LANVIS 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lanvis 40 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine 40 mg tioguanină.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 150 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu linie mediană şi ștanțate cu ,,T40" pe
una dintre feţe şi netede pe cealaltă față.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tioguanina este indicată în primul rând în tratamentul leucemiilor acute, mai ales al leucemiei mieloide acute
şi leucemiei limfoblastice acute.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza exactă şi durata administrării vor depinde de tipul şi dozele celorlalte medicamente citotoxice utilizate
administrate concomitent cu tioguanina.
După administrare orală, tioguanina este absorbită în proporţie variabilă, iar concentraţiile plasmatice ale
medicamentului pot fi scăzute în urma vărsăturilor sau în cazul consumului concomitent de alimente.
Tioguanina poate fi utilizată în orice moment înainte de tratamentul de întreţinere pe termen scurt de
exemplu inducţie, consolidare şi intensificarea remisiunii. Totuşi nu este indicată în tratamentul de întreţinere
sau tratamente similare pe termen îndelungat datorită riscului crescut de toxicitate hepatică (vezi pct. 4.4 şi
4.8).
Adulţi
La adulţi, dozele recomandate sunt de 60-200 mg tioguanină/m
2 şi zi.
2
Copii
La copii, dozele recomandate sunt similare celor administrate la adulţi cu corectate în funcţie de suprafaţa
corporală.
Vârstnici
La vârstnici nu există recomandări speciale pentru dozare (vezi Insuficienţă renală şi Insuficienţă hepatică).
La vârstnicii cu leucemie acută tioguanina a fost utilizată în diferite scheme de tratament chimioterapic în
doze echivalente celor utilizate la pacienţii mai tineri.
Insuficienţă renală
Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu deficit TPMT (tiopurină S-metiltransferază)
Pacienţii cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) au un risc crescut de toxicitate
severă ca urmare a dozelor convenţionale de tioguanină şi din această cauză este necesară reducerea
substanţială a dozei. Nu a fost stabilită o doză optimă de start pentru pacienţii cu deficit homozigot (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
Cei mai mulţi pacienţi cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) pot tolera dozele
recomandate de tioguanină, dar câţiva pot avea nevoie de o reducere a dozei. Există teste genotipice şi
fenotipice pentru determinarea deficitului TPMT (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Trebuie luată în considerare reducerea
dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Mod de administrare
Oral
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tioguanină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Având în vedere gravitatea indicaţiilor terapeutice, nu există alte contraindicaţii absolute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tioguanina este un medicament citotoxic activ ce trebuie utilizat doar sub supravegherea medicilor
specializaţi în administrarea acestui tip de medicamente.
Imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii poate determina infectarea gazdei imunocompromise.
De aceea, imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii nu este recomandată. În toate cazurile,
pacienţii în remisie nu ar trebui să primească vaccinuri vii timp de cel puţin 3 luni de la finalizarea
tratamentului de chimioterapie.
Efecte hepatice
Tioguanina nu este recomandată în tratamentul de întreţinere sau în tratamente similare pe perioade
îndelungate datorită riscului crescut de toxicitate hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular (vezi pct.
4.2 şi 4.8). Toxicitatea hepatică a fost observată la un număr mare de copii cărora li s-a administrat
tioguanină în cadrul tratamentului de întreţinere al leucemiei limfoblastice acute şi al altor afecţiuni asociate
cu utilizarea continuă a tioguaninei.
Toxicitatea hepatică se manifestă mai ales la pacienţii de sex masculin. Toxicitatea hepatică se prezintă, de
obicei, sub forma unui sindrom de boală hepatică venoocluzivă (hiperbilirubinemie, hepatomegalie sensibilă
la palpare, creştere în greutate ca urmare a retenţiei lichidiene şi ascitei) sau ca semne de hipertensiune
portală (splenomegalie, trombocitopenie sau varice esofagiene). Caracteristicile histopatologice asociate
3
acestui tip de toxicitate includ scleroză hepato-portală, hiperplazie regenerativă nodulară, pelioză hepatică şi
fibroză periportală.
Tratamentul cu tioguanină trebuie întrerupt la pacienţii la care apar semne de toxicitate deoarece a fost
raportată remisia simptomatologiei toxicităţii hepatice după întreruperea administrării.
Monitorizare
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului inclusiv prin efectuarea hemoleucogramei şi
a testelor funcţionale hepatice săptămânal. Primele semne de toxicitate hepatică asociate hipertensiunii
portale sunt trombocitopenie disproporţionată faţă de neutropenie şi splenomegalie. Creşterea valorilor
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice a fost, de asemenea, raportată în asociere cu toxicitatea
hepatică dar poate să nu se manifeste întotdeauna.
