ACID IBANDRONIC TEVA 6 mg
Substanta activa: ACIDUM IBANDRONICUMClasa ATC: M05BA06Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din sticla incolora cu dop din cauciuc si capsa de culoare turcoaz (albastru verzui) x 6 ml conc. pt. sol. perf.
Producator: MERCKLE GMBH - GERMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Teva 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 6,75 mg).
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 1 mg (sub formă de ibandronat
sodic monohidrat 1,13 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sodiu (mai puţin de 1 mmol per doză)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
pH-ul medicamentului nediluat: 4,9-5,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru:
- Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită
radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase.
- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul
neoplasmelor.
Doze
Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia
evenimentelor osoase este de 6 mg, administrată intravenos, la intervale de 3-4 săptămâni. Această
doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.
O durată mai scurtă (adică 15 minute) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu
funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de
administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii
trebuie să citească secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2), pentru recomandările
privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.
2
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluție de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră.
În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici față de pacienţii cu
hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată
pentru albumină* ≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu
hipercalcemie moderată (calcemia corectată pentru albumină* < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza
eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu
a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.
*Reţineți, calcemia corectată pentru albumină este calculată după cum urmează:
Calcemia corectată
pentru albumină (mmol/l)
= calcemia (mmol/l) - [0,02 x albumină (g/l)] + 0,8
Sau
Calcemia corectată
pentru albumină (mg/dl) = calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumină (g/dl)]
Pentru a converti calcemia corectată pentru albumină din mmol/l la mg/dl, se înmulţeşte rezultatul cu
4.
În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile.
Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (revenirea calcemiei corectate pentru
albumină la valori peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de
recădere a fost de 26 zile.
La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru tratamentul
hipercalcemiei.
În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea
tratamentului.
Acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă,
într-un interval de 2 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥50 şi <80 ml/min).
La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având
insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min)
trebuie să fie respectate următoarele recomandări de dozare (vezi pct. 5.2):
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doză / Timp de perfuzare
1 Volumul perfuziei 2
≥50 Clcr <80 6 mg / 15 minute 100 ml
≥30 Clcr <50 4 mg / 1 oră 500 ml
<30 2 mg / 1 oră 500 ml
1 Administrare la interval de 3 până la 4 săptămâni. 2 Soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%
O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Cl
Cr < 50
ml/min.
3
Pacienți vârstnici (˃ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).
Mod de administrare
Medicamentul este indicat pentru administrare intravenoasă.
Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:
• Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de
asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.
• Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de
sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.
Medicament indicat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule.
Acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.
Este necesară prudenţă pentru ca acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se
administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariția de
leziuni tisulare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipocalcemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral
Înainte de iniţierea administrării de acid ibandronic pentru tratamentul metastazelor osoase,
hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.
La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din
dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când acidul ibandronic este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea
medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau
orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi
iniţiat tratamentul adecvat.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacienţilor s-au administrat
şi chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la pacienții
cu osteoporoză tratați cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înaintea iniţierii
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm,
chimioterapie, radioterapie, administrare concomitentă de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
4
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate agrava această afecţiune. La pacienţii care necesită intervenţii dentare, nu sunt
disponibile date care să sugereze că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
osteonecrozei de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacient, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi.
La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza raportului risc-beneficiu
individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare
a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să
fie monitorizate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face
recomandări de dozaj (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfona
ţi
La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.
Excipienţi cu efect cunoscut
Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de așteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă,
deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului, pentru perioade prelungite.
De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagnezemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
5
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă,
studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici
de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitate
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea.
În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe cale intravenoasă, acidul ibandronic scade
fertilitatea, la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale
atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
Tratamentulul hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a
temperaturii corpului. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemia)
este raportată mai puţin frecvent. De cele mai multe ori nu este necesar un tratament specific,
simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.
În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la pacienți cu neoplasm mamar şi metastaze osoase,
tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi
cefalee.
