ALKERAN 2 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alkeran 2 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine melfalan 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, având gravat pe una din feţe
litera „A”, iar pe cealaltă „GX EH3”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Comprimatele Alkeran sunt indicate pentru tratamentul:
- mieloamelor multiple;
- adenocarcinoamelor ovariene în stadiu avansat.
Comprimatele Alkeran pot fi utilizate pentru tratamentul:
- carcinoamelor mamare: melfalan fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente, are
efect terapeutic semnificativ la pacienţii suferind de carcinom mamar în stadiu avansat;
- policitemiei rubra vera.
4.2 Doze şi mod de administrare
Deoarece melfalanul este un medicament mielosupresiv, sunt esenţiale hemoleucogramele frecvente
efectuate în timpul terapiei, iar administrarea trebuie amânată sau dozele trebuie ajustate dacă este
necesar (vezi pct. 4.4).
Evenimente tromboembolice
Tromboprofilaxia trebuie administrata cel puțin în primele 5 luni de tratament, în special la pacienți cu
factori de risc trombotic suplimentari. Decizia de a lua masuri profilactice antitrombotice trebuie sa fie
luata după o evaluare atentă a factorilor de risc subiacenți individuali ai pacientului (vezi pct. 4.4 și
4.8).
Daca pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt si trebuie începută
terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate
complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu melfalan în
2
combinație cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă poate fi
reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor si beneficiilor.
Pacientul trebuie sa continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu melfalan.
Doze
Adulţi
Doza orală uzuală este de 0,15 mg/kg greutate corporală și zi în doze împărţite în 4 zile şi repetate la
intervale de 6 săptămâni. S-au folosit totuşi numeroase scheme de administrare şi trebuie să fie
consultată literatura ştiinţifică pentru detalii.
Administrarea de Alkeran oral în asociere cu prednison poate fi mai eficientă decât monoterapia cu
Alkeran. Asocierea este de obicei administrată cu intermitenţe.
Prelungirea tratamentului peste un an la pacienţii care răspund la tratament nu pare să îmbunătăţească
rezultatele terapeutice.
Adenocarcinom ovarian în stadiu avansat
O schemă de administrare uzuală este de 0,2 mg/kg greutate corporală și zi, administrate oral timp de
5 zile. Aceasta se repetă la intervale de 4-8 săptămâni sau de îndată ce hemoleucograma sângelui
periferic a revenit la valori normale.
Carcinom mamar
Melfalanul se administrează oral în doză de 0,15 mg/kg greutate corporală sau 6 mg/m
2 aria suprafeţei
corporale și zi, timp de 5 zile, repetată la intervale de 6 săptămâni. Doza a fost redusă dacă s-a
observat toxicitate la nivelul măduvei osoase.
Policitemie rubra vera
Pentru inducerea remisiunii se administrează doze de 6-10 mg zilnic timp de 5-7 zile, după care se
administrează 2-4 mg pe zi până când se obţine un control satisfăcător asupra bolii. Pentru tratamentul
de întreţinere se administrează o doză de 2-6 mg o dată pe săptămână.
Datorită riscului de mielosupresie severă în cazul administrării continue de melfalan, este esenţială
efectuarea frecventă a hemoleucogramelor în timpul terapiei, cu ajustarea dozelor sau pauzelor în
timpul tratamentului, după cum este cazul, pentru menţinerea controlului hematologic.
Copii și adolescenți
Melfalanul, la nivelul convenţional de administrare a dozelor, este rareori indicat la copii, şi nu există
o doză recomandată la copii.
Vârstnici
Deşi melfalanul este utilizat frecvent la nivelul convenţional de administrare a dozelor la persoanele
vârstnice, nu există informaţii specifice privind administrarea sa la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului, deşi variabil, poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.4).
Deşi datele farmacocinetice disponibile nu justifică recomandarea absolută de reducere a dozelor
administrate de Alkeran comprimate la pacienţii care suferă de insuficienţă renală, este prudent să se
folosească iniţial doze reduse până când se stabileşte toleranţa.
Mod de administrare
3
Administrarea orală la adulţi. Absorbţia Alkeran după administrarea orală este variabilă. Poate fi
necesară creşterea atentă a dozei până când se observă mielosupresia, pentru a asigura atingerea
concentrațiilor cu potenţial terapeutic.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Melfalan este un medicament activ citotoxic care trebuie prescris numai de către medicii specializaţi
în administrarea acestor medicamente.
