CAPECITABINA GLENMARK 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină Glenmark 150 mg comprimate filmate
Capecitabină Glenmark 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 7,640 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 25,470 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Capecitabină Glenmark 150 mg comprimate filmate
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoarea piersicii, pală, gravate cu „150” pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă.
Capecitabină Glenmark 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoarea piersicii, gravate cu „500” pe o faţă şi netede pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabină Glenmark este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
(Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Glenmark este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi
pct. 5.1).
Capecitabină Glenmark este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în
stadiu avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Glenmark este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul
chimioterapiei citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De
asemenea, Capecitabină Glenmark este indicat în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar local
2
avansat sau metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu
antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabină Glenmark trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m
2,
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În terapia asociată cu
irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/ m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14
zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză asociată cu 200 mg/ m2 în ziua 1. Adăugarea
bevacizumab la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li
se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării
adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează în
asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform
Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză
de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare
orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus
docetaxel.
Calcularea dozei de Capecitabină Glenmark
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de capacitabină de 1250 mg/m
2
3
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg
per administrare (pentru
fiecare administrare de
dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate
de150 mg şi/sau
500 mg per
administrare (pentru
fiecare administrare
de dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare (mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament
simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza
redusă, nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul
curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie,
disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau
întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a
tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de
toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de
toxicitate:
4
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau
tratament continuu)
Gradele de toxicitate* Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de
tratament
Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
Nu este cazul
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la reducerea
la gradul 0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional
de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele
Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA,
versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică:
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator
neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor
sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente antineoplazice
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri
de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente
antineoplazice trebuie efectuate conform tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului
caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere, utilizarea tuturor
medicamentelor antineoplazice trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului pentru toate medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie
continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform Informaţiilor de
Prescriere corespunzătoare.
5
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv,
administrarea de capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului cu capecitabină.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub
formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este
administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice trebuie
efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului
corespunzător pentru medicamentul(e) antineoplazic(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică
determinată de ciroză sau hepatită.
Insuficienţă renală
Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min [Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3
sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de
1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea
dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 51-80 ml) la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se
recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul
manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale
dozei, după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul
calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţă renală se aplică atât în cazul
monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani
decât la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă
crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave
legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se
recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi).
Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu
docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu
precauţie până la 1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
-
Copii şi adolescenţi
6
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon,
colorectal, gastric şi cancer de sân.
Mod de administrare
Comprimatele de Capecitabină Glenmark trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după
masă.
4.3 Contraindicaţii
Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină,
Hipersensibilitate la substanţa activă, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1,
La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4),
În timpul sarcinii şi alăptării,
La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil că unele
doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree - pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice
obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a
numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a
numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este
caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau
necesitate de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea - deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu
anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat
şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat
şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a
evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie) - gradul 1 al acestui sindrom este
definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor
şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort
care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua
activităţile zilnice.
7
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de
sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul
administrării capecitabinei în asociere cu cisplatin, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este
recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului
mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la
pacienţii trataţi cu Capecitabină Glenmark.
Cardiotoxicitate - cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând
infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale
electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii
adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii
trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a
vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală
semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia - în timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau
hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie
preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic - este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi
pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice - este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau
tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice - într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant oral
derivat cumarinic, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de
protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică - în absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau
moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa meta
stazei hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină administrată în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la
≤3,0 x LSVN sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală - incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).
Deficienţă de DPD. Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi
neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD. Cu
toate acestea, nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial
letale, crescute ale 5-FU.
Pacienţii cu deficienţă cunoscută de DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). La pacienţii
trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice
care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la
8
remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în
considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor
oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii cutanate severe: Capecitabină Glenmark poate determina reacţii cutanate severe cum sunt
sindromul Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică. Administrarea Capecitabină Glenmark
trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii cutanate severe în timpul tratamentului.
Lactoză: Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat
studii formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale
CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent
cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu
anticoagulantele cumarinice de mai jos şi punctul. 4.4.
Anticoagulante derivaţi cumarinici: la pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu
anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale
parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la
iniţierea tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea
tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere de 91% a
valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că
tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra
izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină
trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de
protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri
izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale
intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/Acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic
arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi.
Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi
amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în
monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul
asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi.
Toxicitatea amplificată poate fi relevantă la schimbarea tratamentului cu 5-FU/LV cu capecitabină.
