MYLERAN
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Myleran, 2 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine busulfan 2 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 92,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, având grevat pe o parte “GXEF3” şi pe
cealaltă „M”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Myleran este indicat ca tratament adjuvant înainte de transplantul de celule hematopoetice
progenitoare, la pacienţii la care asocierea de busulfan şi ciclofosfamidă administrate în doze mari,
este considerată cea mai bună opţiune disponibilă.
Myleran este indicat în tratamentul paleativ al fazei cronice a leucemiei granulocitare cronice.
Myleran este eficace în obţinerea remisiunilor prelungite din policitemia vera, în special în cazurile cu
trombocitoză marcată.
Myleran poate fi util în cazuri selecţionate de trombocitemie esenţială şi mielofibroză.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatele filmate de Myleran se administrează de obicei în cure sau în administrare continuă.
Doza trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte, sub control clinic şi hematologic strict. Dacă un
pacient necesită o doză zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimate filmatelor disponibile de
Myleran, aceasta se obţine prin introducerea uneia sau mai multor zile libere (fără Myleran).
Comprimatele filmate nu trebuie divizate (vezi pct. 6.6).
Pacienţi obezi
În cazul pacienţilor obezi dozarea se face în funcţie de suprafaţa corporală sau de greutatea corporală
ideală ajustată (vezi pct. 5.2).
Literatura de specialitate trebuie consultată pentru detalii complete privind schemele de tratament.
Tratamentul adjuvant inaintea transplantului de celule hematopoietice progenitoare
Adulţi
2
Tratamentul se începe cu şapte zile inainte de transplant: timp de patru zile se administrează Myleran,
doza recomandată pentru pacienţii adulţi fiind de 1 mg/kg la fiecare 6 ore; la 24 ore după ultima doză
de Myleran se începe tratamentul cu ciclofosfamidă, timp de două zile, în doze de 60 mg/kg pe zi.
(vezi pct. 4.4 si 4.5)
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată de Myleran la copii este o doză cumulativă aflată în intervalul 480 până la
600 mg/m
2. Schema convenţională de dozare pentru pregătirea pentru transplantul de celule
hematopoietice este de 30 până la 37,5 mg/m² la interval de 6 ore timp de 4 zile, începând cu şapte zile
înainte de transplant (vezi pct. 5.2). Doza de ciclofosfamidă este aceeaşi cu cea pentru adulţi.
Leucemia granulocitară cronică
Inducţia la adulţi
Tratamentul este iniţiat de îndată ce se pune diagnosticul.
Doza este de 0,06 mg/kg şi zi, cu o doză maximă iniţială de 4 mg, care poate fi administrată în priză
unică.
Există o variaţie individuală a răspunsului la Myleran şi un procent foarte mic din pacienţi pot fi
extrem de sensibili (vezi pct. 4.4).
Hemoleucograma trebuie urmărită cel puţin o dată pe săptămână pe parcursul perioadei de inducţie şi
poate fi utilă efectuarea unui grafic pe hârtie milimetrică.
Doza trebuie crescută doar dacă răspunsul la tratament este inadecvat după trei săptămâni.
Tratamentul trebuie continuat până când numărul total de leucocite a scăzut între 15.000 şi 25.000 /
mm
3 (tipic între 12 până la 20 săptămâni). Tratamentul poate fi atunci întrerupt, după care poate urma
o nouă scădere a numărului leucocitelor în următoarele două săptămâni.
Continuarea tratamentului cu doza de inducţie după acest moment sau apariţia scăderii numărului de
trombocite sub 100.000 / mm
3 se asociază cu un risc semnificativ de aplazie medulară prelungită şi
posibil ireversibilă.
Tratamentul de întreţinere la adulţi
Controlul leucemiei poate fi atins pe perioade lungi de timp fără a se necesita tratament suplimentar cu
Myleran; curele ulterioare se administrează de obicei atunci când numărul de leucocite creşte la 50.000
/ mm
3 sau simptomele reapar.
Unii medici preferă să administreze terapie de întreţinere continuă. Tratamentul continuu este mai
practic atunci când durata remisiunilor nemenţinute este scurtă.
Scopul este de a menţine un număr de leucocite între 10.000 şi 15.000 / mm
3, iar hemoleucogramele
trebuie efectuate cel puţin din patru în patru săptămâni. Doza de întreţinere obişnuită este în medie 0,5
până la 2 mg/zi, dar necesităţile individuale pot fi mult mai scăzute. Dacă un pacient necesită o doză
zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimatelor filmate disponibile de Myleran, aceasta poate
fi obţinută prin introducerea uneia sau a mai multor zile libere, fără Myleran, între zilele de tratament.
NOTĂ: trebuie folosite doze mai scăzute de Myleran dacă se asociază cu alte citotoxice (vezi pct. 4.5
şi 4.8).
Copii şi adolescenţi
Leucemia granulocitară cronică este foarte rară la această grupă de vârstă.
Myleran poate fi folosit în tratamentul bolii cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph pozitiv), dar
varianta cu Ph negativ juvenilă răspunde prost la tratament.
Policitemia vera
Doza uzuală este de 4-6 mg zilnic, continuat pe o durată de patru până la şase săptămâni, sub
monitorizare atentă a hemoleucogramei, în special a numărului de trombocite.
Curele ulterioare sunt impuse de apariţia recăderii; ca alternativă se poate administra ca terapie de
întreţinere cu o doză de aproximativ jumătate din doza de inducţie.
Dacă policitemia este controlată în principal prin flebotomie, pot fi administrate cure scurte de
Myleran cu unicul scop de a controla numărul trombocitelor.
Mielofibroza
3
Doza iniţială obişnuită este de 2 - 4 mg zilnic.
Se impune un control hematologic foarte strict datorită sensibilităţii extreme a măduvei osoase în
această afecţiune.
Trombocitemia esențială
Doza obişnuită este de 2 până la 4 mg zilnic.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă numărul total de leucocite scade sub 5.000 / mm3 sau numărul de
trombocite sub 500.000 / mm3.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Rezistenţa la busulfan.
Alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
MYLERAN ESTE UN CITOTOXIC ACTIV CARE TREBUIE UTILIZAT NUMAI SUB ÎNDRUMAREA
MEDICILOR CU EXPERIENŢĂ ÎN ADMINISTRAREA ACESTOR MEDICAMENTE.
Imunizarea
Imunizarea care foloseşte un vaccin cu particule active poate să ducă la apariţia unei infecţii la gazdele
imunocompromise. De aceea, imunizările cu vaccinuri active nu sunt recomandate.
Toxicitate pulmonară
Myleran trebuie întrerupt dacă apare toxicitatea pulmonară (vezi pct. 4.8).
Radioterapia
În general, Myleran nu trebuie administrat concomitent, sau curând după radioterapie.
Transformarea blastică
Myleran nu are efect odată ce a apărut transformarea blastică.
Anestezia
Dacă este necesară anestezie în cazul pacienţilor cu posibilă toxicitate pulmonară, concentraţia
oxigenului din aerul inspirat trebuie menţinută la nivelul cel mai scăzut posibil din punct de vedere al
siguranţei şi trebuie acordată o atenţie sporită îngrijirilor respiratorii post-operatorii.
Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria
Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria pot fi întâlnite destul de frecvent în rândul pacienţilor cu
leucemie granulocitară cronică şi trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu Myleran. Pe
parcursul tratamentului, hiperuricemia şi riscul de nefropatie cu acid uric, trebuie prevenite prin
profilaxie adecvată, care include o hidratare adecvată şi administrarea de allopurinol.
