CARVEDILOL AUROBINDO 12,5mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAM ENTULUI
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg comprimate filmate
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedilol Au robindo 3,125 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipienți cu efect cunoscut : Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 28,625 mg şi zahăr
0,625 mg
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 6,25 mg carvedilol.
Excipienți cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 57,25 mg şi zahăr
1,250 mg
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 12,5 mg carvedilol.
Excipienți cu efect c unoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 114,5 mg şi zahăr
2,5 mg
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 25 mg carvedilol.
Excipienți cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 229 mg şi zahăr 5
mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "E" pe o faţă, şi cu
"01" pe cealaltă faţă.
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "F57", pe o faţă, şi
cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "F58", pe o faţă, şi
2
cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "F59", pe o faţă, şi
cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
Angină pectorală cronică stabilă.
Tratament adjuvant în insuficienţa cardiacă stabilă cronică, moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Hipertensiune arterială esenţială:
Carvedilol Aurobindo poa te fi utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale, în monoterapie sau în
asociere cu alte antihipertensive, în special cu diuretice tiazidice. Se recomandă o doză zilnică
unică, cu toate aceste doza maximă recomandată pentru o administrare este 25 mg, iar doza
maximă zilnică este 50 mg.
Adulţi
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg o dată pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare treptat, la
intervale de c el puţin două săptămâni.
Vârstnici
Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale, este 12,5 mg o dată pe zi, care de
asemenea poate fi suficientă pentru continuarea tratamentului.
Cu toate acestea, dacă răspunsul terapeutic nu este a decvat la această doză, ulterior doza poate fi
crescută treptat la intervale de cel puţin două săptămâni.
Angină pectorală cronică stabilă:
Se recomandă o schemă de tratament cu două administrări pe zi.
Adulţi
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în
continuare, treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la doza maximă recomandată de
100 mg pe z i, fracţionată în două administrări (de două ori pe zi).
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Ulterior, tratamentul
se continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Insuficienţă cardiacă:
Carvedilol Aurobindo se administrează în tratamentul insuficienţei cardiace moderate până la
severe în asociere cu terapia convenţională standard cu diuretice, inhibitori ai ECA, digitalice şi/sau
vasodilatatoare. Pacientul tre buie să fie stabil clinic (fără modificări în clasele NYHA, fără
spitalizare din cauza insuficienţei cardiace) şi terapia standard trebuie să fi fost stabilă cel puţin 4
săptămâni înainte de iniţierea tratamentului. Adiţional, pacientul trebuie să aibă o f racţie de ejecţie
3
a ventriculului stâng redusă, frecvenţa cardiacă trebuie să fie > 50 bătăi pe minut şi tensiunea
arterială sistolică > 85 mm Hg (vezi pct. 4.3).
Doza iniţială este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de două săptămâni. Dacă această doză este
tolerată, doza de carvedilol poate fi crescută încet la intervale de cel puţin două săptămâni până la
6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi în final până la 25 mg de două ori pe
zi. Doza trebuie crescută până la doza maximă t olerată de pacient.
Doza maximă recomandată este de 25 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai
mică de 85 kg şi 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cu greutatea corporală mai mare de 85 kg,
dacă s- a dovedit că insuficienţa cardiacă nu este severă.
Creşterea dozei până la 50 mg de două ori
pe zi trebuie realizată cu atenţie, sub supravegherea medicală strictă a pacientului.
La începutul tratamentului sau din cauza creşterii dozei, poate să apară o agravare tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi/sau
trataţi cu doze mari de diuretice. În mod obişnuit aceasta nu impune întreruperea tratamentului, dar
doza nu mai trebuie crescută. Timp de două ore de la începerea tratam entului cu carvedilol sau
după creşterea dozei, pacientul trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Înaintea fiecărei creşteri
a dozei, trebuie efectuată o examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficienţei
cardiace sau pentru simptome de vasodilataţie excesivă (de exemplu funcţia renală, greutatea
corporală, tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi ritmul cardiac). Agravarea insuficienţei cardiace
sau retenţia de lichide se tratează prin creşterea dozei de diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie
crescută până când pacientul nu este stabilizat. Dacă apare bradicardie sau în cazul prelungirii
timpului de conducere AV, trebuie în primul rând monitorizată concentraţia de digoxină. Ocazional
poate fi necesară reducerea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului. Chiar în
aceste cazuri, creşterea treptată a dozelor de carvedilol poate fi continuată cu succes.