Aceasta poate fi, de asemenea, relevantă în cazul suplimentării tratamentului cu acid folic pentru
deficienţe de folaţi, datorită similitudinii dintre acid folinic şi acid folic.
9
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. Ca urmare,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între
sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu
capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu
asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a
capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi
majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-
FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi în
cazul administrării în monoterapie.
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în
monoterapie este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal,
DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare
continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de
radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la
metaboliţii acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este
administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor
farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu
oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute
după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente,
se recomandă ca capecitabina să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimente reduce viteza
de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie
să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcina
Nu există studii de utilizare a capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre capecitabină că
poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat moartea
embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
10
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în
lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au
inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă
de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o
potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi
cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie
sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi
tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore,
inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de
tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale,
stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie,
cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă
şi tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de
capecitabină sunt enumerate în tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie şi în
tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru
indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
, rare (≥
1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000)
. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile
M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare,
conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
11
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(Experienţa după punerea
pe piaţă)
Infecţii şi
infestări - Infecţii cu
virusul
herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale
tractului
respirator
inferior Sepsis, infecţii ale
tractului urinar, celulită,
amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii
fungice, infecţii, abces
dentar
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologic
e şi limfatice
- Neutropenie,
anemie
Neutropenie febrilă,
pancitopenie,
granulocitopenie,
trombocitopenie,
leucopenie, anemie
hemolitică, creştere a
valorii INR (International
normalised Ratio)/timp
de protrombină prelungit
Tulburări
ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie
Anorexie Deshidratare,
scădere în
greutate Diabet zaharat,
hipokalemie, tulburări ale
apetitului alimentar,
malnutriţie,
hipertri
gliceridemie
Tulburări
psihice - Insomnie,
depresie Confuzie, atac de panică,
dispoziţie depresivă,
scădere a libido-ului
Tulburări
ale
sistemului
nervos - Cefalee,
letargie,
ameţeli,
parestezie,
disgeuzie Afazie, tulburări de
memorie, ataxie, sincopă,
tulburări de echilibru,
tulburări senzoriale,
neuropatie periferică Leucoencefalopatie
toxică (foarte rare)
Tulburări
oculare - Creştere a
secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la
nivelul ochilor Reducere a acuităţii
vizuale, diplopie Stenoza canalului
lacrimal (reacţie rară),
tulburări corneene
(reacţie rară), keratită
(reacţie rară), keratită
punctată (reacţie rară)
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij, durere la nivelul
urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală
instabilă, angină
pectorală, ischemie
miocardică, fibrilaţie Fibrilaţie ventriculară
(reacţie rară), prelungirea
intervalului QT (reacţie
rară), torsada vârfurilor
12
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(Experienţa după punerea
pe piaţă)
atrială, aritmie,
tahicardie, tahicardie
sinusală, palpitaţii (reacţie rară), bradicardie
(reacţie rară), vasospasm
(reacţie rară)
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă
profundă, hipertensiune
arterială, peteşii,
hipotensiune arterială,
bufeuri, răcire a
extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee,
epistaxis, tuse,
rinoree Embolism pulmonar,
pneumotorax,
hemoptizie, astm bronşic,
dispnee de efort
Tulburări
gastrointesti
nale Diaree,
vărsături,
greaţă,
stomatită,
durere
abdominală Hemoragie
gastro-
intestinală,
constipaţie,
durere la
nivelul
abdomenului
superior,
dispepsie,
flatulenţă,
xerostomie Obstrucţie intestinală,
ascită, enterită, gastrită,
disfagie, durere la nivelul
abdomenului inferior,
esofagită, disconfort
abdominal, tulburare de
reflux gastro-esofagian,
colită, scaune hemoragice
Tulburări
hepatobiliar
e
- Hiperbilirubin
emie, valori
anormale ale
testelor
funcţiei
hepatice Icter Insuficienţă hepatică
(reacţie rară), hepatită
colestatică (reacţie rară)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Sindrom de
eritrodizestez
ie palmo-
plantară Erupţie
cutanată
tranzitorie,
alopecie,
eritem
xerodermic,
prurit,
hiperpigmenta
re cutanată,
erupţie
cutanată
maculară,
descuamare a
pielii,
dermatită,
tulburări de
pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor Vezicule, ulcer cutanat,
erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie,
reacţii de
fotosensibilitate, eritem
palmar, inflamaţie la
nivelul feţei, purpură,
reactivarea sindromului
post-iradiere Lupus eritematos cutanat
(reacţie rară), Reacţii
adverse cutanate severe
precum sindromul
Stevens- Johnson şi
necroliza epidermică
toxică (reacţii foarte rare)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
- Durere la Inflamaţie la nivelul
13
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(Experienţa după punerea
pe piaţă)
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
nivelul
extremităţilor,
dureri de
spate, artralgii articulaţiilor, durere
osoasă, dureri faciale,
rigiditate musculo-
scheletică, slăbiciune
musculară
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
- - Hidronefroză,
incontinenţă urinară,
hematurie, nicturie,
creştere a creatininemiei
Tulburări
ale
aparatului
genital şi
sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare Fatigabilitate
, astenie Febră, edem
periferic, stare
generală de
rău, durere
toracică Edem, frisoane, sindrom
pseudo-gripal, rigiditate,
creştere a temperaturii
corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RAM
au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de
cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost adăugate numai
când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
(vezi tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare
cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu cele raportate pentru
medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul
caracteristicilor produsului respectiv).
