MULTIHANCE 0,5 M
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MultiHance 0,5M soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie injectabilă conţine: acid gadobenic 334 mg (0,5 M) sub formă de sare de dimeglumină
(gadobenat de dimeglumină 529 mg=acid gadobenic 334 mg + meglumin 195 mg).
5 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 1670 mg (2,5 mmoli) sub formă de sare de
dimeglumină [gadobenat de dimeglumină 2645 mg = acid gadobenic 1670 mg + meglumin 975 mg]
10 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 3340 mg (5 mmoli) sub formă de sare de dimeglumină
[gadobenat de dimeglumină 5290 mg = acid gadobenic 3340 mg + meglumin 1950 mg]
15 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 5010 mg (7,5 mmoli) sub formă de sare de
dimeglumină [gadobenat de dimeglumină 7935 = acid gadobenic 5010 mg + meglumin 2925 mg]
20 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 6680 mg (10 mmoli) sub formă de sare de
dimeglumină [gadobenat de dimeglumină 10580 mg = acid gadobenic 6680 mg + meglumin 3900 mg]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie apoasă limpede, incoloră sau de culoare slab gălbuie, disponibilă în flacon din sticlă incoloră.
Osmolalitate la 37ºC: 1,97 osmol/kg
Vâscozitate la 37ºC: 5,3 mPa.s
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acest medicament este utilizat doar în scop diagnostic.
MultiHance este o substanţă de contrast paramagnetică, utilizată pentru examinarea în scop diagnostic
prin Imagistica prin Rezonanţă Magnetică (IRM), indicată pentru:
Examenul IRM al ficatului, pentru detectarea leziunilor hepatice focale, la pacienţii cu neoplasm
hepatic primar (de exemplu carcinom hepatocelular) diagnosticat sau suspectat sau la cei cu metastaze.
Examenul IRM al creierului sau măduvei spinării, în cadrul căruia îmbunătăţeşte detectarea
leziunilor şi furnizează informaţii suplimentare, comparativ cu cele obţinute prin examenul IRM fără
substanţă de contrast.
Angiografia prin rezonanţă magnetică, în cadrul căreia îmbunătăţeşte acurateţea diagnosticului
pentru detectarea bolilor vasculare cu stenoză ocluzivă semnificativă clinic, la pacienţii cu boli
vasculare ale arterelor abdominale sau periferice, suspectate sau diagnosticate.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Examenul IRM al ficatului: la pacienţii adulţi, doza recomandată este de 0,05 mmol/kg. Aceasta
corespunde la 0,1 ml/kg din soluţia MultiHance 0,5 M.
Examenul IRM al creierului sau măduvei spinării: la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta
mai mare de 2 ani, doza recomandată este de 0,1 mmol/kg. Aceasta corespunde la 0,2 ml/kg din
soluţia MultiHance 0,5 M.
Angiografia prin rezonanţă magnetică: la pacienţii adulţi, doza recomandată este de 0,1 mmol/kg.
Aceasta corespunde la 0,2 ml/kg din soluţia MultiHance 0,5 M.
Soluţia injectabilă MultiHance trebuie extrasă din flacon în seringă imediat înainte de utilizare şi nu
trebuie diluată. Orice medicament rămas neutilizat trebuie aruncat şi nu trebuie utilizat pentru alte
examinări IRM.
Pentru a reduce la minim eventualele riscuri ale administrării paravenoase este important ca
investigatorul să se asigure înainte de administrare de poziţionarea corectă a acului/cateterului în venă.
Examinarea ficatului, creierului şi măduvei spinării: medicamentul trebuie administrat intravenos in
bolus sau prin injectare lentă (10 ml/min).
Angiografia prin rezonanţă magnetică: medicamentul trebuie administrat intravenos in bolus, manual
sau prin intermediul unui sistem injector automat.
Injectarea trebuie urmată de o spălare cu soluţie salină.
Captarea imaginilor după utilizarea substanţei de contrast
Ficat Imagini dinamice: Imediat după injectarea in bolus.
Imagini întârziate: Între 40 şi 120 minute după injectare, în funcţie de
necesarul imagistic individual.
Creier şi măduva
spinării
Până la 60 minute de la administrare
ARM Imediat după administrare, cu o întârziere a timpului de scanare calculată pe
baza testului bolus sau a tehnicii de determinare a bolusului administrat prin
intermediul sistemului injector automat.
Dacă nu este utilizată o tehnică de detectare automată a contrastului în timpul
administrării in bolus, trebuie utilizat un test de injectare in bolus a unei doze
de ≤ 2 ml MultiHance soluţie injectabilă, pentru a calcula timpul de întârziere
adecvat scanării.
Sân Captarea de imagini dinamice în ponderaţie T1 , secvență gradient eco cu timp
de rezoluție 2 minute sau mai puțin, trebuie achiziționat înainte de injectarea
contrastului și repetată de câteva ori pe o perioadă de 5 până la 8 minute după
injectare rapidă intravenoasă de bolus.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Administrarea MultiHance trebuie evitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (FRG<30
ml/min/1,73 m
2) şi la pacienţii în perioada perioperatorie a a unui transplant de ficat excepţie făcând
cazurile când informaţiile diagnostice sunt esenţiale şi nu se pot obţine fără IRM. (vezi pct. 4.4). Dacă
administrarea MultiHance nu poate fi evitată, doza nu trebuie să depăşească 0,1 mmol/kg corp când
este utilizat pentru examenul IRM al creierului sau măduvei spinale sau angiografie prin rezonanţă
magnetică şi 0,05 mmol/kg corp când este utilizat pentru examenul IRM al ficatului. În timpul unei
proceduri trebuie utilizată o singură doză de MultiHance. Din cauze lipsei de informaţii referitoare la
administrarea repetată, MultiHance nu trebuie administrat la intervale mai mici de 7 zile.
3
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică deoare insuficiența hepatică are
efect minima supra farmacocineticii Multihance
Persoane în vârstă (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Nu este necesară ajustarea dozelor. Trebuie avute în vedere precauţii pentru persoanele în vârstă (vezi
pct. 4.4)
Siguranţa şi eficacitatea administrării MultiHance în IRM ale ficatului şi arterelor la pacienţii cu vârsta
sub 18 ani nu a fost stabilită. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea MultiHance la această
categorie de pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
MultiHance este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la oricare dintre substanţele conţinute.
MultiHance nu trebuie administrat la pacienţii cu antecedente de alergie sau reacţii adverse la alţi
compuşi chelaţi de guadolinium.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă 15 minute după examinare, deoarece majoritatea reacţiilor
adverse severe apar în acest interval de timp. Pacienţii trebuie să rămână în spital aproximativ 1 oră
dupa efectuarea examinării.
Măsurile de siguranţă care trebuie luate în cazul administrării de MultiHance sunt aceleaşi ca pentru
orice altă investigaţie prin IRM, de exemplu excluderea pacienţilor care au implantate obiecte
feromagnetice, cum sunt pacemakere sau clips-uri vasculare feromagnetice.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu boli cardiovasculare.