Insuficiența renală
Nu au fost realizate studii la pacienţi cu insuficienţă renală; totuşi, deoarece busulfanul se excretă
moderat în urină, modificarea dozei nu este recomandată la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie.
Insuficiența hepatică
Myleran nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfanul este metabolizat în
principal prin ficat, este necesară precauţie atunci când se utilizează busulfan la pacienţi cu
insuficienţă hepatică preexistentă, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă.
Tratamentul cu doze convenţionale
Pacienţii care primesc şi tratament cu itraconazol sau metronidazol, în asociere cu doze convenţionale
de Myleran, trebuie urmăriţi îndeaproape privind semnele toxicităţii determinate de busulfan. Se
4
recomandă evaluarea săptămânală a hemoleucogramei atunci când aceste medicamente se
administrează concomitent(vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu doze crescute (utilizat pentru transplantul de celule stem hematopoietice)
Dacă se prescrie un tratament cu doze crescute de Myleran, pacienţii trebuie să primească terapie
profilactică anticonvulsivantă, preferabil cu o benzodiazepină decât cu fenitoină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Administrarea concomitentă de itraconazol sau metronidazol cu doze crescute de Myleran a fost
raportată ca fiind asociată cu un risc crescut de toxicitate al busulfanului (vezi pct. 4.5). Administrarea
concomitentă de metronidazol şi doze crescute de Myleran nu este recomandată. Administrarea de
itraconazol cu doze crescute de Myleran trebuie să fie la latitudinea medicului, iar alegerea acestei
terapii trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc / beneficiu.
Boala hepatică veno-ocluzivă este o complicație majoră care poate apărea în timpul tratamentului cu
busulfan. Pacienții care au primit anterior radioterapie, trei sau mai multe cicluri de chemoterapie sau
transplant cu celule progenitoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8).
În cazul pacienţilor trataţi cu doze crescute de Myleran şi ciclofosfamidă, atunci când prima doză de
ciclofosfamidă a fost amânată cu mai mult de 24 ore după ultima doză de Myleran, s-a observat o
incidenţă redusă a bolii ocluzive venoase la nivel hepatic, cât şi altor reacţii toxice aflate în relaţie cu
regimul terapeutic.
Monitorizarea
Trebuie acordată o atenţie crescută urmăririi hemoleucogramei pe parcursul tratamentului pentru a
evita posibilitatea unei mielosupresii excesive şi a riscului de aplazie medulară ireversibilă (vezi pct.
4.8).
Manipularea comprimatelor filmate de Myleran în siguranţă:
vezi pct. 6.6
în studiile nonclinice s-a dovedit genotoxic
Mutagenitatea
La nivelul celulelor pacienţilor care au primit Myleran, au fost observate diverse aberaţii
cromozomiale.
Carcinogenitatea
Pe baza studiilor clinice, Myleran a fost clasificat ca având potenţial carcinogen.
OMS a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la Myleran şi cancer.
Displazia epitelială extinsă a fost observată în cazul pacienţilor care au primit tratament de lungă
durată cu Myleran, unele modificări având aspect de leziuni pre-canceroase.
A fost raportat un număr de tumori maligne printre pacienţii care au primit tratament cu Myleran.
Există din ce în ce mai multe dovezi că Myleran, ca şi alţi agenţi alchilanţi, are potenţial leucemic.
Într-un studiu prospectiv controlat, în care tratamentul cu Myleran a fost administrat pe o perioadă de
doi ani ca terapie adjuvantă pentru chirurgie, în ce priveşte cancerul pulmonar, urmărirea pe termen
lung a arătat o incidenţă crescută a leucemiei acute, comparativ cu grupul care a primit tratament
placebo. Incidenţa tumorilor solide nu a fost mai mare.
Deşi leucemia acută face parte probabil din evoluţia naturală a policitemiei vera, terapia îndelungată
cu agenţi alchilanţi poate creşte incidenţa acesteia.
Trebuie evaluată foarte atent decizia de a administra Myleran ca tratament în policitemia vera şi în
trombocitemia esenţială, având în vedere potenţialul carcinogenic al medicamentului. Utilizarea
Myleran în cadrul acestor indicaţii trebuie evitată la pacienţii tineri sau asimptomatici. Dacă
medicamentul este considerat a fi necesar, curele de tratament trebui să fie cât mai scurte posibil.
Ovogeneza și spermatogeneza
Busulfanul interferă cu ovogeneza și spermatogeneza. Acesta poate cauza sterilitate la ambele sexe.
Bărbații tratați cu busulfan trebuie să fie informați cu privire la conservarea spermei înainte de
tratament (vezi pct. 4.6 și pct. 4.8).
Myleran conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri vii/vii atenuate
Vaccinarea cu preparate care conţin particule active nu este recomandată în cazul persoanelor
imunocompromise (vezi pct. 4.4).
Citostatice
Efectele altor citotoxice producătoare de toxicitate pulmonară pot fi aditive (vezi pct. 4.8).
La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul utilizării combinației Busulfan-Melfalan (BuMel),
administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan
poate influența dezvoltarea reacțiilor toxice.
În cazul pacienţilor care au primit tratament cu doze crescute de Myleran şi ciclofosfamidă, atunci
când prima doză de ciclofosfamidă a fost amânată cu mai mult de 24 ore după ultima doză de
Myleran, s-a observat o incidenţă redusă a trombozei venoase hepatice, cât şi altor reacţii toxice aflate
în relaţie cu regimul terapeutic.
Fenitoina
Administrarea de fenitoină pacienţilor care primesc doze crescute de Myleran poate determina o
scădere a efectului mieloablativ.
Itraconazol/Fluconazol/Metronidazol
În cazul pacienţilor care primesc doze crescute de Myleran s-a raportat că asocierea cu itraconazol
reduce clearance-ul Myleran cu aproximativ 20%, determinând creşterea corespunzătoare a
concentraţiei plasmatice de Myleran.
S-a raportat că metronidazolul creşte valorile concentraţiilor minime de Myleran cu 80%. Fluconazol
nu are nici un efect asupra clearance-ului Myleran.
Consecutiv, dozele crescute de Myleran administrate concomitent cu itraconazol sau metronidazol se
asociază cu un risc crescut de toxicitate al Myleran (vezi pct. 4.8).
Paracetamol
Pentru paracetamol s-a descris efectul de scădere a concentraţiilor glutationului în sânge şi ţesuturi, ca
urmare putând scădea clearance-ul busulfanului când este utilizat în asociere cu acesta.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Myleran poate determina supresia funcţiei ovariene şi amenoree la femei, respectiv supresia
spermatogenezei la bărbaţi. Acesta poate cauza sterilitate la ambele sexe. La femei busulfanul poate
cauza insuficiență ovariană severă și persistentă, incluzând lipsa declanșării pubertății după
administrarea în doză mare la fetele tinere și la pre-adolescenți. De asemenea, poate cauza infertilitate
masculină, azoospermie și atrofie testiculară la pacienții de sex masculin care primesc tratament cu
busulfan (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Sarcina
La fel ca pentru toate medicamentele citostatice, trebuie recomandate măsuri adecvate de contracepţie
atunci când oricare dintre parteneri urmează tratament cu Myleran.
Dacă este posibil, Myleran nu trebuie administrat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. În
orice situaţie, trebuie ca posibilele beneficii ale tratamentului pentru mamă să depăşească riscurile
potenţiale pentru făt.
