PURI - NETHOL
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Puri-Nethol 50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat
conţine mercaptopurină 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 59 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate biconvexe de culoare galben deschis, cu linie mediană pe o faţă, marcate cu GX deasupra
liniei mediane şi cu EX2 sub linia mediană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
6 mercaptopurina este indicat pentru tratamentul leucemiei acute. El poate fi utilizat pentru inducţia
remisiunii şi este în special indicat pentru terapia de întreţinere în:
- leucemia limfoblastică acută;
- leucemia mieloblastică acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele de Puri-Nethol trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la 3 ore după
masă sau consumul de lapte.
Comprimatele de Puri-Nethol se administrează pe cale orală.
Adulți și copii
Pentru adulţi şi copii, doza uzuală este de 2,5 mg/kg corp şi zi sau 50-75 mg/m
2 suprafaţă corporală şi
zi, dar doza şi durata de administrare depind de natura şi dozele altor medicamente citotoxice
administrate concomitent cu 6 mercaptopurina.
Doza va fi ajustată cu atenţie, fiecărui pacient.
Puri-Nethol este utilizat în diferite scheme terapeutice pentru tratamentul leucemiei acute, iar datele
din literatură vor fi consultate pentru detalii.
Studii efectuate la copii cu leucemie limfoblastică acută au sugerat că administrarea mercaptopurinei
în timpul serii a diminuat riscul de recădere comparativ cu administrarea în timpul dimineţii.
2
Vârstnici
La vărstnici se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi hepatice, iar dacă se observă afectarea
acestora, se va lua în considerare reducerea dozei de Puri-Nethol.
Insuficienţa renală
Se va lua în considerare reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa hepatică
Se va lua în considerare reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
La administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu inhibitori de xantin-oxidază, aşa cum este
alopurinol, se recomandă administrarea doar unui sfert din doza uzuală de mercaptopurină deoarece
alopurinol determină scăderea ratei catabolismului acesteia (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu deficit de TPMT
Pacienţii cu deficit ereditar de tiopurin S-metiltransferază (TPMT) sau cu activitate redusă a acestei
enzime prezintă un risc crescut de toxicitate severă cauzată de dozele uzuale de mercaptopurină şi au
nevoie în general de doze mult mai reduse. Doza optimă iniţială pentru pacienţii cu deficit homozigot
nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4).
Majoritatea pacienţilor cu deficit heterozigot de TPMT tolerează dozele recomandate de
mercaptopurină, însă unii pot avea nevoie de reducerea dozelor.
Există teste genotipice sau fenotipice pentru TPMT (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mercaptopurină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Având în vedere severitatea afecțiunilor din indicație, nu există alte contraindicații.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Puri-Nethol este un medicament citotoxic activ care se administrează numai sub îndrumarea unui
medic experimentat în administrarea unor asemenea medicamente.
Imunizarea cu vaccinuri vii poate determina infecţii în organismele imunocompromise.
Nu se recomandă administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu ribavirin. Ribavirinul poate reduce
eficacitatea mercaptopurinei şi îi poate creşte toxicitatea (vezi pct. 4.5).
Manipularea în siguranţă a Puri-Nethol comprimate (vezi pct. 6.6).
Monitorizare
Deoarece Puri-Nethol este un medicament puternic mielosupresor, va fi efectuată zilnic
hemoleucograma completă, în timpul perioadei de inducţie a remisiunii.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei.
Tratamentul cu 6-mercaptopurină determină supresia măduvei osoase care duce la leucopenie şi
trombocitopenie şi, mai puţin frecvent, la anemie. Hemoleucograma completă va fi efectuată zilnic în
timpul perioadei de inducţie a remisiunii, iar în timpul terapiei de întreţinere parametrii hematologici
vor fi monitorizati cu atenţie.
Numărul de leucocite şi de trombocite continuă să scadă după ce tratamentul este oprit, astfel încât la
primul semn de scădere anormal de mare a numărului acestora, tratamentul va fi întrerupt imediat.
Supresia măduvei osoase este reversibilă dacă administrarea Puri-Nethol este întreruptă imediat.
3
În timpul perioadei de inducţie a remisiunii în leucemia mieloblastică acută, frecvent, pacientul trebuie
să supravieţuiască unei perioade de aplazie relative a măduvei osoase şi este important să fie
disponibil un tratament suportiv adecvat.
Puri-Nethol este hepatotoxic, iar testele funcţiei hepatice vor fi monitorizate săptămânal în timpul
tratamentului. O monitorizare mai frecventă poate fi necesară la pacienţii cu afectare hepatică pre-
existentă sau care primesc şi altă terapie potenţial hepatotoxică. Pacienţii trebuie instruiţi să întrerupă
imediat administrarea Puri-Nethol dacă icterul devine aparent.
În timpul inducţiei remisiunii, când apare liza rapidă a celulelor, vor fi monitorizate valorile sanguine
şi urinare ale acidului uric, deoarece se pot dezvolta hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria cu apariţia
riscului de dezvoltare a nefropatiei urice.
Există persoane cu deficienţă ereditară a enzimei tiopurin metiltransferaza (TPMT) care pot fi
neobişnuit de sensibile la efectul mielosupresiv al mercaptopurinei şi predispuse la dezvoltarea rapidă
a depresiei măduvei osoase după iniţierea tratamentului cu Puri-Nethol. Această problemă poate fi
exacerbată prin administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina,
mesalazina sau sulfasalazina. A fost, de asemenea, raportată o posibilă asociere între activitatea
scăzută a TPMT şi apariţia de leucemii secundare şi mielodisplazii la persoane tratate cu
mercaptopurină în combinaţie cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8). Există teste de laborator care pot fi
folosite pentru a identifica persoanele cu deficienţă ereditară a enzimei tiopurin metiltransferaza
(TPMT), însă s-a demonstrat că aceste teste nu identifică toţi pacienţii expuşi acestui risc. Din această
cauză se recomandă monitorizarea cu atenţie a rezultatelor testelor sangvine.
De obicei, există o rezistenţă încrucişată între mercaptopurină şi 6-tioguanină.
Doza de mercaptopurină trebuie redusă atunci când acest medicament este administrat în combinaţie
cu alte medicamente a căror toxicitate primară sau secundară o reprezintă mielosupresia(vezi pct. 4.5)
Hipersensibilitate
Pacienții suspectați a fi avut în trecut reacții de hipersensibilitate la 6-mercaptopurină nu trebuie să
primească pro-medicamentul acesteia azatioprina, decât după testarea alergologică prelalabilă care să
ateste hipersensibilitatea la 6-mercaptopurină și nu la azatioprină. Pacienții cunoscuți cu
hipersensibilitate la azatioprină trebuie să fie evaluați alergolșogic pentru sensibilitate la 6-
mercaptopurină, înaintea inițierii tratamentului cu 6-mercaptopurină.
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
Se recomandă precauţie în timpul administrării mercaptopurinei la pacienţii cu insuficienţă renală
şi/sau hepatică. Se recomandă precauţie la reducerea dozei în cazul acestor pacienţi şi monitorizarea
atentă a răspunsului hematologic (vezi pct. 4.2).