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul
hipercalcemiei induse de tumori: 311 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 2 mg sau 4 mg; Prevenţia
evenimentelor osoase la pacienți cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu
acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacții adverse raportate în urma administrării intravenoase a acidului ibandronic
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puțin frecventeRare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
6
Infecţii şi
infestări Infecții
Cistită, vaginită,
cadidoză orală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate Neoplasm cutanat
benign
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie,
discrazii
sanguine
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitat
e†,
bronchospasm†
, angioedem†,
reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic†** Agravare a
astmului
bronşic
Tulburări
endocrine Tulburări
paratiroidiene
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipocalcemie** Hipofosfatemie
Tulburări
psihice Tulburări de somn,
anxietate, labilitate
emoţională
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, ameţeli,
disgeuzie
(modificarea
gustului) Tulburări
cerebrovasculare,
leziuni ale rădăcinilor
nervoase, amnezie,
migrenă, nevralgie,
hipertonie,
hiperestezie,
parestezii
circumorale
, parosmie
Tulburări
oculare Cataractă Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
acustice şi
vestibulare Surditate
Tulburări
cardiace Bloc de ramură Ischemie miocardică,
tulburări
cardiovasculare,
palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Faringită Edem pulmonar,
stridor
Tulburări
gastrointestinale Diaree, vărsături,
dispepsie, dureri
gastrointestinale,
afecţiuni dentare Gastroenterită,
gastrită, ulceraţii la
nivelul cavităţii
bucale, disfagie,
cheilită
Tulburări
hepatobiliare Colelitiază
7
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Afecţiuni cutanate,
echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Osteoartrită,
mialgii, artralgii,
tulburări articulare,
dureri osoase Fracturi
subtrohanteriene şi
fracturi atipice de
diafiză femuralㆠOsteonecroză
de
mandibulă†**
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Retenţie urinară, chist
renal
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului Durere pelvină
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Pirexie, afecţiune
asemănătoare
gripei**, edeme
periferice, astenie,
sete Hipotermie
Investigaţii
diagnostice Valori crescute ale
gamma-GT, valori
crescute ale
creatininei Valori crescute ale
fosfatazei alcaline
sanguine, scădere
ponderală
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziune, durere la
nivelul locului de
injectare
**Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemia
Excreţia renală de calciu scăzută poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, care nu necesită măsuri
terapeutice. Calcemia poate să scadă până la valorile din hipocalcemie.
Afecţiune asemănătoare gripei
A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase.
În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după
câteva ore/zile.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). De asemenea, sunt consideraţi factori de risc diagnosticul de neoplasm,
chimioterapia, radioterapia, administrarea concomitentă de corticosteroizi, igiena orală deficitară (vezi
pct. 4.4).
Inflamaţia oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
8
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă privind intoxicaţia acută cu acid ibandronic concentrat pentru
soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate deoarece, în studiile preclinice
efectuate cu doze mari, atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate.
Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin adminstrare intravenoasă de gluconat de calciu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA06
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.
Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul
exact nu este clar încă.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. De asemenea, inhibarea resorbţiei
osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu
45Ca şi prin eliberarea de
tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.
La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a
avut niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă,
care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv
activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos
ale afecţiunilor maligne.
Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Studiile clinice cu privire la hipercalcemia de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al
acidului ibandronic asupra osteolizei induse de tumori şi efectul specific asupra hipercalcemiei induse
de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţiei urinare de calciu.
La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice efectuate la pacienţii cu valoarea iniţială a
calcemiei corectate pentru albumină ≥ 3,0 mmol/l, după rehidratare adecvată, au fost obţinute
următoarele rate de raspuns, cu intervalele de încredere corespunzătoare.
9
Doza de acid
ibandronic
% Pacienţi cu
răspuns
Interval de
încredere 90%
2 mg 54 44-63
4 mg 76 62-86
6 mg 78 64-88
Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a
fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată pentru
albumină de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.
Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect
inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un
efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacienții cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid
ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat, de
fază III, cu durata de 96 săptămâni. Pacienții de sex feminin cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid
ibandronic 6 mg (154 paciente).
Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.