S-au consemnat câteva cazuri de anomalii congenitale, nu neapărat datorate busulfanului, iar
expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine. Totuşi, au existat
cazuri de copii care s-au născut aparent normali după expunerea in utero la Myleran, chiar şi în cursul
primului trimestru.
6
Studiile cu busulfan la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă busulfanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Mamele care
urmează tratament cu Myleran nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date relevante privind efectul Myleran asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru busulfan nu există o documentaţie clinică modernă care poate fi folosită ca bază pentru
determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Reacţiile adverse pot varia ca incidenţă în funcţie de doza
primită, dar şi atunci când este administrat în asociere cu alte medicamente.
A fost utilizată următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000) şi foarte rare
(<1/10.000).
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse rezultate din utilizarea busulfanului sau a busulfanului în
asociere cu alte substanţe terapeutice.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa Reacţii adverse
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând chisturi
şi polipi) Frecvente Leucemie secundară determinată de
chimioterapia oncologică (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Insuficienţă medulară asociată cu doza,
manifestată prin leucopenie şi în special
trombocitopenie
Rare Anemie aplastică
Tulburări ale sistemului nervos
Rare La doze mari: convulsii (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Foarte rare Miastenia gravis
Tulburări oculare
Rare Afecţiuni ale cristalinului şi cataractă (care pot fi
bilaterale), subţierea corneei (raportată după
transplantul de măduvă osoasă precedat de
tratamentul cu busulfan în doze mari)
Tulburări cardiace Frecvente La doze mari: tamponadă cardiacă la pacienţii cu
talasemie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte
frecvente La doze mari: sindrom pneumonic idiopatic
Frecvente Boală pulmonară insterstiţială, pneumonită
interstiţială în urma utilizării pe termen lung în
doză convenţională
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente La doze mari: greaţă, vărsături, diaree, ulceraţii
bucale
Rare La doză convenţională: greaţă, vărsături, diaree,
ulceraţii bucale în doză convenţională, reacţii
care pot fi ameliorate prin utilizarea unor doze
fracţionate. Xerostomie
Tulburări hepatobiliare Foarte
frecvente La doze mari: hiperbilirubinemie, icter, boală
hepatică veno-ocluzivă (vezi pct. 4.4 şi 4.5) şi
fibroză biliară cu atrofie şi necroză hepatică
7
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa Reacţii adverse
Rare Icter şi funcţie hepatică anormală, la doză
convenţională. Fibroză biliară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Alopecie la doze mari. Hiperpigmentarea
tegumentelor (vezi şi Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare)
Rare Alopecie la doză convenţională, reacţii cutanate
inclusiv urticarie, eritem polimorf, eritem nodos,
porfirie non-acută, erupţie cutanată, piele uscată
şi fragilitatea pielii, cu anhidroză totală, cheiloză
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Rare Sindrom Sjögren
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Rare Leziunile cutanate cauzate de radiații sunt
crescute la pacienții care primesc radioterapie la
scurt timp după tratamentul cu busulfan în doză
mare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente La doze mari: cistită hemoragică în combinație
cu ciclofosfamidă,
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Foarte
frecvente Tulburare ovariană şi amenoree cu simptome de
menopauză la pacientele în premenopauză, la
doze mari; insuficienţă ovariană severă şi
persistentă, inclusiv lipsa pubertății după
administrarea la fete tinere şi preadolescente, la
doze mari. Infertilitate masculină, azoospermie şi
atrofie testiculară la pacienţii de sex masculin
trataţi cu busulfan
Mai puţin
frecvente Tulburare ovariană şi amenoree cu simptome de
menopauză la pacientele în premenopauză, la
doză convenţională.
Foarte rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Rare Displazie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie aplastică (uneori ireversibilă) a fost raportată rar, de obicei ca urmare a dozelor convenţionale
pe termen lung, dar şi dozelor crescute de Myleran.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Toxicitatea pulmonară apărută după tratamentul fie cu doza crescută, fie cu doza convenţională se
manifestă tipic prin tuse nespecifică, neproductivă, dispnee şi hipoxie cu fiziologie pulmonară
anormală. Alte medicamente citotoxice pot provoca toxicitate pulmonară suplimentară (vezi pct. 4.5).
Radioterapia ulterioară poate amplifica afectarea pulmonară subclinică produsă de Myleran. Odată ce
s-a instalat toxicitatea pulmonară, prognosticul este negativ în pofida întreruperii tratamentului cu
Myleran, şi există puţine dovezi care să susţină că steroizii pot ajuta. Au fost raportate, de asemenea,
osificarea pulmonară şi calcificarea distrofică.
Sindromul de pneumonie idiopatică este o pneumonie difuză, non-infecţioasă, care apare de obicei în
trei luni de la tratamentul adjuvant cu doze crescute de Myleran, anterior transplantului hematopoietic
alogen sau autolog. Hemoragia alveolară difuză poate fi detectată în unele cazuri după lavajul bronşic.
Radiografiile toracice sau CT evidenţiază infiltrate focale difuze sau non-specifice, iar biopsia arată
pneumonită interstiţială şi afectare alveolară difuză, şi uneori, fibroză.
8
Pneumonită interstiţială poate apare în urma utilizării de doze convenţionale pe termen lung şi poate
duce la fibroză pulmonară, de obicei după tratament prelungit pe o perioadă de mai mulţi ani. Debutul
este în mod obişnuit insidios, dar poate fi şi acut. Caracteristicile histologice cuprind modificări atipice
la nivelul epiteliului alveolar şi bronşiolar şi prezenţa de celule gigante cu nuclei mari hipercromatici.
Patologia pulmonară se poate complica prin suprapunerea unei infecţii.
Tulburări hepatobiliare
În general, Myleran nu este considerat a fi un medicament cu hepatotoxicitate semnificativă la doze
terapeutice normale. Totuşi, o analiză retrospectivă a rapoartelor post mortem asupra pacienţilor care
au primit tratament cu doze scăzute de Myleran pe o perioadă de cel puţin doi ani pentru leucemie
mieloidă cronică, au evidenţiat aspecte de fibroză centrolobulară sinusoidală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hiperpigmentarea apare, în special, la cei cu tenul de culoare mai închisă. Frecvent este mai intensă la
nivelul gâtului, trunchiului superior, mameloanelor, abdomenului şi pliurilor palmare. Acestea pot
apărea şi ca parte a unui sindrom clinic (vezi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Studiile efectuate la animale tratate cu Myleran au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
În cazuri foarte rare, a fost raportată recuperarea funcţiei ovariene la continuarea tratamentului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sindrom clinic similar insuficienţei glandei medulosuprarenale (boala Addison): slăbiciune, oboseală
extremă, anorexie, scădere ponderală, greaţă şi vărsături şi hiperpigmentare cutanată, dar fără dovezile
de laborator ale inhibiţiei suprarenale; hiperpigmentarea membranelor mucoase sau căderea părului au
fost constatate în câteva cazuri, în urma terapiei prelungite cu busulfan. Sindromul s-a remis uneori
după întreruperea tratamentului; s-au observat anomalii epiteliale tranzitorii după tratamentul pe
termen scurt cu doze mari.
S-au observat multiple modificări histologice şi citologice: displazie de col uterin, bronşică, etc. Cele
mai multe rapoarte se referă la tratamentul de lunga durată, însă s-au observat anomalii epiteliale
tranzitorii după tratamentul pe termen scurt cu doze mari.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare: , ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Toxicitatea acută limitantă a dozei este supresia medulară.