Unele RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de
cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o
incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(Experienţa după
punerea pe piaţă)
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii
ale tractului urinar,
candidoză orală, infecţii
ale tractului respirator
superior, rinite, gripă,
+infecţii,
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(Experienţa după
punerea pe piaţă)
herpes oral
Tulburări
hematologice şi
limfatice +Neutropenie, +leucopenie, +anemie, +febră neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară,
+neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipokalemie,
hiponatremie,
hipomagnezemie,
hipocalcemie,
hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn,
anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezie, disestezie,
neuropatie periferică,
neuropatie periferică
senzorială, disgeuzie,
cefalee Neurotoxicitate, tremor,
nevralgie, reacţie de
hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei
lacrimale Tulburări de vedere,
xeroftalmie, durere la
nivelul ochilor, scădere
a acuităţii vizuale,
vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială,
ischemie
miocardică/infarct
miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul
membrelor inferioare,
hipertensiune arterială,
+embolism şi tromboze Eritem facial,
hipotensiune arterială,
crize hipertensive,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Durere în gât,
disestezie faringiană Sughiţ, durere faringo-
laringiană, disfonie
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie, dispepsie Hemoragie gastro-
intestinală superioară,
ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale,
gastrită, meteorism
abdominal, boală de
reflux gastro-esofagian,
durere la nivelul
cavităţii bucale,
disfagie, hemoragie
rectală, durere la nivelul
abdomenului inferior,
disestezie orală,
parestezie orală,
hipoestezie orală,
disconfort abdominal
15
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(Experienţa după
punerea pe piaţă)
Tulburări
hepatobiliare - Funcţie hepatică
anormală
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie, afecţiuni ale
unghiilor Hiperhidroză, erupţie
cutanată eritematoasă,
urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie,
durere la nivelul
extremităţilor Durere la nivelul
articulaţiilor, spasme
musculare, trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi
ale căilor urinare - Hematurie, proteinurie,
scădere a clearance-ului
renal al creatininei,
disurie Insuficienţă renală
acută apărută ca o
consecinţă a
deshidratării (reacţie
rară)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la căldură Inflamaţie a
mucoaselor, durere la
nivelul membrelor,
durere, frisoane, durere
toracică, sindrom
pseudo-gripal,
+febră,
reacţie asociată
perfuziei, reacţie la
locul de injectare,
durere la locul
perfuziei, durere la
locul de injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire
la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului
colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea
capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă
de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la
14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în
cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239
16
zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a
administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un
risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă
scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată
crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi
statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei:
doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ
statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină
(0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au
fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă
clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II
efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic):
cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea
monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4. 2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi
o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu
pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de
capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă
crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a
SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul
feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un
risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
17
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţiile terapeutice şi de susţinere a funcţiilor vitale uzuale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice (antimetaboliţi), codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat
un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-
fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză
mai mare.
Neoplasm de colon şi neoplasm colorectal:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
18
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada
de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, prezenţa
iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei comparativ cu
asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia
randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea
generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În
cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament
cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi
5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip
ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superioară asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX,
comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95%
=[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Incidenţa retragerilor din studiu din cauza evenimentelor
adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%), comparativ cu
braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă
de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
19
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2
săptămâni
Leucovorin 200 mg/m2 i.v. 2 ore
5-Fluorouracil 400 mg/m2 bolus
i.v.,urmate de
600 mg/m
2 i.v. 22 ore
Placebo sau
Bevacizumab 5 mg/kg i.v.
