m en ţinut e, indi când
bl oca rea e ficace a r eceptor ului an giot en sinei II. După î ntrerupe rea ad mini str ări i de l osart an,
v aloril e A RP şi ang iot en sinei II au s căzut până la v aloril e iniţi ale î n trei zile.
A tât los art anul cât şi pri ncipa lul său me taboli t activ pr ezint ă o a fini ta te m ult m ai m are pen tru
r ecep tor ul A T
1 decât
pentr u recep tor ul A T
2.
M etabolit ul activ e st e de 10 până la 40 or i m ai activ
decât l osart anul în f unc ţie de greu ta te.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială
În s tudiile cli nice con trol ate, ad mini str area l osart anul ui o da tă pe zi l a paci enţi cu h ipe rten siune
a rt eri ală ese nţia lă u şoa ră până l a modera tă a de te rm inat scăde ri s em nifi cativ e statis tic al e
t en siuni i arteri ale si stoli ce şi di ast olice. M ăsu ra rea t ensiuni i a rt eri ale l a 24 o re după
ad mini str a rea doz ei, com para tiv cu 5 -6 or e după admini str area doz ei, a de mons trat scăde rea
t en siuni i a rteri ale pe o
pe rioadă de 24 or e; rit mul na tur al di urn a f ost pă str at. Scăder ea ten siuni i a rteri ale la sf ârş itul
pe rioadei d ina int ea ur mătoa re doz e a f ost de 7 0-80% din e fec tul obs ervat la 5 -6 or e după
ad mini str area doz ei.
Într erupe rea tr ata m en tul ui cu l osart an l a paci enţii hi perten sivi nu a de te rm inat o c re şt ere b rut ală
a t ensiuni i a rteri ale ( efect de r ebound) . În pofi da scăde rii s e m nifi cativ e a tensiuni i a rteri ale,
ad mini str area de l osart an nu a avut efect sem nifi cativ c lini c asup ra frecv enţei car diace.
Ef icac itatea los art anu lui este si mila ră la bă rba ţi şi l a f em ei, pr ecum şi l a paci enţii hi perten sivi m ai
tine ri ( cu v ârs ta s ub 65 ani ) şi l a cei vârs tni ci.
Studiul L IFE
Stud iul L IFE ( Losa rtan I nterv en tion For Endpoi nt R educ tion i n Hype rten sion) a fost un s tud iu c linic
r andom iz a t, tri plu-or b, contr olat cu un com para tor ac tiv, e fect uat la 9193 pac ien ţi hi pe rten sivi cu
v ârs ta cup rinsă într e 55 ş i 80 an i, cu h ipe rtrofie v entricu la ră stân gă docum enta tă p rin E KG. Pac ien ţii
au f ost r ando miz a ţi pentr u a pri mi l os art an 50 m g o da tă pe zi s au a teno lol 50 m g o da tă pe zi. În
caz ul în ca re t ensiunea arteri ală ţint ă (< 140 /90 m m H g) nu a f ost a tins ă, i niţi al s-a adău gat la
tr ata m ent hi droc lor otia zidă (12,5 m g) ş i, dacă a fost nece sa r, s -a cr escut ult eri or doz a de los art an s au
a tenol ol la 100 m g o da tă pe zi. A lte an tihiperten sive, cu excep ţia inhi bitoril or E CA , ant ag oni ştilor
an giot en sinei I
I sa u be tab locan te lor au f ost adău gate , dacă a fost nece sa r, pentr u a atinge tensiunea
a rt eri ală ţint ă. D urata m edie a pe rioadei de urm ărire a f ost de 4,8 ani .
C rit eri ul pri ncipal final de e valua re a f ost co mpus di n mor bidita tea şi m ort alita tea car diov asc ul ară,
m ăsur at pri n reduce rea i ncidenţ ei co mbi na te a dece sul ui de cau ză car diov ascu la ră, acc iden tul ui
v ascu lar cer ebral şi i nf arc tu lui m ioca rdi c. T en siunea arteri ală a fost s c ăzut ă în m od s em nifi cativ , la
v alor i s im ila re î n ce le două g rupuri . La paci enţi i ca re au a tins crit eri ul pri ncipal final de e valua re
co mpus, tr ata m en tul cu l osart an a dete rm inat reduce rea risc ul ui cu 13% (p = 0,021, int erv al de
î nc rede re 95% 0,77-0,98) compa ra tiv cu a tenol olul. A ceast a a fost a tri bu ită în p rinc ipal unei
r educe ri a i nciden ţei acci dentul ui vascu lar ce reb ra l. T ra ta m e
tul cu l osart an a redus risc ul de
acci dent vascu lar cer ebral cu 25% compa ra tiv cu a teno lol ul (p = 0,001, int erv al de î ncrede re 95%
0,63 -0,89) . Rate le pen tru dece sul de cau ză car diov ascu la ră şi pen tru i nfa rc tu l m ioca rdi c nu au
pr ezen tat dif eren ţe se mnifi cativ e într e g rupuril e de trata m en t.