Efectul principal al supradozajului cronic este depresia medulară şi pancitopenia.
Tratament
Nu există un antidot cunoscut. Dializa trebuie luată în considerare în gestionarea unui supradozaj,
deoarece există raportată o dializă de succes.
Pe parcursul perioadei de toxicitate hematologică trebuie administrat tratament de susţinere.
Întrucât busulfanul este metabolizat prin conjugare cu glutationul, poate fi luată în considerare
administrarea de glutation.
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare: antineoplazice agenţi alchilanţi:
alchil-sulfone, codul ATC: L01AB01
Mecanism de acţiune
Busulfanul (1,4-butanediol dimetansulfonat) este un agent alchilant bifuncţional. Se consideră că
legarea lui la ADN joacă un rol în mecanismul său de acţiune, iar derivaţii bi-guanil au fost izolaţi, dar
link-area încrucişată intercatenară nu a fost demonstrată concludent.
Efectul selectiv unic al busulfanului asupra granulocitopoiezei nu este complet înţeles. Deşi nu
vindecă, busulfan este eficace în reducerea masei granulocitare totale, ameliorând simptomatologia
bolii şi îmbunătăţind starea clinică a pacientului. S-a demonstrat că busulfan este superior iradierii
splinei atunci când comparaţia s-a făcut în funcţie de numărul de supravieţuiri şi de menţinerea
concentraţiei hemoglobinei, şi este la fel de eficace în ce priveşte controlul dimensiunii splinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea orală medie a busulfan la adulţi este 68 %. Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp(ASC) şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) a busulfan au demonstrat
a fi dependente de doză în mod linear. În urma administrării unei singure doze orale de 2 mg busulfan,
ASC şi C
max pentru busulfan au fost de 125 ± 17 ng.h/ml, respectiv 28 ± 5 ng.h/ml.
A fost raportată o perioadă de latenţă între administrarea busulfan şi detectarea sa la nivel plasmatic de
până la 2 ore.
Tratamentul cu doze crescute
Medicamentul a fost evaluat, fie utilizând cromatografie cu gaz lichefiat cu detectare prin captură de
electroni, fie prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă (HPLC).
În urma administrării orale de doze mari de busulfan (1 mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile), ASC şi la C
max
adulţi au prezentat variaţii largi, dar au fost de aproximativ 8260 ng.h/ml (cu valori între 2484 şi
21090), respectiv 1047 ng.h/ml (cu valori între 295 şi 2558) atunci când au fost măsurate prin HPLC şi
6135 ng.h/ml (cu valori între 3978 şi 12304), respectiv 1980 ng.h/ml (cu valori între 894 şi 3800)
atunci când s-a folosit cromatografia cu gaz.
Distribuţie
S-a raportat că busulfan are un volum de distribuţie de 0,64 ± 0,12 l/kg la adulţi.
Myleran administrat în doze crescute, ajunge la nivelul lichidului cefalo-rahidian (LCR), în
concentraţii comparabile cu cele descoperite la nivel plasmatic, cu un raport LCR : plasmă, de 1,3:1.
Raportul de distribuţie salivă : plasmă pentru busulfan este de 1,1 : 1.
Procentul de busulfan care se leagă reversibil de proteinele plasmatice a fost raportat cu valori
variabile, între insignifiant şi aproximativ 55%. Legarea ireversibilă a medicamentului de celulele
sanguine sau proteinele plasmatice a fost raportată a fi de 47%, respectiv 32%.
Metabolizare
Metabolizarea busulfan implică o reacţie cu glutationul, care are loc pe calea hepatică şi este mediată
de către glutation-S-transferaza.
Metaboliţii urinari ai busulfan au fost identificaţi ca fiind 3-hidroxisulfolan, tetrahidrotiofen 1-oxid şi
sulfolan, în cazul pacienţilor care au primit tratament cu doze crescute de busulfan.
Eliminare
Busulfan are un timp mediu de înjumătăţire plasmatica prin eliminare, între 2,3 şi 2,8 ore. Pacienţii
adulţi au demonstrat un clearance al busulfan de 2,4 până la 2,6 ml/min/kg. Timpul de înjumătăţire
plasmatica al busulfan se pare că scade în urma administrării repetate, ceea ce sugerează că Myleran
are potenţialul de a-şi creşte singur metabolizarea.
Foarte puţin (1 până la 2%) din busulfan este excretat nemodificat prin urină.
10
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Biodisponibilitatea orală a busulfan prezintă largi variaţii între indivizi, în medie 80% în cazul
copiilor.
Clearance-ul plasmatic s-a raportat a fi de 2 până la 4 ori mai mare la copii decât la adulţi, atunci când
s-a administrat 1mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile. Dozarea la copii în funcţie de suprafaţa corporală a
arătat valori ale ASC şi C
max similare cu cele observate la adulţi. ASC a fost jumătate din cea calculată
la adulţi, în cazul copiilor cu vârste sub 15 ani şi un sfert din cea calculată la adulţi, în cazul copiilor
cu vârste sub 3 ani.
Busulfan are un volum de distribuţie de 1,15 ± 0,52 l/kg la copii.
Atunci când busulfan se administrează în doze de 1 mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile, raportul LCR :
plasmă a fost de 1,02 : 1. Totuşi, atunci când s-a administrat o doză de 37,5 mg/m
2 la 6 ore timp de 4
zile, raportul a fost de 1,39 : 1.
Pacienţii obezi
S-a raportat că obezitatea creşte clearance-ul busulfan. La persoanele obeze trebuie luată în
considerare dozarea în funcţie de suprafaţa corporală sau ajustarea greutăţii corporale ideale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză, mutageneză
S-a demonstrat că Myleran este mutagen pe diverse sisteme experimentale, inclusiv bacterii (test
Ames, Salmonella), fungi, Drosophila şi culturi din celule limfomatoase de şoarece.
Studiile citogenetice efectuate in vivo la rozătoare, au arătat o incidenţă crescută a aberaţiilor
cromozomiale atât la celulele germinative, cât şi la cele somatice, după tratamentul cu Myleran.
Dovezile referitoare la potenţialul carcinogen al busulfan la animale sunt limitate.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Există dovezi din studiile efectuate la animale, că Myleran determină anomalii ale fătului şi reacţii
adverse asupra lui, inclusiv defecte ale sistemului musculo – scheletal, reducerea greutăţii şi înălţimii,
afectarea dezvoltării gonadelor şi afectarea fertilităţii.
Myleran afectează spermatogeneza la animalele de experienţă. Studii limitate efectuate la femele,
indică un efect marcat şi ireversibil al Myleran asupra fertilităţii, prin depleţie ovocitară.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Opadry White OY-S-7322: hipromeloză, dioxid de titan (E 171) şi triacetină
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalaj original.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, a 25
comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, a 100
comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manevrarea în siguranţă a comprimatelor filmate de Myleran
Comprimatele filmate nu trebuie împărţite; dacă învelişul exterior este intact nu există riscuri în
manevrarea comprimatelor filmate de Myleran.
Persoanele care folosesc aceste comprimate filmate trebuie să urmeze instrucţiunile de utilizare ale
medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor locale şi/sau reglementărilor în vigoare.
Eliminarea
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
546/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: - Februarie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Myleran, 2 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine busulfan 2 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 92,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, având grevat pe o parte “GXEF3” şi pe
cealaltă „M”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Myleran este indicat ca tratament adjuvant înainte de transplantul de celule hematopoetice
progenitoare, la pacienţii la care asocierea de busulfan şi ciclofosfamidă administrate în doze mari,
este considerată cea mai bună opţiune disponibilă.