MultiHance trebuie administrat numai de către personal specializat, în spital sau în clinici în care
există o secţie de terapie intensivă şi având la dispoziţie în permanenţă mijloace de resuscitare cardio-
pulmonară (RCP).
În timpul depozitării pot fi eliberate de către substanţa activă - gadobenat de dimeglumină cantităţi
mici de alcool benzilic (<0,2%). Ca urmare, MultiHance nu trebuie administrat la pacienţii cu
sensibilitate cunoscută la alcoolul benzilic.
La fel ca pentru alţi compuşi chelaţi de gadoliniu, o altă investigaţie IRM cu contrast îmbunătăţit nu
trebuie efectuată decât după minim 7 ore de la investigaţia anterioară, pentru a permite eliminarea
substanţei de contrast din organism.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă 15 minute după examinare, deoarece majoritatea reacţiilor
adverse severe apar în acest interval de timp. Pacienţii trebuie să rămână în spital aproximativ 1 oră
dupa efectuarea examinării.
Măsurile de siguranţă care trebuie luate în cazul administrării de MultiHance sunt aceleaşi ca pentru
orice altă investigaţie prin IRM, de exemplu excluderea pacienţilor care au implantate obiecte
feromagnetice, cum sunt pacemakere sau clips-uri vasculare feromagnetice.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu boli cardiovasculare.
Posibilitatea de apariţie a convulsiilor în timpul examinării poate fi crescută la pacienţii care suferă de
epilepsie sau care prezintă leziuni cerebrale Sunt necesare măsuri de precauţie suplimentare în timpul
examinării acestor pacienţi (de exemplu, monitorizarea pacienţilor), având la dispoziţie echipament
medical şi medicamentele recomandate în tratamentul de urgenţă al convulsiilor, dacă acestea apar.
4
MultiHance trebuie administrat numai de către personal specializat, în spital sau în clinici în care
există o secţie de terapie intensivă şi având la dispoziţie în permanenţă mijloace de resuscitare cardio-
pulmonară (RCP).
Reacţii de hipersensibilitate
La fel ca pentru alţi compuşi chelaţi de gadoliniu, întotdeauna trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a unei reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice severe, care pun în pericol
viaţa sau letale ori reacţii anafilactoide care afectează unul sau mai multe aparate/sisteme ale
organismului, în special pe cel respirator, cardiovascular ori pielea/mucoasele, în special la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic sau alte afecţiuni alergice.
Înainte de administrarea MultiHance trebuie asigurată disponibilitatea personalului medical specializat
şi medicamentele recomandate în tratamentul de urgenţă al reacţiilor de hipersensibilitate.
În timpul depozitării pot fi eliberate de către substanţa activă - gadobenat de dimeglumină cantităţi
nesemnificative de alcool benzilic (<0,2%). Cu toate acestea, MultiHance nu trebuie administrat la
pacienţii cu sensibilitate cunoscută la alcoolul benzilic.
La fel ca pentru alţi compuşi chelaţi de gadoliniu, o altă investigaţie IRM cu contrast îmbunătăţit nu
trebuie efectuată decât după minim 7 ore de la investigaţia anterioară, pentru a permite eliminarea
substanţei de contrast din organism.
Este necesară precauţia pentru a evita extravazarea locală în timpul administrării intravenoase a
MultiHance. Dacă apar reacţiile locale datorate extravazării, acestea vor fi evaluate şi tratate
corespunzător (ase vedea cap. 4.8 Efecte adverse).
Insuficienţă renală
Înainte de administrarea MultiHance, se recomandă investigarea funcţiei renale prin teste de
laborator.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 m
2) au fost
raportate cazuri de fibroză sistemică de etiologie nefrogenă, asociată cu utilizarea unor substanţe de
contrast care conţin gadobenat de dimeglumină. Pacienţii cu transplant de ficat prezintă un risc
particular deoarece incidenţa apariţiei insuficienţei renale acute este crescută la acest grup de pacienţi.
Deoarece există posibilitatea de apariţie a fibrozei sistemice de etiologie nefrogenă, determinată de
utilizarea MultiHance, administrarea acestui medicament trebuie evitată la pacienţii cu insuficienţă
renală severă şi în perioada preoperatorie unui transplant hepatic, cu excepţia cazului în care
informaţiile diagnostice furnizate de această tehnică sunt considerate esenţiale şi nu pot fi obţinute prin
alte metode.
Efectuarea unei şedinţe de hemodializă la scurt timp după administrarea de MultiHance poate fi utilă
pentru eliminarea MultiHance din organism. Nu există date care să susţină iniţierea hemodializei
pentru a preveni sau trata fibroza sistemică de etiologie nefrogenă la pacienţii care nu efectuează deja
şedinţe de hemodializă.
Vârstnici
Deoarece clearance-ul gadobenatului de dimeglumină poate fi afectat de vârstă, este deosebit de
important ca pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau mai mult să fie investigaţi pentru evidenţierea unei
disfuncţii renale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente.
Nu au fost semnalate interacţiuni cu alte
medicamente pe parcursul experienţei clinice cu MultiHance.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
5
Nu sunt disponibile date privind utilizarea gadobenatului de dimeglumină la gravide. Studiile la
animale au pus în evidenţă toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze repetate (vezi pct 5.3).
MultiHance nu trebuie admininistrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care condiţiile clinice
ale femeii necesită acest lucru.