Imunizarea prin utilizarea unui vaccin viu atenuat poate determina infecţii la gazdele a căror imunitate
a fost compromisă. De aceea, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate.
Monitorizarea
Deoarece Alkeran este un medicament mielosupresiv puternic, este esenţială o monitorizare atentă a
hemoleucogramelor pentru a evita mielosupresia şi riscul de aplazie ireversibilă a măduvei osoase
hematogene.
Valorile hemoleucogramelor pot continua să scadă după oprirea tratamentului, aşadar la primul semn
de scădere anormal de mare a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie întrerupt
temporar.
Alkeran trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au efectuat recent radioterapie sau
chimioterapie, avându-se în vedere riscul de toxicitate crescută la nivelul măduvei osoase.
Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran (vezi pct. 6.6)
Manipularea formulelor de melfalan trebuie să respecte instrucţiunile privind manipularea
medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor şi/sau regulamentelor locale în vigoare.
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului poate fi redus la pacienţii care suferă de insuficienţă renală şi care pot
suferi, de asemenea, de supresie medulară uremică. În acest caz poate fi necesară reducerea dozelor
(vezi pct. 4.2), iar pacienţii trebuie să fie supravegheaţi cu atenţie.
Mutagenitate
La pacienţii trataţi cu acest medicament au fost observate aberaţii cromozomiale.
Carcinogenitate
Leucemia mieloidă acută (LMA) şi sindromul mielodisplazic (SMD)
S-a reportat că melfalanul, la fel ca alte medicamente alchilante, determină creşterea riscului de
leucemie în special la pacienţii vârstnici, după o asociere prelungită de terapie şi radioterapie. Există
rapoarte privind cazuri de leucemie acută în urma tratamentului cu melfalan în cazul bolilor cum sunt
amiloidoza, melanomul malign, mielomul multiplu, macroglobulinemia, sindromul de aglutinare la
rece şi cancerul ovarian.
O comparaţie efectuată între paciente suferind de cancer ovarian cărora li s-au administrat
medicamente alchilante şi cele cărora nu li s-a administrat, a arătat că administrarea agenților alkilanți
a crescut semnificativ riscul incidenţei leucemiei acute.
Înainte de administrarea melfalanului, trebuie pus în balanţă riscul leucemogen (LMA şi SMD) cu
posibilul beneficiu terapeutic dacă se ia în considerare utilizarea melfalanului în asociere cu
talidomida şi prednisonul. Prin urmare, înainte şi după tratament, medicii trebuie să monitorizeze în
4
permanenţă pacientul, efectuând analizele uzuale, pentru a asigura depistarea precoce a cancerului şi
începerea tratamentului, dacă este necesar.
Înainte de începerea tratamentului, riscul leucemic (LMA și SMD) trebuie să fie evaluat prin
comparație cu beneficiul terapeutic potențial, în special dacă se ia în considerare utilizarea
melfalanului în combinație cu talidomida și lenalidomida și prednisonul, întrucât s-a demonstrat faptul
că aceste combinații cresc riscul leucemic. De aceea, înainte de tratament, în timpul tratamentului și
după tratament, medicii trebuie să examineze permanent pacientul prin mijloacele de apreciere uzuale,
pentru a asigura detectarea precoce a cancerului și a iniția tratamentul dacă este necesar.
Contracepția
Pilule anticoncepționale care inhibă ovulația, care conțin numai progesteron (adică, desogestrel).
Datorită faptului că pacienții cu mielom multiplu prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă,
nu se recomandă administrarea contraceptivelor orale combinate. Dacă o pacientă utilizează, în
perioada pretratament, un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele
contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6
săptămâni după întreruperea administrării contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate la persoanele a căror imunitate este
compromisă. (vezi pct. 4.4).
Acidul nalidixic asociat cu o doză mare de melfalan administrat intravenos a determinat decesul la
copii și adolescenți, din cauza unei enterocolite hemoragice.
La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul utilizării combinației Busulfan-Melfalan,
administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan
poate influența apariția reacțiilor toxice.
S-au descris cazuri de insuficienţă renală la pacienţii la care s-a administrat terapie de salvare cu celule
stem hematopoietice, condiţionaţi de o doză mare de melfalan administrat intravenos şi cărora li s-a
administrat ulterior ciclosporină pentru a preveni boala grefă contra gazdă.
Asocierea unei doze mari de melfalan cu ciclosporină poate produce toxicitate renală, deşi melfalanul
în monoterapie nu are efect nefrotoxic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Melfalanul determină inhibarea funcţiei ovariene la femei în perioada de pre-menopauză, ducând la
amenoree la un număr semnificativ de paciente.