Myleran este indicat în tratamentul paleativ al fazei cronice a leucemiei granulocitare cronice.
Myleran este eficace în obţinerea remisiunilor prelungite din policitemia vera, în special în cazurile cu
trombocitoză marcată.
Myleran poate fi util în cazuri selecţionate de trombocitemie esenţială şi mielofibroză.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Comprimatele filmate de Myleran se administrează de obicei în cure sau în administrare continuă.
Doza trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte, sub control clinic şi hematologic strict. Dacă un
pacient necesită o doză zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimate filmatelor disponibile de
Myleran, aceasta se obţine prin introducerea uneia sau mai multor zile libere (fără Myleran).
Comprimatele filmate nu trebuie divizate (vezi pct. 6.6).
Pacienţi obezi
În cazul pacienţilor obezi dozarea se face în funcţie de suprafaţa corporală sau de greutatea corporală
ideală ajustată (vezi pct. 5.2).
Literatura de specialitate trebuie consultată pentru detalii complete privind schemele de tratament.
Tratamentul adjuvant inaintea transplantului de celule hematopoietice progenitoare
Adulţi
2
Tratamentul se începe cu şapte zile inainte de transplant: timp de patru zile se administrează Myleran,
doza recomandată pentru pacienţii adulţi fiind de 1 mg/kg la fiecare 6 ore; la 24 ore după ultima doză
de Myleran se începe tratamentul cu ciclofosfamidă, timp de două zile, în doze de 60 mg/kg pe zi.
(vezi pct. 4.4 si 4.5)
Copii şi adolescenţi
Doza recomandată de Myleran la copii este o doză cumulativă aflată în intervalul 480 până la
600 mg/m
2. Schema convenţională de dozare pentru pregătirea pentru transplantul de celule
hematopoietice este de 30 până la 37,5 mg/m² la interval de 6 ore timp de 4 zile, începând cu şapte zile
înainte de transplant (vezi pct. 5.2). Doza de ciclofosfamidă este aceeaşi cu cea pentru adulţi.
Leucemia granulocitară cronică
Inducţia la adulţi
Tratamentul este iniţiat de îndată ce se pune diagnosticul.
Doza este de 0,06 mg/kg şi zi, cu o doză maximă iniţială de 4 mg, care poate fi administrată în priză
unică.
Există o variaţie individuală a răspunsului la Myleran şi un procent foarte mic din pacienţi pot fi
extrem de sensibili (vezi pct. 4.4).
Hemoleucograma trebuie urmărită cel puţin o dată pe săptămână pe parcursul perioadei de inducţie şi
poate fi utilă efectuarea unui grafic pe hârtie milimetrică.
Doza trebuie crescută doar dacă răspunsul la tratament este inadecvat după trei săptămâni.
Tratamentul trebuie continuat până când numărul total de leucocite a scăzut între 15.000 şi 25.000 /
mm
3 (tipic între 12 până la 20 săptămâni). Tratamentul poate fi atunci întrerupt, după care poate urma
o nouă scădere a numărului leucocitelor în următoarele două săptămâni.
Continuarea tratamentului cu doza de inducţie după acest moment sau apariţia scăderii numărului de
trombocite sub 100.000 / mm
3 se asociază cu un risc semnificativ de aplazie medulară prelungită şi
posibil ireversibilă.
Tratamentul de întreţinere la adulţi
Controlul leucemiei poate fi atins pe perioade lungi de timp fără a se necesita tratament suplimentar cu
Myleran; curele ulterioare se administrează de obicei atunci când numărul de leucocite creşte la 50.000
/ mm
3 sau simptomele reapar.
Unii medici preferă să administreze terapie de întreţinere continuă. Tratamentul continuu este mai
practic atunci când durata remisiunilor nemenţinute este scurtă.
Scopul este de a menţine un număr de leucocite între 10.000 şi 15.000 / mm
3, iar hemoleucogramele
trebuie efectuate cel puţin din patru în patru săptămâni. Doza de întreţinere obişnuită este în medie 0,5
până la 2 mg/zi, dar necesităţile individuale pot fi mult mai scăzute. Dacă un pacient necesită o doză
zilnică medie mai mică decât conţinutul comprimatelor filmate disponibile de Myleran, aceasta poate
fi obţinută prin introducerea uneia sau a mai multor zile libere, fără Myleran, între zilele de tratament.
NOTĂ: trebuie folosite doze mai scăzute de Myleran dacă se asociază cu alte citotoxice (vezi pct. 4.5
şi 4.8).
Copii şi adolescenţi
Leucemia granulocitară cronică este foarte rară la această grupă de vârstă.
Myleran poate fi folosit în tratamentul bolii cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph pozitiv), dar
varianta cu Ph negativ juvenilă răspunde prost la tratament.
Policitemia vera
Doza uzuală este de 4-6 mg zilnic, continuat pe o durată de patru până la şase săptămâni, sub
monitorizare atentă a hemoleucogramei, în special a numărului de trombocite.
Curele ulterioare sunt impuse de apariţia recăderii; ca alternativă se poate administra ca terapie de
întreţinere cu o doză de aproximativ jumătate din doza de inducţie.
Dacă policitemia este controlată în principal prin flebotomie, pot fi administrate cure scurte de
Myleran cu unicul scop de a controla numărul trombocitelor.
Mielofibroza
3
Doza iniţială obişnuită este de 2 - 4 mg zilnic.
Se impune un control hematologic foarte strict datorită sensibilităţii extreme a măduvei osoase în
această afecţiune.
Trombocitemia esențială
Doza obişnuită este de 2 până la 4 mg zilnic.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă numărul total de leucocite scade sub 5.000 / mm3 sau numărul de
trombocite sub 500.000 / mm3.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Rezistenţa la busulfan.
Alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
MYLERAN ESTE UN CITOTOXIC ACTIV CARE TREBUIE UTILIZAT NUMAI SUB ÎNDRUMAREA
MEDICILOR CU EXPERIENŢĂ ÎN ADMINISTRAREA ACESTOR MEDICAMENTE.
Imunizarea
Imunizarea care foloseşte un vaccin cu particule active poate să ducă la apariţia unei infecţii la gazdele
imunocompromise. De aceea, imunizările cu vaccinuri active nu sunt recomandate.
Toxicitate pulmonară
Myleran trebuie întrerupt dacă apare toxicitatea pulmonară (vezi pct. 4.8).
Radioterapia
În general, Myleran nu trebuie administrat concomitent, sau curând după radioterapie.
Transformarea blastică
Myleran nu are efect odată ce a apărut transformarea blastică.
Anestezia
Dacă este necesară anestezie în cazul pacienţilor cu posibilă toxicitate pulmonară, concentraţia
oxigenului din aerul inspirat trebuie menţinută la nivelul cel mai scăzut posibil din punct de vedere al
siguranţei şi trebuie acordată o atenţie sporită îngrijirilor respiratorii post-operatorii.
Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria
Hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria pot fi întâlnite destul de frecvent în rândul pacienţilor cu
leucemie granulocitară cronică şi trebuie corectate înainte de iniţierea tratamentului cu Myleran. Pe
parcursul tratamentului, hiperuricemia şi riscul de nefropatie cu acid uric, trebuie prevenite prin
profilaxie adecvată, care include o hidratare adecvată şi administrarea de allopurinol.