Obiectivele principale de eficacitate
Criteriul principal de evaluare al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă ( RPMO). Acesta
a fost un criteriu de evaluare combinat, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase
asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi non-vertebrale.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au
fost luate în considerare o singură dată pentru analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj
semnificativ pentru administrarea intravenoasă de acid ibandronic 6 mg faţă de placebo în reducerea
EOA, măsurate prin RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost
semnificativ redus prin administrarea de acid ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului
de EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate
pe scurt în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (paciente cu neoplasm mamar cu metastaze osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n=158 Acid ibandronic
6 mg
n=154 valoarea p
RPMO (per pacient an) 1,48 1,19 p=0,004
Numărul de evenimente
(per pacient) 3,64 2,65 p=0,025
Risc relativ de EOA - 0,60 p=0,003
Obiectivele secundare de eficacitate
S-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării
intravenoase de acid ibandronic 6 mg, comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost mult sub
10
valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea
semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, deteriorarea calităţii
vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor
rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.
Tabelul 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (paciente cu neoplam
mamar cu metastaze osoase)
Placebo
n=158 Acid ibandronic 6
mg
n=154 valoarea p
Dureri osoase* 0,21 -0,28 p<0,001
Utilizare de
analgezice* 0,90 0,51 p=0,083
Calitatea vieţii* -45,4 -10,3 p=0,004
* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcantă a markerilor urinari ai
resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu
placebo.
Siguranţa administrării acidului ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de
15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu neoplasm mamar metastazat. Nu
a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor
adverse pentru acidul ibandronic, după administrarea în perfuzie cu durata de 15 minute, a fost similar
cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost
identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.
La pacienţii cu neoplasm cu Cl
Cr < 50 ml/min nu a fost studiată administrarea perfuziei cu o durată de
15 minute.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu există date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea în perfuzie cu durata de 2 ore a unor doze de 2, 4 şi 6 mg acid ibandronic,
parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La
om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la
os este estimată a fi 40-50% din doza circulantă. La om, la concentraţiile terapeutice, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente cauzate de
îndepărtarea de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.
Biotransformare
Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Eliminare
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de
sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică aparent terminal este, în general, cuprins
în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile
plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore. La pacienţii cu
metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos la interval de 4
săptămâni, timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.
11
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada de post-
menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei.
Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea la nivel osos.
Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau
bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasă
Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii
de origine africană.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea la acid ibandronic este corelată cu
clearance-ul creatininei (Cl
cr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr
= 21,2 ml/min), ASC
0-24 ore medie ajustată la doză a crescut cu 110%, comparativ cu valoarea observată
la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după administrarea intravenoasă a unei
doze unice de 6 mg (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC
0-24 ore medie a crescut cu 14%, respectiv cu
86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Cl
cr=68,1 ml/min) şi moderată
(valoarea medie estimată Cl
cr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie
estimată Cl
cr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a
crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu neoplasm mamar şi
metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată
(Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.
Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este
metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece la concentraţiile
terapeutice acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87%,
hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă
clinic a concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor
farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care
trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.1)
La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca și în cazul altor
bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.
12
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos cu acid ibandronic, nu s-a observat
niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fetusului .
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale
orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze
de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat scăderea numărului
de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scaderea fertilităţii la masculi la doze de 1mg/kg şi zi
şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate
la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de
medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţă cu
naşterea naturală (distocie), creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi
anomalii dentare la generaţia F1 la șobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire: a se păstra la 2°C – 8°C (la frigider).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul de păstrare în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea
utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care
reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Înainte de reconstituire, acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acid ibandronic Teva este disponibil în flacoane transparente, incolore, ambalate în cutii cu:
1 sau 5 flacoane din sticlă transparentă, incoloră (sticlă tip I)
Flacoanele sunt închise cu dop din cauciuc (dop din brombutil acoperit cu un strat de fluoropolimer).
Flacoanele care conţin Acid ibandronic Teva 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă au capsă de
culoare turquoise (albastru-verzui).
13
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
În funcţie de indicaţia terapeutică, acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
diluat după cum urmează:
Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
Conţinutul flaconului (flacoanelor) trebuie adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
100 ml soluţie de glucoză 5%.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Conţinutul flaconului (flacoanelor) trebuie adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
500 ml soluţie de glucoză 5%.
Soluțiile diluate sunt pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate doar soluțiile limpezi, fără particule.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8440/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Acid ibandronic Teva 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon a 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de
ibandronat sodic monohidrat 6,75 mg).