Efecte hematologice
Tratamentul cu tioguanină determină supresia măduvei osoase hematogene ceea ce determină leucopenie şi
trombocitopenie (vezi Efecte hepatice). Anemia a fost raportată mai puţin frecvent.
Supresia măduvei osoase hematogene este imediat reversibilă dacă administrarea tioguaninei este întreruptă
îndeajuns de devreme.
Există pacienţi cu deficit ereditar al enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) ce pot fi deosebit de sensibili
la efectul mielosupresiv al tioguaninei şi pot fi predispuşi la evoluţia rapidă a deprimării măduvei osoase
hematogene în urma începerii tratamentului cu tioguanină. Această afecţiune poate fi exacerbată în urma
administrării concomitente a unor medicamente care inhibă TPMT, precum osalazina, mesalazina sau
sulfasalazina. Există teste pentru determinarea deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste pot
identifica toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. De aceea este necesară monitorizarea atentă a
hemoleucogramei.
În timpul inducţiei remisiunii leucemiei mieloide acute pacientul poate să prezinte în mod frecvent perioade
de aplazie medulară relativă şi este important să fie disponibile mijloace terapeutice adecvate de susţinere.
Pacienţii cărora li se efectuează chimioterapie mielosupresivă sunt deosebit de sensibili la diverse infecţii.
În timpul inducţiei remisiei, mai ales în cazul apariţiei lizei celulare rapide, trebuie luate măsuri de precauţie
adecvate pentru a se evita apariţia hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei precum şi pentru diminuarea riscului
de apariţie a nefropatiei determinate de către acidul uric (vezi pct. 4.8).
Monitorizare
Având în vedere că tioguanina este puternic mielosupresivă, în timpul inducţiei remisiei, hemoleucograma
trebuie efectuată frecvent. Este indicată o atentă monitorizare a pacienţilor în timpul terapiei.
Numărul leucocitelor şi trombocitelor continuă să scadă după întreruperea tratamentului, astfel încât la
primul semn al unei scăderi anormale a acestora tratamentul trebuie întrerupt temporar.
Sindromul Lesch-Nyhan
Deoarece enzima hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza este responsabilă pentru conversia tioguaninei
în metabolitul său activ, este posibil ca pacienţii cu deficit al acestei enzime precum cei care suferă de
sindromul Lesch-Nyhan să prezinte rezistenţă la activitatea acestui medicament. Rezistenţa la azatioprină,
care are unul dintre aceeiaşi metaboliţi activi ca şi tioguanina, a fost demonstrată la 2 copii cu sindromul
Lesch-Nyhan.
Expunere UV
Pacienţii trataţi cu tioguanină prezintă mai multă sensibilitate la soare. Expunerea la soare si razele UV ar
trebui limitată iar pacienţii ar trebui îndrumaţi să poarte haine de protecţie şi să folosească o cremă cu factor
ridicat de protecţie.
Lanvis conţine lactoză monohidrat, de aceea pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit al lactazei (LAPP) sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor
Datorită creşterii riscului de apariţie a manifestărilor trombotice în cadrul afecţiunilor tumorale, utilizarea
tratamentului anticoagulant este frecventă. Datorită variabilităţii intraindividuale a funcţiei de coagulare în
cadrul acestor afecţiuni la care se adaugă posibilitatea producerii unei interacţiuni între anticoagulantele orale
şi chimioterapicele anticanceroase, se impune, în cazul administrării concomitente a anticoagulantelor orale,
determinarea mai frecventă a valorii INR.(International Normalized Ratio).
Asocieri nerecomandate:
Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui contra febrei galbene): risc de boală vaccinală generalizată ce poate
evolua cu deces. Nu este recomandată administrarea vaccinurilor ce conţin microorganisme vii la pacienţii
imunocompromişi. Riscul este mai mare în cazul în care pacienţii sunt deja imunocompromişi de către boala
subiacentă. În cazul în care este posibil, pot fi utilizate vaccinurile inactivate (poliomielită).
Asocieri ce necesită măsuri de precauţie:
Fenitoină (în cazul administrării anterioare chimioterapiei): interacţiune descrisă pentru doxorubicină,
danorubicină, carboplatină, cisplatină, carmustină, vincristină, vinblastină, bleomicină, metotrexat. Risc de
apariţie a convulsiilor ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către citostatic. Se recomandă
asocierea temporară a unei benzodiazepine anticonvulsivante.
În timpul administrării concomitente a altor substanțe cu caracter mielotoxic sau radioterapeutic, riscul de
mielosupresie este crescut.
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
Ciclosporină (interacţiune descrisă pentru doxorubicină, etopozidă): imunodeprimare excesivă cu risc de
limfoproliferare.