Rasă
Î n s tudi ul L IF E , ri sc ul de a pr ezen ta crit eri ul pri ncipal fi nal de e valua re co mpus, cum ar fi un
e v en im ent car diov ascu lar (de exe mpl u i nfarct m ioca rdi c, deces de cau ză ca rdi ov ascu la ră) şi în
sp ecial acc ident vascu lar ce reb ra l, a f ost m ai m are l a paci enţii de r asă nea gră trata ţi cu l osart an,
co mpa ra tiv
cu pac ien ţii de r asă nea gră trata ţi cu a teno lol . Pr in ur mare, r ezulta te le cu p rivir e l a
m or bidita tea/ mort alita tea ca rdi ovascu la ră obs erv ate î n cad rul studi ului L IFE l a admini str area
de l osart an co mpa ra tiv cu ad mini str area de a teno lol , nu se aplică pentr u pacien ţii de r asă
nea gră cu hi perten siune a rteri ală şi hi pertrofi e v entricu la ră stân gă.
Stud iul R EN AAL
Stud iul clini c RE NAAL (Reduc tion of Endpoint s in N IDDM wi th t he A ng iot en sin II R ecep tor
A nt ag oni st L os art an) a fost un s tud iu c linic con trol at, e fect uat în î ntr eag a lum e la 1513 pac ien ţi cu
di abet zaha rat de ti p 2 cu pr oteinuri e, cu s au f ără h ipe rten siune a rteri ală. 751 pac ien ţi au pri mit
tr ata m ent cu l osart an. O bi ec tiv ul studi ului a f ost să de mons treze ef ectul ne fropr otect or al
l os art anul ui po ta si c, pe lân gă bene ficiul de s cădere a t ensiuni i a rteri ale.
Pac ien ţii cu pr oteinuri e şi c reatini nemie de 1,3-3,0 mg/dl au f ost r a ndom iz a ţi pentr u a pri mi
tr ata m ent cu los art an 50 m g o da tă pe zi, doz ă c re sc ut ă î n f unc ţie de efect ul asupr a tensiuni i
a rt eri ale, s au p lacebo, î n condiţiile unor anteceden te de tr ata m ent antihi perten siv s tanda rd ca re a
exc lus inhi bitori i E CA şi an ta g oni ştii an giot en sinei II.
In vesti gatori i au f ost i ns truiţ i să creas că doz a medicam entul ui di n s tud iu l a 100 mg o da tă pe zi,
dacă est e necesar ; 72% dintr e paci enţi au p rim it doz a zilni că de 100 mg pentr u majorit atea
pe rioadei de studi u. U tilizarea a ltor medic am en te an tihipe rten sive ( diur etice, b locan te a le canal elor
de cal ciu, bl ocan te al e recep toril or alfa s au be ta -ad rene rg ici şi, de as em enea, m edicam ente
an tihi perten sive cu acţiune cen trală) a f ost pe rm isă î n ambe le g rupur i sub f ormă de trata m ent
suplim enta r, î n f unc ţie de necesit ate. Pac ien ţii au f ost urmăriţ i pentr u o pe rioadă de până l a 4,6 ani
(î n m edie 3,4 ani) .
C rit eri ul pri ncipal final de e valua re al studi ului a f ost un obi ectiv co mpus r epre zen tat de dubl area
c reatini nemie i, i nsufi cien ţa r ena lă în s ta d iul term inal (necesit ate de dializ ă sau tr anspl an t) s au dece s.