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 1 mg (sub formă de ibandronat
sodic monohidrat 1,13 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sodiu (mai puţin de 1 mmol per doză)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră.
pH-ul medicamentului nediluat: 4,9-5,5
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru:
- Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită
radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase.
- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat numai de medici specializaţi în tratamentul
neoplasmelor.
Doze
Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia
evenimentelor osoase este de 6 mg, administrată intravenos, la intervale de 3-4 săptămâni. Această
doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.
O durată mai scurtă (adică 15 minute) de administrare a perfuziei trebuie utilizată numai la pacienţii cu
funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată de
administrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii
trebuie să citească secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2), pentru recomandările
privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.
2
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluție de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră.
În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici față de pacienţii cu
hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată
pentru albumină* ≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu
hipercalcemie moderată (calcemia corectată pentru albumină* < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza
eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu
a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.
*Reţineți, calcemia corectată pentru albumină este calculată după cum urmează:
Calcemia corectată
pentru albumină (mmol/l)
= calcemia (mmol/l) - [0,02 x albumină (g/l)] + 0,8
Sau
Calcemia corectată
pentru albumină (mg/dl) = calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumină (g/dl)]
Pentru a converti calcemia corectată pentru albumină din mmol/l la mg/dl, se înmulţeşte rezultatul cu
4.
În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile.
Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (revenirea calcemiei corectate pentru
albumină la valori peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de
recădere a fost de 26 zile.
La un număr limitat de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru tratamentul
hipercalcemiei.
În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea
tratamentului.
Acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă,
într-un interval de 2 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥50 şi <80 ml/min).
La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având
insuficienţă renală moderată (Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min)
trebuie să fie respectate următoarele recomandări de dozare (vezi pct. 5.2):
Clearance-ul creatininei
(ml/min) Doză / Timp de perfuzare
1 Volumul perfuziei 2
≥50 Clcr <80 6 mg / 15 minute 100 ml
≥30 Clcr <50 4 mg / 1 oră 500 ml
<30 2 mg / 1 oră 500 ml
1 Administrare la interval de 3 până la 4 săptămâni. 2 Soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%
O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu Cl
Cr < 50
ml/min.
3
Pacienți vârstnici (˃ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).
Mod de administrare
Medicamentul este indicat pentru administrare intravenoasă.
Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:
• Prevenţia evenimentelor osoase – adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de
asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.
• Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori – adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de
sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.
Medicament indicat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule.
Acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.
Este necesară prudenţă pentru ca acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă să nu se
administreze pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece aceasta poate determina apariția de
leziuni tisulare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Hipocalcemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos şi mineral
Înainte de iniţierea administrării de acid ibandronic pentru tratamentul metastazelor osoase,
hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace.
La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din
dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când acidul ibandronic este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea
medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau
orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi
iniţiat tratamentul adecvat.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar, în general asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţii locale (inclusiv
osteomielită) a fost raportată la pacienţii cu neoplasm la care s-au administrat scheme terapeutice care
au inclus, în principal, bifosfonaţi administraţi intravenos. La majoritatea pacienţilor s-au administrat
şi chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza de maxilar a fost raportată, de asemenea, la pacienții
cu osteoporoză tratați cu bifosfonaţi cu administrare orală.
O examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înaintea iniţierii
tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc asociaţi (de exemplu neoplasm,
chimioterapie, radioterapie, administrare concomitentă de corticosteroizi, igienă orală deficitară).
4
În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite intervenţiile stomatologice
invazive. La pacienţii la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu bifosfonaţi,
chirurgia dentară poate agrava această afecţiune. La pacienţii care necesită intervenţii dentare, nu sunt
disponibile date care să sugereze că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul
osteonecrozei de maxilar. Judecata clinică a medicului curant trebuie să orienteze conduita terapeutică
pentru fiecare pacient, în funcţie de evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub
trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui
traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei
sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni
până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea
bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de
diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea
insuficientă a acestor fracturi.
La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza raportului risc-beneficiu
individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul
coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie
evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare
a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică
individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magnezemia să
fie monitorizate (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face
recomandări de dozaj (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfona
ţi
La pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi, este indicată precauţie.