Mutagenitate şi carcinogenitate
Creşterea numărului aberaţiilor cromozomiale au fost observate la nivelul limfocitelor periferice ale
pacienţilor leucemici, la un pacient cu hipernefrom care a primit o doză necunoscută de
mercaptopurină şi la pacienţii cu afectare renală cronică trataţi cu doze de 0,4-1,0 mg/kg şi zi.
Au fost observate două cazuri de apariţie a leucemiei nonlimfatice acute la pacienţii care au primit
mercaptopurină, în combinaţie cu alte medicamente, pentru afecţiuni non-neoplazice. A fost raportat
un singur caz în care un pacient a fost tratat pentru pioderma gangrenosum cu mercaptopurină şi mai
târziu a dezvoltat leucemie nonlimfatică acută, dar nu este cla
r dacă aceasta a fost parte a istoriei
naturale a bolii sau dacă mercaptopurina a jucat un rol determinant.
Un pacient cu boala Hodgkin tratat cu mercaptopurină şi multiple medicamente citotoxice adiţionale a
dezvoltat leucemie mieloblastică acută.
La 12 ani şi jumătate de la tratamentul cu mercaptopurină pentru miastenia gravis, o femeie a
dezvoltat leucemie mieloidă cronică.
4
Au existat cazuri de limfom hepato-splenic cu celule T la administrarea mercaptopurinei în asociere cu
agenţi anti-TNF la pacienţi cu boli inflamatorii intestinale (vezi pct. 4.8).
Deoarece medicamentul conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Infecții
Pacienții tratați cu 6-mercaptopurină singură sau în combinație cu alți agenți imunosupresori, inclusiv
corticosteroizi, au o susceptibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, inclusiv infecții
severe atipice și reacțivări virale. Boala infecțioasă și complicațiile ei pot fi mai severe la pacienții
tratați comparativ cu cei care nu au primit tratament cu 6-mercaptopurină.
Testarea serologică înaintea începerii tratamentului pentru varicella zoster și virus hepatitic B trebuie
recomandate. Dacă pacientul este infectat pe durata tratamentului, ceea ce presupune terapie antivirală
și tratament suportiv.
Sindromul Lesch-Nyhan
Există dovezi limitate care arată că atât 6-mercaptopurina cât și pro-medicamentul ei, azatioprina, nu
sunt eficiente la pacienții cu deficit de hipoxantin-guanină-fosforiboziltransferază (sd. Lesch-Nyhan).
Prin urmare, utilizarea 6-mercaptopurinei și azatioprinei la acești pacienți nu este recomandată.
Expunerea la ultraviolet (UV)
Pacienții tratați cu 6-mercaptopurină sun mai sensibili la soare. Expunerea la soare și radiație UV
trebuie să fie limitată, iar pacienții trebuie sfătuiți să poarte îmbrăcăminte de protecție și să folosească
o cremă cu factor de protecție solară mare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinarea cu vaccinuri vii nu este recomandată la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct. 4.4).
Efectul altor medicamente asupra mercaptopurinei
Ribavirina
Ribavirina este un inhibitor al enzimei inozin-monofosfat-dehidrogenaza (IMPDH) determinând o
scădere a formării de nucleotide active tioguaninice. După administrarea concomitentă a unui prodrog
al mercaptopurinei cu ribavirina a fost raportată mielosupresie severă. Din această cauză nu se
recomandă administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu ribavirina (vezi pct. 4.4).
Agenţi mielosupresivi
Se recomandă precauţie în cazul asocierii mercaptopurinei cu alţi agenţi mielosupresivi. Poate fi
necesară reducerea dozelor pe baza monitorizării hematologice (vezi pct. 4.2).
Alopurinol/oxipurinol/thiopurinol și alți inhibitori ai xantin oxidazei
Activitatea xantin oxidazei este inhibată de allopurinol, oxipurinol și tiopurinol, ceea ce are ca rezultat
scăderea conversiei acidului 6-tioinozinic (biologic activ) în acid 6-tiouric (biologic inactiv). Este
foarte important ca, în cazul administrării concomitente de alopurinol, oxipurinol și tiopurinol, să fie
administrată doar 25% din doza uzuală de 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.2).
Alți inhibitori de xantin-oxidază, precum febuxostat, pot să scadă metabolizarea 6-mercaptopurinei.
Administrarea concomitentă nu este recomandată deoarece nu există date suficiente pentru a stabili un
nivel adecvat de reducere a dozei.
Aminosalicilaţi
Există date in vitro şi in vivo referitoare la inhibarea enzimei TPMP de către derivaţii de tip
aminosalicilaţi (de exemplu, olsalazina, mesalazina sau sulfasa
lazina). Din această cauză, se va lua în
considerare administrarea unor doze mai mici de mercaptopurină în cazul administrării concomitente
cu derivaţi de aminosalicilaţi (vezi pct.4.4).
5
Metotrexat
Metotrexatul, administrat oral în doză de 20 mg/m2 a determinat creşterea ASC-ului pentru
mercaptopurină cu aproximativ 31% iar metotrexatul administrat intravenos în doză de 2 sau 5 g/m2 a
determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu 69% şi respectiv 93%. Astfel, la
administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu doze mari de metotrexat, doza de mercaptopurină
trebuie ajustată în vederea menţinerii unui număr corespunzător de celule albe.
Infliximab
Au fost observate interacțiuni între azatioprină, un pro-medicament al 6-mercaptopurinei și infliximab.
Pacienții tratați cu azatioprină au avut creșteri tranzitorii alenivelului nucleotidului 6-tioguanină (un
metabolit active al azatioprinei) și o scădere a numărului mediu de leucocite, în primele săptămâni de
la perfuzia cu infliximab, care au revenit la niveluri normale după 3 luni.
Efectul mercaptopurinei asupra altor medicamente
Anticoagulante
A fost raportată inhibiţia efectului anticoagulant al warfarinei şi al acenocumarolului, în cazul
administrării concomitente cu mercaptopurina. Din această cauză, pot fi necesare doze mai mari de
anticoagulant. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a testelor de coagulare la administrarea
concomitentă a anticoagulantelor cu mercaptopurina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertlitatea
Nu este cunoscut efectul tratamentul cu 6-mercaptopurină asupra fertilității.
Există raportări ale unor cauze reușite de maternitate/paternitate la personae care au primit în copilărie
sau adolescență tratament cu 6-mercaptopurină.
Au fost raportate cazuri de oligospermie după expunerea la 6-mercaptopurină.
Sarcină
A fost evidenţiată o transmitere importantă transplacentară şi transamniotică a mercaptopurinei şi a
metaboliţilor săi de la mamă la fiu.
Utilizarea Puri-Nethol trebuie evitată atât cât este posibil în sarcină, în special în primul trimestru.
Pentru fiecare caz în parte, potenţialul risc pentru făt va fi raportat la eventualul beneficiu pentru
mamă.
Similar tuturor medicamentelor citotoxice, vor fi luate precauţii contraceptive adecvate dacă oricare
dintre parteneri este tratat cu Puri-Nethol, pe durata tratamentului și încă 3 luni de la ultima
administrare de 6-mercaptopurină..