R ezulta te le au ar ătat că tr ata m en tul cu l osart an ( 327 e v en im en te ), com para tiv cu pl acebo
( 359 e ven im en te) a de te rm inat o r educer e a risc ul ui cu 16,1% (p = 0,022) la pac ien ţii car e au atins
crit eri ul pri ncipal final de e valua re co mpus. Pentr u ur mătoa re le co mponent e indi vidua le ş i
co mbi na te al e crit eri ul ui pri ncipal final de e valua re, re zulta te le au ar ătat o r educer e sem nifi cativ ă a
ri sc ul ui în g rupul tratat cu l osart an: r educer ea cu 25,3% (p = 0 ,006) a risc ul ui de dubl are a
c reatini nemie i; r educe rea cu 28,6% (p = 0,002) a risc u lui de i nsuficien ţă rena lă în s tad iul term ina l;
r educe rea cu 19,9% (p = 0,009) a risc ul ui de i nsufi cien ţă rena lă în s tad iu t erm inal sau dece s;
r educe rea cu 21,0% (p = 0,01) a risc u lui de dubl are a c reatini nemiei sau i nsufi cien ţa r ena lă în
s tad iu t erm ina l. R ata m ortalită ţii gene ra le nu a fost dif erit ă în m od s em nifi cativ î n tr e cel e două
g rupur i de tr
a ta m en t. Î n aces t s tudi u clini c, losart anul a fost în g ene ral bi ne t olera t, după cum a ra tă
i nc idenţ a într erupe rilor tr ata m en tul ui da torit ă reac ţiilor advers e , ca re a f ost co mpa rab ilă cu cea d in
g rupul placebo.
Stud iul H EA A L
Stud iul clini c de evalua re a crit eri ul ui fi nal de e ficacit ate a l osart an -an ta g oni st de an giot en sină I I
î n i nsufi cien ţa car diacă (H EA A L) a fost un s tudi u clin ic con trolat efect uat în î ntr ea ga l um e l a
3834 de pac ien ţi cu v ârs ta cup rinsă într e 18 ş i 98 ani cu insufi cien ţă car diacă (NYH A cla să II -IV )
car e au p re zen tat int oleran ţă la tr ata m en tul cu i nhibitor i de E CA. Pac ien ţii au f ost random iz a ţi să
l i se ad mini str eze o doz ă de los art an de 50 m g oda tă pe zi s au o doz ă de los art an de 150 m g,
a v and o t erap ie de fond conv enţiona la ce excl ude inh ibitori i de E CA.
Pac ien ţii au f ost ur măriţ i pe o pe rioadă de 4 ani (med iana: 4,7 ani) . Criteri u fi nal princ ipal al
s tudi ului a f ost un c riteri u fi nal compus a l t ut ur or cau ze lor de deces s au spitaliz are pen tru insufi cien ţa
car diacă.
Rezulta te le au ar ătat că tr ata m en tul cu doz a de 150 m g de l osart an ( 828 e ven im en te) co mpa ra tiv cu
doz a de 50 m g de l osart an ( 899 e ven im en te) a de te rm inat o r educer e a risc ul ui de 10,1 % (p=0,027;
i nt erv al de î ncrede re 95% : 0,82 -0,99) la paci enţii ca re au atins crit eri ul fi nal pri ncipal compus.
A ceast a a fost a tri buită, în pri ncipa l, s căde rii i ncidenţ ei sp italizări i pac ien ţilor pen tru i nsufi cien ţa
car diacă. Tra ta m en tul cu los art an î n do ză de 150 m g a s căz ut ri sc ul de s pita lizare a pac ien ţilor
pentr u insu ficien ţă car diacă cu 13,5 % compa ra tiv cu tr ata m en tul în doz ă de 50 m g de l osart an
( p=00,25; i nterv al de i ncrede re 95 %: 0,76 -0,98) . Frecv en ţa t utur or cau ze lor de deces nu a f ost
s e m nifi cativ d iferit ă într e ce le două grupur i
de tr ata m en t.I nsufi cien ţa r ena lă, hi potensiunea
a rt eri ală, ş i hipe rpo ta se m ia au fost m ai frecv ente l a g rupul tratat cu 150 m g co mpa ra tiv cu g rupul
tr atat cu 50 m g, dar acest e reacţi i ad verse nu au de te rm inat o î ntrerupe re a tr ata m en tul ui m ai
frecv entă la g rupul tratat cu 150 mg.
Studiu ELITE I şi ELITE II
Î n s tudi ul clini c ELI TE, efec tuat pe o pe rioadă de 48 s ăptă m âni la 722 p acienţi cu insufi cien ţă
car diacă (c la sa N YH A II-IV ), nu a f ost obs ervată ni cio dif eren ţă într e pac ien ţii tr ata ţi cu l osart an ş i
cei trata ţi cu cap topri l î n ceea ce pri veşt e crit eri ul pri ncipal final de e valua re al disf uncţiei rena le
pe rs is ten te. O bservaţia di n s tudi ul clini c ELI TE I a f aptul ui că tr ata m en tul cu l osart an a redus
ri sc ul de m ortalita te, co mpa ra tiv cu tr ata m en tul cu cap topril , nu a fost con firm ată în s tudi ul ulte rior
E LIT E II, de sc ri s î n con tinuare.