30-90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
3 săptămâni
Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2 săptămâni
(urmată de 1 săptămână pauză de
tratament)
Capecitabină 1000 mg/m2
administrare orală de
două ori pe zi
Placebo sau
Bevacizumab 7.5 mg/kg i.v.
30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi tabelul 7). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru
analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 -
1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie
de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de
asemenea, incluse în tabelul 7. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele
analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost
de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele
terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o
explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 7 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii - studiul
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(ÎI 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametru: Supravieţuirea generală
20
EPP
ITT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(ÎI 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea general
EPP
ITT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţie în intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizări
capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat.
Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie
tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în
asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie
cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2
în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp
de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la
intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie
de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie, a fost de 5,8 luni (IÎ
95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi,
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de
primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi
cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m
2
de
două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2
în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se
administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi
au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu
placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004
atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a
SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI
(p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal,
comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu
FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra
tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de
supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9
comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe.
excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI
(p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din
braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară
21
în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o
analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei
scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).
Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/ m
2 de două ori pe zi,
timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a
bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;
p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru
XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ
mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri
ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ
crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604)
susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, administrată la
interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m
2 de două ori
pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub
formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab
(7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de 3
săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză),
oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni)
şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la
interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic de 26,2
luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 8 Rezultatele principale ale studiului AIO KRK 0604
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127) XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120) Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95% 76%
69 - 84% 84% (95%
77 - 90%
-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95% 10.4 luni
9.0 - 12.0 12.1 luni
10.8 - 13.2 0.93
0.82 - 1.07
P=0.30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95% 24.4 luni
19.3 - 30.7 25.5 luni
21.0 - 31.0 0.90
0.68 - 1.19
P=0.45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
22
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu
asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei
principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni
suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(ÎI 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
144 168
146 1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(ÎI 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
143 166
146 1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
382 1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=populaţie per-protocol; **ITT=populaţie tip intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatin (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3
săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU
(800 mg/m
2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatin (80 mg/m2
sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu
cisplatin nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatin în ceea ce priveşte supravieţuirea fără
progresie în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatin) comparativ cu 5,0 luni
(5-FU+cisplatin). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu
riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană
a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatin) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatin).
23
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina cu 5-FU şi
oxaliplatina cu cisplatin la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-
2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu
oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatin (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu
capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele
terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în monoterapie au
arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au
administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%:
646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ
pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele
terapeutice care conţin capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Date dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în
asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic
după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost
randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2
săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă
de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu
docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3
24
săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină + docetaxel
(p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor
obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină
pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la pacienţii la
care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Incidenţa totală
a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi de 25% (la al
doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a
arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o
perioadă globală de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă
mediană globală de supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ
95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de
colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval de doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’-
DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult
decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a
metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de
alimente, concentraţiile plasmatice maxime (C
max
exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’-
DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max
exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0-∞
exprimate în μg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
25
Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi
transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU
realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale,
formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea
orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile
colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0).
Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de
la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9
(valori cuprinse într-un interval de la 3,0 – 25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a
fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile
imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale
tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU
şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant
în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile
fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă
57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă
netransformată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra
farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi cu
capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat la
pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de metastazele
hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu
pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care
prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu
26
este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică
la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC
creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără
activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu
vârste variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste,
vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta
(creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat,
probabil, de modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii
japonezi (n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică
decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ
25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a
acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi
metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a
observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus,
în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor
de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără
tratament (vezi pct. 4.6).
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţe s-au produs avorturi spontane şi moarte
embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
27
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din Aluminiu-Aluminiu
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/PVDC-Aluminiu
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Aluminiu-Aluminiu sau PVC/PVDC-Aluminiu în cutii cu 30, 60 sau 120 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
150 mg
4798/2012/01-06
500 mg
4799/2012/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2012
28
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină Glenmark 150 mg comprimate filmate
Capecitabină Glenmark 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 7,640 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 25,470 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Capecitabină Glenmark 150 mg comprimate filmate
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoarea piersicii, pală, gravate cu „150” pe o faţă şi
netede pe cealaltă faţă.
Capecitabină Glenmark 500 mg comprimate filmate
Comprimate filmate oblongi, biconvexe, de culoarea piersicii, gravate cu „500” pe o faţă şi netede pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabină Glenmark este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
(Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Glenmark este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi
pct. 5.1).