Expunerea maternă: după administrarea mercaptopurinei în monoterapie în sarcină la om, s-au născut
copii normali, mai ales în cazul administrării înainte de concepţie sau după primul trimestru. După
expunerea maternă, au fost observate avorturi şi naşteri premature. În cazul tratamentului matern cu
mercaptopurină în asociere cu alte medicamente chimioterapice, au fost raportate multiple anomalii
congenitale.
Expunerea paternă: după expunerea paternă la mercaptopurină au fost observate anomalii congenitale
şi avorturi spontane.
Studii cu mercaptopurină efectuate la animale au arătat o gamă largă de efecte toxice asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este în mare parte necunoscut.
Alăptare
Mercaptopurina a fost detectată în lapte la pacientele cu transplant renal care urmează terapie
imunosupresivă pro-droguri ale mercaptopurinei. Se recomandă astfel ca mamele care urmează
tratament cu Puri-Nethol să nu alăpteze.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date disponibile referitoare la efectul 6-mercaptopurinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Din datele de farmacologie nu se poate deduce un efect dăunător al
medicamentului asupra acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Pentru mercaptopurină nu există date clinice suficiente care să poată fi folosite pentru determinarea cu
acurateţe a frecvenţei reacţiilor adverse.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000).
4.9 Supradozaj
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Clasificarea MedRA pe aparate
și sisteme Reacții adverse
Tumori benigne, maligne și
altele nespecifice (inclusive
chisturi și polipi)
Foarte rare Leucemii secundare și mielodisplazii (vezi pct.
4.4); limfom cu celule T hepatosplenic la pacienți
cu IBD în asociere cu agenți alfaTNF(vezi pct.
4.4).
Tulburări hematologice și
limfatice
Foarte
frecvente Supresie medulară: leucopenie, trombopenie.
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare Reacții de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări raportate: artralgii,erupții cutanate,
febră medicamentoasă.
Foarte rare Reacții de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări raportate: edem facial
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greață, vărsături, pancreatită (la pacienții cu
IBD)
Rare Ulcerații orale
Foarte rare Ulcerații intestinale
Tulburări hepato-biliare Frecvente Stază biliară, hepatotoxicitate
Rare Necroză hepatică
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat
Rare Alopecie
Tulburări metabolice și de
nutriție
Mai puțin
frecvente Anorexie
Tulburări ale aparatului genital
și sânului
Foarte rare Oligospermie temporară
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare Cu frecvență
necunoscută Fotosensibilitate
7
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Reacţiile adverse gastro-intestinale, inclusiv greaţa, vărsăturile, diareea şi anorexia pot fi simptomele
timpurii ale supradozajului. Principalul efect toxic este asupra măduvei osoase, determinând
mielosupresia. Toxicitatea hematologică este probabil mai accentuată în cazul supradozajului cronic
decât în cazul unei singure ingestii de Puri-Nethol. Pot, de asemenea, să apară disfuncţiile hepatice şi
gastro-enterita.
Riscul de supradozaj este, de asemenea, crescut atunci când allopurinolul este administrat concomitent
cu Puri-Nethol (vezi pct.4.5).
Tratament
Deoarece nu există nici un antidot cunoscut, hemoleucograma va fi monitorizată îndeaproape şi, dacă
este necesar, vor fi instituite măsuri suportive generale, împreună cu transfuzii sanguine adecvate dacă
este necesar.
Măsurile active (cum sunt utilizarea cărbunelui activat) pot să nu fie eficace în eventualitatea unui
supradozaj cu mercaptopurină, dacă procedura nu a fost instituită în 60 de minute de la ingestie.
Tratamentul instituit ulterior trebuie să respecte indicaţiile clinice sau, acolo unde sunt disponibile,
recomandările Centrului de Informare Toxicologică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice, antimetaboliţi, analogi
ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB02.
Mercaptopurina este analogul sulfidril al bazelor purinice adenină şi hipoxantină şi acţionează ca un
antimetabolit citotoxic.
Mod de acţiune
Mercaptopurina este un precursor inactiv care acţionează ca un antagonist purinic, dar necesită captare
celulară şi anabolismul intracelular la nucleotide tioguaninice pentru a-şi exprima citotoxicitatea.
Nucleotidele tioguaninice şi alţi metaboliţi (de exemplu ribonucleotidele 6-metilmercaptopurinei)
inhibă sinteza de novo a purinei şi interconversia nucleotidelor purinice. Nucleotidele tioguaninice
sunt, de asemenea, încorporate în acizi nucleici şi aceasta contribuie la efectele citotoxice ale
medicamentului.
Efecte farmacodinamice
Efectul citotoxic al mercaptopurinei depinde de concentraţia sangvină a nucleotidelor tioguaninice
derivate din mercaptopurină la nivelul hematiilor şi nu de concentraţia plasmatică a mercaptopurinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea mercaptopurinei administrate pe cale orală are o variabilitate interindividuală
considerabilă. Administrată în doză de 75 mg/m
2 la 7 pacienţi de vârstă pediatrică, biodisponibilitatea
a fost în medie de 16% din doza administrată, cu variaţii interindividuale cuprinse între 5-37%.
Biodisponibilitatea variabilă rezultă probabil din metabolizarea unei proporţii semnificative a
mercaptopurinei în timpul primului pasaj hepatic.
După administrarea pe cale orală a mercaptopurinei în doză de 75 mg/m
2 la 14 copii cu leucemie
limfoblastică acută, C
max medie a fost de 0,89 µM, variind de la 0,29 – 1,82 µM, iar Tmax a fost de 2,2
ore, variind între 0,5 – 4 ore.
8
Biodisponibilitatea medie relativă a mercaptopurinei a fost cu aproximativ 26% mai mică după
administrarea cu alimente şi lapte comparativ cu administrarea pe nemâncate. Mercaptoprina nu este
stabilă în lapte din cauza prezenţei xantin oxidazei pe care acesta o conţine (degradare 30% în 30 de
minute) (vezi pct. 5.2 – Metabolism) .
Mercaptopurina trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau cu 3 ore după ingestia de alimente
sau lapte (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Volumul aparent mediu de distribuţie al mercaptopurinei (±SD) este 0,9 (±0,8 L/kg), deşi această
valoare poate fi mai mică decât în realitate din cauza faptului că mercaptopurina este eliminată la
nivelul întregului organism şi nu doar în ficat.
Concentraţiile mercaptopurinei în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt scăzute sau neglijabile după
administrare orală sau intravenoasă (rapoartele LCR : plasmă sunt cuprinse între 0,05 şi 0,27 ).
Concentraţiile în LCR sunt mai mari după administrare intratecală.