Alăptarea
Agenţii de contrast conţinând gadolinium sunt excretaţi în laptele matern în cantităţi foarte mici (vezi
pct. 5.3). La doze clinice, nu sunt anticipate efecte asupra nou-născutului ca urmare a cantităţii mici
excretate în lapte şi absorbţiei scăzute în intestin. Având în vedere că relevanţa clinică a acestei
informaţii nu este cunoscută, alăptarea trebuie întreruptă înaintea administrării de MultiHance şi cel
puţin 24 ore după administrare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacocinetic şi farmacodinamic, MultiHance nu are nicio influenţă sau are
influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse s-au observat în timpul studiilor clinice efectuatela dezvoltarea
Multihance.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Studii clinice Supraveghere
post-
marketing
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Frecvență
necunoscută**
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacții
anafilactice/anafilactoide,
Reacții de
hipersensibilitate Șoc anafilactic
Infecții și
infestări nazofaringite
Tulburări ale
sistemului
nervos
central cefalee Parestezie, hipoestezie,
amețeli, disgeuzie
Hiperestezie, convulsii,
sincope, tremor,
parosmie Pierderea
cunoștiinței
Tulburări
oculare
Perturbări ale vederii Conjuctivite
Tulburări
cardiace Tahicardie, fibrilație
atrială, bloc atrioventricular
de gard 1,
Aritmii, ischemie
miocardică, bradicardie Arest cardiac,
cianoză
Tulburări
vasculare Hipertensiune,Hipotensiune
vasodilatație
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale rinite
Dispnee, laringospasm,
weezing, rinie, tuse Insuficiență
respiratorie,
edem laringian,
hipoxie,
bronhospasm,
edem pulmonar
Tulburări
gastro-
intestinale greață Diaree, vărsături, durere
abdominale
Hipersecreție salivară,
gură uscată, incontinență
fecală, Edem oral
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului Urticarie, mâncărimi
inclusiv mâncărimi
eritematoase, mâncărimi Edem facial angioedem
6
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Studii clinice Supraveghere
post-
marketing
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Frecvență
necunoscută**
subcutanat maculo-papulare, prurit,
transpirații
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii, mialgii mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Proteinurie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Reacții la locul
injectării inclusiv
durere la locul
injectării,inflamații,
senzație de arsură,
senzație de rece,
discomfort, eritem,
parestezie
și prurit Dureri la nivelul pieptului,
pirexie, senzație de căldură.Astenie, extravazare la
locul injectării , frisoane Transpirații la
locul injectării
Investigaţii
diagnostice Anormalități la nivelul
electrocardiogramei *,
Creșterea bilirubinei
sanguine,creșterea nivelului
de fier în sânge,creșterea
transaminazelor serice, a
gamma-glutamil
transferază, dehidrogenazei
lactice și creatininei. Scăderea albuminei
sanguine, creșterea
fosfatazei alcaline
*Anormalitățile la nivelul electrocardiogramei includ creșterea QT, scurtarea QT, inversia
parametrului T al electrocardiogramei, prelungirea PR, prelungirea complex a QRS
**deoarece reacțiile nu au fost observate în timpul studiilor clinice cu 4.956 de subiecți, estimarea cea
mai bună ar fi că sunt rare (≥ 1/10,000 la <1/1000).
Cea mai apropriată descriere MedDRA (versiunea 16.1) de termeni este utilizată pentru a descrie
anumite reacții și simptomele acestora.
Rezultatele testelor de laborator au apărut mai ales la pacienţii cu dovezi de insuficienţă hepatică
preexistentă sau cu boli metabolice în antecedente.
Majoritatea acestor evenimente au fost moderate, tranzitorii şi s-au remis spontan după încetarea
administrării, fără efecte reziduale. Nu a fost pusă în evidenţă o corelaţie între reacţiile adverse apărute
şi vârstă, sex sau doza administrată.
La fel ca alți chelați gadolinici, au fost raportate reacții anafilactice/anafilactoide/hipersensibilitate.
Aceste reacții s-au manifestat cu diverse grade de severitate până la șoc anafilactic și deces și a
implicat mai multe sisteme corporale, mai ales respirator, cardiovascular, și/sau sistemul muco-
cutanat.
La pacienți cu istorie în convulsii, tumori cerebrale sau metastaze, sau alte tulburări cerebrale,
convulsiile au fost raportate după administrarea Multihance (a se vedea cap. 4.4 Atenționări și
precauții speciale).
7
S-au raportat următoarele reacţii la locul de administrare, datorate extravazării substanţei de contrast:
durere locală sau senzaţie de arsură, edem,apariţia de vezicule şi, în cazuri rare necroza, atunci când
inflamaţia locală este severă.
A fost raportată, de asemenea, tromboflebita localizată (a se vedea cap. 4.4 Atenționări și precauții
speciale).
S-au raportat cazuri izolate de fibroză sistemică de etiologie nefrogenă determinată de utilizarea
MultiHance la pacienţii la care se administraseră concomitent alte substanţe de contrast care conţin
gadolinium (vezi pct. 4.4).
Populație pediatrică
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacții adverse
Studii clinice
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100)
Tulburări ale sistemului nervos
central Amețeli
Tulburări oculare Durere oculară, edem ocular
Tulburări vasculare Senzația de arsură
Tulburări gastro intestinale Stări de vomă Dureri abdominale
Afecțiuni ale pielii și
țesuturilor subcutanate Mâncărtimi, transpirație excesivă.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Dureri la nivelul pieptului, durere
la locul injectării, pirexie
Reacțiile adverse raportate printre pacienții pediatrici tratați cu Multihance în timpul studiilor clinice și
cele relatate in format tabular mai sus, nu au fost serioase. Reacțiile adverse identificate în timpul
studiilor post marketing au indicat că nivelul de siguranță al Multihance este similar la copii și adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Ca urmare, semnele şi simptomele supradozajului nu au fost
stabilite. S-au administrat doze mai mari de 0,4 mmol/kg la voluntari sănătoşi, fără a fi semnalate
evenimente adverse grave. Cu toate acestea, nu trebuie să se administreze doze mai mari decât cele
recomandate.
În eventualitatea supradozajului, pacientul trebuie ţinut sub observaţie strictă şi trebuie administrat
tratament simptomatic.
MultiHance poate fi îndepărtat prin dializă.Totuşi, nu există date care să susţină iniţierea hemodializei
pentru a preveni sau trata fibroza sistemică de etiologie nefrogenă (FSN).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast pentru IRM, medii de contrast paramagnetice, codul
ATC: V08CA08
În examinarea ficatului, MultiHance poate detecta leziuni nevizualizate la examinarea IRM fără
îmbunătăţire a contrastului, la pacienţii cu neoplasm hepatocelular diagnosticat sau suspectat sau la cei
cu metastaze. Natura leziunilor vizualizate după îmbunătăţirea contrastului cu MultiHance nu a fost
verificată prin investigaţii anatomopatologice.
În plus, când a fost evaluat efectul asupra schemei de tratament, vizualizarea leziunilor prin
îmbunătăţirea contrastului nu a fost asociată întotdeauna cu o modificare a abordării terapeutice.
Gadolinium chelat, gadobenatul de dimeglumină, scurtează timpul de relaxare longitudinal (T1) şi mai
puţin pe cel transversal (T2) al ţesutului protonat.
Relaxivităţile gadobenatului de dimeglumină în soluţie apoasă sunt r
1=4,39 mM-1-1s şi r2=5,56 mM-1-1s
la 20 MHz.
Gadobenatul de dimeglumină prezintă o creştere a relaxivitaţii pornind de la soluţii apoase la soluţii
conţinând proteine plasmatice şi, astfel, valorile r1 şi r2 în plasma umană au fost 9,7, respectiv 12,5.
La nivel hepatic, MultiHance furnizează un semnal puternic şi persistent al parenchimului normal pe
imagine întârziată-T1. Semnalul cu intensitate sporită persistă la un nivel ridicat pentru cel puţin 2 ore
după administrarea dozelor de 0,05 sau de 0,10 mmol/kg. Contrastul între leziunile hepatice localizate
şi parenchimul normal este observat aproape imediat după injectarea in bolus (după 2-3 minute) pe
imagine întârziată dinamică-T1. Contrastul tinde să descrească ca urmare a acumulării în leziunea
nespecifică. În orice caz, eliminarea progresivă a MultiHance din leziuni şi persistenţa unei intensităţi
mărite a semnalului în parenchimul normal sunt considerate că determină o mărire a gradului de
detectare a leziunilor şi o scădere a pragului de detectare la locul leziunii între 40-120 minute după
administrarea de MultiHance.