Insuficiența renală
Nu au fost realizate studii la pacienţi cu insuficienţă renală; totuşi, deoarece busulfanul se excretă
moderat în urină, modificarea dozei nu este recomandată la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie.
Insuficiența hepatică
Myleran nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfanul este metabolizat în
principal prin ficat, este necesară precauţie atunci când se utilizează busulfan la pacienţi cu
insuficienţă hepatică preexistentă, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă.
Tratamentul cu doze convenţionale
Pacienţii care primesc şi tratament cu itraconazol sau metronidazol, în asociere cu doze convenţionale
de Myleran, trebuie urmăriţi îndeaproape privind semnele toxicităţii determinate de busulfan. Se
4
recomandă evaluarea săptămânală a hemoleucogramei atunci când aceste medicamente se
administrează concomitent(vezi pct. 4.5).
Tratamentul cu doze crescute (utilizat pentru transplantul de celule stem hematopoietice)
Dacă se prescrie un tratament cu doze crescute de Myleran, pacienţii trebuie să primească terapie
profilactică anticonvulsivantă, preferabil cu o benzodiazepină decât cu fenitoină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Administrarea concomitentă de itraconazol sau metronidazol cu doze crescute de Myleran a fost
raportată ca fiind asociată cu un risc crescut de toxicitate al busulfanului (vezi pct. 4.5). Administrarea
concomitentă de metronidazol şi doze crescute de Myleran nu este recomandată. Administrarea de
itraconazol cu doze crescute de Myleran trebuie să fie la latitudinea medicului, iar alegerea acestei
terapii trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc / beneficiu.
Boala hepatică veno-ocluzivă este o complicație majoră care poate apărea în timpul tratamentului cu
busulfan. Pacienții care au primit anterior radioterapie, trei sau mai multe cicluri de chemoterapie sau
transplant cu celule progenitoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8).
În cazul pacienţilor trataţi cu doze crescute de Myleran şi ciclofosfamidă, atunci când prima doză de
ciclofosfamidă a fost amânată cu mai mult de 24 ore după ultima doză de Myleran, s-a observat o
incidenţă redusă a bolii ocluzive venoase la nivel hepatic, cât şi altor reacţii toxice aflate în relaţie cu
regimul terapeutic.
Monitorizarea
Trebuie acordată o atenţie crescută urmăririi hemoleucogramei pe parcursul tratamentului pentru a
evita posibilitatea unei mielosupresii excesive şi a riscului de aplazie medulară ireversibilă (vezi pct.
4.8).
Manipularea comprimatelor filmate de Myleran în siguranţă:
vezi pct. 6.6
în studiile nonclinice s-a dovedit genotoxic
Mutagenitatea
La nivelul celulelor pacienţilor care au primit Myleran, au fost observate diverse aberaţii
cromozomiale.
Carcinogenitatea
Pe baza studiilor clinice, Myleran a fost clasificat ca având potenţial carcinogen.
OMS a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la Myleran şi cancer.
Displazia epitelială extinsă a fost observată în cazul pacienţilor care au primit tratament de lungă
durată cu Myleran, unele modificări având aspect de leziuni pre-canceroase.
A fost raportat un număr de tumori maligne printre pacienţii care au primit tratament cu Myleran.
Există din ce în ce mai multe dovezi că Myleran, ca şi alţi agenţi alchilanţi, are potenţial leucemic.
Într-un studiu prospectiv controlat, în care tratamentul cu Myleran a fost administrat pe o perioadă de
doi ani ca terapie adjuvantă pentru chirurgie, în ce priveşte cancerul pulmonar, urmărirea pe termen
lung a arătat o incidenţă crescută a leucemiei acute, comparativ cu grupul care a primit tratament
placebo. Incidenţa tumorilor solide nu a fost mai mare.
Deşi leucemia acută face parte probabil din evoluţia naturală a policitemiei vera, terapia îndelungată
cu agenţi alchilanţi poate creşte incidenţa acesteia.
Trebuie evaluată foarte atent decizia de a administra Myleran ca tratament în policitemia vera şi în
trombocitemia esenţială, având în vedere potenţialul carcinogenic al medicamentului. Utilizarea
Myleran în cadrul acestor indicaţii trebuie evitată la pacienţii tineri sau asimptomatici. Dacă
medicamentul este considerat a fi necesar, curele de tratament trebui să fie cât mai scurte posibil.
Ovogeneza și spermatogeneza
Busulfanul interferă cu ovogeneza și spermatogeneza. Acesta poate cauza sterilitate la ambele sexe.
Bărbații tratați cu busulfan trebuie să fie informați cu privire la conservarea spermei înainte de
tratament (vezi pct. 4.6 și pct. 4.8).
Myleran conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri vii/vii atenuate
Vaccinarea cu preparate care conţin particule active nu este recomandată în cazul persoanelor
imunocompromise (vezi pct. 4.4).
Citostatice
Efectele altor citotoxice producătoare de toxicitate pulmonară pot fi aditive (vezi pct. 4.8).
La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul utilizării combinației Busulfan-Melfalan (BuMel),
administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan
poate influența dezvoltarea reacțiilor toxice.
În cazul pacienţilor care au primit tratament cu doze crescute de Myleran şi ciclofosfamidă, atunci
când prima doză de ciclofosfamidă a fost amânată cu mai mult de 24 ore după ultima doză de
Myleran, s-a observat o incidenţă redusă a trombozei venoase hepatice, cât şi altor reacţii toxice aflate
în relaţie cu regimul terapeutic.
Fenitoina
Administrarea de fenitoină pacienţilor care primesc doze crescute de Myleran poate determina o
scădere a efectului mieloablativ.
Itraconazol/Fluconazol/Metronidazol
În cazul pacienţilor care primesc doze crescute de Myleran s-a raportat că asocierea cu itraconazol
reduce clearance-ul Myleran cu aproximativ 20%, determinând creşterea corespunzătoare a
concentraţiei plasmatice de Myleran.
S-a raportat că metronidazolul creşte valorile concentraţiilor minime de Myleran cu 80%. Fluconazol
nu are nici un efect asupra clearance-ului Myleran.
Consecutiv, dozele crescute de Myleran administrate concomitent cu itraconazol sau metronidazol se
asociază cu un risc crescut de toxicitate al Myleran (vezi pct. 4.8).
Paracetamol
Pentru paracetamol s-a descris efectul de scădere a concentraţiilor glutationului în sânge şi ţesuturi, ca
urmare putând scădea clearance-ul busulfanului când este utilizat în asociere cu acesta.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Myleran poate determina supresia funcţiei ovariene şi amenoree la femei, respectiv supresia
spermatogenezei la bărbaţi. Acesta poate cauza sterilitate la ambele sexe. La femei busulfanul poate
cauza insuficiență ovariană severă și persistentă, incluzând lipsa declanșării pubertății după
administrarea în doză mare la fetele tinere și la pre-adolescenți. De asemenea, poate cauza infertilitate
masculină, azoospermie și atrofie testiculară la pacienții de sex masculin care primesc tratament cu
busulfan (vezi pct. 4.8 şi 5.3).
Sarcina
La fel ca pentru toate medicamentele citostatice, trebuie recomandate măsuri adecvate de contracepţie
atunci când oricare dintre parteneri urmează tratament cu Myleran.
Dacă este posibil, Myleran nu trebuie administrat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. În
orice situaţie, trebuie ca posibilele beneficii ale tratamentului pentru mamă să depăşească riscurile
potenţiale pentru făt.