În s tudi ul clini c ELI TE I I ad mini str area l osart anu lui 50 m g o da tă pe zi ( doz a iniţia lă de 12,5 mg,
c re scu tă la 25 m g şi apoi la 50 mg o da tă pe zi) a f ost co mpa ra tă cu adm ini str area cap topril ului 50
m g de tr ei or i pe z i ( doz a iniţia lă de 12,5 mg, c re scu tă la 25 mg şi apoi la 50 m g de tr ei or i pe z i).
C rit eri ul p rinc ipal final de e valua re al ace stui s tudi u prospe ctiv a f ost m ort alita tea gene ra lă.
În aces t s tudi u clini c, 3152 pac ien ţi cu i nsufi cien ţă ca rdi acă (c la sa N YH A II-IV ) au f ost ur măriţ i
tim p de apr oape doi ani ( m edia n a: 1,5 ani ) pentr u a de te rm ina dacă los art anul este s upe rior
cap topril ului în ceea ce pri veşt e r educe rea m ort alită ţii gene ra le. C rit eri ul pri ncipal final de e valua re
nu a ară tat ni cio dif eren ţă se m nifi cativ ă statis tic într e losart an ş i cap topril , în ceea ce priveşt e
r educe rea m ortalită ţii g ene ra le.
În a mbe le st udii c lini ce con tr ol ate cu co mpa ra tor activ ( nu au f ost contr olate cu p lacebo ), e fec tua te
l a paci enţi cu i nsuficien ţă ca rdi acă, tol erab ilit atea l a losart an a fost superi oară ce lei la cap topril ,
ev alua tă pri ntr-o i nciden ţă se m nifi cativ mai m ică a î ntrerupe rilor tr ata m en tul ui da torit ă reac ţiilor
ad verse şi pri ntr-o i ncidenţ ă se m nifi cativ mai m ică a t usei.
În s tudi ul E LIT E I I s -a obs erv at o c re şt ere a mort alită ţii în cad rul unui mic s ubg rup ( 22% din
t oţ i pac ien ţii cu i nsuf ic ien ţă car diacă) care a ur mat un tr ata m ent iniţial cu betab locan te.
Copii și adolescenți
Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi
Efec tul an tihipe rten siv al los art anul ui a f ost stab ilit î nt r-un s tudi u clini c ef ectuat la 177 pacien ţi
hi pe rten sivi copi i cu v ârs ta cup rinsă într e 6 ş i 16 ani , cu o greu ta te co rpor ală > 20 kg şi o r ată de
filtr are g lom erul ară > 30 m l/min/ 1,73 m 2
. Pac ien ţii cu greu ta tea > 20 k g şi < 50 k g au pri mit
l os art an
2,5 m g, 25 mg s a u 50 mg pe z i, i ar pac ien ţii cu g reu ta tea > 50 k g au pri mit l os art an 5 m g, 50 mg s a u
100 m g pe z i. La s fâ rş itul celor tr ei săpt ăm ân i, adm ini str area l osart anul ui o da tă pe zi a
de te rm inat s căde rea t ensiun ii a rteri ale î ntr-un mod dependent de doză.
În gene ra l, a ex is tat un r ăspuns î n func ţie de doză. R ela ţia d intr e doz ă şi r ă spuns a de ven it e vident ă
l a g rupul tratat cu doz e mici co mpa ra tiv cu g rupul tratat cu doz e medii ( pe rioada I: -6,2 mmHg
co mpa ra tiv cu - 11,65 mmHg), dar a fost a tenua tă la co mpa ra rea g rupul ui tr atat cu doz e medii cu cel
tr atat cu doz e mai m ari ( pe rioada I: - 11,65 mmHg co mpa ra tiv cu - 12,21 mmH g). C ele m ai m ici
doz e studiate, 2,5 m g şi 5 m g, cor espunz ând unei doze zilni ce m edii de 0,07 m g/kg , nu au
de te rm inat e ficac itate an tihipe rten sivă unif ormă.