Pe durata regimului de creştere a dozelor de carvedilol vor fi monitorizate funcţia renală, numărul
de trombocite ş i glicemia (în caz de DZNID (diabet zaharat non -insulinodependent) şi/sau DZID
(diabet zaharat insulinodependent)). Cu toate acestea, după creşterea dozelor, frecvenţa
monitorizării poate fi redusă.
Dacă terapia cu carvedilol este întreruptă pentru o peri oadă mai mare de două săptămâni, aceasta va
trebui reiniţiată cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi şi crescută gradat, în concordanţă cu
recomandările anterioare.
Insuficienţă renală.
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar luând în considerare parametrii
farmacocinetici, nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică moderată.
Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Utilizarea Carvedilol Aurobindo la copii cu vârstă sub 18 ani nu este recomandată, din cauza
faptului că nu există date suficiente cu privire la eficacitatea şi siguranţa administrării de carvedilol
la această grupă de pacienţi.
Vârstnici .
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta -blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariane, întreruperea
administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat (vezi pct. 4.4).
Mod de adm inistrare
4
Comprimatele trebuie luate cu o cantitate suficientă de lichid. Este recomandat ca la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă să se administreze carvedilol împreună cu alimente, pentru ca absorbţia
medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscu l apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii Carvedilol Aurobindo enumeraţi
la pct. 6.1.
• Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA cu retenţie marcată de fluide sau sup raîncărcare
lichidiană care necesită terapie intravenoasa inotropă.
• Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
• Disfuncţie hepatică semnificativă clinic.
• Astm bronşic.
• Bloc atrioventricular grad II sau III (dacă nu este in stalat un stimulator cardiac permanent).
• Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
• Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino- atrial).
• Şoc cardiogen.
• Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mmHg).
• Angină Prinzmetal.
• Feocromocitom netratat.
• Acidoză metabolică.
• Boli arteriale periferice severe.
• Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionările de luat în considerare în special pentru p acienţii cu insuficienţă cardiacă.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, carvedilol trebuie administrat în principal în asociere
cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare. Terapia trebuie iniţiată numai sub
supravegherea unui medic specialist. Terapia trebuie iniţiată numai dacă pacientul a fost stabil cel
puţin 4 săptămâni utilizând terapia convenţională. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, depleţie
de sare şi de volum, vârstnicii sau pacienţii cu tensiune arterială mi că iniţial trebuie monitorizaţi
aproximativ 2 ore după prima doză sau după creşterea dozei deoarece poate să apară hipotensiune
arterială. Hipotensiunea arterială determinată de vasodilataţie excesivă este tratată iniţial prin
reducerea dozei de diuretic. Dacă simptomele persistă, doza de inhibitor al ECA poate fi redusă. La
începutul tratamentului sau în timpul creşterii dozei de Carvedilol Aurobindo poate să apară o
agravare a insuficienţei cardiace sau a retenţiei de lichide. În aceste cazuri, doza de di uretic trebuie
crescută. Cu toate acestea, uneori s -ar putea să fie necesară reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu Carvedilol Aurobindo. Doza de carvedilol nu trebuie crescută înainte ca
simptomele determinate de agravarea insuficienţei cardiace sau hipotensiunea arterială determinată
de vasodilataţie să fie controlate terapeutic.
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială mică (sistolică <100 mm Hg), boală coronariană
ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cu aceşti factori de risc trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii
dozei de carvedilol. Dacă func ţia renală se deteriorează semnificativ trebuie redusă doza de
carvedilol sau întreruptă administrarea acestuia.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu digitalice, carvedilol trebuie administrat cu
precauţie, deoarece atât digitalicele c ât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere
atrioventriculară (vezi pct 4.5).
Alte atenţionări cu privire la carvedilol şi beta -blocante în general.