S-au consemnat câteva cazuri de anomalii congenitale, nu neapărat datorate busulfanului, iar
expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine. Totuşi, au existat
cazuri de copii care s-au născut aparent normali după expunerea in utero la Myleran, chiar şi în cursul
primului trimestru.
6
Studiile cu busulfan la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.
5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă busulfanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Mamele care
urmează tratament cu Myleran nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date relevante privind efectul Myleran asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru busulfan nu există o documentaţie clinică modernă care poate fi folosită ca bază pentru
determinarea frecvenţei reacţiilor adverse. Reacţiile adverse pot varia ca incidenţă în funcţie de doza
primită, dar şi atunci când este administrat în asociere cu alte medicamente.
A fost utilizată următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000) şi foarte rare
(<1/10.000).
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse rezultate din utilizarea busulfanului sau a busulfanului în
asociere cu alte substanţe terapeutice.
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa Reacţii adverse
Tumori benigne, maligne şi
nespecificate (incluzând chisturi
şi polipi) Frecvente Leucemie secundară determinată de
chimioterapia oncologică (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte
frecvente Insuficienţă medulară asociată cu doza,
manifestată prin leucopenie şi în special
trombocitopenie
Rare Anemie aplastică
Tulburări ale sistemului nervos
Rare La doze mari: convulsii (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Foarte rare Miastenia gravis
Tulburări oculare
Rare Afecţiuni ale cristalinului şi cataractă (care pot fi
bilaterale), subţierea corneei (raportată după
transplantul de măduvă osoasă precedat de
tratamentul cu busulfan în doze mari)
Tulburări cardiace Frecvente La doze mari: tamponadă cardiacă la pacienţii cu
talasemie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte
frecvente La doze mari: sindrom pneumonic idiopatic
Frecvente Boală pulmonară insterstiţială, pneumonită
interstiţială în urma utilizării pe termen lung în
doză convenţională
Tulburări gastro-intestinale Foarte
frecvente La doze mari: greaţă, vărsături, diaree, ulceraţii
bucale
Rare La doză convenţională: greaţă, vărsături, diaree,
ulceraţii bucale în doză convenţională, reacţii
care pot fi ameliorate prin utilizarea unor doze
fracţionate. Xerostomie
Tulburări hepatobiliare Foarte
frecvente La doze mari: hiperbilirubinemie, icter, boală
hepatică veno-ocluzivă (vezi pct. 4.4 şi 4.5) şi
fibroză biliară cu atrofie şi necroză hepatică
7
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţa Reacţii adverse
Rare Icter şi funcţie hepatică anormală, la doză
convenţională. Fibroză biliară
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Frecvente Alopecie la doze mari. Hiperpigmentarea
tegumentelor (vezi şi Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare)
Rare Alopecie la doză convenţională, reacţii cutanate
inclusiv urticarie, eritem polimorf, eritem nodos,
porfirie non-acută, erupţie cutanată, piele uscată
şi fragilitatea pielii, cu anhidroză totală, cheiloză
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Rare Sindrom Sjögren
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii
legate de procedurile utilizate Rare Leziunile cutanate cauzate de radiații sunt
crescute la pacienții care primesc radioterapie la
scurt timp după tratamentul cu busulfan în doză
mare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Frecvente La doze mari: cistită hemoragică în combinație
cu ciclofosfamidă,
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Foarte
frecvente Tulburare ovariană şi amenoree cu simptome de
menopauză la pacientele în premenopauză, la
doze mari; insuficienţă ovariană severă şi
persistentă, inclusiv lipsa pubertății după
administrarea la fete tinere şi preadolescente, la
doze mari. Infertilitate masculină, azoospermie şi
atrofie testiculară la pacienţii de sex masculin
trataţi cu busulfan
Mai puţin
frecvente Tulburare ovariană şi amenoree cu simptome de
menopauză la pacientele în premenopauză, la
doză convenţională.
Foarte rare Ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Rare Displazie
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie aplastică (uneori ireversibilă) a fost raportată rar, de obicei ca urmare a dozelor convenţionale
pe termen lung, dar şi dozelor crescute de Myleran.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Toxicitatea pulmonară apărută după tratamentul fie cu doza crescută, fie cu doza convenţională se
manifestă tipic prin tuse nespecifică, neproductivă, dispnee şi hipoxie cu fiziologie pulmonară
anormală. Alte medicamente citotoxice pot provoca toxicitate pulmonară suplimentară (vezi pct. 4.5).
Radioterapia ulterioară poate amplifica afectarea pulmonară subclinică produsă de Myleran. Odată ce
s-a instalat toxicitatea pulmonară, prognosticul este negativ în pofida întreruperii tratamentului cu
Myleran, şi există puţine dovezi care să susţină că steroizii pot ajuta. Au fost raportate, de asemenea,
osificarea pulmonară şi calcificarea distrofică.
Sindromul de pneumonie idiopatică este o pneumonie difuză, non-infecţioasă, care apare de obicei în
trei luni de la tratamentul adjuvant cu doze crescute de Myleran, anterior transplantului hematopoietic
alogen sau autolog. Hemoragia alveolară difuză poate fi detectată în unele cazuri după lavajul bronşic.
Radiografiile toracice sau CT evidenţiază infiltrate focale difuze sau non-specifice, iar biopsia arată
pneumonită interstiţială şi afectare alveolară difuză, şi uneori, fibroză.
8
Pneumonită interstiţială poate apare în urma utilizării de doze convenţionale pe termen lung şi poate
duce la fibroză pulmonară, de obicei după tratament prelungit pe o perioadă de mai mulţi ani. Debutul
este în mod obişnuit insidios, dar poate fi şi acut. Caracteristicile histologice cuprind modificări atipice
la nivelul epiteliului alveolar şi bronşiolar şi prezenţa de celule gigante cu nuclei mari hipercromatici.
Patologia pulmonară se poate complica prin suprapunerea unei infecţii.
Tulburări hepatobiliare
În general, Myleran nu este considerat a fi un medicament cu hepatotoxicitate semnificativă la doze
terapeutice normale. Totuşi, o analiză retrospectivă a rapoartelor post mortem asupra pacienţilor care
au primit tratament cu doze scăzute de Myleran pe o perioadă de cel puţin doi ani pentru leucemie
mieloidă cronică, au evidenţiat aspecte de fibroză centrolobulară sinusoidală.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hiperpigmentarea apare, în special, la cei cu tenul de culoare mai închisă. Frecvent este mai intensă la
nivelul gâtului, trunchiului superior, mameloanelor, abdomenului şi pliurilor palmare. Acestea pot
apărea şi ca parte a unui sindrom clinic (vezi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Studiile efectuate la animale tratate cu Myleran au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere
(vezi pct. 5.3).
În cazuri foarte rare, a fost raportată recuperarea funcţiei ovariene la continuarea tratamentului.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sindrom clinic similar insuficienţei glandei medulosuprarenale (boala Addison): slăbiciune, oboseală
extremă, anorexie, scădere ponderală, greaţă şi vărsături şi hiperpigmentare cutanată, dar fără dovezile
de laborator ale inhibiţiei suprarenale; hiperpigmentarea membranelor mucoase sau căderea părului au
fost constatate în câteva cazuri, în urma terapiei prelungite cu busulfan. Sindromul s-a remis uneori
după întreruperea tratamentului; s-au observat anomalii epiteliale tranzitorii după tratamentul pe
termen scurt cu doze mari.