Tacrolimus (prin extrapolare de la ciclosporină): imunodeprimare excesivă cu risc de limfoproliferare.
Interacţiuni specifice tioguaninei
Contraindicate:
Busulfan: agravarea reacţiilor adverse pulmonare ale busulfanului şi toxicitate hepatică severă (hipertensiune
portală, varice esofagiene).
Asocieri ce necesită măsuri de precauţie:
Deoarece a fost demonstrat in vitro că derivaţii de aminosalicilaţi (de exemplu: osalazina, mesalazina şi
sulfasalazina) inhibă enzima TPMT, acestea trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cărora li se
administrează tioguanină (vezi pct. 4.4).
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
Utilizarea concomitentă a alopurinolului pentru a inhiba formarea acidului uric nu necesită reducerea dozei
de tioguanină, aşa cum este necesar în cazul utilizării mercaptopurinei şi azatioprinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitate
Au existat cazuri izolate în care s-au născut copii cu anomalii congenitale în urma administrării la taţi a
medicamentelor citotoxice, inclusiv tioguanină.
5
Sarcină
Ca orice alt citostatic, tioguanina are potenţial teratogen.
Atunci când este posibil, trebuie evitată utilizarea tioguaninei în perioada de sarcină, mai ales în decursul
primului trimestru. Trebuie evaluat în fiecare caz în parte raportul dintre beneficiul terapeutic matern şi riscul
potenţial pentru făt.
Ca în cazul tuturor celorlalte tratamente citotoxice, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate în cazul în
care unul dintre parteneri utilizează tioguanină.
Alăptare
Nu există date care să confirme existenţa tioguaninei sau a metaboliţilor săi în laptele matern. Totuşi, ca
măsură de precauţie, alăptatul nu este recomandat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date referitoare la efectul tioguaninei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Nu pot fi anticipate efecte negative asupra acestor activităţi pe baza profilului farmacologic al acestui
medicament.
4.8 Reacţii adverse
În cazul acestui medicament, nu există date suficiente pe baza cărora să poată fi estimate frecvenţele de
apariţie a reacţiilor adverse. De obicei, tioguanina este unul dintre medicamentele utilizate în cadrul
chimioterapiei asociate şi, de aceea, nu pot fi descrise reacţii adverse care să aparţină cu certitudine doar
acestui medicament.
Următoarele criterii au fost utilizate pentru clasificarea frecvenţelor de apariţie a reacţiilor adverse:
- foarte frecvente: > 1/10 (> 10%),
- frecvente: > 1/100 şi < 1/10 (> 1% şi < 10%),
- mai puţin frecvente: > 1/1000 şi < 1/100 (> 0,1% şi < 1%),
- rare: > 1/10000 şi < 1/1000 (> 0,011% şi < 0,1%),
- foarte rare: < 1/10000 (< 0,01%).
Clasificare pe Aparate, Sisteme
si Organe Frecvența Reacții adverse
Tulburări hematologice și
limfatice Foarte frecvente
Insuficiența maduvei osoase hematogene (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale Frecvente Stomatită, tulburari gastro-intestinale
Rare Colită necrozantă
Tulburări hepatobiliarea Foarte frecvente Boala hepatică veno-ocluzivă:
hiperbilirubinemie, hepatomegalie, creştere în
greutate ca urmare a retenţiei lichidiene şi
ascitei.
Hipertensiune portală : splenomegalie,
trombocitopenie sau varice esofagiene.
Creşteri ale valorilor enzimelor hepatice,
fosfatazei alcaline din sange şi gama
glutamiltransferazei precum şi icter, fibroza
portală, hiperplazie regenerativă nodulară,
pelioză hepatică.
Frecvente Toxicitate hepatică în timpul seriilor de
tratament pe termen scurt manifestată ca boală
veno-ocluzivă.
Rare Necroză hepatică
6
Tulburări metabolice si de nutritie Frecvente Hiperuricemie (vezi pct. 4.4)
Tulburari renale si a cailor urinare Frecvente Hiperuricozurie si nefropatie urică (vezi pct.
4.4)
Tulburari de piele si ale tesutului
subcutanat Cu frecvență
necunoscută Fotosensibilitate (vezi pct. 4.4)
a vezi descrierea reactiilor adverse selectate
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hepatobiliare
Toxicitatea hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular este foarte frecventă în cazul utilizării
tiogunaninei în cadrul tratamentului de întreţinere sau în cadrul altor tratamente similare pe perioadă
îndelungată, cazuri în care utilizarea tioguaninei nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Rare: Necroza hepatică centrolobulară a fost raportată în câteva cazuri inclusiv la pacienţii care au utilizat
chimioterapie combinată, contraceptive orale, doze mari de tioguanină şi alcool.