Capecitabină Glenmark este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în
stadiu avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabină Glenmark este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul
chimioterapiei citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De
asemenea, Capecitabină Glenmark este indicat în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar local
2
avansat sau metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu
antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabină Glenmark trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m
2,
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În terapia asociată cu
irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/ m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14
zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză asociată cu 200 mg/ m2 în ziua 1. Adăugarea
bevacizumab la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li
se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării
adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru
cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează în
asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform
Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză
de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare
orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus
docetaxel.
Calcularea dozei de Capecitabină Glenmark
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de capacitabină de 1250 mg/m
2
3
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg
per administrare (pentru
fiecare administrare de
dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate
de150 mg şi/sau
500 mg per
administrare (pentru
fiecare administrare
de dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare (mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament
simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza
redusă, nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul
curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie,
disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau
întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a
tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de
toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de
toxicitate:
4
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau
tratament continuu)
Gradele de toxicitate* Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de
tratament
Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
Nu este cazul
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la reducerea
la gradul 0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional
de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele
Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA,
versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică:
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator
neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor
sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente antineoplazice
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri
de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente
antineoplazice trebuie efectuate conform tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului
caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere, utilizarea tuturor
medicamentelor antineoplazice trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului pentru toate medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie
continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform Informaţiilor de
Prescriere corespunzătoare.
5
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv,
administrarea de capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului cu capecitabină.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub
formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este
administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice trebuie
efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului
corespunzător pentru medicamentul(e) antineoplazic(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică
determinată de ciroză sau hepatită.
Insuficienţă renală
Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min [Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3
sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de
1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea
dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 51-80 ml) la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se
recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul
manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale
dozei, după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul
calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţă renală se aplică atât în cazul
monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani
decât la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă
crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave
legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se
recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi).
Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu
docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu
precauţie până la 1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
-
Copii şi adolescenţi
6
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon,
colorectal, gastric şi cancer de sân.
Mod de administrare
Comprimatele de Capecitabină Glenmark trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după
masă.
4.3 Contraindicaţii
Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină,
Hipersensibilitate la substanţa activă, fluorouracil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1,
La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4),
În timpul sarcinii şi alăptării,
La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),
Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil că unele
doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree - pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice
obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a
numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a
numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este
caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau
necesitate de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea - deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu
anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat
şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat
şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a
evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie) - gradul 1 al acestui sindrom este
definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor
şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort
care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua
activităţile zilnice.
7
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de
sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul
administrării capecitabinei în asociere cu cisplatin, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este
recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului
mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la
pacienţii trataţi cu Capecitabină Glenmark.
Cardiotoxicitate - cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând
infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale
electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii
adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii
trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a
vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie.
Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală
semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia - în timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau
hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie
preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic - este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi
pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice - este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau
tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice - într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant oral
derivat cumarinic, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de
protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică - în absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau
moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa meta
stazei hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină administrată în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la
≤3,0 x LSVN sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală - incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).
Deficienţă de DPD. Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi
neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD. Cu
toate acestea, nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial
letale, crescute ale 5-FU.
Pacienţii cu deficienţă cunoscută de DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). La pacienţii
trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice
care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la
8
remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în
considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor
oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii cutanate severe: Capecitabină Glenmark poate determina reacţii cutanate severe cum sunt
sindromul Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică. Administrarea Capecitabină Glenmark
trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii cutanate severe în timpul tratamentului.
Lactoză: Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat
studii formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale
CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent
cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu
anticoagulantele cumarinice de mai jos şi punctul. 4.4.
Anticoagulante derivaţi cumarinici: la pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu
anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale
parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la
iniţierea tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea
tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere de 91% a
valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că
tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra
izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină
trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de
protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri
izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale
intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/Acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic
arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi.
Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi
amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în
monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul
asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi.
Toxicitatea amplificată poate fi relevantă la schimbarea tratamentului cu 5-FU/LV cu capecitabină.
Aceasta poate fi, de asemenea, relevantă în cazul suplimentării tratamentului cu acid folic pentru
deficienţe de folaţi, datorită similitudinii dintre acid folinic şi acid folic.