Beta -blocantele non- selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Deşi
carvedilolul, prin activitatea sa alfa- blocantă poate preveni aceste simptome, nu există experienţă
5
clinică cu privire la administrarea carvedilolului la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se recomandă
prudenţă la administrarea carvedilol la pacienţii cu suspiciune de angină Prinzmetal.
Pacienţilor cu bronhopneumopatie cronică obstructivă cu componentă bronhospastică, care nu sunt
trataţi cu medicament pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să li se administreze carvedilol decât
dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie
când se efectuează iniţierea terapiei şi creşterea treptată a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie
redusă în caz de bronhospasm.
Carvedilol Aurobindo poate masca simptomele şi semnele hipoglicemiei acute. Poate să apară
ocazional afectarea controlului glicemiei, în cazul utilizării de carvedilol la pacienţii cu diabet
zaharat şi insuficienţă cardiacă. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu
diabet zahar at la care se administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei, în mod
special pe parcursul creşterii dozelor şi, dacă este necesar, ajustarea medicaţiei antidiabetice (vezi
pct 4.5). De asemenea, glicemia trebuie monitorizată atent după o perioadă mai lungă de repaus
alimentar.
Carvedilol Aurobindo poate masca semnele şi simptomele tireotoxicozei.
Carvedilol Aurobindo poate determina bradicardie. Dacă există o scădere a frecvenţei pulsului până
la mai puţin de 55 bătăi pe minut şi apar s imptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol
trebuie redusă.
Când se utilizează carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul
şi diltiazemul, sau alte antiaritmice, în special amiodarona, tensiunea arterială şi ECG pacientului
trebuie monitorizate. Trebuie evitată administrarea concomitentă pe cale intravenoasă (vezi pct.
4.5).
Administrarea concomitentă de cimetidină trebuie făcută numai cu atenţie, deoarece efectele
carvedilolului pot fi crescute (vezi pct. 4.5).
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrimală.
La pacienţii cu reacţii grave de hipersensibilitate în antecedente şi la cei aflaţi în tratament de
desensibilizare, administrarea de carvedilol trebuie efectuată cu atenţie, deoarece beta- blocantele
pot creşte atât sensibilitatea la alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice. Trebuie acordată
atenţie când se administrează beta -blocante la pacienţii cu psoriazis, deoarece pot fi agravate
reacţiile tegumentare.
Carvedilol Aurobindo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu patologie vasculară periferică,
deoarece beta- blocantele pot agrava simptomele acestei boli. De asemenea, acelaşi lucru este
aplicabil şi pentru pacienţii cu sindrom Raynaud, deoarece poate determina exacerbarea sau
agravarea simptomelor
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi ai debrisoquinei, trebuie monitorizaţi atent pe perioada
iniţierii terapiei (vezi pct. 5.2).
Având în vedere experienţa limitată, carvedilolul nu trebuie administrat pacienţilor cu
hipertensiune arterială instabilă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, afecţiuni cardiac
inflamatorii acute, obstrucţie a valvelor sau a tractului de ejecţie cu relevanţă hemodinamică, stadi u
final al bolii arteriale periferice, tratament concomitent cu antagonişti ai receptorilor -α1 sau
agonişti ai receptorilor -α2.
La pacienţii cu feocromocitom trebuie să se iniţieze un tratament cu alfa- blocante înainte de
utilizarea oricărui beta- blocant. Deşi carvedilol determină blocarea receptorilor alfa şi beta, nu
6
există suficientă experienţă clinică cu privire la această afecţiune şi astfel se recomandă precautie la
aceşti pacientii.
Din cauza acţiunii sale dromotrop- negative, carvedilolul trebuie administrat cu atenţie pacienţilor
cu bloc atrioventricular de grad I.
Beta -blocantele reduc riscul aritmiilor în caz de anestezie, cu toate că şi riscul de hipotensiune
arterială poate fi crescut. De aceea, trebuie acordată atenţie în cazul utilizării anu mitor anestezice.
Cu toate acestea, studiile mai noi sugerează un beneficiu al beta -blocantelor în prevenirea
morbidităţii perioperatorii şi reducerea incidenţei complicaţiilor cardiovasculare.