Datele furnizate de studiile de fază II şi fază III efectuate la pacienţii cu neoplasm hepatic evidenţiază
faptul că MultiHance îmbunătăţeşte scanarea IMR, având o sensibilitate medie de 95% şi o
specificitate medie de 80% în detectarea neoplasmului hepatic sau metastazelor la pacienţii cu grad
înalt de suspiciune a acestor afecţiuni, comparativ cu alte modalităţi de investigaţie imagistică (de
exemplu ultrasonografie intraoperativă, tomografie angioportografică, CTAP sau tomografie după
injectare intraarterială de ulei iodat).
În examinarea creierului şi măduvei spinării, MultiHance intensifică imaginea în ţesuturile normale (în
absenţa barierei hematoencefalice), în tumorile extraaxiale şi la nivelul regiunilor în care bariera
hematoencefalică nu mai este intactă. Datele din studii clinice de fază III, controlate (comparaţia între
grupuri paralele), efectuate pe pacienţi adulţi, au evidenţiat o îmbunătăţire a informaţiilor referitoare la
diagnostic în 32-69% din imaginile obţinute cu MultiHance şi în 35-69% din imaginile obţinute cu un
comparator activ. În studiile clinice de fază III ce au vizat populaţia pediatrică s-a remarcat
îmbunătăţirea informaţiei diagnostice (legată de vizualizarea marginii de delimitare a leziunii, de
morfologia internă lezională şi de îmbunătăţirea contrastului lezional) în cazurile în care s-a utilizat
MultiHance ca substanţă de contrast, în comparaţie cu investigaţiile realizate fără substanţă de
contrast.
În două studii clinice în care s-a urmărit compararea încrucişată a răspunsului intraindividual obţinut
după administrarea de 0,1 mmoli/ kgcorp Multihance versus 0,1mmoli/kgcorp a doi comparatori
activi (gadopentetat de dimeglumină sau gadodiamidă) la pacienţi cu afecţiuni confirmate sau
suspectate la nivelul creierului sau măduvei spinării şi care au efectuat un examen IRM la nivel SNC
(sistem nervos central), MultiHance a furnizat o intensitate sporită a semnalului la nivelul leziunilor, a
contrastului optimal fără zgomot de imagine şi a adus îmbunătăţiri în vizualizarea leziunilor cerebrale
(contrast lezional la nivel cerebral îmbunătăţit), semnificative statistic (p<0,001), precum şi o
vizualizare mai bună (p<0,001) a leziunilor SNC în imaginile obţinute cu scanere Tesla 1.5, asa cum
sunt prezentate in tabelul de mai jos:
Obiectivele stabilite în Imbunătăţirea furnizată de Valoarea Imbunătăţirea furnizată Valoarea
9
ceea ce priveşte
vizualizarea leziunilor
SNC MultiHance în comparaţie
cu gadopentetatul de
dimeglumină
(Studiul MH-109) (n=151) p de MultiHance în
comparaţie cu
gadodiamida
(Studiul MH-130)
(n=113) p
Definirea extinderii
afecţiunii SNC 25% to 30% 51% sau >60%, în funcţie de localizarea vasculară).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Modelul farmacocinetic la om a fost foarte bine descris utilizând un model biexponenţial de regresie.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie şi eliminare se situează între 0,085-0,117 ore,
respectiv 1,17-1,68 ore.
Volumul total de distribuţie situat între 0,170-0,248 l/kg arată că acest medicament este distribuit în
plasmă şi spaţiul extracelular.
Ionul gadobenat este rapid îndepărtat din plasmă şi este eliminat în majoritate prin urină şi o mică
cantitate prin bilă. Clearance-ul total plasmatic cuprins între 0,098-0,133 l/oră şi kg şi clearance-ul
renal cuprins între 0,082-0,104 l/oră şi kg arată că acest medicament este eliminat preponderent prin
filtrare glomerulară. Concentraţia plasmatică şi valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp
(ASC) arată o dependenţă liniară cu doza administrată, semnificativă statistic.
Ionul gadobenat este excretat ca atare prin urină, în cantităţi corespunzând la 78%-94% din doza
injectată după 24 ore. 2-4% din doză este regasită în fecale.
Lezarea barierei hematoencefalice sau o vascularizaţie anormală permit pătrunderea ionului gadobenat
la nivelul leziunii.
Rezultatele studiilor pediatrice au demonstrat că timpii de înjumătăţire ai distribuţiei şi eliminării,
volumul de distribuţie şi clearance-ul sanguin au fost similare, indiferent de vârsta copiilor şi a
adolescenţilor înrolaţi şi au fost comparabile cu cele înregistrate la subiecţii adulţi sănătoşi care au
primit aceeaşi doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
Experimentele la animale au relevat o toleranţă locală redusă la MultiHance, în special în cazul
administrării accidentale paravenoase, când au apărut reacţii locale severe cum sunt necroze şi escare.
Toleranţa locală în cazul administrării accidentale intraarteriale nu a fost investigată, de aceea este
foarte important să se asigure măsuri de siguranţă pentru ca acul sau canula să fie introduse corect,
într-o venă (vezi 4.2).
Sarcina şi alăptarea
Studiile la şobolani după administrarea intravenoasă de doze zilnice de gadobenat de dimeglumină nu
au pus în evidenţă afectarea dezvoltării embrionilor sau fetuşilor. De asemenea, la şobolani, nu s-au
semnalat reacţii adverse în ceea ce priveşte dezvoltarea fizică şi comportamentală a descendenţilor.
Totuşi, după administrări repetate de doze zilnice la iepuri s-au raportat cazuri izolate de modificări
scheletice şi două cazuri de malformaţii viscerale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după extragerea în seringă.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, prevăzut cu dop elastomeric şi capac din Al, a câte 5 ml, 10 ml,
15 ml sau 20 ml soluţie injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
MultiHance trebuie aspirat în seringă imediat înainte de utilizare şi nu trebuie diluat.
Înainte de utilizare trebuie examinat conţinutul şi sistemul de închidere, pentru a se asigura că acestea
sunt intacte iar soluţia nu prezintă modificări de culoare şi particule în suspensie.
Orice cantitate de medicament rămasă neutilizată trebuie aruncată.
Eticheta autocolantă de pe flacoane trebuie lipită în înregistrările pacientului pentru a permite
11
înregistrarea exactă a gadoliniumului, agentul de contrast utilizat. Doza utilizată trebuie, de asemenea,
să fie înregistrată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bracco IMAGING S.p.A.
Via Egidio Folli 50, I-20134 Milano, Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7713/2006/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
MultiHance 0,5M soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml soluţie injectabilă conţine: acid gadobenic 334 mg (0,5 M) sub formă de sare de dimeglumină
(gadobenat de dimeglumină 529 mg=acid gadobenic 334 mg + meglumin 195 mg).