Anumite studii efectuate la animale au relevat faptul că melfalanul poate avea reacţii adverse asupra
spermatogenezei(vezi pct. 5.3). De aceea, este posibil ca melfalanul să producă sterilitate temporară
sau permanentă la pacienţii de sex masculin. Este recomandat ca bărbaţii care urmează tratamentul cu
Alkeran să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să
efectueze un consult cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, din cauza posibilităţii de
apariţie a infertilităţii ireversibile ca urmare a tratamentului cu Alkeran.
Sarcina
Potenţialul teratogen al Alkeran nu a fost studiat. Datorită proprietăţilor mutagene şi similarităţii
structurale cu alţi compuşi teratogeni cunoscuţi, este posibil ca melfalan să determine apariţia unor
malformaţii congenitale la nou-născuţii pacienţilor trataţi cu acest medicament.
Similar tuturor chimioterapiilor citotoxice, este necesară luarea unor măsuri contraceptive adecvate
atunci când unuia dintre pacienţi i se administrează melfalan.
5
Utilizarea melfalanului trebuie evitată pe cât posibil în timpul sarcinii, mai ales în timpul primului
trimestru. Pentru fiecare caz individual trebuie pus în balanţă riscul potenţial asupra fătului cu
beneficiul pentru mamă.
Alăptarea
Mamele cărora li se administrează melfalan nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru acest medicament nu există informaţii clinice moderne care ar putea fi utilizate pentru a
determina frecvenţa reacţiilor adverse. Apariţia reacţiilor adverse poate varia în funcţie de indicaţii şi
de doza administrată şi, de asemenea, dacă sunt administrate în asociere cu alte medicamente.
Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Sistemul din organism Reacţii adverse
Tumori benigne, maligne
şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi) Cu frecvență
necunoscută Leucemie mieloidă acută secundară şi sindrom
mielodisplazic (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente Supresie a măduvei hematogene care duce la
leucopenie, trombocitopenie şi anemie
Rare anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare hipersensibilitate1 (vezi Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Rare Boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară
(inclusiv rapoarte de deces)
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente greaţă2, vărsături2 şi diaree; stomatită la doze mari
Rare stomatită la doze uzuale
Tulburări hepatobiliare Rare tulburări hepatice variind de la disfuncţii subclinice
până la manifestări clinice, cum sunt hepatita şi
icterul
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente alopecie la doze mari
Frecvente alopecie la doze uzuale
Rare
erupție cutanată maculo-papulară şi prurit (vezi
Tulburări ale sistemului imunitar)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Frecvente creşterea ureei sanguine3
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Cu frecvență
necunoscută azoospermie, amenoree
Tulburări vasculare4 Cu frecvență
necunoscută tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente pirexie
1. S-au raportate rar reacţii alergice la melfalan, cum sunt urticaria, erupţia cutanată tranzitorie,
edemul şi şocul anafilactic în urma administrării dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare, în special
după administrarea intravenoasă. S-au raportat rar cazuri de stop cardiac în asociere cu aceste
reacţii.
6
2. S-au raportat tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile la până la 30% din
pacienţii cărora li s-au administrat pe cale orală doze uzuale de melfalan.
3. A fost observată creșterea temporară semnificativă a ureei sanguine în stadiile incipiente ale
tratamentului cu melfalan la pacienții cu mielom care au afectare renală.
4. Reacțiile adverse importante clinic, asociate cu utilizarea melfalanului în combinație cu
talidomida și prednisonul sau dexametazona și, în mai mică măsură, cu utilizarea melfalanului în
combinație cu lenalidomida și prednisonul, includ: tromboză venoasă profundă și embolism
pulmonar (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Tulburările gastro-intestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree sunt de obicei primele semne ale
supradozajului acute pe cale orală.
Efectul toxic principal este supresia măduvei osoase, ducând la leucopenie, trombocitopenie şi anemie.
Tratament
Dacă este necesar, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere a funcțiilor vitale şi transfuzii de sânge
sau de trombocite şi trebuie avută în vedere spitalizarea, administrarea de medicamente antiinfecţioase
şi utilizarea factorilor de creştere hematologici.
Nu există un antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent timp de cel puţin 4
săptămâni după supradozaj, până când există dovezi ale recuperării.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice, agenţi alchilanţi,
analogi ai derivaților de azot muștar, codul ATC: L01AA03.