Similar altor beta -blocante, administrarea de carvedilol nu t rebuie întreruptă brusc. Aceasta este
valabilă, în special, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. Terapia cu carvedilol trebuie
întreruptă treptat pe parcursul a două săptămâni, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la
jumătate, la fiecare trei zi le. Dacă este necesar, în acelaşi timp trebuie iniţiată terapia de înlocuire,
pentru a preveni agravarea anginei pectorale.
Carvedilol Aurobindo conţine lactoză monohidrat şi zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, intole ranţă la fructoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie de glucoză -galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu trebuie să utilizeze
acest medicament
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiarit mice.
Au fost raportate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) la
pacienţii care au utilizat carvedilol concomitent cu formă orală de diltiazem, verapamil şi/sau
amiodaronă. Similar altor beta -blocante, este necesară monito rizarea atentă a ECG şi a tensiunii
arteriale în cazul administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul
verapamilului şi diltiazemului, din cauza riscului de apariţie a tulburărilor de conducere AV sau al
insuficienţei cardiace (efect sinergic). Trebuie efectuată monitorizarea atentă în cazul administrării
concomitente de carvedilol şi amiodaronă (pe cale orală) sau alte antiaritmice din clasa I. Au fost
raportate cazuri de bradicardie, stop cardiac şi fibrilaţie ventriculară la scurt timp după iniţierea
tratamentului cu beta -blocante la pacienţii la care s- a administrat amiodaronă. Există riscul de
insuficienţă cardiacă în cazul administrării concomitente pe cale intravenoasă de antiaritmice din
clasa Ia sau Ic.
Tratamentul concomite nt cu rezerpină, guanetidină, metildopa, guanfacină şi inhibitori ai
monamino -oxidazei (exceptând inhibitorii de MAO -B) poate determina reduceri adiţionale ale
frecvenţei cardiace şi hipotensiune arterială. Se recomandă monitorizarea semnelor vitale.
Dihi dropiridine.
Administrarea concomitentă de dihidropiridine şi carvedilol trebuie efectuată sub supraveghere
atentă având în vedere că s -a raportat insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială severă.
Nitraţi.
Cresc efectul hipotensor.
Glicozide cardio tonice.
S -a constatat o creştere a concentraţiei digoxinei la starea de echilibru cu aproximativ 16% şi a
digitoxinei cu aproximativ 13% la pacienţii hipertensivi, în cazul utilizării concomitente de
carvedilol şi digoxină. Când se iniţiază, se întrerupe s au se ajustează tratamentul cu carvedilol se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de digoxină.
7
Alte medicamente antihipertensive.
În cazul administrării concomitente, carvedilol poate potenţa efectele altor medicamente
antihipertensive (de exemplu antagonişti ai α1- receptorilor) şi ale medicamentelor cu efecte
adverse antihipertensive cum sunt barbituricele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, agenţii
vasodilatatori şi alcoolul etilic.
Ciclosporină.
Au fost observate creşteri uşoare ale concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol la 21 de pacienţi la care a fost efectuat un transplant renal şi care au prezentat rejecţie
vasculară cronică. La aproximativ 30% din pacienţi, a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină
pentru a menţine concentraţia terapeutică de ciclospină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost
necesară o ajustare a dozei. Doza de ciclosporină a fost redusă în medie cu aproximativ 20%.
Din cauza variabilităţii mari între indivizi a necesarului de doze, se recomandă monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea
dozei de ciclosporină, după cum este cazul.
Antidiabetice inclusiv insulina.
Poate fi intensificat efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi medicamentele
antidiabetice orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate. La pacienţii diabetici este necesară
monitorizarea glicemiei cu regularitate.
Clonidină.
Când se efe ctuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină, carverdilolul
trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei de clonidină.
Anestezice inhalatorii.
În cazul anesteziei, trebuie acordată atenţie posibilelor intera cţiuni sinergice, cu efect inotrop
negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anumite anestezice.
AINS, estrogeni şi corticosteroizi.
Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus din cauza retenţiei de apă şi sodiu.