5 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 1670 mg (2,5 mmoli) sub formă de sare de
dimeglumină [gadobenat de dimeglumină 2645 mg = acid gadobenic 1670 mg + meglumin 975 mg]
10 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 3340 mg (5 mmoli) sub formă de sare de dimeglumină
[gadobenat de dimeglumină 5290 mg = acid gadobenic 3340 mg + meglumin 1950 mg]
15 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 5010 mg (7,5 mmoli) sub formă de sare de
dimeglumină [gadobenat de dimeglumină 7935 = acid gadobenic 5010 mg + meglumin 2925 mg]
20 ml soluţie injectabilă conţin: acid gadobenic 6680 mg (10 mmoli) sub formă de sare de
dimeglumină [gadobenat de dimeglumină 10580 mg = acid gadobenic 6680 mg + meglumin 3900 mg]
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie apoasă limpede, incoloră sau de culoare slab gălbuie, disponibilă în flacon din sticlă incoloră.
Osmolalitate la 37ºC: 1,97 osmol/kg
Vâscozitate la 37ºC: 5,3 mPa.s
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acest medicament este utilizat doar în scop diagnostic.
MultiHance este o substanţă de contrast paramagnetică, utilizată pentru examinarea în scop diagnostic
prin Imagistica prin Rezonanţă Magnetică (IRM), indicată pentru:
Examenul IRM al ficatului, pentru detectarea leziunilor hepatice focale, la pacienţii cu neoplasm
hepatic primar (de exemplu carcinom hepatocelular) diagnosticat sau suspectat sau la cei cu metastaze.
Examenul IRM al creierului sau măduvei spinării, în cadrul căruia îmbunătăţeşte detectarea
leziunilor şi furnizează informaţii suplimentare, comparativ cu cele obţinute prin examenul IRM fără
substanţă de contrast.
Angiografia prin rezonanţă magnetică, în cadrul căreia îmbunătăţeşte acurateţea diagnosticului
pentru detectarea bolilor vasculare cu stenoză ocluzivă semnificativă clinic, la pacienţii cu boli
vasculare ale arterelor abdominale sau periferice, suspectate sau diagnosticate.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Examenul IRM al ficatului: la pacienţii adulţi, doza recomandată este de 0,05 mmol/kg. Aceasta
corespunde la 0,1 ml/kg din soluţia MultiHance 0,5 M.
Examenul IRM al creierului sau măduvei spinării: la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta
mai mare de 2 ani, doza recomandată este de 0,1 mmol/kg. Aceasta corespunde la 0,2 ml/kg din
soluţia MultiHance 0,5 M.
Angiografia prin rezonanţă magnetică: la pacienţii adulţi, doza recomandată este de 0,1 mmol/kg.
Aceasta corespunde la 0,2 ml/kg din soluţia MultiHance 0,5 M.
Soluţia injectabilă MultiHance trebuie extrasă din flacon în seringă imediat înainte de utilizare şi nu
trebuie diluată. Orice medicament rămas neutilizat trebuie aruncat şi nu trebuie utilizat pentru alte
examinări IRM.
Pentru a reduce la minim eventualele riscuri ale administrării paravenoase este important ca
investigatorul să se asigure înainte de administrare de poziţionarea corectă a acului/cateterului în venă.
Examinarea ficatului, creierului şi măduvei spinării: medicamentul trebuie administrat intravenos in
bolus sau prin injectare lentă (10 ml/min).
Angiografia prin rezonanţă magnetică: medicamentul trebuie administrat intravenos in bolus, manual
sau prin intermediul unui sistem injector automat.
Injectarea trebuie urmată de o spălare cu soluţie salină.
Captarea imaginilor după utilizarea substanţei de contrast
Ficat Imagini dinamice: Imediat după injectarea in bolus.
Imagini întârziate: Între 40 şi 120 minute după injectare, în funcţie de
necesarul imagistic individual.
Creier şi măduva
spinării
Până la 60 minute de la administrare
ARM Imediat după administrare, cu o întârziere a timpului de scanare calculată pe
baza testului bolus sau a tehnicii de determinare a bolusului administrat prin
intermediul sistemului injector automat.
Dacă nu este utilizată o tehnică de detectare automată a contrastului în timpul
administrării in bolus, trebuie utilizat un test de injectare in bolus a unei doze
de ≤ 2 ml MultiHance soluţie injectabilă, pentru a calcula timpul de întârziere
adecvat scanării.
Sân Captarea de imagini dinamice în ponderaţie T1 , secvență gradient eco cu timp
de rezoluție 2 minute sau mai puțin, trebuie achiziționat înainte de injectarea
contrastului și repetată de câteva ori pe o perioadă de 5 până la 8 minute după
injectare rapidă intravenoasă de bolus.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Administrarea MultiHance trebuie evitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (FRG<30
ml/min/1,73 m
2) şi la pacienţii în perioada perioperatorie a a unui transplant de ficat excepţie făcând
cazurile când informaţiile diagnostice sunt esenţiale şi nu se pot obţine fără IRM. (vezi pct. 4.4). Dacă
administrarea MultiHance nu poate fi evitată, doza nu trebuie să depăşească 0,1 mmol/kg corp când
este utilizat pentru examenul IRM al creierului sau măduvei spinale sau angiografie prin rezonanţă
magnetică şi 0,05 mmol/kg corp când este utilizat pentru examenul IRM al ficatului. În timpul unei
proceduri trebuie utilizată o singură doză de MultiHance. Din cauze lipsei de informaţii referitoare la
administrarea repetată, MultiHance nu trebuie administrat la intervale mai mici de 7 zile.
3
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică deoare insuficiența hepatică are
efect minima supra farmacocineticii Multihance
Persoane în vârstă (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Nu este necesară ajustarea dozelor. Trebuie avute în vedere precauţii pentru persoanele în vârstă (vezi
pct. 4.4)
Siguranţa şi eficacitatea administrării MultiHance în IRM ale ficatului şi arterelor la pacienţii cu vârsta
sub 18 ani nu a fost stabilită. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea MultiHance la această
categorie de pacienţi.
4.3 Contraindicaţii
MultiHance este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate la oricare dintre substanţele conţinute.
MultiHance nu trebuie administrat la pacienţii cu antecedente de alergie sau reacţii adverse la alţi
compuşi chelaţi de guadolinium.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă 15 minute după examinare, deoarece majoritatea reacţiilor
adverse severe apar în acest interval de timp. Pacienţii trebuie să rămână în spital aproximativ 1 oră
dupa efectuarea examinării.
Măsurile de siguranţă care trebuie luate în cazul administrării de MultiHance sunt aceleaşi ca pentru
orice altă investigaţie prin IRM, de exemplu excluderea pacienţilor care au implantate obiecte
feromagnetice, cum sunt pacemakere sau clips-uri vasculare feromagnetice.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu boli cardiovasculare.