Metabolizare
Mercaptopurina este metabolizată extensiv la metaboliţi activi şi inactivi pe mai multe căi enzimatice
multi-fazice, fără ca un anumit sistem enzimatic să fie predominant. Ca urmare a acestei metabolizări
complexe, inhibarea uneia dintre enzime nu explică toate cazurile de absenţă a aficacităţii şi/sau de
mielosupresie pronunţată. Principalele enzime responsabile de metabolizarea mercaptopurinei sau a
metaboliţilor ei sunt: enzima polimorfă tiopurin S-metiltransferaza (TPMT) (vezi pct. 4.4 -
Monitorizare şi pct. 4.5 - Aminosalicilaţi), xantin oxidaza (vezi pct. 4.5 – Alopurinol /oxipurinol
/tiopurinol şi pct. 5.2 – Absorbţie), inozin-monofosfat dehidrogenaza (IMPDH) (vezi pct. 4.5 –
Ribavirina) şi hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza (HPRT). Alte enzime implicate în formarea
metaboliţilor activi şi inactivi sunt: guanozin-monofosfat sintetaza (GMPS care duce la formarea
nucleotidelor tioguaninice) şi inozin-trifosfat pirofosfataza (ITP-aza). Există de asemenea mulţi
metaboliţi inactivi formaţi prin intermediul altor căi enzimatice.
Există dovezi care susţin faptul că polimorfismul genelor care codifică diferitele sisteme enzimatice
implicate în metabolizarea mercaptopurinei poate semnala apariţia reacţiilor adverse la tratamentul cu
mercaptopurină.
Tiopurin S-metil transferaza (TPMT)
Activitatea TPMT este invers corelată cu concentraţia nucleotidelor tioguaninice derivate de
mercaptopurină la nivelul hematiilor, cu cât concentraţia nucleotidelor tioguaninice este mai mare cu
atât scade mai mult numărul leucocitelor şi al neutrofilelor. La persoanele cu deficit de TPMT se
înregistrează concentraţii foarte mari de nucleotide tioguaninice citotoxice.
Testarea genotipică poate determina profilul alelic al unui pacient. În momentul de faţă 3 alele –
TPMT*2, TPMT*3A şi TPMT*3C sunt responsabile de determinarea unor nivele reduse ale activităţii
TPMT la aproape 95% dintre indivizi. Aproximativ 0,3% (1:300) din pacienţi au 2 alele nefuncţionale
(homozigot deficiente) ale genei TPMT şi au o activitate enzimatică redusă sau nedetectabilă.
Aproximativ 10% dintre pacienţi au o alelă nefuncţională TPMT (heterozigotă) care poate determina o
activitate scăzută sau intermediară a TPMT iar 90% dintre indivizi au o activitate normală a TPMT cu
două alele funcţionale. Există de asemenea un grup de aproximativ 2% dintre indivizi cu o activitate
crescută a TPMT. Testele fenotipice determină nivelul nucleotidelor tiopurinice sau activitatea TPMT
la nivelul hematiilor şi pot fi de asemenea informative (vezi pct. 4.4).
Eliminare
Într-un studiu cu 22 de pacienţi clearance-ul mediu al mercaptopurinei şi timpul de înjumătăţire după
administrare intravenoasă a fost de 864 ml/min/m
2 şi de respectiv 0,9 ore. Clearance-ul renal mediu
raportat la 16 dintre aceşti pacienţi a fost de 191 ml/min/m2. Doar aproximativ 20% din doză a fost
excretată în urină sub formă nemodificată după administrarea intravenoasă.
9
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au efectuate studii specifice la vârstnici (vezi pct. 4.2).
Copii supraponderali
Într-un studiu clinic desfăşurat în SUA, 18 copii (cu vârste între 3 şi 14 ani) au fost împărţiti în mod
egal în două grupuri în funcţie de raportul greutate înălţime mai mare sau mai mic de percentila 75.
Fiecare copil urma tratament de întreţinere cu mercaptopurină şi doza a fost calculată în funcţie de
suprafaţa lui corporală. ASC
0-∞ medie a mercaptopurinei în grupul cu raportul greutate înălţime peste
percentila 75 a fost de 2,4 ori mai mică decât cea înregistrată în cadrul grupului cu raportul greutate
înălţime sub percentila 75. Din această cauză copiii consideraţi a fi supraponderali pot avea nevoie de
doze de mercaptopurină la limita superioară a intervalului posologic şi se recomandă monitorizarea
atentă a răspunsului la tratament (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Studii cu un prodrog al mercaptopurinei nu au evidenţiat diferenţe între farmacocinetica
mercaptopurinei la pacienţii uremici comparativ cu pacienţii cărora li s-a făcut transplant renal.
Întrucât se cunosc foarte puţine despre metaboliţii activi ai mercaptopurinei în insuficienţa renală, se
recomandă precauţie în cazul reducerii dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Mercaptopurina şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi prin hemodializă cu aproximativ 45% dintre
metaboliţii radioactivi eliminaţi în timpul unei dialize de 8 ore.
Insuficienţă hepatică
Un studiu cu un prodrog al mercaptopurinei a fost efectuat la 3 grupuri de pacienţi cu transplant renal:
pacienţi fără afectare hepatică, pacienţi cu afectare hepatică (dar fără ciroză) şi pacienţi cu afectare
hepatică şi ciroză. Studiul a evidenţiat că expunerea la mercaptopurină a fost de 1,6 ori mai mare la
pacienţii cu afectare hepatică (dar fără ciroză) şi de 6 ori mai mare la pacienţii cu afectare hepatică şi
ciroză, comparativ cu pacienţii fără afectare hepatică. Din această cauză, se recomandă luarea în
considerare a posibilităţii de reducera a dozei la pacienţii cu afectare hepatică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate şi carcinogenitate
Mercaptopurina asemănător altor antimetaboliţi, este potenţial mutagenă la om; au fost raportate
afectări cromozomale la om, şoarece şi şobolan.
Ţinând cont de acţiunea sa asupra acidului dezoxiribonucleic (ADN), mercaptopurina are potenţial
carcinogen şi trebuie acordată atenţie riscului teoretic al carcinogenităţii cu acest tratament.
Teratogenitate
Mercaptopurina determină embrioletalitate şi efecte teratogene severe la şoarece, şobolan, hamster şi
iepure la doze care nu sunt toxice pentru mamă. La toate speciile, gradul de embriotoxicitate şi tipul de
malformaţie sunt dependente de doză şi de stadiul gestaţiei la momentul administrării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon hidrolizat
10
Acid stearic
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 25 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Manevrarea în siguranţă a comprimatelor de Puri-Nethol
Se recomandă ca manipularea comprimatelor de Puri-Nethol să fie făcută în conformitate cu
instrucţiunile de utilizare a medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor locale şi/sau
reglementărilor în vigoare.
Eliminare
Comprimatele de Puri-Nethol neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale
referitoare la distrugerea substanţelor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
12/13 Exchange Place
I.F.S.C, Dublin 1, Irlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5099/2005/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirii autorizaţiei- Ianuarie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Puri-Nethol 50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat
conţine mercaptopurină 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 59 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate biconvexe de culoare galben deschis, cu linie mediană pe o faţă, marcate cu GX deasupra
liniei mediane şi cu EX2 sub linia mediană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
6 mercaptopurina este indicat pentru tratamentul leucemiei acute. El poate fi utilizat pentru inducţia
remisiunii şi este în special indicat pentru terapia de întreţinere în:
- leucemia limfoblastică acută;
- leucemia mieloblastică acută.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele de Puri-Nethol trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la 3 ore după
masă sau consumul de lapte.