9
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. Ca urmare,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între
sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu
capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu
asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a
capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi
majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-
FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi în
cazul administrării în monoterapie.
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în
monoterapie este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal,
DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare
continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de
radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la
metaboliţii acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este
administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor
farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu
oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute
după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente,
se recomandă ca capecitabina să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimente reduce viteza
de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie
să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcina
Nu există studii de utilizare a capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre capecitabină că
poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat moartea
embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
10
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în
lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au
inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă
de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o
potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi
cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie
sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi
tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore,
inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de
tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale,
stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie,
cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă
şi tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de
capecitabină sunt enumerate în tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie şi în
tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru
indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
, rare (≥
1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000)
. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile
M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare,
conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
11
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(Experienţa după punerea
pe piaţă)
Infecţii şi
infestări - Infecţii cu
virusul
herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale
tractului
respirator
inferior Sepsis, infecţii ale
tractului urinar, celulită,
amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii
fungice, infecţii, abces
dentar
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologic
e şi limfatice
- Neutropenie,
anemie
Neutropenie febrilă,
pancitopenie,
granulocitopenie,
trombocitopenie,
leucopenie, anemie
hemolitică, creştere a
valorii INR (International
normalised Ratio)/timp
de protrombină prelungit
Tulburări
ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice
şi de nutriţie
Anorexie Deshidratare,
scădere în
greutate Diabet zaharat,
hipokalemie, tulburări ale
apetitului alimentar,
malnutriţie,
hipertri
gliceridemie
Tulburări
psihice - Insomnie,
depresie Confuzie, atac de panică,
dispoziţie depresivă,
scădere a libido-ului
Tulburări
ale
sistemului
nervos - Cefalee,
letargie,
ameţeli,
parestezie,
disgeuzie Afazie, tulburări de
memorie, ataxie, sincopă,
tulburări de echilibru,
tulburări senzoriale,
neuropatie periferică Leucoencefalopatie
toxică (foarte rare)
Tulburări
oculare - Creştere a
secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la
nivelul ochilor Reducere a acuităţii
vizuale, diplopie Stenoza canalului
lacrimal (reacţie rară),
tulburări corneene
(reacţie rară), keratită
(reacţie rară), keratită
punctată (reacţie rară)
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij, durere la nivelul
urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală
instabilă, angină
pectorală, ischemie
miocardică, fibrilaţie Fibrilaţie ventriculară
(reacţie rară), prelungirea
intervalului QT (reacţie
rară), torsada vârfurilor
12
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(Experienţa după punerea
pe piaţă)
atrială, aritmie,
tahicardie, tahicardie
sinusală, palpitaţii (reacţie rară), bradicardie
(reacţie rară), vasospasm
(reacţie rară)
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă
profundă, hipertensiune
arterială, peteşii,
hipotensiune arterială,
bufeuri, răcire a
extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee,
epistaxis, tuse,
rinoree Embolism pulmonar,
pneumotorax,
hemoptizie, astm bronşic,
dispnee de efort
Tulburări
gastrointesti
nale Diaree,
vărsături,
greaţă,
stomatită,
durere
abdominală Hemoragie
gastro-
intestinală,
constipaţie,
durere la
nivelul
abdomenului
superior,
dispepsie,
flatulenţă,
xerostomie Obstrucţie intestinală,
ascită, enterită, gastrită,
disfagie, durere la nivelul
abdomenului inferior,
esofagită, disconfort
abdominal, tulburare de
reflux gastro-esofagian,
colită, scaune hemoragice
Tulburări
hepatobiliar
e
- Hiperbilirubin
emie, valori
anormale ale
testelor
funcţiei
hepatice Icter Insuficienţă hepatică
(reacţie rară), hepatită
colestatică (reacţie rară)
Afecţiuni
cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Sindrom de
eritrodizestez
ie palmo-
plantară Erupţie
cutanată
tranzitorie,
alopecie,
eritem
xerodermic,
prurit,
hiperpigmenta
re cutanată,
erupţie
cutanată
maculară,
descuamare a
pielii,
dermatită,
tulburări de
pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor Vezicule, ulcer cutanat,
erupţie cutanată
tranzitorie, urticarie,
reacţii de
fotosensibilitate, eritem
palmar, inflamaţie la
nivelul feţei, purpură,
reactivarea sindromului
post-iradiere Lupus eritematos cutanat
(reacţie rară), Reacţii
adverse cutanate severe
precum sindromul
Stevens- Johnson şi
necroliza epidermică
toxică (reacţii foarte rare)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări
- Durere la Inflamaţie la nivelul
13
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(Experienţa după punerea
pe piaţă)
musculo-
scheletice şi
ale ţesutului
conjunctiv
nivelul
extremităţilor,
dureri de
spate, artralgii articulaţiilor, durere
osoasă, dureri faciale,
rigiditate musculo-
scheletică, slăbiciune
musculară
Tulburări
renale şi ale
căilor
urinare
- - Hidronefroză,
incontinenţă urinară,
hematurie, nicturie,
creştere a creatininemiei
Tulburări
ale
aparatului
genital şi
sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi
la nivelul
locului de
administrare Fatigabilitate
, astenie Febră, edem
periferic, stare
generală de
rău, durere
toracică Edem, frisoane, sindrom
pseudo-gripal, rigiditate,
creştere a temperaturii
corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RAM
au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de
cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost adăugate numai
când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
(vezi tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare
cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu cele raportate pentru
medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul
caracteristicilor produsului respectiv).