Excipienţi cu efect cunoscut
Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt de așteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie
renală şi nu este metabolizat.
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă,
deoarece ambele substanţe pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului, pentru perioade prelungite.
De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagnezemiei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
5
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la femeile gravide. Studiile la şobolani
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om
este necunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă,
studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici
de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitate
Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcţiei de
reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea.
În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe cale intravenoasă, acidul ibandronic scade
fertilitatea, la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de
aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şocul anafilactic, fracturile femurale
atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţia oculară (vezi paragraful „Descrierea anumitor reacţii
adverse” şi pct. 4.4).
Tratamentulul hipercalcemiei induse de tumori este asociat cel mai frecvent cu o creştere a
temperaturii corpului. Scăderea concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemia)
este raportată mai puţin frecvent. De cele mai multe ori nu este necesar un tratament specific,
simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.
În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la pacienți cu neoplasm mamar şi metastaze osoase,
tratamentul este asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi
cefalee.
Tabelul reacţiilor adverse
În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul
hipercalcemiei induse de tumori: 311 pacienţi trataţi cu acid ibandronic 2 mg sau 4 mg; Prevenţia
evenimentelor osoase la pacienți cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de pacienţi trataţi cu
acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele
disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacții adverse raportate în urma administrării intravenoase a acidului ibandronic
Aparate, sisteme
şi organe Frecvente Mai puțin frecventeRare Foarte rare Cu frecvență
necunoscută
6
Infecţii şi
infestări Infecții
Cistită, vaginită,
cadidoză orală
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate Neoplasm cutanat
benign
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Anemie,
discrazii
sanguine
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii de
hipersensibilitat
e†,
bronchospasm†
, angioedem†,
reacţie
anafilactică/şoc
anafilactic†** Agravare a
astmului
bronşic
Tulburări
endocrine Tulburări
paratiroidiene
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Hipocalcemie** Hipofosfatemie
Tulburări
psihice Tulburări de somn,
anxietate, labilitate
emoţională
Tulburări ale
sistemului nervos Cefalee, ameţeli,
disgeuzie
(modificarea
gustului) Tulburări
cerebrovasculare,
leziuni ale rădăcinilor
nervoase, amnezie,
migrenă, nevralgie,
hipertonie,
hiperestezie,
parestezii
circumorale
, parosmie
Tulburări
oculare Cataractă Inflamaţie
oculară†**
Tulburări
acustice şi
vestibulare Surditate
Tulburări
cardiace Bloc de ramură Ischemie miocardică,
tulburări
cardiovasculare,
palpitaţii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Faringită Edem pulmonar,
stridor
Tulburări
gastrointestinale Diaree, vărsături,
dispepsie, dureri
gastrointestinale,
afecţiuni dentare Gastroenterită,
gastrită, ulceraţii la
nivelul cavităţii
bucale, disfagie,
cheilită
Tulburări
hepatobiliare Colelitiază
7
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Afecţiuni cutanate,
echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, alopecie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Osteoartrită,
mialgii, artralgii,
tulburări articulare,
dureri osoase Fracturi
subtrohanteriene şi
fracturi atipice de
diafiză femuralㆠOsteonecroză
de
mandibulă†**
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Retenţie urinară, chist
renal
Tulburări ale
aparatului
genital şi ale
sânului Durere pelvină
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Pirexie, afecţiune
asemănătoare
gripei**, edeme
periferice, astenie,
sete Hipotermie
Investigaţii
diagnostice Valori crescute ale
gamma-GT, valori
crescute ale
creatininei Valori crescute ale
fosfatazei alcaline
sanguine, scădere
ponderală
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Leziune, durere la
nivelul locului de
injectare
**Vezi informaţiile suplimentare de mai jos
†Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Hipocalcemia
Excreţia renală de calciu scăzută poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, care nu necesită măsuri
terapeutice. Calcemia poate să scadă până la valorile din hipocalcemie.
Afecţiune asemănătoare gripei
A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase.
În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după
câteva ore/zile.