A cest e rezulta te au fost con firm ate î n ti mpul perioadei II a st udiului, a tunci când pac ien ţii a u
f ost r andom iz a ţi să continue ad mini str area de l osart an sau pl acebo, după trei săpt ăm âni de
tr ata m en t. D iferen ţa î n ceea ce priveşt e cr eşt erea ten siun ii a rteri ale co mpa ra tiv cu pl acebo a f ost
m ai m are l a
g rupul tratat cu do ze m edii ( 6,70 mm Hg l a doz a m ed ie co mpa ra tiv cu 5,38 m m H g l a doz a mai
m are ). C re şt erea t ensiun ii a rteri ale d ia st oli ce a f ost iden tică l a paci enţii ca re au p rim it pl acebo ş i l a
cei căr ora s -a con tinuat admini str area de l osart an î n cea m ai m ică do ză pent ru fi ecare g rup, sug erând
î ncă o da tă că cea m ai m ică doz ă din fiecar e grup nu a a vut un e fect an tihi perten siv s e m nifi cativ .
N u au f ost studi ate ef ectele pe term en l ung a le l osart anu lui asupr a cr eşt erii , pube rtăţii şi
de zvoltă rii g ene ra le. D e as em enea, nu a f ost stab ilit ă e ficacit atea pe t erm en l ung a tr ata m en tul ui
an tihi perten siv e fect uat cu l osart an l a cop ii, î n ceea ce priveşt e r educe rea m orbidită ţii şi
m ort alită ţii de cau ză ca rdi ovascu la ră.
La cop iii hi perten sivi ( N =60) şi nor mot en sivi ( N =246) cu proteinuri e, efect ul los art anul ui asupr a
pr oteinuri ei a f ost e v aluat înt r-un s tudi u clinic con trol at cu pl acebo ş i cu un com para tor ac tiv
( a m lodi pină) cu du ra ta de 12 s ăpt ăm ân i. Pro te inuri a a fost de finit ă pri n valoa rea r aportul ui
pr oteine uri nare /c rea tini nă uri nară ≥0,3. Pac ien ţii hi perten sivi ( cu v ârs te de la 6 până l a 18 ani) au
f ost r andom iz a ţi pentr u a li se ad mini str a fi e losart an ( n=30 ), fi e am lodi pină ( n=30 ). Pac ien ţii
nor mot en sivi ( cu vârs te de l a 1 până l a 18 ani) au f ost random iz a ţi pentr u a li se admini str afi e
l os art an ( n=122) , fie p lacebo ( n=124). Losartan a fost ad mini str at în doz e de 0,7 m g/k g pâna la 1,4
m g/k g ( până la o doz ă m ax im ă de 100 mg pe z i). A mlod ipi na a fost ad mini str ată în doz e de 0,05
m g/k g pâna l a 0,2 m g/k g ( până la o do ză m ax im ă de 5 m g pe z i).
Î n gene ra l, după 12 s ăptă m âni de tr ata m en t, pac ien ţii că ror a l i s -a ad mini str at los art an au pr ezen tat
o s căde re s em inifi cativ ă statis tic f aţă de valoa rea i niţia lă a proteinuri ei, de 36 %, co mpa ra tiv cu o
c re şt ere de 1% în g rupul căruia i s -a ad mini str at pl acebo /a m lodi pină ( p≤0,001) . Pacien ţii
hi pe rten sivi că ror a l i s -a ad mini str at los art an au p re zen tat o s căde re f aţă de valoa rea iniţia lă a
pr oteinuri ei, de - 41,5% , (IÎ 95% - 29,9; -51,1) compa ra tiv cu +2,4% ( IÎ 95% - 22,2; 14,1) în g rupul
tr atat cu a mlodi pină. Scăde rea a tât a t ensiun ii a rteri ale sistolice, cât şi a t ensiuni i a rteri ale d ia st oli ce
a f ost m ai m are î n g rupul tratat cu los art an ( -5,5/ -3,8 mmHg) co mpa
ra tiv cu g rupul tratat cu
a m lodi pină ( -0,1/ +0,8 mmH g). La copiii normot en sivi a f ost ob ser vată o uş oară scăder e a ten siun ii
a rt eri ale î n g rupul tratat cu l osart an (-3,7/ -3,4 mmH g) co mpa ra tiv cu pl acebo. Nu a fo st obs ervată
nicio l eg ătur ă se m nifi cativ ă într e scăde rea pr oteinu riei şi a ten siun ii a rteri ale, cu t oate acest ea este
posi bil ca s că d erea ten siuni i arteri ale s ă fi f ost r e spons abilă, pa rţial, de s căder ea prot einuri ei în
g rupul tratat cu los art an. Nu au fos t studi ate ef ecte le pe term en l ung a le s căderi i p rot einuri ei la
copii.