Mecanism de acţiune
Melfalanul este un agent alchilant bifuncţional. Formarea structurilor de intermediari de carbon din
fiecare din cele două grupări bis-2-cloroetil, face posibilă alchilarea prin legături covalente cu 7-azot a
guaninei la ADN, formând legături încrucişate între două lanţuri de ADN, împiedicând astfel
replicarea celulelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia melfalanului administrat pe cale orală este foarte variabilă în funcţie atât de timp, cât şi de
prima apariţie a medicamentului în plasmă şi de concentraţia plasmatică maximă.
În studiile cu privire la biodisponibilitatea absolută a melfalanului media biodisponibilităţii absolute a
variat de la 56 la 85%.
Poate fi utilizată administrarea intravenoasă pentru a evita variabilitatea absorbţiei asociate cu
tratamentul mieloablativ.
7
Într-un studiu la 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan, pe cale orală, s-a
atins concentraţia plasmatică maximă (între 87 şi 350 ng/ml) într-o perioadă de 0,5–2,0 ore.
Administrarea comprimatelor de melfalan imediat după masă a întârziat atingerea concentraţiei
plasmatice maxime şi a redus aria de sub curbele concentraţie plasmatică-timp cu un procent cuprins
între 39% şi 54%.
Distribuţie
Melfalanul penetrează în mod limitat bariera hematoencefalică. Mai mulţi investigatori au recoltat
probe de lichid cefalorahidian şi nu au depistat o cantitate măsurabilă de medicament. S-au observat
concentraţii scăzute (~10% din concentrația plasmatică) în cadrul unui singur studiu cu doze mari
efectuat la copii și adolescenți.
Eliminare
La 13 pacienţi cărora li s-au administrat 0,6 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu terminal de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 90 57 min, 11% din medicament fiind recuperat în
urină în decurs de 24 ore.
La 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu de
înjumătăţire prin eliminare a fost de 1,12 0,15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Vârstnici
Nu s-a stabilit nicio legătură între vârstă şi clearance-ul melfalanului sau cu timpul terminal de
înjumătăţire prin eliminare al melfalanului (vezi pct. 4.2)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutageneză
Melfalanul este mutagenic la animale.
Studii de fertilitate
La șoarece, melfalanul administrat intraperitoneal în doză de 7,5 mg/kg a prezentat efecte ce pot fi
considerate citotoxice asupra funcției de reproducere, la nivelul anumitor stadii ale celulelor germinale
masculine, și a indus mutații dominante letale și translocări moștenite în celulele germinale post-
meiotice, în special în spermatidele din stadiile medii și tardive.
A fost efectuat un studiu pentru a măsura capacitatea totală de acțiune asupra funcției de reproducere a
melfalanului la femelele de șoarece. Femelele au primit o doză intraperitoneală unică de 7,5 mg/kg
melfalan și au fost apoi ținute în același spațiu locativ cu un mascul netratat pe cea mai mare parte din
durata fertilă a vieții lor (minimum 347 zile post-tratament). S-a produs o reducere pronunțată a
mărimii puilor în primul interval post-tratament, urmată de o recuperare aproape completă. După
aceea, a avut loc o reducere treptată a mărimii puilor. Aceasta s-a produs simultan cu o reducere a
proporției femelelor productive, constatare asociată cu scăderea indusă a numărului de foliculi mici
(vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu
Celuloză microcristalină
8
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2°C–8°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 25
comprimate filmate
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 50
comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran
Manipularea și eliminarea comprimatelor filmate de melfalan trebuie să respecte normele privind
manipularea medicamentelor citotoxice, în conformitate cu recomandările şi/sau reglementările locale
în vigoare.
Nu există riscuri în ceea ce priveşte manipularea comprimatelor de melfalan cu condiţia ca învelişul
exterior al comprimatului să fie intact. Comprimatele de melfalan nu trebuie divizate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7866/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
9
Martie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alkeran 2 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine melfalan 2 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, având gravat pe una din feţe
litera „A”, iar pe cealaltă „GX EH3”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Comprimatele Alkeran sunt indicate pentru tratamentul:
- mieloamelor multiple;
- adenocarcinoamelor ovariene în stadiu avansat.
Comprimatele Alkeran pot fi utilizate pentru tratamentul:
- carcinoamelor mamare: melfalan fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente, are
efect terapeutic semnificativ la pacienţii suferind de carcinom mamar în stadiu avansat;
- policitemiei rubra vera.