MultiHance trebuie administrat numai de către personal specializat, în spital sau în clinici în care
există o secţie de terapie intensivă şi având la dispoziţie în permanenţă mijloace de resuscitare cardio-
pulmonară (RCP).
În timpul depozitării pot fi eliberate de către substanţa activă - gadobenat de dimeglumină cantităţi
mici de alcool benzilic (<0,2%). Ca urmare, MultiHance nu trebuie administrat la pacienţii cu
sensibilitate cunoscută la alcoolul benzilic.
La fel ca pentru alţi compuşi chelaţi de gadoliniu, o altă investigaţie IRM cu contrast îmbunătăţit nu
trebuie efectuată decât după minim 7 ore de la investigaţia anterioară, pentru a permite eliminarea
substanţei de contrast din organism.
Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie strictă 15 minute după examinare, deoarece majoritatea reacţiilor
adverse severe apar în acest interval de timp. Pacienţii trebuie să rămână în spital aproximativ 1 oră
dupa efectuarea examinării.
Măsurile de siguranţă care trebuie luate în cazul administrării de MultiHance sunt aceleaşi ca pentru
orice altă investigaţie prin IRM, de exemplu excluderea pacienţilor care au implantate obiecte
feromagnetice, cum sunt pacemakere sau clips-uri vasculare feromagnetice.
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu boli cardiovasculare.
Posibilitatea de apariţie a convulsiilor în timpul examinării poate fi crescută la pacienţii care suferă de
epilepsie sau care prezintă leziuni cerebrale Sunt necesare măsuri de precauţie suplimentare în timpul
examinării acestor pacienţi (de exemplu, monitorizarea pacienţilor), având la dispoziţie echipament
medical şi medicamentele recomandate în tratamentul de urgenţă al convulsiilor, dacă acestea apar.
4
MultiHance trebuie administrat numai de către personal specializat, în spital sau în clinici în care
există o secţie de terapie intensivă şi având la dispoziţie în permanenţă mijloace de resuscitare cardio-
pulmonară (RCP).
Reacţii de hipersensibilitate
La fel ca pentru alţi compuşi chelaţi de gadoliniu, întotdeauna trebuie luată în considerare posibilitatea
de apariţie a unei reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice severe, care pun în pericol
viaţa sau letale ori reacţii anafilactoide care afectează unul sau mai multe aparate/sisteme ale
organismului, în special pe cel respirator, cardiovascular ori pielea/mucoasele, în special la pacienţii
cu antecedente de astm bronşic sau alte afecţiuni alergice.
Înainte de administrarea MultiHance trebuie asigurată disponibilitatea personalului medical specializat
şi medicamentele recomandate în tratamentul de urgenţă al reacţiilor de hipersensibilitate.
În timpul depozitării pot fi eliberate de către substanţa activă - gadobenat de dimeglumină cantităţi
nesemnificative de alcool benzilic (<0,2%). Cu toate acestea, MultiHance nu trebuie administrat la
pacienţii cu sensibilitate cunoscută la alcoolul benzilic.
La fel ca pentru alţi compuşi chelaţi de gadoliniu, o altă investigaţie IRM cu contrast îmbunătăţit nu
trebuie efectuată decât după minim 7 ore de la investigaţia anterioară, pentru a permite eliminarea
substanţei de contrast din organism.
Este necesară precauţia pentru a evita extravazarea locală în timpul administrării intravenoase a
MultiHance. Dacă apar reacţiile locale datorate extravazării, acestea vor fi evaluate şi tratate
corespunzător (ase vedea cap. 4.8 Efecte adverse).
Insuficienţă renală
Înainte de administrarea MultiHance, se recomandă investigarea funcţiei renale prin teste de
laborator.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 m
2) au fost
raportate cazuri de fibroză sistemică de etiologie nefrogenă, asociată cu utilizarea unor substanţe de
contrast care conţin gadobenat de dimeglumină. Pacienţii cu transplant de ficat prezintă un risc
particular deoarece incidenţa apariţiei insuficienţei renale acute este crescută la acest grup de pacienţi.
Deoarece există posibilitatea de apariţie a fibrozei sistemice de etiologie nefrogenă, determinată de
utilizarea MultiHance, administrarea acestui medicament trebuie evitată la pacienţii cu insuficienţă
renală severă şi în perioada preoperatorie unui transplant hepatic, cu excepţia cazului în care
informaţiile diagnostice furnizate de această tehnică sunt considerate esenţiale şi nu pot fi obţinute prin
alte metode.
Efectuarea unei şedinţe de hemodializă la scurt timp după administrarea de MultiHance poate fi utilă
pentru eliminarea MultiHance din organism. Nu există date care să susţină iniţierea hemodializei
pentru a preveni sau trata fibroza sistemică de etiologie nefrogenă la pacienţii care nu efectuează deja
şedinţe de hemodializă.
Vârstnici
Deoarece clearance-ul gadobenatului de dimeglumină poate fi afectat de vârstă, este deosebit de
important ca pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau mai mult să fie investigaţi pentru evidenţierea unei
disfuncţii renale.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente.
Nu au fost semnalate interacţiuni cu alte
medicamente pe parcursul experienţei clinice cu MultiHance.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
5
Nu sunt disponibile date privind utilizarea gadobenatului de dimeglumină la gravide. Studiile la
animale au pus în evidenţă toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze repetate (vezi pct 5.3).
MultiHance nu trebuie admininistrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care condiţiile clinice
ale femeii necesită acest lucru.
Alăptarea
Agenţii de contrast conţinând gadolinium sunt excretaţi în laptele matern în cantităţi foarte mici (vezi
pct. 5.3). La doze clinice, nu sunt anticipate efecte asupra nou-născutului ca urmare a cantităţii mici
excretate în lapte şi absorbţiei scăzute în intestin. Având în vedere că relevanţa clinică a acestei
informaţii nu este cunoscută, alăptarea trebuie întreruptă înaintea administrării de MultiHance şi cel
puţin 24 ore după administrare.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacocinetic şi farmacodinamic, MultiHance nu are nicio influenţă sau are
influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse s-au observat în timpul studiilor clinice efectuatela dezvoltarea
Multihance.