Reversibilitatea semnelor şi a simptomelor acestei toxicităţi hepatice a fost raportată în urma întreruperii
administrării tioguaninei pe termen scurt sau pe termen lung.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Principalul efect toxic este cel asupra măduvei osoase hematogene, toxicitatea hematologică fiind mai
accentuată în cazul supradozajului cronic decât în cazul supradozajului acut. Se recomandă monitorizarea
clinică continuă sau, acolo unde este cazul, în functie de recomandările centrului national de toxicologie.
Tratament
Deoarece nu există un antidot specific, hemoleucograma trebuie monitorizată cu atenţie şi trebuie luate
măsuri terapeutice generale de susţinere şi, dacă este necesar, efectuarea concomitentă de transfuzii sanguine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B03
Mecanism de acţiune
Tioguanina este un analog sulfhidril al guaninei şi se comportă ca un antimetabolit purinic. Prin activare este
transformat în nucleotidul corespunzător, acidul tioguanilic.
Metaboliţii tioguaninei inhibă de novo sinteza purinelor şi transformarea acestora în nucleotidele
corespunzătoare. Tioguanina este, de asemenea, integrată în structura acizilor nucleici, integrarea în structura
acidului deoxiribonucleic (ADN) fiind presupusă ca responsabilă de efectul citotoxic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
De obicei există rezistenţă tumorală încrucişată între tioguanină şi mercaptopurină şi nu este de aşteptat ca un
pacient cu rezistenţă la acţiunea unuia dintre aceste medicamente să prezinte răspuns terapeutic în cazul
administrării celuilalt.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile cu tioguanină radioactivă au arătat că valorile maxime ale concentraţiei plasmatice a compusului
radioactiv sunt atinse după aproximativ 8-10 ore după administrarea orală şi scad lent după aceea. Studii
ulterioare utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC) au demonstrat că 6-tioguanina este
principala tiopurină prezentă în cel puţin primele 8 ore după administrarea intravenoasă. Concentraţiile
plasmatice maxime de 61-118 nanomoli (nmol)/ml sunt atinse după administrarea intravenoasă a 1-1,2 g de
6-tioguanină/m
2. Concentraţiile plasmatice scad biexponenţial cu timpi de înjumătăţire plasmatică iniţial şi
terminal de 3 şi, respectiv, 5-9 ore.
După administrarea orală a 100 mg/m
2, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice determinate prin HPLC
sunt atinse după 2-4 ore de la administrare şi sunt cuprinse între 0,03-0,94 nmol/ml. Concentraţiile
plasmatice sunt diminuate de către ingestia concomitentă de alimente (precum şi de vărsături).
Metabolizare
In vivo tioguanina este metabolizată intens la nivel hepatic. Cele patru enzime diferite responsabile pentru
metabolizarea tioguaninei sunt următoarele: hipoxantin (guanină) fosforibozil transferază (HGPRT), care
transformă tioguanina în tioguanosină monofosfat (6-TGMP), care este metabolizată apoi de către protein
kinază în metaboliți activi, nucleotide tioguaninice (6-TGN); TPMT, care transformă tioguanina în 6-
metilthioguanine (6-MTG, metabolit inactiv), precum și 6-TGMP în 6-metil-TGMP (un metabolit inactiv) și
xantin oxidaza (XDH sau XO) și aldehid-oxidază (AO), care, de asemenea, transformă tioguanina în
metaboliți inactivi. Tioguanină este inițial dezaminată de către deaminaza guanină (GDA) pentru a forma 6-
tioxantina (6-TX) și acest lucru devine un substrat pentru formarea XDH catalizată de 6-acid tiouric (6-
TUA).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectul mutagen şi carcinogen
Datorită acţiunii sale la nivelul ADN, Lanvis are efect mutagen şi carcinogen.
Efectul teratogen
Ca toate celelalte medicamente citotoxice, Lanvis are potenţial teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat,
Amidon de cartof,
Gumă arabică,
Acid stearic,
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC
8
A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu un sistem de închidere securizat pentru copii din
polietilenă/polipropilenă, conținând 25 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Se recomandă ca manipularea comprimatelor de tioguanină să fie făcută conform
recomandărilor/reglementărilor locale referitoare la utilizarea medicamentelor citotoxice.