4.2 Doze şi mod de administrare
Deoarece melfalanul este un medicament mielosupresiv, sunt esenţiale hemoleucogramele frecvente
efectuate în timpul terapiei, iar administrarea trebuie amânată sau dozele trebuie ajustate dacă este
necesar (vezi pct. 4.4).
Evenimente tromboembolice
Tromboprofilaxia trebuie administrata cel puțin în primele 5 luni de tratament, în special la pacienți cu
factori de risc trombotic suplimentari. Decizia de a lua masuri profilactice antitrombotice trebuie sa fie
luata după o evaluare atentă a factorilor de risc subiacenți individuali ai pacientului (vezi pct. 4.4 și
4.8).
Daca pacientul prezintă evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt si trebuie începută
terapia anticoagulantă standard. După ce pacientul a fost stabilizat cu tratamentul anticoagulant și toate
complicațiile asociate evenimentului tromboembolic au fost rezolvate, tratamentul cu melfalan în
2
combinație cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă poate fi
reînceput cu doza inițială, însă numai după efectuarea unei evaluări a riscurilor si beneficiilor.
Pacientul trebuie sa continue terapia cu anticoagulante pe durata tratamentului cu melfalan.
Doze
Adulţi
Doza orală uzuală este de 0,15 mg/kg greutate corporală și zi în doze împărţite în 4 zile şi repetate la
intervale de 6 săptămâni. S-au folosit totuşi numeroase scheme de administrare şi trebuie să fie
consultată literatura ştiinţifică pentru detalii.
Administrarea de Alkeran oral în asociere cu prednison poate fi mai eficientă decât monoterapia cu
Alkeran. Asocierea este de obicei administrată cu intermitenţe.
Prelungirea tratamentului peste un an la pacienţii care răspund la tratament nu pare să îmbunătăţească
rezultatele terapeutice.
Adenocarcinom ovarian în stadiu avansat
O schemă de administrare uzuală este de 0,2 mg/kg greutate corporală și zi, administrate oral timp de
5 zile. Aceasta se repetă la intervale de 4-8 săptămâni sau de îndată ce hemoleucograma sângelui
periferic a revenit la valori normale.
Carcinom mamar
Melfalanul se administrează oral în doză de 0,15 mg/kg greutate corporală sau 6 mg/m
2 aria suprafeţei
corporale și zi, timp de 5 zile, repetată la intervale de 6 săptămâni. Doza a fost redusă dacă s-a
observat toxicitate la nivelul măduvei osoase.
Policitemie rubra vera
Pentru inducerea remisiunii se administrează doze de 6-10 mg zilnic timp de 5-7 zile, după care se
administrează 2-4 mg pe zi până când se obţine un control satisfăcător asupra bolii. Pentru tratamentul
de întreţinere se administrează o doză de 2-6 mg o dată pe săptămână.
Datorită riscului de mielosupresie severă în cazul administrării continue de melfalan, este esenţială
efectuarea frecventă a hemoleucogramelor în timpul terapiei, cu ajustarea dozelor sau pauzelor în
timpul tratamentului, după cum este cazul, pentru menţinerea controlului hematologic.
Copii și adolescenți
Melfalanul, la nivelul convenţional de administrare a dozelor, este rareori indicat la copii, şi nu există
o doză recomandată la copii.
Vârstnici
Deşi melfalanul este utilizat frecvent la nivelul convenţional de administrare a dozelor la persoanele
vârstnice, nu există informaţii specifice privind administrarea sa la această grupă de pacienţi.
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului, deşi variabil, poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.4).
Deşi datele farmacocinetice disponibile nu justifică recomandarea absolută de reducere a dozelor
administrate de Alkeran comprimate la pacienţii care suferă de insuficienţă renală, este prudent să se
folosească iniţial doze reduse până când se stabileşte toleranţa.
Mod de administrare
3
Administrarea orală la adulţi. Absorbţia Alkeran după administrarea orală este variabilă. Poate fi
necesară creşterea atentă a dozei până când se observă mielosupresia, pentru a asigura atingerea
concentrațiilor cu potenţial terapeutic.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Alăptarea.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Melfalan este un medicament activ citotoxic care trebuie prescris numai de către medicii specializaţi
în administrarea acestor medicamente.
Imunizarea prin utilizarea unui vaccin viu atenuat poate determina infecţii la gazdele a căror imunitate
a fost compromisă. De aceea, nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate.
Monitorizarea
Deoarece Alkeran este un medicament mielosupresiv puternic, este esenţială o monitorizare atentă a
hemoleucogramelor pentru a evita mielosupresia şi riscul de aplazie ireversibilă a măduvei osoase
hematogene.