Efec te le pe term en l ung a le l osart anul ui la cop iii cu pr oteinu rie au f ost s tudi ate î n acel aşi s tudi u
pri vind s ig ur an ţa î n f aza de exten sie desc hisă pe o pe rioa dặ de pậ nă la 3 an i, î n car e toţi pac ien ţii
car e au t erm inat studi ul de ba ză de 12 s ăpt ăm âni au f ost i nv ita ţi să pa rticipe. Un tot al de 268 de
pac ien ţi au f ost r ep rtiza ţi î n f aza de exten sie desc hisă fii nd re-r andom iz a ţi l a ad mini str area de
l os art an ( N=134) s au ena lap ril ( N =134) şi 109 pac ien ţi car e au fost pe o pe rioa dă de ur mărire m ai
m are s au e gală de 3 ani (crit eri ul fi nal pre-sp ecifi cat de e valua re l a m ai m ul t de 100 de pacien ţi
t e rm inând 3 ani de urm ărire î n perioada de ex ten sie). I nte rv ale le de doz are al los art an ş i ena lap ril,
ad mini str a
te î n concor danţă cu r ecomanda rea i nvesti gator ului, au f ost de 0,30 până l a 4,42 mg/k g şi
z i şi r e spec tiv de 0,02 până l a 1,13 m g/k g şi z i. Pe dur ata st udiului, l a m ajo rit atea pac ien ţilor, nu au
f ost depăş ite doza m ax im ă zilni că de 50 m g, pentr u pacien ţii cu g reu ta tea co rpor ală sub 50 k g şi
doz a m axim ă zilni că de 100 m g pentr u pac ien ţii cu g reu ta tea co rpor alặ pes te 50 kg.
Î n conc luz ie, r ezulta te le fa zei de ex ten sie a studi ului pri vind s ig ur an ţa au ev idenţiat că losart an a
f ost bi ne tolerat şi a de te rm inat scăde ri dur abile a le p ro te inuri ei fără m odifi cări s em nifi cativ e ale
r a tei de filtr are g lo m erul ară (R FG ) pe o pe rioadă de pes te 3 an i. Pen tru pac ien ţii no rm ot ensi vi,
( n=205) , enalap ril a av ut un e fect num eri c m ai m are co mpa ra tiv cu l osart an asup ra p rot einu riei (-
33,0% ( IÎ95% -47,2; -15,0) compa ra tiv cu - 16,6% (IÎ95% - 34,9; 6,8)) şi asupr a R FG ( 9,4( IÎ95%
0,4; 18,4) compa ra tiv cu ( 4,0 ( IÎ95% -13,1; 5.0) ml/m in/ 1,73m 2
)). Pen tru pac ien ţii hi pe rten sivi
( n=49) , los art an a avut un e fect num eri c m ai m are asup ra p rot einuri ei (-44,5% ) ( IÎ95% - 64,8; -
12,4) compa ra tiv
cu - 39,5% ) (IÎ95% -62,5; - 2,2) ) şi a supr a R FG (18,9( IÎ95% 5,2; 32,5) c om para tiv
cu ( -13,4) (IÎ95% -27,3; 0,6) m l/m in/ 1,73m 2
.
5.2 Propr ie tăţ i f ar macoc ine tice
A bsor bţia
D upă adm ini str area or ală, los art anul este b ine abso rbi t şi e st e m etabo lizat la p rim ul pa sa j, f ormând
un m etabolit activ, acidul carboxili c, şi a lţi m etabol iţi i nac tivi. B iodi sponi bilitatea sis te m ic ă a
co mpri mate lor de l osart an est e de aproxi mativ 33% . M edi a concen traţiil or pl asm atice max im e al e
l os art anul ui şi a le m etabolit ului său ac tiv e st e atinsă la 1 or ă, respec tiv l a 3 -4 or e.
D is tri buţi a
A tât los art anul cât şi m etabolitul său ac tiv sunt l e g aţi ≥ 99% de pr oteine le p la sm atice, î n special
a lbum ine. V olum ul de di stri buţie al los art anul ui este de 34 litri.
M etaboliz area
A pr oxi mativ 14% dintr-o doz ă de los art an ad mini str ată intr av enos sau or al este tr ansfor mată în
m etabolitul său ac tiv. D upă adm ini str area or ală sau i ntrav enoasă de l osart an pot asi c m arcat
r ad ioac tiv cu 14
C, r ad ioac tivita tea pl asm atică c ircu lan tă est e atribu ită în pri ncipal l os art anul ui şi
m etabolitul ui său ac tiv. La ap roxi mativ 1% dintr e subi ecţii studi aţi s -a obs erv at o conv ers ie m ini mă
a l os art anul ui în m etabolitul său ac tiv.