Orice cantitate de medicament rămasă neutilizată trebuie distrusă în conformitate cu reglementările locale
referitoare la distrugerea substanţelor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24,
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7909/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lanvis 40 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine 40 mg tioguanină.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 150 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu linie mediană şi ștanțate cu ,,T40" pe
una dintre feţe şi netede pe cealaltă față.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tioguanina este indicată în primul rând în tratamentul leucemiilor acute, mai ales al leucemiei mieloide acute
şi leucemiei limfoblastice acute.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza exactă şi durata administrării vor depinde de tipul şi dozele celorlalte medicamente citotoxice utilizate
administrate concomitent cu tioguanina.
După administrare orală, tioguanina este absorbită în proporţie variabilă, iar concentraţiile plasmatice ale
medicamentului pot fi scăzute în urma vărsăturilor sau în cazul consumului concomitent de alimente.
Tioguanina poate fi utilizată în orice moment înainte de tratamentul de întreţinere pe termen scurt de
exemplu inducţie, consolidare şi intensificarea remisiunii. Totuşi nu este indicată în tratamentul de întreţinere
sau tratamente similare pe termen îndelungat datorită riscului crescut de toxicitate hepatică (vezi pct. 4.4 şi
4.8).
Adulţi
La adulţi, dozele recomandate sunt de 60-200 mg tioguanină/m
2 şi zi.
2
Copii
La copii, dozele recomandate sunt similare celor administrate la adulţi cu corectate în funcţie de suprafaţa
corporală.
Vârstnici
La vârstnici nu există recomandări speciale pentru dozare (vezi Insuficienţă renală şi Insuficienţă hepatică).
La vârstnicii cu leucemie acută tioguanina a fost utilizată în diferite scheme de tratament chimioterapic în
doze echivalente celor utilizate la pacienţii mai tineri.
Insuficienţă renală
Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică
Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Pacienţi cu deficit TPMT (tiopurină S-metiltransferază)
Pacienţii cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) au un risc crescut de toxicitate
severă ca urmare a dozelor convenţionale de tioguanină şi din această cauză este necesară reducerea
substanţială a dozei. Nu a fost stabilită o doză optimă de start pentru pacienţii cu deficit homozigot (vezi pct.
4.4 şi 5.2).
Cei mai mulţi pacienţi cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) pot tolera dozele
recomandate de tioguanină, dar câţiva pot avea nevoie de o reducere a dozei. Există teste genotipice şi
fenotipice pentru determinarea deficitului TPMT (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Trebuie luată în considerare reducerea
dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Mod de administrare
Oral
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tioguanină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Având în vedere gravitatea indicaţiilor terapeutice, nu există alte contraindicaţii absolute.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tioguanina este un medicament citotoxic activ ce trebuie utilizat doar sub supravegherea medicilor
specializaţi în administrarea acestui tip de medicamente.
Imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii poate determina infectarea gazdei imunocompromise.
De aceea, imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii nu este recomandată. În toate cazurile,
pacienţii în remisie nu ar trebui să primească vaccinuri vii timp de cel puţin 3 luni de la finalizarea
tratamentului de chimioterapie.
Efecte hepatice
Tioguanina nu este recomandată în tratamentul de întreţinere sau în tratamente similare pe perioade
îndelungate datorită riscului crescut de toxicitate hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular (vezi pct.
4.2 şi 4.8). Toxicitatea hepatică a fost observată la un număr mare de copii cărora li s-a administrat
tioguanină în cadrul tratamentului de întreţinere al leucemiei limfoblastice acute şi al altor afecţiuni asociate
cu utilizarea continuă a tioguaninei.
Toxicitatea hepatică se manifestă mai ales la pacienţii de sex masculin. Toxicitatea hepatică se prezintă, de
obicei, sub forma unui sindrom de boală hepatică venoocluzivă (hiperbilirubinemie, hepatomegalie sensibilă
la palpare, creştere în greutate ca urmare a retenţiei lichidiene şi ascitei) sau ca semne de hipertensiune
portală (splenomegalie, trombocitopenie sau varice esofagiene). Caracteristicile histopatologice asociate
3
acestui tip de toxicitate includ scleroză hepato-portală, hiperplazie regenerativă nodulară, pelioză hepatică şi
fibroză periportală.
Tratamentul cu tioguanină trebuie întrerupt la pacienţii la care apar semne de toxicitate deoarece a fost
raportată remisia simptomatologiei toxicităţii hepatice după întreruperea administrării.
Monitorizare
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului inclusiv prin efectuarea hemoleucogramei şi
a testelor funcţionale hepatice săptămânal. Primele semne de toxicitate hepatică asociate hipertensiunii
portale sunt trombocitopenie disproporţionată faţă de neutropenie şi splenomegalie. Creşterea valorilor
concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice a fost, de asemenea, raportată în asociere cu toxicitatea
hepatică dar poate să nu se manifeste întotdeauna.