Valorile hemoleucogramelor pot continua să scadă după oprirea tratamentului, aşadar la primul semn
de scădere anormal de mare a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul trebuie întrerupt
temporar.
Alkeran trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au efectuat recent radioterapie sau
chimioterapie, avându-se în vedere riscul de toxicitate crescută la nivelul măduvei osoase.
Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran (vezi pct. 6.6)
Manipularea formulelor de melfalan trebuie să respecte instrucţiunile privind manipularea
medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor şi/sau regulamentelor locale în vigoare.
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului poate fi redus la pacienţii care suferă de insuficienţă renală şi care pot
suferi, de asemenea, de supresie medulară uremică. În acest caz poate fi necesară reducerea dozelor
(vezi pct. 4.2), iar pacienţii trebuie să fie supravegheaţi cu atenţie.
Mutagenitate
La pacienţii trataţi cu acest medicament au fost observate aberaţii cromozomiale.
Carcinogenitate
Leucemia mieloidă acută (LMA) şi sindromul mielodisplazic (SMD)
S-a reportat că melfalanul, la fel ca alte medicamente alchilante, determină creşterea riscului de
leucemie în special la pacienţii vârstnici, după o asociere prelungită de terapie şi radioterapie. Există
rapoarte privind cazuri de leucemie acută în urma tratamentului cu melfalan în cazul bolilor cum sunt
amiloidoza, melanomul malign, mielomul multiplu, macroglobulinemia, sindromul de aglutinare la
rece şi cancerul ovarian.
O comparaţie efectuată între paciente suferind de cancer ovarian cărora li s-au administrat
medicamente alchilante şi cele cărora nu li s-a administrat, a arătat că administrarea agenților alkilanți
a crescut semnificativ riscul incidenţei leucemiei acute.
Înainte de administrarea melfalanului, trebuie pus în balanţă riscul leucemogen (LMA şi SMD) cu
posibilul beneficiu terapeutic dacă se ia în considerare utilizarea melfalanului în asociere cu
talidomida şi prednisonul. Prin urmare, înainte şi după tratament, medicii trebuie să monitorizeze în
4
permanenţă pacientul, efectuând analizele uzuale, pentru a asigura depistarea precoce a cancerului şi
începerea tratamentului, dacă este necesar.
Înainte de începerea tratamentului, riscul leucemic (LMA și SMD) trebuie să fie evaluat prin
comparație cu beneficiul terapeutic potențial, în special dacă se ia în considerare utilizarea
melfalanului în combinație cu talidomida și lenalidomida și prednisonul, întrucât s-a demonstrat faptul
că aceste combinații cresc riscul leucemic. De aceea, înainte de tratament, în timpul tratamentului și
după tratament, medicii trebuie să examineze permanent pacientul prin mijloacele de apreciere uzuale,
pentru a asigura detectarea precoce a cancerului și a iniția tratamentul dacă este necesar.
Contracepția
Pilule anticoncepționale care inhibă ovulația, care conțin numai progesteron (adică, desogestrel).
Datorită faptului că pacienții cu mielom multiplu prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă,
nu se recomandă administrarea contraceptivelor orale combinate. Dacă o pacientă utilizează, în
perioada pretratament, un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele
contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6
săptămâni după întreruperea administrării contraceptivelor orale combinate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii atenuate la persoanele a căror imunitate este
compromisă. (vezi pct. 4.4).
Acidul nalidixic asociat cu o doză mare de melfalan administrat intravenos a determinat decesul la
copii și adolescenți, din cauza unei enterocolite hemoragice.
La copii și adolescenți, s-a raportat că, în cazul utilizării combinației Busulfan-Melfalan,
administrarea melfalanului la mai puțin de 24 ore de la administrarea ultimei doze orale de busulfan
poate influența apariția reacțiilor toxice.
S-au descris cazuri de insuficienţă renală la pacienţii la care s-a administrat terapie de salvare cu celule
stem hematopoietice, condiţionaţi de o doză mare de melfalan administrat intravenos şi cărora li s-a
administrat ulterior ciclosporină pentru a preveni boala grefă contra gazdă.
Asocierea unei doze mari de melfalan cu ciclosporină poate produce toxicitate renală, deşi melfalanul
în monoterapie nu are efect nefrotoxic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Melfalanul determină inhibarea funcţiei ovariene la femei în perioada de pre-menopauză, ducând la
amenoree la un număr semnificativ de paciente.