Î n pl us faţă de metabolitul activ, se for meaz ă şi m etabo liţi inac tivi.
El im ina re
C lear anc e-ul pl asm atic al los art anul ui şi al m etabolitul ui său ac tiv e st e de apro xi mati v 600 ml/m in,
r e spec tiv de 50 m l/min. C lear anc e-ul renal al los art anu lui şi al m etabolitul ui său ac tiv e st e de
ap roxi mativ 74 ml/m in, r espec tiv de 26 m l/min. Când l osart anul este ad mini str at pe cal e ora lă,
aproxi mativ 4% din doz ă se excr etă ne modifi cată pri n uri nă şi ap roxi mativ 6% din doz ă se exc re tă
pri n uri nă sub f ormă de m etabolit activ. Fa rm acoci netica l osart anu lui şi a m etabolit ului său ac tiv
e st e lini ară pentr u doze ora le de los art an pot asi c de până la 200 m g.
D upă adm ini str area or ală, conce ntr aţiil e p la sm atice a le l osart anul ui şi a le m etabolit ului său ac tiv
s c ad poli exponenţial cu un timp de î njum ătă ţir e pl asm atică pri n elim ina re t e rm inal de ap rox im ativ 2
or e, r espec tiv de 6 - 9 or e. Î n tim pul admini str ări i unei doz e de 100 m g o da tă pe zi, n ici los art anul
şi ni ci m etabolitul său ac tiv nu se acumul eaz ă se m nifi cativ î n pl asm ă.
La e limina rea l osart anu lui şi a m etabo liţilor săi con tribui e at ât exc re ţia b iliară cât şi cea u rina ră. La
om , după ad mini str area unei doze ora le /in trav enoase de l osart an m arcat rad ioac tiv cu 14
C,
ap roxi mativ 35%/ 43% din r adioac tivita te s e reg ăse şt e î n uri nă şi 58%/ 50% în materiile f ecale.
Grupe speciale de pacienţi
C oncentr aţiil e p la sm atice a le l osart anu lui şi ale m etabo litul ui său ac tiv obs ervate la paci enţi
hi pe rten sivi v ârs tni ci nu dif eră în m od e sen ţial faţă de cel e înreg is tr ate l a pac ien ţi hi perten sivi tine ri.
La paci enţi hi perten sivi de sex f em ini n, concentr aţiil e p la sm atice a le l osart anu lui au f ost de până
l a două or i m ai m ari co mpa ra tiv cu pac ien ţii hi perten sivi de s ex m ascu lin, î n tim p ce
concen traţiil e pl asm atice a le m etabolitul ui activ nu au fost d if erit e î ntr e bă rba ţi şi fem ei.
D upă adm ini str area or ală la pac ien ţi cu c iroz ă hepa tică alcooli că uşoar ă până la modera tă,
concen traţiil e p la sm atice a le l osart anu lui şi a le m etabo litul ui său ac tiv au f ost de 5 o ri, r espec tiv
1,7 or i m ai m ari decât cele obs erv ate l a v olunt ari tine ri de s ex m ascu lin ( vezi pc t. 4.2 şi 4.4) .
C oncentr aţiil e p la sm atice a le l osart anu lui nu sunt m odifi cate la pac ien ţii cu un c lea rance al
c reatin inei m ai m are de 10 m l/m inut . Aria de sub c urba concen traţi ei pl asm atice î n func ţie de timp
( A SC ) a l osart anul ui este de aproxi mativ 2 or i m ai m are l a pac ien ţii care efectuează ședințe de
dializă compa ra tiv cu pac ien ţii cu f uncţia rena lă nor mală.
C oncentr aţiil e p la sm atice a le m etabolit ului act iv nu sunt m odifi cate la pac ien ţii cu i nsufi cien ţă
r ena lă s au l a paci enţii he modi aliz aţi.
N ici los art anul şi ni ci m etabolitul său ac tiv nu pot fi e lim ina ţi pri n he modi aliz ă.
Fa rm acoci netica l a su gari , copi i
şi adolescenţi
Fa rm acoci netica losart anu lui a f ost s tudi ată la 50 pac ien ţi hi perten sivi copi i cu v ârs ta > 1 l ună şi <
16 ani după adm ini str area unei doze ora le z ilni ce de ap roxi mativ 0,54 până la 0,77 m g/k g l os art an
( doz e m ed ii).