Comprimatele de Puri-Nethol se administrează pe cale orală.
Adulți și copii
Pentru adulţi şi copii, doza uzuală este de 2,5 mg/kg corp şi zi sau 50-75 mg/m
2 suprafaţă corporală şi
zi, dar doza şi durata de administrare depind de natura şi dozele altor medicamente citotoxice
administrate concomitent cu 6 mercaptopurina.
Doza va fi ajustată cu atenţie, fiecărui pacient.
Puri-Nethol este utilizat în diferite scheme terapeutice pentru tratamentul leucemiei acute, iar datele
din literatură vor fi consultate pentru detalii.
Studii efectuate la copii cu leucemie limfoblastică acută au sugerat că administrarea mercaptopurinei
în timpul serii a diminuat riscul de recădere comparativ cu administrarea în timpul dimineţii.
2
Vârstnici
La vărstnici se recomandă monitorizarea funcţiei renale şi hepatice, iar dacă se observă afectarea
acestora, se va lua în considerare reducerea dozei de Puri-Nethol.
Insuficienţa renală
Se va lua în considerare reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţa hepatică
Se va lua în considerare reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Interacţiuni cu alte medicamente
La administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu inhibitori de xantin-oxidază, aşa cum este
alopurinol, se recomandă administrarea doar unui sfert din doza uzuală de mercaptopurină deoarece
alopurinol determină scăderea ratei catabolismului acesteia (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu deficit de TPMT
Pacienţii cu deficit ereditar de tiopurin S-metiltransferază (TPMT) sau cu activitate redusă a acestei
enzime prezintă un risc crescut de toxicitate severă cauzată de dozele uzuale de mercaptopurină şi au
nevoie în general de doze mult mai reduse. Doza optimă iniţială pentru pacienţii cu deficit homozigot
nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4).
Majoritatea pacienţilor cu deficit heterozigot de TPMT tolerează dozele recomandate de
mercaptopurină, însă unii pot avea nevoie de reducerea dozelor.
Există teste genotipice sau fenotipice pentru TPMT (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la mercaptopurină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Având în vedere severitatea afecțiunilor din indicație, nu există alte contraindicații.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Puri-Nethol este un medicament citotoxic activ care se administrează numai sub îndrumarea unui
medic experimentat în administrarea unor asemenea medicamente.
Imunizarea cu vaccinuri vii poate determina infecţii în organismele imunocompromise.
Nu se recomandă administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu ribavirin. Ribavirinul poate reduce
eficacitatea mercaptopurinei şi îi poate creşte toxicitatea (vezi pct. 4.5).
Manipularea în siguranţă a Puri-Nethol comprimate (vezi pct. 6.6).
Monitorizare
Deoarece Puri-Nethol este un medicament puternic mielosupresor, va fi efectuată zilnic
hemoleucograma completă, în timpul perioadei de inducţie a remisiunii.
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei.
Tratamentul cu 6-mercaptopurină determină supresia măduvei osoase care duce la leucopenie şi
trombocitopenie şi, mai puţin frecvent, la anemie. Hemoleucograma completă va fi efectuată zilnic în
timpul perioadei de inducţie a remisiunii, iar în timpul terapiei de întreţinere parametrii hematologici
vor fi monitorizati cu atenţie.
Numărul de leucocite şi de trombocite continuă să scadă după ce tratamentul este oprit, astfel încât la
primul semn de scădere anormal de mare a numărului acestora, tratamentul va fi întrerupt imediat.
Supresia măduvei osoase este reversibilă dacă administrarea Puri-Nethol este întreruptă imediat.
3
În timpul perioadei de inducţie a remisiunii în leucemia mieloblastică acută, frecvent, pacientul trebuie
să supravieţuiască unei perioade de aplazie relative a măduvei osoase şi este important să fie
disponibil un tratament suportiv adecvat.
Puri-Nethol este hepatotoxic, iar testele funcţiei hepatice vor fi monitorizate săptămânal în timpul
tratamentului. O monitorizare mai frecventă poate fi necesară la pacienţii cu afectare hepatică pre-
existentă sau care primesc şi altă terapie potenţial hepatotoxică. Pacienţii trebuie instruiţi să întrerupă
imediat administrarea Puri-Nethol dacă icterul devine aparent.
În timpul inducţiei remisiunii, când apare liza rapidă a celulelor, vor fi monitorizate valorile sanguine
şi urinare ale acidului uric, deoarece se pot dezvolta hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria cu apariţia
riscului de dezvoltare a nefropatiei urice.
Există persoane cu deficienţă ereditară a enzimei tiopurin metiltransferaza (TPMT) care pot fi
neobişnuit de sensibile la efectul mielosupresiv al mercaptopurinei şi predispuse la dezvoltarea rapidă
a depresiei măduvei osoase după iniţierea tratamentului cu Puri-Nethol. Această problemă poate fi
exacerbată prin administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă TPMT, cum sunt olsalazina,
mesalazina sau sulfasalazina. A fost, de asemenea, raportată o posibilă asociere între activitatea
scăzută a TPMT şi apariţia de leucemii secundare şi mielodisplazii la persoane tratate cu
mercaptopurină în combinaţie cu alte citotoxice (vezi pct. 4.8). Există teste de laborator care pot fi
folosite pentru a identifica persoanele cu deficienţă ereditară a enzimei tiopurin metiltransferaza
(TPMT), însă s-a demonstrat că aceste teste nu identifică toţi pacienţii expuşi acestui risc. Din această
cauză se recomandă monitorizarea cu atenţie a rezultatelor testelor sangvine.
De obicei, există o rezistenţă încrucişată între mercaptopurină şi 6-tioguanină.
Doza de mercaptopurină trebuie redusă atunci când acest medicament este administrat în combinaţie
cu alte medicamente a căror toxicitate primară sau secundară o reprezintă mielosupresia(vezi pct. 4.5)
Hipersensibilitate
Pacienții suspectați a fi avut în trecut reacții de hipersensibilitate la 6-mercaptopurină nu trebuie să
primească pro-medicamentul acesteia azatioprina, decât după testarea alergologică prelalabilă care să
ateste hipersensibilitatea la 6-mercaptopurină și nu la azatioprină. Pacienții cunoscuți cu
hipersensibilitate la azatioprină trebuie să fie evaluați alergolșogic pentru sensibilitate la 6-
mercaptopurină, înaintea inițierii tratamentului cu 6-mercaptopurină.
Insuficienţă renală şi/sau hepatică
Se recomandă precauţie în timpul administrării mercaptopurinei la pacienţii cu insuficienţă renală
şi/sau hepatică. Se recomandă precauţie la reducerea dozei în cazul acestor pacienţi şi monitorizarea
atentă a răspunsului hematologic (vezi pct. 4.2).