Unele RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de
cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o
incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(Experienţa după
punerea pe piaţă)
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii
ale tractului urinar,
candidoză orală, infecţii
ale tractului respirator
superior, rinite, gripă,
+infecţii,
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(Experienţa după
punerea pe piaţă)
herpes oral
Tulburări
hematologice şi
limfatice +Neutropenie, +leucopenie, +anemie, +febră neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară,
+neutropenie febrilă
Tulburări ale
sistemului imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice
şi de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipokalemie,
hiponatremie,
hipomagnezemie,
hipocalcemie,
hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn,
anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos Parestezie, disestezie,
neuropatie periferică,
neuropatie periferică
senzorială, disgeuzie,
cefalee Neurotoxicitate, tremor,
nevralgie, reacţie de
hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei
lacrimale Tulburări de vedere,
xeroftalmie, durere la
nivelul ochilor, scădere
a acuităţii vizuale,
vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială,
ischemie
miocardică/infarct
miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul
membrelor inferioare,
hipertensiune arterială,
+embolism şi tromboze Eritem facial,
hipotensiune arterială,
crize hipertensive,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi
mediastinale Durere în gât,
disestezie faringiană Sughiţ, durere faringo-
laringiană, disfonie
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie, dispepsie Hemoragie gastro-
intestinală superioară,
ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale,
gastrită, meteorism
abdominal, boală de
reflux gastro-esofagian,
durere la nivelul
cavităţii bucale,
disfagie, hemoragie
rectală, durere la nivelul
abdomenului inferior,
disestezie orală,
parestezie orală,
hipoestezie orală,
disconfort abdominal
15
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(Experienţa după
punerea pe piaţă)
Tulburări
hepatobiliare - Funcţie hepatică
anormală
Afecţiuni cutanate şi
ale ţesutului
subcutanat Alopecie, afecţiuni ale
unghiilor Hiperhidroză, erupţie
cutanată eritematoasă,
urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie,
durere la nivelul
extremităţilor Durere la nivelul
articulaţiilor, spasme
musculare, trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi
ale căilor urinare - Hematurie, proteinurie,
scădere a clearance-ului
renal al creatininei,
disurie Insuficienţă renală
acută apărută ca o
consecinţă a
deshidratării (reacţie
rară)
Tulburări generale şi
la nivelul locului de
administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la căldură Inflamaţie a
mucoaselor, durere la
nivelul membrelor,
durere, frisoane, durere
toracică, sindrom
pseudo-gripal,
+febră,
reacţie asociată
perfuziei, reacţie la
locul de injectare,
durere la locul
perfuziei, durere la
locul de injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire
la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului
colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea
capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă
de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la
14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în
cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239
16
zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a
administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un
risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă
scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată
crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi
statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei:
doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ
statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină
(0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au
fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă
clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II
efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic):
cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea
monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4. 2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi
o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu
pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de
capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă
crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a
SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul
feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un
risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
17
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţiile terapeutice şi de susţinere a funcţiilor vitale uzuale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice (antimetaboliţi), codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat
un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-
fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză
mai mare.
Neoplasm de colon şi neoplasm colorectal:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
18
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada
de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, prezenţa
iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei comparativ cu
asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia
randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea
generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În
cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament
cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi
5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip
ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superioară asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX,
comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95%
=[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Incidenţa retragerilor din studiu din cauza evenimentelor
adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%), comparativ cu
braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă
de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
19
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de 2
săptămâni
Leucovorin 200 mg/m2 i.v. 2 ore
5-Fluorouracil 400 mg/m2 bolus
i.v.,urmate de
600 mg/m
2 i.v. 22 ore
Placebo sau
Bevacizumab 5 mg/kg i.v.