Anumite studii efectuate la animale au relevat faptul că melfalanul poate avea reacţii adverse asupra
spermatogenezei(vezi pct. 5.3). De aceea, este posibil ca melfalanul să producă sterilitate temporară
sau permanentă la pacienţii de sex masculin. Este recomandat ca bărbaţii care urmează tratamentul cu
Alkeran să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să
efectueze un consult cu privire la conservarea spermei înainte de tratament, din cauza posibilităţii de
apariţie a infertilităţii ireversibile ca urmare a tratamentului cu Alkeran.
Sarcina
Potenţialul teratogen al Alkeran nu a fost studiat. Datorită proprietăţilor mutagene şi similarităţii
structurale cu alţi compuşi teratogeni cunoscuţi, este posibil ca melfalan să determine apariţia unor
malformaţii congenitale la nou-născuţii pacienţilor trataţi cu acest medicament.
Similar tuturor chimioterapiilor citotoxice, este necesară luarea unor măsuri contraceptive adecvate
atunci când unuia dintre pacienţi i se administrează melfalan.
5
Utilizarea melfalanului trebuie evitată pe cât posibil în timpul sarcinii, mai ales în timpul primului
trimestru. Pentru fiecare caz individual trebuie pus în balanţă riscul potenţial asupra fătului cu
beneficiul pentru mamă.
Alăptarea
Mamele cărora li se administrează melfalan nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Pentru acest medicament nu există informaţii clinice moderne care ar putea fi utilizate pentru a
determina frecvenţa reacţiilor adverse. Apariţia reacţiilor adverse poate varia în funcţie de indicaţii şi
de doza administrată şi, de asemenea, dacă sunt administrate în asociere cu alte medicamente.
Pentru clasificarea frecvenţei a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Sistemul din organism Reacţii adverse
Tumori benigne, maligne
şi nespecificate
(incluzând chisturi şi
polipi) Cu frecvență
necunoscută Leucemie mieloidă acută secundară şi sindrom
mielodisplazic (vezi pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente Supresie a măduvei hematogene care duce la
leucopenie, trombocitopenie şi anemie
Rare anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar Rare hipersensibilitate1 (vezi Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat)
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Rare Boală pulmonară interstiţială şi fibroză pulmonară
(inclusiv rapoarte de deces)
Tulburări gastro-
intestinale Foarte frecvente greaţă2, vărsături2 şi diaree; stomatită la doze mari
Rare stomatită la doze uzuale
Tulburări hepatobiliare Rare tulburări hepatice variind de la disfuncţii subclinice
până la manifestări clinice, cum sunt hepatita şi
icterul
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente alopecie la doze mari
Frecvente alopecie la doze uzuale
Rare
erupție cutanată maculo-papulară şi prurit (vezi
Tulburări ale sistemului imunitar)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Frecvente creşterea ureei sanguine3
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului Cu frecvență
necunoscută azoospermie, amenoree
Tulburări vasculare4 Cu frecvență
necunoscută tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Foarte frecvente pirexie
1. S-au raportate rar reacţii alergice la melfalan, cum sunt urticaria, erupţia cutanată tranzitorie,
edemul şi şocul anafilactic în urma administrării dozei iniţiale sau a dozelor ulterioare, în special
după administrarea intravenoasă. S-au raportat rar cazuri de stop cardiac în asociere cu aceste
reacţii.
6
2. S-au raportat tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile la până la 30% din
pacienţii cărora li s-au administrat pe cale orală doze uzuale de melfalan.
3. A fost observată creșterea temporară semnificativă a ureei sanguine în stadiile incipiente ale
tratamentului cu melfalan la pacienții cu mielom care au afectare renală.
4. Reacțiile adverse importante clinic, asociate cu utilizarea melfalanului în combinație cu
talidomida și prednisonul sau dexametazona și, în mai mică măsură, cu utilizarea melfalanului în
combinație cu lenalidomida și prednisonul, includ: tromboză venoasă profundă și embolism
pulmonar (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Tulburările gastro-intestinale, inclusiv greaţă, vărsături şi diaree sunt de obicei primele semne ale
supradozajului acute pe cale orală.
Efectul toxic principal este supresia măduvei osoase, ducând la leucopenie, trombocitopenie şi anemie.
Tratament
Dacă este necesar, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere a funcțiilor vitale şi transfuzii de sânge
sau de trombocite şi trebuie avută în vedere spitalizarea, administrarea de medicamente antiinfecţioase
şi utilizarea factorilor de creştere hematologici.