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Studii clinice Supraveghere
post-
marketing
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Frecvență
necunoscută**
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacții
anafilactice/anafilactoide,
Reacții de
hipersensibilitate Șoc anafilactic
Infecții și
infestări nazofaringite
Tulburări ale
sistemului
nervos
central cefalee Parestezie, hipoestezie,
amețeli, disgeuzie
Hiperestezie, convulsii,
sincope, tremor,
parosmie Pierderea
cunoștiinței
Tulburări
oculare
Perturbări ale vederii Conjuctivite
Tulburări
cardiace Tahicardie, fibrilație
atrială, bloc atrioventricular
de gard 1,
Aritmii, ischemie
miocardică, bradicardie Arest cardiac,
cianoză
Tulburări
vasculare Hipertensiune,Hipotensiune
vasodilatație
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale rinite
Dispnee, laringospasm,
weezing, rinie, tuse Insuficiență
respiratorie,
edem laringian,
hipoxie,
bronhospasm,
edem pulmonar
Tulburări
gastro-
intestinale greață Diaree, vărsături, durere
abdominale
Hipersecreție salivară,
gură uscată, incontinență
fecală, Edem oral
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului Urticarie, mâncărimi
inclusiv mâncărimi
eritematoase, mâncărimi Edem facial angioedem
6
Clasificare
pe aparate,
sisteme şi
organe Studii clinice Supraveghere
post-
marketing
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi
<1/1000) Frecvență
necunoscută**
subcutanat maculo-papulare, prurit,
transpirații
Tulburări
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv Dorsalgii, mialgii mialgie
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
Proteinurie
Tulburări
generale şi la
nivelul
locului de
administrare Reacții la locul
injectării inclusiv
durere la locul
injectării,inflamații,
senzație de arsură,
senzație de rece,
discomfort, eritem,
parestezie
și prurit Dureri la nivelul pieptului,
pirexie, senzație de căldură.Astenie, extravazare la
locul injectării , frisoane Transpirații la
locul injectării
Investigaţii
diagnostice Anormalități la nivelul
electrocardiogramei *,
Creșterea bilirubinei
sanguine,creșterea nivelului
de fier în sânge,creșterea
transaminazelor serice, a
gamma-glutamil
transferază, dehidrogenazei
lactice și creatininei. Scăderea albuminei
sanguine, creșterea
fosfatazei alcaline
*Anormalitățile la nivelul electrocardiogramei includ creșterea QT, scurtarea QT, inversia
parametrului T al electrocardiogramei, prelungirea PR, prelungirea complex a QRS
**deoarece reacțiile nu au fost observate în timpul studiilor clinice cu 4.956 de subiecți, estimarea cea
mai bună ar fi că sunt rare (≥ 1/10,000 la <1/1000).
Cea mai apropriată descriere MedDRA (versiunea 16.1) de termeni este utilizată pentru a descrie
anumite reacții și simptomele acestora.
Rezultatele testelor de laborator au apărut mai ales la pacienţii cu dovezi de insuficienţă hepatică
preexistentă sau cu boli metabolice în antecedente.
Majoritatea acestor evenimente au fost moderate, tranzitorii şi s-au remis spontan după încetarea
administrării, fără efecte reziduale. Nu a fost pusă în evidenţă o corelaţie între reacţiile adverse apărute
şi vârstă, sex sau doza administrată.
La fel ca alți chelați gadolinici, au fost raportate reacții anafilactice/anafilactoide/hipersensibilitate.
Aceste reacții s-au manifestat cu diverse grade de severitate până la șoc anafilactic și deces și a
implicat mai multe sisteme corporale, mai ales respirator, cardiovascular, și/sau sistemul muco-
cutanat.
La pacienți cu istorie în convulsii, tumori cerebrale sau metastaze, sau alte tulburări cerebrale,
convulsiile au fost raportate după administrarea Multihance (a se vedea cap. 4.4 Atenționări și
precauții speciale).
7
S-au raportat următoarele reacţii la locul de administrare, datorate extravazării substanţei de contrast:
durere locală sau senzaţie de arsură, edem,apariţia de vezicule şi, în cazuri rare necroza, atunci când
inflamaţia locală este severă.
A fost raportată, de asemenea, tromboflebita localizată (a se vedea cap. 4.4 Atenționări și precauții
speciale).
S-au raportat cazuri izolate de fibroză sistemică de etiologie nefrogenă determinată de utilizarea
MultiHance la pacienţii la care se administraseră concomitent alte substanţe de contrast care conţin
gadolinium (vezi pct. 4.4).
Populație pediatrică
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacții adverse
Studii clinice
Frecvente
(≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100)
Tulburări ale sistemului nervos
central Amețeli
Tulburări oculare Durere oculară, edem ocular
Tulburări vasculare Senzația de arsură
Tulburări gastro intestinale Stări de vomă Dureri abdominale
Afecțiuni ale pielii și
țesuturilor subcutanate Mâncărtimi, transpirație excesivă.
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Dureri la nivelul pieptului, durere
la locul injectării, pirexie
Reacțiile adverse raportate printre pacienții pediatrici tratați cu Multihance în timpul studiilor clinice și
cele relatate in format tabular mai sus, nu au fost serioase. Reacțiile adverse identificate în timpul
studiilor post marketing au indicat că nivelul de siguranță al Multihance este similar la copii și adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. Ca urmare, semnele şi simptomele supradozajului nu au fost
stabilite. S-au administrat doze mai mari de 0,4 mmol/kg la voluntari sănătoşi, fără a fi semnalate
evenimente adverse grave. Cu toate acestea, nu trebuie să se administreze doze mai mari decât cele
recomandate.
În eventualitatea supradozajului, pacientul trebuie ţinut sub observaţie strictă şi trebuie administrat
tratament simptomatic.
MultiHance poate fi îndepărtat prin dializă.Totuşi, nu există date care să susţină iniţierea hemodializei
pentru a preveni sau trata fibroza sistemică de etiologie nefrogenă (FSN).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast pentru IRM, medii de contrast paramagnetice, codul
ATC: V08CA08
În examinarea ficatului, MultiHance poate detecta leziuni nevizualizate la examinarea IRM fără
îmbunătăţire a contrastului, la pacienţii cu neoplasm hepatocelular diagnosticat sau suspectat sau la cei
cu metastaze. Natura leziunilor vizualizate după îmbunătăţirea contrastului cu MultiHance nu a fost
verificată prin investigaţii anatomopatologice.
În plus, când a fost evaluat efectul asupra schemei de tratament, vizualizarea leziunilor prin
îmbunătăţirea contrastului nu a fost asociată întotdeauna cu o modificare a abordării terapeutice.
Gadolinium chelat, gadobenatul de dimeglumină, scurtează timpul de relaxare longitudinal (T1) şi mai
puţin pe cel transversal (T2) al ţesutului protonat.
Relaxivităţile gadobenatului de dimeglumină în soluţie apoasă sunt r
1=4,39 mM-1-1s şi r2=5,56 mM-1-1s
la 20 MHz.
Gadobenatul de dimeglumină prezintă o creştere a relaxivitaţii pornind de la soluţii apoase la soluţii
conţinând proteine plasmatice şi, astfel, valorile r1 şi r2 în plasma umană au fost 9,7, respectiv 12,5.
La nivel hepatic, MultiHance furnizează un semnal puternic şi persistent al parenchimului normal pe
imagine întârziată-T1. Semnalul cu intensitate sporită persistă la un nivel ridicat pentru cel puţin 2 ore
după administrarea dozelor de 0,05 sau de 0,10 mmol/kg. Contrastul între leziunile hepatice localizate
şi parenchimul normal este observat aproape imediat după injectarea in bolus (după 2-3 minute) pe
imagine întârziată dinamică-T1. Contrastul tinde să descrească ca urmare a acumulării în leziunea
nespecifică. În orice caz, eliminarea progresivă a MultiHance din leziuni şi persistenţa unei intensităţi
mărite a semnalului în parenchimul normal sunt considerate că determină o mărire a gradului de
detectare a leziunilor şi o scădere a pragului de detectare la locul leziunii între 40-120 minute după
administrarea de MultiHance.