30-90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. 2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de
3 săptămâni
Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2 săptămâni
(urmată de 1 săptămână pauză de
tratament)
Capecitabină 1000 mg/m2
administrare orală de
două ori pe zi
Placebo sau
Bevacizumab 7.5 mg/kg i.v.
30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi tabelul 7). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru
analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 -
1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie
de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de
asemenea, incluse în tabelul 7. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele
analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost
de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele
terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o
explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 7 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii - studiul
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(ÎI 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametru: Supravieţuirea generală
20
EPP
ITT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(ÎI 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
EPP
ITT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea general
EPP
ITT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţie în intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizări
capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat.
Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie
tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în
asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie
cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2
în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp
de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la
intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie
de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie, a fost de 5,8 luni (IÎ
95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi,
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de
primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi
cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m
2
de
două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2
în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se
administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi
au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu
placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004
atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a
SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI
(p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal,
comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu
FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra
tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de
supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9
comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe.
excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI
(p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din
braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară
21
în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o
analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei
scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166).
Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/ m
2 de două ori pe zi,
timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a
bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;
p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru
XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ
mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri
ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ
crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604)
susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, administrată la
interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m
2 de două ori
pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub
formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab
(7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de 3
săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză),
oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni)
şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la
interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic de 26,2
luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 8 Rezultatele principale ale studiului AIO KRK 0604
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127) XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120) Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95% 76%
69 - 84% 84% (95%
77 - 90%
-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95% 10.4 luni
9.0 - 12.0 12.1 luni
10.8 - 13.2 0.93
0.82 - 1.07
P=0.30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95% 24.4 luni
19.3 - 30.7 25.5 luni
21.0 - 31.0 0.90
0.68 - 1.19
P=0.45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
22
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu
asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei
principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni
suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(ÎI 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
144 168
146 1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(ÎI 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
PPP
ITT 154
143 166
146 1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
382 1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=populaţie per-protocol; **ITT=populaţie tip intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatin (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3
săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU
(800 mg/m
2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatin (80 mg/m2
sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu
cisplatin nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatin în ceea ce priveşte supravieţuirea fără
progresie în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatin) comparativ cu 5,0 luni
(5-FU+cisplatin). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu
riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană
a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatin) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatin).
23
Datele dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina cu 5-FU şi
oxaliplatina cu cisplatin la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-
2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatin
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu
oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatin (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu
capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele
terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în monoterapie au
arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au
administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%:
646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ
pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele
terapeutice care conţin capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Date dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în
asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic
după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost
randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2
săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă
de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu
docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3
24
săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină + docetaxel
(p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor
obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină
pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la pacienţii la
care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Incidenţa totală
a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi de 25% (la al
doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a
arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o
perioadă globală de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă
mediană globală de supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ
95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de
colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval de doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’-
DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult
decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a
metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de
alimente, concentraţiile plasmatice maxime (C
max
exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5’- DFCR, 5’-
DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max
exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0-∞
exprimate în μg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
25
Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5’- DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi
transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU
realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale,
formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea
orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile
colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0).
Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de
la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9
(valori cuprinse într-un interval de la 3,0 – 25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a
fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile
imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale
tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’- DFCR, 5’- DFUR, 5-FU
şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant
în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile
fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă
57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă
netransformată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra
farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi cu
capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat la
pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de metastazele
hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu
pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care
prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu
26
este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică
la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC
creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără
activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu
vârste variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste,
vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta
(creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat,
probabil, de modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii
japonezi (n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică
decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ
25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a
acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi
metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a
observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus,
în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor
de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără
tratament (vezi pct. 4.6).
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţe s-au produs avorturi spontane şi moarte
embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză anhidră
Celuloză microcristalină
27
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere din Aluminiu-Aluminiu
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere din PVC/PVDC-Aluminiu
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Aluminiu-Aluminiu sau PVC/PVDC-Aluminiu în cutii cu 30, 60 sau 120 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
150 mg
4798/2012/01-06
500 mg
4799/2012/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Iulie 2012
28
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