Nu există un antidot specific. Hemoleucograma trebuie monitorizată atent timp de cel puţin 4
săptămâni după supradozaj, până când există dovezi ale recuperării.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice, agenţi alchilanţi,
analogi ai derivaților de azot muștar, codul ATC: L01AA03.
Mecanism de acţiune
Melfalanul este un agent alchilant bifuncţional. Formarea structurilor de intermediari de carbon din
fiecare din cele două grupări bis-2-cloroetil, face posibilă alchilarea prin legături covalente cu 7-azot a
guaninei la ADN, formând legături încrucişate între două lanţuri de ADN, împiedicând astfel
replicarea celulelor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia melfalanului administrat pe cale orală este foarte variabilă în funcţie atât de timp, cât şi de
prima apariţie a medicamentului în plasmă şi de concentraţia plasmatică maximă.
În studiile cu privire la biodisponibilitatea absolută a melfalanului media biodisponibilităţii absolute a
variat de la 56 la 85%.
Poate fi utilizată administrarea intravenoasă pentru a evita variabilitatea absorbţiei asociate cu
tratamentul mieloablativ.
7
Într-un studiu la 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan, pe cale orală, s-a
atins concentraţia plasmatică maximă (între 87 şi 350 ng/ml) într-o perioadă de 0,5–2,0 ore.
Administrarea comprimatelor de melfalan imediat după masă a întârziat atingerea concentraţiei
plasmatice maxime şi a redus aria de sub curbele concentraţie plasmatică-timp cu un procent cuprins
între 39% şi 54%.
Distribuţie
Melfalanul penetrează în mod limitat bariera hematoencefalică. Mai mulţi investigatori au recoltat
probe de lichid cefalorahidian şi nu au depistat o cantitate măsurabilă de medicament. S-au observat
concentraţii scăzute (~10% din concentrația plasmatică) în cadrul unui singur studiu cu doze mari
efectuat la copii și adolescenți.
Eliminare
La 13 pacienţi cărora li s-au administrat 0,6 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu terminal de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 90 57 min, 11% din medicament fiind recuperat în
urină în decurs de 24 ore.
La 18 pacienţi cărora li s-au administrat 0,2–0,25 mg/kg de melfalan pe cale orală, timpul mediu de
înjumătăţire prin eliminare a fost de 1,12 0,15 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Clearance-ul melfalanului poate fi redus în cazul insuficienţei renale (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Vârstnici
Nu s-a stabilit nicio legătură între vârstă şi clearance-ul melfalanului sau cu timpul terminal de
înjumătăţire prin eliminare al melfalanului (vezi pct. 4.2)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutageneză
Melfalanul este mutagenic la animale.
Studii de fertilitate
La șoarece, melfalanul administrat intraperitoneal în doză de 7,5 mg/kg a prezentat efecte ce pot fi
considerate citotoxice asupra funcției de reproducere, la nivelul anumitor stadii ale celulelor germinale
masculine, și a indus mutații dominante letale și translocări moștenite în celulele germinale post-
meiotice, în special în spermatidele din stadiile medii și tardive.
A fost efectuat un studiu pentru a măsura capacitatea totală de acțiune asupra funcției de reproducere a
melfalanului la femelele de șoarece. Femelele au primit o doză intraperitoneală unică de 7,5 mg/kg
melfalan și au fost apoi ținute în același spațiu locativ cu un mascul netratat pe cea mai mare parte din
durata fertilă a vieții lor (minimum 347 zile post-tratament). S-a produs o reducere pronunțată a
mărimii puilor în primul interval post-tratament, urmată de o recuperare aproape completă. După
aceea, a avut loc o reducere treptată a mărimii puilor. Aceasta s-a produs simultan cu o reducere a
proporției femelelor productive, constatare asociată cu scăderea indusă a numărului de foliculi mici
(vezi pct. 4.6).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Nucleu
Celuloză microcristalină
8
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2°C–8°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 25
comprimate filmate
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii a 50
comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipularea în siguranţă a comprimatelor Alkeran
Manipularea și eliminarea comprimatelor filmate de melfalan trebuie să respecte normele privind
manipularea medicamentelor citotoxice, în conformitate cu recomandările şi/sau reglementările locale
în vigoare.
Nu există riscuri în ceea ce priveşte manipularea comprimatelor de melfalan cu condiţia ca învelişul
exterior al comprimatului să fie intact. Comprimatele de melfalan nu trebuie divizate.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7866/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
9
Martie 2017