S-au observat multiple modificări histologice şi citologice: displazie de col uterin, bronşică, etc. Cele
mai multe rapoarte se referă la tratamentul de lunga durată, însă s-au observat anomalii epiteliale
tranzitorii după tratamentul pe termen scurt cu doze mari.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare: , ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Toxicitatea acută limitantă a dozei este supresia medulară.
Efectul principal al supradozajului cronic este depresia medulară şi pancitopenia.
Tratament
Nu există un antidot cunoscut. Dializa trebuie luată în considerare în gestionarea unui supradozaj,
deoarece există raportată o dializă de succes.
Pe parcursul perioadei de toxicitate hematologică trebuie administrat tratament de susţinere.
Întrucât busulfanul este metabolizat prin conjugare cu glutationul, poate fi luată în considerare
administrarea de glutation.
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare: antineoplazice agenţi alchilanţi:
alchil-sulfone, codul ATC: L01AB01
Mecanism de acţiune
Busulfanul (1,4-butanediol dimetansulfonat) este un agent alchilant bifuncţional. Se consideră că
legarea lui la ADN joacă un rol în mecanismul său de acţiune, iar derivaţii bi-guanil au fost izolaţi, dar
link-area încrucişată intercatenară nu a fost demonstrată concludent.
Efectul selectiv unic al busulfanului asupra granulocitopoiezei nu este complet înţeles. Deşi nu
vindecă, busulfan este eficace în reducerea masei granulocitare totale, ameliorând simptomatologia
bolii şi îmbunătăţind starea clinică a pacientului. S-a demonstrat că busulfan este superior iradierii
splinei atunci când comparaţia s-a făcut în funcţie de numărul de supravieţuiri şi de menţinerea
concentraţiei hemoglobinei, şi este la fel de eficace în ce priveşte controlul dimensiunii splinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea orală medie a busulfan la adulţi este 68 %. Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp(ASC) şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) a busulfan au demonstrat
a fi dependente de doză în mod linear. În urma administrării unei singure doze orale de 2 mg busulfan,
ASC şi C
max pentru busulfan au fost de 125 ± 17 ng.h/ml, respectiv 28 ± 5 ng.h/ml.
A fost raportată o perioadă de latenţă între administrarea busulfan şi detectarea sa la nivel plasmatic de
până la 2 ore.
Tratamentul cu doze crescute
Medicamentul a fost evaluat, fie utilizând cromatografie cu gaz lichefiat cu detectare prin captură de
electroni, fie prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă (HPLC).
În urma administrării orale de doze mari de busulfan (1 mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile), ASC şi la C
max
adulţi au prezentat variaţii largi, dar au fost de aproximativ 8260 ng.h/ml (cu valori între 2484 şi
21090), respectiv 1047 ng.h/ml (cu valori între 295 şi 2558) atunci când au fost măsurate prin HPLC şi
6135 ng.h/ml (cu valori între 3978 şi 12304), respectiv 1980 ng.h/ml (cu valori între 894 şi 3800)
atunci când s-a folosit cromatografia cu gaz.
Distribuţie
S-a raportat că busulfan are un volum de distribuţie de 0,64 ± 0,12 l/kg la adulţi.
Myleran administrat în doze crescute, ajunge la nivelul lichidului cefalo-rahidian (LCR), în
concentraţii comparabile cu cele descoperite la nivel plasmatic, cu un raport LCR : plasmă, de 1,3:1.
Raportul de distribuţie salivă : plasmă pentru busulfan este de 1,1 : 1.
Procentul de busulfan care se leagă reversibil de proteinele plasmatice a fost raportat cu valori
variabile, între insignifiant şi aproximativ 55%. Legarea ireversibilă a medicamentului de celulele
sanguine sau proteinele plasmatice a fost raportată a fi de 47%, respectiv 32%.
Metabolizare
Metabolizarea busulfan implică o reacţie cu glutationul, care are loc pe calea hepatică şi este mediată
de către glutation-S-transferaza.
Metaboliţii urinari ai busulfan au fost identificaţi ca fiind 3-hidroxisulfolan, tetrahidrotiofen 1-oxid şi
sulfolan, în cazul pacienţilor care au primit tratament cu doze crescute de busulfan.
Eliminare
Busulfan are un timp mediu de înjumătăţire plasmatica prin eliminare, între 2,3 şi 2,8 ore. Pacienţii
adulţi au demonstrat un clearance al busulfan de 2,4 până la 2,6 ml/min/kg. Timpul de înjumătăţire
plasmatica al busulfan se pare că scade în urma administrării repetate, ceea ce sugerează că Myleran
are potenţialul de a-şi creşte singur metabolizarea.
Foarte puţin (1 până la 2%) din busulfan este excretat nemodificat prin urină.
10
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Biodisponibilitatea orală a busulfan prezintă largi variaţii între indivizi, în medie 80% în cazul
copiilor.
Clearance-ul plasmatic s-a raportat a fi de 2 până la 4 ori mai mare la copii decât la adulţi, atunci când
s-a administrat 1mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile. Dozarea la copii în funcţie de suprafaţa corporală a
arătat valori ale ASC şi C
max similare cu cele observate la adulţi. ASC a fost jumătate din cea calculată
la adulţi, în cazul copiilor cu vârste sub 15 ani şi un sfert din cea calculată la adulţi, în cazul copiilor
cu vârste sub 3 ani.
Busulfan are un volum de distribuţie de 1,15 ± 0,52 l/kg la copii.
Atunci când busulfan se administrează în doze de 1 mg/kg la 6 ore, timp de 4 zile, raportul LCR :
plasmă a fost de 1,02 : 1. Totuşi, atunci când s-a administrat o doză de 37,5 mg/m
2 la 6 ore timp de 4
zile, raportul a fost de 1,39 : 1.
Pacienţii obezi
S-a raportat că obezitatea creşte clearance-ul busulfan. La persoanele obeze trebuie luată în
considerare dozarea în funcţie de suprafaţa corporală sau ajustarea greutăţii corporale ideale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză, mutageneză
S-a demonstrat că Myleran este mutagen pe diverse sisteme experimentale, inclusiv bacterii (test
Ames, Salmonella), fungi, Drosophila şi culturi din celule limfomatoase de şoarece.
Studiile citogenetice efectuate in vivo la rozătoare, au arătat o incidenţă crescută a aberaţiilor
cromozomiale atât la celulele germinative, cât şi la cele somatice, după tratamentul cu Myleran.
Dovezile referitoare la potenţialul carcinogen al busulfan la animale sunt limitate.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Există dovezi din studiile efectuate la animale, că Myleran determină anomalii ale fătului şi reacţii
adverse asupra lui, inclusiv defecte ale sistemului musculo – scheletal, reducerea greutăţii şi înălţimii,
afectarea dezvoltării gonadelor şi afectarea fertilităţii.
Myleran afectează spermatogeneza la animalele de experienţă. Studii limitate efectuate la femele,
indică un efect marcat şi ireversibil al Myleran asupra fertilităţii, prin depleţie ovocitară.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză anhidră
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Opadry White OY-S-7322: hipromeloză, dioxid de titan (E 171) şi triacetină
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalaj original.
11
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, a 25
comprimate filmate.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, a 100
comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manevrarea în siguranţă a comprimatelor filmate de Myleran
Comprimatele filmate nu trebuie împărţite; dacă învelişul exterior este intact nu există riscuri în
manevrarea comprimatelor filmate de Myleran.
Persoanele care folosesc aceste comprimate filmate trebuie să urmeze instrucţiunile de utilizare ale
medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor locale şi/sau reglementărilor în vigoare.
Eliminarea
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
546/2008/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: - Februarie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