Mutagenitate şi carcinogenitate
Creşterea numărului aberaţiilor cromozomiale au fost observate la nivelul limfocitelor periferice ale
pacienţilor leucemici, la un pacient cu hipernefrom care a primit o doză necunoscută de
mercaptopurină şi la pacienţii cu afectare renală cronică trataţi cu doze de 0,4-1,0 mg/kg şi zi.
Au fost observate două cazuri de apariţie a leucemiei nonlimfatice acute la pacienţii care au primit
mercaptopurină, în combinaţie cu alte medicamente, pentru afecţiuni non-neoplazice. A fost raportat
un singur caz în care un pacient a fost tratat pentru pioderma gangrenosum cu mercaptopurină şi mai
târziu a dezvoltat leucemie nonlimfatică acută, dar nu este cla
r dacă aceasta a fost parte a istoriei
naturale a bolii sau dacă mercaptopurina a jucat un rol determinant.
Un pacient cu boala Hodgkin tratat cu mercaptopurină şi multiple medicamente citotoxice adiţionale a
dezvoltat leucemie mieloblastică acută.
La 12 ani şi jumătate de la tratamentul cu mercaptopurină pentru miastenia gravis, o femeie a
dezvoltat leucemie mieloidă cronică.
4
Au existat cazuri de limfom hepato-splenic cu celule T la administrarea mercaptopurinei în asociere cu
agenţi anti-TNF la pacienţi cu boli inflamatorii intestinale (vezi pct. 4.8).
Deoarece medicamentul conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Infecții
Pacienții tratați cu 6-mercaptopurină singură sau în combinație cu alți agenți imunosupresori, inclusiv
corticosteroizi, au o susceptibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, inclusiv infecții
severe atipice și reacțivări virale. Boala infecțioasă și complicațiile ei pot fi mai severe la pacienții
tratați comparativ cu cei care nu au primit tratament cu 6-mercaptopurină.
Testarea serologică înaintea începerii tratamentului pentru varicella zoster și virus hepatitic B trebuie
recomandate. Dacă pacientul este infectat pe durata tratamentului, ceea ce presupune terapie antivirală
și tratament suportiv.
Sindromul Lesch-Nyhan
Există dovezi limitate care arată că atât 6-mercaptopurina cât și pro-medicamentul ei, azatioprina, nu
sunt eficiente la pacienții cu deficit de hipoxantin-guanină-fosforiboziltransferază (sd. Lesch-Nyhan).
Prin urmare, utilizarea 6-mercaptopurinei și azatioprinei la acești pacienți nu este recomandată.
Expunerea la ultraviolet (UV)
Pacienții tratați cu 6-mercaptopurină sun mai sensibili la soare. Expunerea la soare și radiație UV
trebuie să fie limitată, iar pacienții trebuie sfătuiți să poarte îmbrăcăminte de protecție și să folosească
o cremă cu factor de protecție solară mare.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinarea cu vaccinuri vii nu este recomandată la pacienţii imunodeprimaţi (vezi pct. 4.4).
Efectul altor medicamente asupra mercaptopurinei
Ribavirina
Ribavirina este un inhibitor al enzimei inozin-monofosfat-dehidrogenaza (IMPDH) determinând o
scădere a formării de nucleotide active tioguaninice. După administrarea concomitentă a unui prodrog
al mercaptopurinei cu ribavirina a fost raportată mielosupresie severă. Din această cauză nu se
recomandă administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu ribavirina (vezi pct. 4.4).
Agenţi mielosupresivi
Se recomandă precauţie în cazul asocierii mercaptopurinei cu alţi agenţi mielosupresivi. Poate fi
necesară reducerea dozelor pe baza monitorizării hematologice (vezi pct. 4.2).
Alopurinol/oxipurinol/thiopurinol și alți inhibitori ai xantin oxidazei
Activitatea xantin oxidazei este inhibată de allopurinol, oxipurinol și tiopurinol, ceea ce are ca rezultat
scăderea conversiei acidului 6-tioinozinic (biologic activ) în acid 6-tiouric (biologic inactiv). Este
foarte important ca, în cazul administrării concomitente de alopurinol, oxipurinol și tiopurinol, să fie
administrată doar 25% din doza uzuală de 6-mercaptopurină (vezi pct. 4.2).
Alți inhibitori de xantin-oxidază, precum febuxostat, pot să scadă metabolizarea 6-mercaptopurinei.
Administrarea concomitentă nu este recomandată deoarece nu există date suficiente pentru a stabili un
nivel adecvat de reducere a dozei.
Aminosalicilaţi
Există date in vitro şi in vivo referitoare la inhibarea enzimei TPMP de către derivaţii de tip
aminosalicilaţi (de exemplu, olsalazina, mesalazina sau sulfasa
lazina). Din această cauză, se va lua în
considerare administrarea unor doze mai mici de mercaptopurină în cazul administrării concomitente
cu derivaţi de aminosalicilaţi (vezi pct.4.4).
5
Metotrexat
Metotrexatul, administrat oral în doză de 20 mg/m2 a determinat creşterea ASC-ului pentru
mercaptopurină cu aproximativ 31% iar metotrexatul administrat intravenos în doză de 2 sau 5 g/m2 a
determinat creşterea ASC-ului pentru mercaptopurină cu 69% şi respectiv 93%. Astfel, la
administrarea concomitentă a mercaptopurinei cu doze mari de metotrexat, doza de mercaptopurină
trebuie ajustată în vederea menţinerii unui număr corespunzător de celule albe.
Infliximab
Au fost observate interacțiuni între azatioprină, un pro-medicament al 6-mercaptopurinei și infliximab.
Pacienții tratați cu azatioprină au avut creșteri tranzitorii alenivelului nucleotidului 6-tioguanină (un
metabolit active al azatioprinei) și o scădere a numărului mediu de leucocite, în primele săptămâni de
la perfuzia cu infliximab, care au revenit la niveluri normale după 3 luni.
Efectul mercaptopurinei asupra altor medicamente
Anticoagulante
A fost raportată inhibiţia efectului anticoagulant al warfarinei şi al acenocumarolului, în cazul
administrării concomitente cu mercaptopurina. Din această cauză, pot fi necesare doze mai mari de
anticoagulant. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a testelor de coagulare la administrarea
concomitentă a anticoagulantelor cu mercaptopurina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertlitatea
Nu este cunoscut efectul tratamentul cu 6-mercaptopurină asupra fertilității.
Există raportări ale unor cauze reușite de maternitate/paternitate la personae care au primit în copilărie
sau adolescență tratament cu 6-mercaptopurină.
Au fost raportate cazuri de oligospermie după expunerea la 6-mercaptopurină.
Sarcină
A fost evidenţiată o transmitere importantă transplacentară şi transamniotică a mercaptopurinei şi a
metaboliţilor săi de la mamă la fiu.
Utilizarea Puri-Nethol trebuie evitată atât cât este posibil în sarcină, în special în primul trimestru.
Pentru fiecare caz în parte, potenţialul risc pentru făt va fi raportat la eventualul beneficiu pentru
mamă.
Similar tuturor medicamentelor citotoxice, vor fi luate precauţii contraceptive adecvate dacă oricare
dintre parteneri este tratat cu Puri-Nethol, pe durata tratamentului și încă 3 luni de la ultima
administrare de 6-mercaptopurină..