R ezulta te le au ar ătat că l osart anul este tr ansform at în metabolitul său activ l a t oate g rupe le de
v ârs tă. R ezulta te le au a ră tat că pa ra m etri i f arm acoci netici ai los art anu lui după adm ini str are o ra lă
s unt în g ene ral ase m ănă tor i l a s ugari şi cop ii m ic i, copi i pr eşco la ri , cop ii de v ârs tă şco la ră şi
adol escen ţi. Pa ra m etri i f arm aco cine tici pen tru m etabolit diferă înt r-o mai m are m ăsur ă într e
g rupe le de vârs tă. La co mpa ra rea cop iilor preşco la ri cu adol escen ţii, acest e diferen ţe au dev enit
s e m nifi cativ e din punct de vede re st atis tic. Expunerea l a s ugari/ copi i m ici a f ost ap roxi mativ l a f el
de m are.
5.3 Dat e preclini ce de si guranţă
D ate le p recli nice nu au e videnţiat niciun risc particu lar pentr u om, pe ba za st udiil or conv enţiona le
de f arm aco log ie g ene ra lă, g enot oxicita te ş i pot enţial carc inog en. În s tudiile de tox ic ita te cu doz e
r epe ta te, ad mini str area de l osart an a dete rm inat o s căde re a para m etrilor celul elor sang uine r oşii
( e ritr ocite, he mog lobi nă, he matoc rit) , o c re şt ere a valori i a zot ului ur eic î n s er şi c re şt eri oca ziona le
a le cr eatinin ei seri ce , o s căde re a g re ut ăţi i i ni mii (fă ră o cor ela ţie h is tol og ică) şi m odifi cări g astr o-
i nt esti nale (l eziuni ale m em br anei mucoas e, ul ceraţii , e roz iuni , he mor ag ii) . C a î n ca zul altor
subst anţe car e afecteaz ă în mod dir ect sis te m ul ren in ă-an giot en sină, s -a de mons trat că l osart anul
induce reac ţii ad verse a sup ra st adiul ui fi nal al de zvolt ări i f eta le ducând l a moarte f eta lă şi
m alf or maţii.
6. P ARTICULAR ITĂŢ I FAR MACEUT ICE
6.1 L is ta e xcipi enţ ilor
N uc leu:
St earat de m ag ne ziu
C elul oz ă m ic roc rista lină
A m idon de por umb pr eg ela tini zat
Lac toz ă m onohi drat
A m idon glico lat de s odiu tip A
Fi lm :
Hidr oxi prop ilcel uloz ă
D ioxi d de titan (E171)
6.2 Inco mpat ibi lit ăţ i
N u e ste ca zul .
6.3 Peri oada d e valabilit ate
3 ani .
6.4 Precau ţii spe cial e pen tru păs trare
A cest m ed icam ent nu nece sită condiţii specia le de păstrare.
6.5 Nat ura şi con ţinu tul a mbala jului
L O D IA L 50 mg co mpri mate fil mate:
C om primate le fil mate î n bli ste re di n P VC/A l a cât e 10 com primate fil mate.
C utie cu 30 co mpri mate ( 3 blis te re) .
L O D IA L 100 mg co mpri mate fil mate:
C om primate le fil mate î n bli ste re di n P VC/A l a cât e 15 com primate fil mate.
C utie cu 30 co mpri mate ( 2 blis te re) .
6.6 Precau ţii spe cial e pen tru e liminarea rez id uur ilor ş i alt e instruc ţiuni de m anipul are
Fă ră ceri nţe s pec ia le.
O rice m edicam ent neutiliz at sau m ate ri al rezidual trebu ie elim inat în conf ormita te cu r eg le m en tă ril e
l oca le.
7. DEŢ INĂTO RU L AUT ORIZ A ŢIEI D E C O ME RC IA LIZ A RE
ALKALOID -INT d.o.o.,
Šlandrova ulica 4,
1231 Ljubljana - Črnuče
Slovenia
tel.: +386 1 300 42 90
fax: +386 1 300 42 91
e-mail: info@alkaloid.si
8. NUMĂ RUL (ELE ) AUT ORIZAŢ IEI D E P UNER E P E P IA ŢĂ
7037/ 2014/01
7038/ 2014/01
9. DAT A P R IM EI A UTO RIZ ĂRI S AU A RE ÎNNO IRII A UTO RIZ AŢ IEI
Data primei autorizări -Iulie 2011
Data reînnoirii autorizaţiei -Octombrie 2014
10. DAT A REV IZ U IRII T EXTULUI
Octombrie 2014