Efecte hematologice
Tratamentul cu tioguanină determină supresia măduvei osoase hematogene ceea ce determină leucopenie şi
trombocitopenie (vezi Efecte hepatice). Anemia a fost raportată mai puţin frecvent.
Supresia măduvei osoase hematogene este imediat reversibilă dacă administrarea tioguaninei este întreruptă
îndeajuns de devreme.
Există pacienţi cu deficit ereditar al enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) ce pot fi deosebit de sensibili
la efectul mielosupresiv al tioguaninei şi pot fi predispuşi la evoluţia rapidă a deprimării măduvei osoase
hematogene în urma începerii tratamentului cu tioguanină. Această afecţiune poate fi exacerbată în urma
administrării concomitente a unor medicamente care inhibă TPMT, precum osalazina, mesalazina sau
sulfasalazina. Există teste pentru determinarea deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste pot
identifica toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. De aceea este necesară monitorizarea atentă a
hemoleucogramei.
În timpul inducţiei remisiunii leucemiei mieloide acute pacientul poate să prezinte în mod frecvent perioade
de aplazie medulară relativă şi este important să fie disponibile mijloace terapeutice adecvate de susţinere.
Pacienţii cărora li se efectuează chimioterapie mielosupresivă sunt deosebit de sensibili la diverse infecţii.
În timpul inducţiei remisiei, mai ales în cazul apariţiei lizei celulare rapide, trebuie luate măsuri de precauţie
adecvate pentru a se evita apariţia hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei precum şi pentru diminuarea riscului
de apariţie a nefropatiei determinate de către acidul uric (vezi pct. 4.8).
Monitorizare
Având în vedere că tioguanina este puternic mielosupresivă, în timpul inducţiei remisiei, hemoleucograma
trebuie efectuată frecvent. Este indicată o atentă monitorizare a pacienţilor în timpul terapiei.
Numărul leucocitelor şi trombocitelor continuă să scadă după întreruperea tratamentului, astfel încât la
primul semn al unei scăderi anormale a acestora tratamentul trebuie întrerupt temporar.
Sindromul Lesch-Nyhan
Deoarece enzima hipoxantin-guanin-fosforibozil transferaza este responsabilă pentru conversia tioguaninei
în metabolitul său activ, este posibil ca pacienţii cu deficit al acestei enzime precum cei care suferă de
sindromul Lesch-Nyhan să prezinte rezistenţă la activitatea acestui medicament. Rezistenţa la azatioprină,
care are unul dintre aceeiaşi metaboliţi activi ca şi tioguanina, a fost demonstrată la 2 copii cu sindromul
Lesch-Nyhan.
Expunere UV
Pacienţii trataţi cu tioguanină prezintă mai multă sensibilitate la soare. Expunerea la soare si razele UV ar
trebui limitată iar pacienţii ar trebui îndrumaţi să poarte haine de protecţie şi să folosească o cremă cu factor
ridicat de protecţie.
Lanvis conţine lactoză monohidrat, de aceea pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit al lactazei (LAPP) sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor
Datorită creşterii riscului de apariţie a manifestărilor trombotice în cadrul afecţiunilor tumorale, utilizarea
tratamentului anticoagulant este frecventă. Datorită variabilităţii intraindividuale a funcţiei de coagulare în
cadrul acestor afecţiuni la care se adaugă posibilitatea producerii unei interacţiuni între anticoagulantele orale
şi chimioterapicele anticanceroase, se impune, în cazul administrării concomitente a anticoagulantelor orale,
determinarea mai frecventă a valorii INR.(International Normalized Ratio).
Asocieri nerecomandate:
Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui contra febrei galbene): risc de boală vaccinală generalizată ce poate
evolua cu deces. Nu este recomandată administrarea vaccinurilor ce conţin microorganisme vii la pacienţii
imunocompromişi. Riscul este mai mare în cazul în care pacienţii sunt deja imunocompromişi de către boala
subiacentă. În cazul în care este posibil, pot fi utilizate vaccinurile inactivate (poliomielită).
Asocieri ce necesită măsuri de precauţie:
Fenitoină (în cazul administrării anterioare chimioterapiei): interacţiune descrisă pentru doxorubicină,
danorubicină, carboplatină, cisplatină, carmustină, vincristină, vinblastină, bleomicină, metotrexat. Risc de
apariţie a convulsiilor ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către citostatic. Se recomandă
asocierea temporară a unei benzodiazepine anticonvulsivante.
În timpul administrării concomitente a altor substanțe cu caracter mielotoxic sau radioterapeutic, riscul de
mielosupresie este crescut.
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
Ciclosporină (interacţiune descrisă pentru doxorubicină, etopozidă): imunodeprimare excesivă cu risc de
limfoproliferare.