Expunerea maternă: după administrarea mercaptopurinei în monoterapie în sarcină la om, s-au născut
copii normali, mai ales în cazul administrării înainte de concepţie sau după primul trimestru. După
expunerea maternă, au fost observate avorturi şi naşteri premature. În cazul tratamentului matern cu
mercaptopurină în asociere cu alte medicamente chimioterapice, au fost raportate multiple anomalii
congenitale.
Expunerea paternă: după expunerea paternă la mercaptopurină au fost observate anomalii congenitale
şi avorturi spontane.
Studii cu mercaptopurină efectuate la animale au arătat o gamă largă de efecte toxice asupra funcţiei
de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este în mare parte necunoscut.
Alăptare
Mercaptopurina a fost detectată în lapte la pacientele cu transplant renal care urmează terapie
imunosupresivă pro-droguri ale mercaptopurinei. Se recomandă astfel ca mamele care urmează
tratament cu Puri-Nethol să nu alăpteze.
6
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date disponibile referitoare la efectul 6-mercaptopurinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Din datele de farmacologie nu se poate deduce un efect dăunător al
medicamentului asupra acestor activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Pentru mercaptopurină nu există date clinice suficiente care să poată fi folosite pentru determinarea cu
acurateţe a frecvenţei reacţiilor adverse.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru clasificarea reacţiilor adverse: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000).
4.9 Supradozaj
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Clasificarea MedRA pe aparate
și sisteme Reacții adverse
Tumori benigne, maligne și
altele nespecifice (inclusive
chisturi și polipi)
Foarte rare Leucemii secundare și mielodisplazii (vezi pct.
4.4); limfom cu celule T hepatosplenic la pacienți
cu IBD în asociere cu agenți alfaTNF(vezi pct.
4.4).
Tulburări hematologice și
limfatice
Foarte
frecvente Supresie medulară: leucopenie, trombopenie.
Tulburări ale sistemului
imunitar
Rare Reacții de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări raportate: artralgii,erupții cutanate,
febră medicamentoasă.
Foarte rare Reacții de hipersensibilitate cu următoarele
manifestări raportate: edem facial
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greață, vărsături, pancreatită (la pacienții cu
IBD)
Rare Ulcerații orale
Foarte rare Ulcerații intestinale
Tulburări hepato-biliare Frecvente Stază biliară, hepatotoxicitate
Rare Necroză hepatică
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat
Rare Alopecie
Tulburări metabolice și de
nutriție
Mai puțin
frecvente Anorexie
Tulburări ale aparatului genital
și sânului
Foarte rare Oligospermie temporară
Tulburări generale și la nivelul
locului de administrare Cu frecvență
necunoscută Fotosensibilitate
7
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Reacţiile adverse gastro-intestinale, inclusiv greaţa, vărsăturile, diareea şi anorexia pot fi simptomele
timpurii ale supradozajului. Principalul efect toxic este asupra măduvei osoase, determinând
mielosupresia. Toxicitatea hematologică este probabil mai accentuată în cazul supradozajului cronic
decât în cazul unei singure ingestii de Puri-Nethol. Pot, de asemenea, să apară disfuncţiile hepatice şi
gastro-enterita.
Riscul de supradozaj este, de asemenea, crescut atunci când allopurinolul este administrat concomitent
cu Puri-Nethol (vezi pct.4.5).
Tratament
Deoarece nu există nici un antidot cunoscut, hemoleucograma va fi monitorizată îndeaproape şi, dacă
este necesar, vor fi instituite măsuri suportive generale, împreună cu transfuzii sanguine adecvate dacă
este necesar.
Măsurile active (cum sunt utilizarea cărbunelui activat) pot să nu fie eficace în eventualitatea unui
supradozaj cu mercaptopurină, dacă procedura nu a fost instituită în 60 de minute de la ingestie.
Tratamentul instituit ulterior trebuie să respecte indicaţiile clinice sau, acolo unde sunt disponibile,
recomandările Centrului de Informare Toxicologică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice şi imunomodulatoare, antineoplazice, antimetaboliţi, analogi
ai bazelor purinice, codul ATC: L01BB02.
Mercaptopurina este analogul sulfidril al bazelor purinice adenină şi hipoxantină şi acţionează ca un
antimetabolit citotoxic.
Mod de acţiune
Mercaptopurina este un precursor inactiv care acţionează ca un antagonist purinic, dar necesită captare
celulară şi anabolismul intracelular la nucleotide tioguaninice pentru a-şi exprima citotoxicitatea.
Nucleotidele tioguaninice şi alţi metaboliţi (de exemplu ribonucleotidele 6-metilmercaptopurinei)
inhibă sinteza de novo a purinei şi interconversia nucleotidelor purinice. Nucleotidele tioguaninice
sunt, de asemenea, încorporate în acizi nucleici şi aceasta contribuie la efectele citotoxice ale
medicamentului.
Efecte farmacodinamice
Efectul citotoxic al mercaptopurinei depinde de concentraţia sangvină a nucleotidelor tioguaninice
derivate din mercaptopurină la nivelul hematiilor şi nu de concentraţia plasmatică a mercaptopurinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea mercaptopurinei administrate pe cale orală are o variabilitate interindividuală
considerabilă. Administrată în doză de 75 mg/m
2 la 7 pacienţi de vârstă pediatrică, biodisponibilitatea
a fost în medie de 16% din doza administrată, cu variaţii interindividuale cuprinse între 5-37%.
Biodisponibilitatea variabilă rezultă probabil din metabolizarea unei proporţii semnificative a
mercaptopurinei în timpul primului pasaj hepatic.
După administrarea pe cale orală a mercaptopurinei în doză de 75 mg/m
2 la 14 copii cu leucemie
limfoblastică acută, C
max medie a fost de 0,89 µM, variind de la 0,29 – 1,82 µM, iar Tmax a fost de 2,2
ore, variind între 0,5 – 4 ore.
8
Biodisponibilitatea medie relativă a mercaptopurinei a fost cu aproximativ 26% mai mică după
administrarea cu alimente şi lapte comparativ cu administrarea pe nemâncate. Mercaptoprina nu este
stabilă în lapte din cauza prezenţei xantin oxidazei pe care acesta o conţine (degradare 30% în 30 de
minute) (vezi pct. 5.2 – Metabolism) .
Mercaptopurina trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau cu 3 ore după ingestia de alimente
sau lapte (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Volumul aparent mediu de distribuţie al mercaptopurinei (±SD) este 0,9 (±0,8 L/kg), deşi această
valoare poate fi mai mică decât în realitate din cauza faptului că mercaptopurina este eliminată la
nivelul întregului organism şi nu doar în ficat.
Concentraţiile mercaptopurinei în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt scăzute sau neglijabile după
administrare orală sau intravenoasă (rapoartele LCR : plasmă sunt cuprinse între 0,05 şi 0,27 ).
Concentraţiile în LCR sunt mai mari după administrare intratecală.