Osteonecroza de maxilar
Osteonecroza de maxilar a fost raportată la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi. Majoritatea raportărilor se
referă la pacienţii cu neoplasm, dar astfel de cazuri au fost raportate şi la pacienţii trataţi pentru
osteoporoză. În general, osteonecroza de maxilar este asociată cu extracţia dentară şi/sau infecţia
locală (inclusiv osteomielită). De asemenea, sunt consideraţi factori de risc diagnosticul de neoplasm,
chimioterapia, radioterapia, administrarea concomitentă de corticosteroizi, igiena orală deficitară (vezi
pct. 4.4).
Inflamaţia oculară
La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum sunt
uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în
care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.
8
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Până în prezent, nu există experienţă privind intoxicaţia acută cu acid ibandronic concentrat pentru
soluţie perfuzabilă. Funcţiile renală şi hepatică trebuie monitorizate deoarece, în studiile preclinice
efectuate cu doze mari, atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate.
Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin adminstrare intravenoasă de gluconat de calciu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi,
codul ATC: M05BA06
Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.
Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa
minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul
exact nu este clar încă.
In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei
gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. De asemenea, inhibarea resorbţiei
osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu
45Ca şi prin eliberarea de
tetraciclină radioactivă încorporată anterior în os.
La doze care erau considerabil mai mari decât dozele farmacologice eficace, acidul ibandronic nu a
avut niciun efect asupra mineralizării osoase.
Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă,
care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv
activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos
ale afecţiunilor maligne.
Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Studiile clinice cu privire la hipercalcemia de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al
acidului ibandronic asupra osteolizei induse de tumori şi efectul specific asupra hipercalcemiei induse
de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţiei urinare de calciu.
La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice efectuate la pacienţii cu valoarea iniţială a
calcemiei corectate pentru albumină ≥ 3,0 mmol/l, după rehidratare adecvată, au fost obţinute
următoarele rate de raspuns, cu intervalele de încredere corespunzătoare.
9
Doza de acid
ibandronic
% Pacienţi cu
răspuns
Interval de
încredere 90%
2 mg 54 44-63
4 mg 76 62-86
6 mg 78 64-88
Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a
fost de 4 până la 7 zile. Timpul median până la recădere (revenirea la calcemia corectată pentru
albumină de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.
Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
La pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect
inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un
efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
La pacienții cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu acid
ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat, de
fază III, cu durata de 96 săptămâni. Pacienții de sex feminin cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid
ibandronic 6 mg (154 paciente).
Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.
Obiectivele principale de eficacitate
Criteriul principal de evaluare al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă ( RPMO). Acesta
a fost un criteriu de evaluare combinat, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase
asociate (EOA):
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente
- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
- fracturi vertebrale
- fracturi non-vertebrale.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente
apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente multiple au
fost luate în considerare o singură dată pentru analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj
semnificativ pentru administrarea intravenoasă de acid ibandronic 6 mg faţă de placebo în reducerea
EOA, măsurate prin RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost
semnificativ redus prin administrarea de acid ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului
de EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate
pe scurt în Tabelul 2.
Tabelul 2 Rezultate cu privire la eficacitate (paciente cu neoplasm mamar cu metastaze osoase)
Toate evenimentele osoase asociate (EOA)
Placebo
n=158 Acid ibandronic
6 mg
n=154 valoarea p
RPMO (per pacient an) 1,48 1,19 p=0,004
Numărul de evenimente
(per pacient) 3,64 2,65 p=0,025
Risc relativ de EOA - 0,60 p=0,003
Obiectivele secundare de eficacitate
S-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului durerii osoase în cazul administrării
intravenoase de acid ibandronic 6 mg, comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost mult sub
10
valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea
semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, deteriorarea calităţii
vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor
rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.
Tabelul 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacităţii (paciente cu neoplam
mamar cu metastaze osoase)
Placebo
n=158 Acid ibandronic 6
mg
n=154 valoarea p
Dureri osoase* 0,21 -0,28 p<0,001
Utilizare de
analgezice* 0,90 0,51 p=0,083
Calitatea vieţii* -45,4 -10,3 p=0,004
* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
La pacienţii trataţi cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcantă a markerilor urinari ai
resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu
placebo.
Siguranţa administrării acidului ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de
15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu neoplasm mamar metastazat. Nu
a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor
adverse pentru acidul ibandronic, după administrarea în perfuzie cu durata de 15 minute, a fost similar
cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost
identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.