Tacrolimus (prin extrapolare de la ciclosporină): imunodeprimare excesivă cu risc de limfoproliferare.
Interacţiuni specifice tioguaninei
Contraindicate:
Busulfan: agravarea reacţiilor adverse pulmonare ale busulfanului şi toxicitate hepatică severă (hipertensiune
portală, varice esofagiene).
Asocieri ce necesită măsuri de precauţie:
Deoarece a fost demonstrat in vitro că derivaţii de aminosalicilaţi (de exemplu: osalazina, mesalazina şi
sulfasalazina) inhibă enzima TPMT, acestea trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cărora li se
administrează tioguanină (vezi pct. 4.4).
Asocieri ce trebuie avute în vedere:
Utilizarea concomitentă a alopurinolului pentru a inhiba formarea acidului uric nu necesită reducerea dozei
de tioguanină, aşa cum este necesar în cazul utilizării mercaptopurinei şi azatioprinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitate
Au existat cazuri izolate în care s-au născut copii cu anomalii congenitale în urma administrării la taţi a
medicamentelor citotoxice, inclusiv tioguanină.
5
Sarcină
Ca orice alt citostatic, tioguanina are potenţial teratogen.
Atunci când este posibil, trebuie evitată utilizarea tioguaninei în perioada de sarcină, mai ales în decursul
primului trimestru. Trebuie evaluat în fiecare caz în parte raportul dintre beneficiul terapeutic matern şi riscul
potenţial pentru făt.
Ca în cazul tuturor celorlalte tratamente citotoxice, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate în cazul în
care unul dintre parteneri utilizează tioguanină.
Alăptare
Nu există date care să confirme existenţa tioguaninei sau a metaboliţilor săi în laptele matern. Totuşi, ca
măsură de precauţie, alăptatul nu este recomandat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu există date referitoare la efectul tioguaninei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Nu pot fi anticipate efecte negative asupra acestor activităţi pe baza profilului farmacologic al acestui
medicament.
4.8 Reacţii adverse
În cazul acestui medicament, nu există date suficiente pe baza cărora să poată fi estimate frecvenţele de
apariţie a reacţiilor adverse. De obicei, tioguanina este unul dintre medicamentele utilizate în cadrul
chimioterapiei asociate şi, de aceea, nu pot fi descrise reacţii adverse care să aparţină cu certitudine doar
acestui medicament.
Următoarele criterii au fost utilizate pentru clasificarea frecvenţelor de apariţie a reacţiilor adverse:
- foarte frecvente: > 1/10 (> 10%),
- frecvente: > 1/100 şi < 1/10 (> 1% şi < 10%),
- mai puţin frecvente: > 1/1000 şi < 1/100 (> 0,1% şi < 1%),
- rare: > 1/10000 şi < 1/1000 (> 0,011% şi < 0,1%),
- foarte rare: < 1/10000 (< 0,01%).
Clasificare pe Aparate, Sisteme
si Organe Frecvența Reacții adverse
Tulburări hematologice și
limfatice Foarte frecvente
Insuficiența maduvei osoase hematogene (vezi
pct. 4.4)
Tulburări gastrointestinale Frecvente Stomatită, tulburari gastro-intestinale
Rare Colită necrozantă
Tulburări hepatobiliarea Foarte frecvente Boala hepatică veno-ocluzivă:
hiperbilirubinemie, hepatomegalie, creştere în
greutate ca urmare a retenţiei lichidiene şi
ascitei.
Hipertensiune portală : splenomegalie,
trombocitopenie sau varice esofagiene.
Creşteri ale valorilor enzimelor hepatice,
fosfatazei alcaline din sange şi gama
glutamiltransferazei precum şi icter, fibroza
portală, hiperplazie regenerativă nodulară,
pelioză hepatică.
Frecvente Toxicitate hepatică în timpul seriilor de
tratament pe termen scurt manifestată ca boală
veno-ocluzivă.
Rare Necroză hepatică
6
Tulburări metabolice si de nutritie Frecvente Hiperuricemie (vezi pct. 4.4)
Tulburari renale si a cailor urinare Frecvente Hiperuricozurie si nefropatie urică (vezi pct.
4.4)
Tulburari de piele si ale tesutului
subcutanat Cu frecvență
necunoscută Fotosensibilitate (vezi pct. 4.4)
a vezi descrierea reactiilor adverse selectate
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hepatobiliare
Toxicitatea hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular este foarte frecventă în cazul utilizării
tiogunaninei în cadrul tratamentului de întreţinere sau în cadrul altor tratamente similare pe perioadă
îndelungată, cazuri în care utilizarea tioguaninei nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Rare: Necroza hepatică centrolobulară a fost raportată în câteva cazuri inclusiv la pacienţii care au utilizat
chimioterapie combinată, contraceptive orale, doze mari de tioguanină şi alcool.