Datele furnizate de studiile de fază II şi fază III efectuate la pacienţii cu neoplasm hepatic evidenţiază
faptul că MultiHance îmbunătăţeşte scanarea IMR, având o sensibilitate medie de 95% şi o
specificitate medie de 80% în detectarea neoplasmului hepatic sau metastazelor la pacienţii cu grad
înalt de suspiciune a acestor afecţiuni, comparativ cu alte modalităţi de investigaţie imagistică (de
exemplu ultrasonografie intraoperativă, tomografie angioportografică, CTAP sau tomografie după
injectare intraarterială de ulei iodat).
În examinarea creierului şi măduvei spinării, MultiHance intensifică imaginea în ţesuturile normale (în
absenţa barierei hematoencefalice), în tumorile extraaxiale şi la nivelul regiunilor în care bariera
hematoencefalică nu mai este intactă. Datele din studii clinice de fază III, controlate (comparaţia între
grupuri paralele), efectuate pe pacienţi adulţi, au evidenţiat o îmbunătăţire a informaţiilor referitoare la
diagnostic în 32-69% din imaginile obţinute cu MultiHance şi în 35-69% din imaginile obţinute cu un
comparator activ. În studiile clinice de fază III ce au vizat populaţia pediatrică s-a remarcat
îmbunătăţirea informaţiei diagnostice (legată de vizualizarea marginii de delimitare a leziunii, de
morfologia internă lezională şi de îmbunătăţirea contrastului lezional) în cazurile în care s-a utilizat
MultiHance ca substanţă de contrast, în comparaţie cu investigaţiile realizate fără substanţă de
contrast.
În două studii clinice în care s-a urmărit compararea încrucişată a răspunsului intraindividual obţinut
după administrarea de 0,1 mmoli/ kgcorp Multihance versus 0,1mmoli/kgcorp a doi comparatori
activi (gadopentetat de dimeglumină sau gadodiamidă) la pacienţi cu afecţiuni confirmate sau
suspectate la nivelul creierului sau măduvei spinării şi care au efectuat un examen IRM la nivel SNC
(sistem nervos central), MultiHance a furnizat o intensitate sporită a semnalului la nivelul leziunilor, a
contrastului optimal fără zgomot de imagine şi a adus îmbunătăţiri în vizualizarea leziunilor cerebrale
(contrast lezional la nivel cerebral îmbunătăţit), semnificative statistic (p<0,001), precum şi o
vizualizare mai bună (p<0,001) a leziunilor SNC în imaginile obţinute cu scanere Tesla 1.5, asa cum
sunt prezentate in tabelul de mai jos:
Obiectivele stabilite în Imbunătăţirea furnizată de Valoarea Imbunătăţirea furnizată Valoarea
9
ceea ce priveşte
vizualizarea leziunilor
SNC MultiHance în comparaţie
cu gadopentetatul de
dimeglumină
(Studiul MH-109) (n=151) p de MultiHance în
comparaţie cu
gadodiamida
(Studiul MH-130)
(n=113) p
Definirea extinderii
afecţiunii SNC 25% to 30% 51% sau >60%, în funcţie de localizarea vasculară).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Modelul farmacocinetic la om a fost foarte bine descris utilizând un model biexponenţial de regresie.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie şi eliminare se situează între 0,085-0,117 ore,
respectiv 1,17-1,68 ore.
Volumul total de distribuţie situat între 0,170-0,248 l/kg arată că acest medicament este distribuit în
plasmă şi spaţiul extracelular.
Ionul gadobenat este rapid îndepărtat din plasmă şi este eliminat în majoritate prin urină şi o mică
cantitate prin bilă. Clearance-ul total plasmatic cuprins între 0,098-0,133 l/oră şi kg şi clearance-ul
renal cuprins între 0,082-0,104 l/oră şi kg arată că acest medicament este eliminat preponderent prin
filtrare glomerulară. Concentraţia plasmatică şi valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în
funcţie de timp
(ASC) arată o dependenţă liniară cu doza administrată, semnificativă statistic.
Ionul gadobenat este excretat ca atare prin urină, în cantităţi corespunzând la 78%-94% din doza
injectată după 24 ore. 2-4% din doză este regasită în fecale.
Lezarea barierei hematoencefalice sau o vascularizaţie anormală permit pătrunderea ionului gadobenat
la nivelul leziunii.
Rezultatele studiilor pediatrice au demonstrat că timpii de înjumătăţire ai distribuţiei şi eliminării,
volumul de distribuţie şi clearance-ul sanguin au fost similare, indiferent de vârsta copiilor şi a
adolescenţilor înrolaţi şi au fost comparabile cu cele înregistrate la subiecţii adulţi sănătoşi care au
primit aceeaşi doză.
5.3 Date preclinice de siguranţă
10
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
Experimentele la animale au relevat o toleranţă locală redusă la MultiHance, în special în cazul
administrării accidentale paravenoase, când au apărut reacţii locale severe cum sunt necroze şi escare.
Toleranţa locală în cazul administrării accidentale intraarteriale nu a fost investigată, de aceea este
foarte important să se asigure măsuri de siguranţă pentru ca acul sau canula să fie introduse corect,
într-o venă (vezi 4.2).
Sarcina şi alăptarea
Studiile la şobolani după administrarea intravenoasă de doze zilnice de gadobenat de dimeglumină nu
au pus în evidenţă afectarea dezvoltării embrionilor sau fetuşilor. De asemenea, la şobolani, nu s-au
semnalat reacţii adverse în ceea ce priveşte dezvoltarea fizică şi comportamentală a descendenţilor.
Totuşi, după administrări repetate de doze zilnice la iepuri s-au raportat cazuri izolate de modificări
scheletice şi două cazuri de malformaţii viscerale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după extragerea în seringă.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, prevăzut cu dop elastomeric şi capac din Al, a câte 5 ml, 10 ml,
15 ml sau 20 ml soluţie injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
MultiHance trebuie aspirat în seringă imediat înainte de utilizare şi nu trebuie diluat.
Înainte de utilizare trebuie examinat conţinutul şi sistemul de închidere, pentru a se asigura că acestea
sunt intacte iar soluţia nu prezintă modificări de culoare şi particule în suspensie.
Orice cantitate de medicament rămasă neutilizată trebuie aruncată.
Eticheta autocolantă de pe flacoane trebuie lipită în înregistrările pacientului pentru a permite
11
înregistrarea exactă a gadoliniumului, agentul de contrast utilizat. Doza utilizată trebuie, de asemenea,
să fie înregistrată.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Bracco IMAGING S.p.A.
Via Egidio Folli 50, I-20134 Milano, Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7713/2006/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