La pacienţii cu neoplasm cu Cl
Cr < 50 ml/min nu a fost studiată administrarea perfuziei cu o durată de
15 minute.
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2)
Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost
stabilite. Nu există date disponibile.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea în perfuzie cu durata de 2 ore a unor doze de 2, 4 şi 6 mg acid ibandronic,
parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină. La
om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la
os este estimată a fi 40-50% din doza circulantă. La om, la concentraţiile terapeutice, legarea de
proteinele plasmatice este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile cu alte medicamente cauzate de
îndepărtarea de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.
Biotransformare
Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Eliminare
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de
sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire plasmatică aparent terminal este, în general, cuprins
în intervalul 10 – 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile
plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în 3, respectiv 8 ore. La pacienţii cu
metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos la interval de 4
săptămâni, timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.
11
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii cuprinse în intervalul 84-160
ml/minut. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada de post-
menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în legătură cu clearance-ul creatininei.
Diferenţa dintre clearance-ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea la nivel osos.
Mecanismul de secreţie a eliminării renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau
bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai
importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului
P450 la şobolani.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Rasă
Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar foarte puţine date disponibile cu privire la pacienţii
de origine africană.
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea la acid ibandronic este corelată cu
clearance-ul creatininei (Cl
cr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr
= 21,2 ml/min), ASC
0-24 ore medie ajustată la doză a crescut cu 110%, comparativ cu valoarea observată
la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după administrarea intravenoasă a unei
doze unice de 6 mg (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC
0-24 ore medie a crescut cu 14%, respectiv cu
86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Cl
cr=68,1 ml/min) şi moderată
(valoarea medie estimată Cl
cr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie
estimată Cl
cr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a
crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Cl
cr ≥50 şi <80 ml/min). La pacienţii cu neoplasm mamar şi
metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată
(Cl
cr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a
dozei (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.
Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este
metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. De aceea, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece la concentraţiile
terapeutice acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87%,
hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă
clinic a concentraţiilor plasmatice libere.
Vârstnici (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca factor independent al parametrilor
farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care
trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.1)
La pacienţii cu vârste sub 18 ani, nu există date privind utilizarea acidului ibandronic.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Ca și în cazul altor
bifosfonaţi, rinichiul a fost identificat ca organul ţintă principal al toxicităţii sistemice.
12
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu au fost observate dovezi privind potenţialul carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat
activitate genotoxică a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos cu acid ibandronic, nu s-a observat
niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fetusului .
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale
orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze
de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la
şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic a determinat scăderea numărului
de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1mg/kg şi zi şi scaderea fertilităţii la masculi la doze de 1mg/kg şi zi
şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate
la şobolani, reacţiile adverse ale acidului ibandronic au fost cele aşteptate de la această clasă de
medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ scădere a numărului de locuri de implantare, interferenţă cu
naşterea naturală (distocie), creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului renal pelvin) şi
anomalii dentare la generaţia F1 la șobolani.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După reconstituire: a se păstra la 2°C – 8°C (la frigider).
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează
imediat, timpul de păstrare în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea
utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2 până la 8°C, cu excepţia cazului în care
reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Înainte de reconstituire, acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Acid ibandronic Teva este disponibil în flacoane transparente, incolore, ambalate în cutii cu:
1 sau 5 flacoane din sticlă transparentă, incoloră (sticlă tip I)
Flacoanele sunt închise cu dop din cauciuc (dop din brombutil acoperit cu un strat de fluoropolimer).
Flacoanele care conţin Acid ibandronic Teva 6 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă au capsă de
culoare turquoise (albastru-verzui).
13
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
În funcţie de indicaţia terapeutică, acidul ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie
diluat după cum urmează:
Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu neoplasm mamar şi metastaze osoase
Conţinutul flaconului (flacoanelor) trebuie adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
100 ml soluţie de glucoză 5%.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori
Conţinutul flaconului (flacoanelor) trebuie adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la
500 ml soluţie de glucoză 5%.
Soluțiile diluate sunt pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate doar soluțiile limpezi, fără particule.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Telefon: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8440/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autorizație - Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