Metabolizare
Mercaptopurina este metabolizată extensiv la metaboliţi activi şi inactivi pe mai multe căi enzimatice
multi-fazice, fără ca un anumit sistem enzimatic să fie predominant. Ca urmare a acestei metabolizări
complexe, inhibarea uneia dintre enzime nu explică toate cazurile de absenţă a aficacităţii şi/sau de
mielosupresie pronunţată. Principalele enzime responsabile de metabolizarea mercaptopurinei sau a
metaboliţilor ei sunt: enzima polimorfă tiopurin S-metiltransferaza (TPMT) (vezi pct. 4.4 -
Monitorizare şi pct. 4.5 - Aminosalicilaţi), xantin oxidaza (vezi pct. 4.5 – Alopurinol /oxipurinol
/tiopurinol şi pct. 5.2 – Absorbţie), inozin-monofosfat dehidrogenaza (IMPDH) (vezi pct. 4.5 –
Ribavirina) şi hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza (HPRT). Alte enzime implicate în formarea
metaboliţilor activi şi inactivi sunt: guanozin-monofosfat sintetaza (GMPS care duce la formarea
nucleotidelor tioguaninice) şi inozin-trifosfat pirofosfataza (ITP-aza). Există de asemenea mulţi
metaboliţi inactivi formaţi prin intermediul altor căi enzimatice.
Există dovezi care susţin faptul că polimorfismul genelor care codifică diferitele sisteme enzimatice
implicate în metabolizarea mercaptopurinei poate semnala apariţia reacţiilor adverse la tratamentul cu
mercaptopurină.
Tiopurin S-metil transferaza (TPMT)
Activitatea TPMT este invers corelată cu concentraţia nucleotidelor tioguaninice derivate de
mercaptopurină la nivelul hematiilor, cu cât concentraţia nucleotidelor tioguaninice este mai mare cu
atât scade mai mult numărul leucocitelor şi al neutrofilelor. La persoanele cu deficit de TPMT se
înregistrează concentraţii foarte mari de nucleotide tioguaninice citotoxice.
Testarea genotipică poate determina profilul alelic al unui pacient. În momentul de faţă 3 alele –
TPMT*2, TPMT*3A şi TPMT*3C sunt responsabile de determinarea unor nivele reduse ale activităţii
TPMT la aproape 95% dintre indivizi. Aproximativ 0,3% (1:300) din pacienţi au 2 alele nefuncţionale
(homozigot deficiente) ale genei TPMT şi au o activitate enzimatică redusă sau nedetectabilă.
Aproximativ 10% dintre pacienţi au o alelă nefuncţională TPMT (heterozigotă) care poate determina o
activitate scăzută sau intermediară a TPMT iar 90% dintre indivizi au o activitate normală a TPMT cu
două alele funcţionale. Există de asemenea un grup de aproximativ 2% dintre indivizi cu o activitate
crescută a TPMT. Testele fenotipice determină nivelul nucleotidelor tiopurinice sau activitatea TPMT
la nivelul hematiilor şi pot fi de asemenea informative (vezi pct. 4.4).
Eliminare
Într-un studiu cu 22 de pacienţi clearance-ul mediu al mercaptopurinei şi timpul de înjumătăţire după
administrare intravenoasă a fost de 864 ml/min/m
2 şi de respectiv 0,9 ore. Clearance-ul renal mediu
raportat la 16 dintre aceşti pacienţi a fost de 191 ml/min/m2. Doar aproximativ 20% din doză a fost
excretată în urină sub formă nemodificată după administrarea intravenoasă.
9
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu au efectuate studii specifice la vârstnici (vezi pct. 4.2).
Copii supraponderali
Într-un studiu clinic desfăşurat în SUA, 18 copii (cu vârste între 3 şi 14 ani) au fost împărţiti în mod
egal în două grupuri în funcţie de raportul greutate înălţime mai mare sau mai mic de percentila 75.
Fiecare copil urma tratament de întreţinere cu mercaptopurină şi doza a fost calculată în funcţie de
suprafaţa lui corporală. ASC
0-∞ medie a mercaptopurinei în grupul cu raportul greutate înălţime peste
percentila 75 a fost de 2,4 ori mai mică decât cea înregistrată în cadrul grupului cu raportul greutate
înălţime sub percentila 75. Din această cauză copiii consideraţi a fi supraponderali pot avea nevoie de
doze de mercaptopurină la limita superioară a intervalului posologic şi se recomandă monitorizarea
atentă a răspunsului la tratament (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Studii cu un prodrog al mercaptopurinei nu au evidenţiat diferenţe între farmacocinetica
mercaptopurinei la pacienţii uremici comparativ cu pacienţii cărora li s-a făcut transplant renal.
Întrucât se cunosc foarte puţine despre metaboliţii activi ai mercaptopurinei în insuficienţa renală, se
recomandă precauţie în cazul reducerii dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Mercaptopurina şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi prin hemodializă cu aproximativ 45% dintre
metaboliţii radioactivi eliminaţi în timpul unei dialize de 8 ore.
Insuficienţă hepatică
Un studiu cu un prodrog al mercaptopurinei a fost efectuat la 3 grupuri de pacienţi cu transplant renal:
pacienţi fără afectare hepatică, pacienţi cu afectare hepatică (dar fără ciroză) şi pacienţi cu afectare
hepatică şi ciroză. Studiul a evidenţiat că expunerea la mercaptopurină a fost de 1,6 ori mai mare la
pacienţii cu afectare hepatică (dar fără ciroză) şi de 6 ori mai mare la pacienţii cu afectare hepatică şi
ciroză, comparativ cu pacienţii fără afectare hepatică. Din această cauză, se recomandă luarea în
considerare a posibilităţii de reducera a dozei la pacienţii cu afectare hepatică (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate şi carcinogenitate
Mercaptopurina asemănător altor antimetaboliţi, este potenţial mutagenă la om; au fost raportate
afectări cromozomale la om, şoarece şi şobolan.
Ţinând cont de acţiunea sa asupra acidului dezoxiribonucleic (ADN), mercaptopurina are potenţial
carcinogen şi trebuie acordată atenţie riscului teoretic al carcinogenităţii cu acest tratament.
Teratogenitate
Mercaptopurina determină embrioletalitate şi efecte teratogene severe la şoarece, şobolan, hamster şi
iepure la doze care nu sunt toxice pentru mamă. La toate speciile, gradul de embriotoxicitate şi tipul de
malformaţie sunt dependente de doză şi de stadiul gestaţiei la momentul administrării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Amidon hidrolizat
10
Acid stearic
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 25 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Manevrarea în siguranţă a comprimatelor de Puri-Nethol
Se recomandă ca manipularea comprimatelor de Puri-Nethol să fie făcută în conformitate cu
instrucţiunile de utilizare a medicamentelor citotoxice, conform recomandărilor locale şi/sau
reglementărilor în vigoare.
Eliminare
Comprimatele de Puri-Nethol neutilizate trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale
referitoare la distrugerea substanţelor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
12/13 Exchange Place
I.F.S.C, Dublin 1, Irlanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5099/2005/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirii autorizaţiei- Ianuarie 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