Reversibilitatea semnelor şi a simptomelor acestei toxicităţi hepatice a fost raportată în urma întreruperii
administrării tioguaninei pe termen scurt sau pe termen lung.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Principalul efect toxic este cel asupra măduvei osoase hematogene, toxicitatea hematologică fiind mai
accentuată în cazul supradozajului cronic decât în cazul supradozajului acut. Se recomandă monitorizarea
clinică continuă sau, acolo unde este cazul, în functie de recomandările centrului national de toxicologie.
Tratament
Deoarece nu există un antidot specific, hemoleucograma trebuie monitorizată cu atenţie şi trebuie luate
măsuri terapeutice generale de susţinere şi, dacă este necesar, efectuarea concomitentă de transfuzii sanguine.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B03
Mecanism de acţiune
Tioguanina este un analog sulfhidril al guaninei şi se comportă ca un antimetabolit purinic. Prin activare este
transformat în nucleotidul corespunzător, acidul tioguanilic.
Metaboliţii tioguaninei inhibă de novo sinteza purinelor şi transformarea acestora în nucleotidele
corespunzătoare. Tioguanina este, de asemenea, integrată în structura acizilor nucleici, integrarea în structura
acidului deoxiribonucleic (ADN) fiind presupusă ca responsabilă de efectul citotoxic al medicamentului.
Efecte farmacodinamice
De obicei există rezistenţă tumorală încrucişată între tioguanină şi mercaptopurină şi nu este de aşteptat ca un
pacient cu rezistenţă la acţiunea unuia dintre aceste medicamente să prezinte răspuns terapeutic în cazul
administrării celuilalt.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Studiile cu tioguanină radioactivă au arătat că valorile maxime ale concentraţiei plasmatice a compusului
radioactiv sunt atinse după aproximativ 8-10 ore după administrarea orală şi scad lent după aceea. Studii
ulterioare utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC) au demonstrat că 6-tioguanina este
principala tiopurină prezentă în cel puţin primele 8 ore după administrarea intravenoasă. Concentraţiile
plasmatice maxime de 61-118 nanomoli (nmol)/ml sunt atinse după administrarea intravenoasă a 1-1,2 g de
6-tioguanină/m
2. Concentraţiile plasmatice scad biexponenţial cu timpi de înjumătăţire plasmatică iniţial şi
terminal de 3 şi, respectiv, 5-9 ore.
După administrarea orală a 100 mg/m
2, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice determinate prin HPLC
sunt atinse după 2-4 ore de la administrare şi sunt cuprinse între 0,03-0,94 nmol/ml. Concentraţiile
plasmatice sunt diminuate de către ingestia concomitentă de alimente (precum şi de vărsături).
Metabolizare
In vivo tioguanina este metabolizată intens la nivel hepatic. Cele patru enzime diferite responsabile pentru
metabolizarea tioguaninei sunt următoarele: hipoxantin (guanină) fosforibozil transferază (HGPRT), care
transformă tioguanina în tioguanosină monofosfat (6-TGMP), care este metabolizată apoi de către protein
kinază în metaboliți activi, nucleotide tioguaninice (6-TGN); TPMT, care transformă tioguanina în 6-
metilthioguanine (6-MTG, metabolit inactiv), precum și 6-TGMP în 6-metil-TGMP (un metabolit inactiv) și
xantin oxidaza (XDH sau XO) și aldehid-oxidază (AO), care, de asemenea, transformă tioguanina în
metaboliți inactivi. Tioguanină este inițial dezaminată de către deaminaza guanină (GDA) pentru a forma 6-
tioxantina (6-TX) și acest lucru devine un substrat pentru formarea XDH catalizată de 6-acid tiouric (6-
TUA).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Efectul mutagen şi carcinogen
Datorită acţiunii sale la nivelul ADN, Lanvis are efect mutagen şi carcinogen.
Efectul teratogen
Ca toate celelalte medicamente citotoxice, Lanvis are potenţial teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat,
Amidon de cartof,
Gumă arabică,
Acid stearic,
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC
8
A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină şi umiditate
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu un sistem de închidere securizat pentru copii din
polietilenă/polipropilenă, conținând 25 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Se recomandă ca manipularea comprimatelor de tioguanină să fie făcută conform
recomandărilor/reglementărilor locale referitoare la utilizarea medicamentelor citotoxice.
Orice cantitate de medicament rămasă neutilizată trebuie distrusă în conformitate cu reglementările locale
referitoare la distrugerea substanţelor periculoase.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24,
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7909/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