Medicamen te care induc sau inhibă enzimele citocromului P 450.
Pacienţii trataţi cu medicamente care induc (de exemplu rifampicina şi barbituricele) sau inhibă (de
exemplu cimetidină, ketoconazol, fluoxetină, haloperidol, verapamil, eritromicină) enzimele
citocromului P 450 trebuie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului concomitent cu carvedilol
deoarece concentraţiiile plasmatice de carvedilol pot fi reduse de inductorii enzimatici şi crescute
de inhibitorii enzimatici.
Rifampicina reduce concentraţiile p lasmatice de carvedilol cu aproximativ 70%. Cimetidina a
crescut ASC cu aproximativ 30%, dar nu a cauzat nici o schimbare în Cmax. Precauţia poate fi
necesară la pacienţii trataţi cu inductori ai oxidazelor cu funcţie mixtă de exemplu, rifampicină,
deoarece nivelurile serice de carvedilol pot fi reduse, sau inhibitori ai oxidazelor cu funcţie mixtă
de exemplu, cimetidina, deoarece nivelurile serice pot fi crescute. Cu toate acestea, pe baza
efectului relativ mic al cimetidinei asupra concentraţiilor de carv edilol, probabilitatea unei
interacţiuni clinic relevantă este minimă.
Simpatomimetice cu efecte alfa -mimetice şi beta -mimetice.
Există risc de hipertensiune arterială şi bradicardie excesivă.
Ergotamină.
Accentuarea vasoconstricţiei.
Blocante neuromusculare.
Accentuarea blocului neuromuscular.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alǎptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea de carvedilol de către femeile gravide. Studiile la
animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (v ezi pct.5.3). Riscul potenţial la om nu
este cunoscut.
Beta blocantele reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal intrauterin şi naştere
imatură şi prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special
hipoglic emie, hipotensiune arterială, bradicardie, depresie respiratorie şi hipotermie). Există un risc
crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală. Carvedilol nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict n ecesar (dacă beneficiul potenţial pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut). Tratamentul trebuie oprit cu 2- 3 zile înainte
de data când este aşteptată naşterea. Dacă întreruperea nu este posibilă nou născutul trebuie
monitorizat în prim ele 2-3 zile de viaţă.
Alăptarea
Carvedilol este lipofil şi în concordanţă cu studiile la mamifere, carvedilolul şi metaboliţii săi se
excretă prin laptele matern şi, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra cap acităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Carvedilol Aurobindo are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. La unele persoane vigilenţa poate fi redusă, în special în perioada iniţierii tratamentului sau
a ajustării dozelor.
4.8 Reacţii adverse
(a) Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de
vedere şi bradicardiei.
(b) Lista tabelară al reacţiilor adverse
Riscul de cele mai multe reactii adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicaţiile.
Excepţii sunt descrise în subsecţiunea (c).
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1,000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10,000 şi < 1/1,000
Foarte rare < 1/10,000
Infecţii şi infestări
Frecvente: Bronşită, pneumonie, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: An emia
Rare: trombocitopenie
Foarte rare : leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : Hipersensibilitate (reacţie alergică)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Creştere în greutate, hipercolesterolemie, disfuncţie a controlului g licemic
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţi cu diabet zaharat preexistent
9
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, stare depresivă
Mai puţin frecvente : Tulburări ale somnului, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameteli, cefa lee
Mai puţin frecvente : Pre sincopă, sincopă, parestezie
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere, reducerea secreţiei lacrimare (ochi uscat), iritaţie oculară.
Tulburări cardiace
Foarte frecvente: Insuficienţă cardiacă.
Frecvente: bradicardie , edeme, hipervolemie, supraîncărcare lichidiană
Mai puţin frecvente : bloc atrioventricular, angină pectorală
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci,
boală vasculară periferică, exacerbarea simptomelor la pacienţii cu claudicaţie intermitentă sau
fenomene Raynaud),
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispu şi
Rare: Congestie nazală
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dyspepsia, dureri abdominale
Rare: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare : Creşterea valorilor ALT, AST şi gamma -GT.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente : Reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit,
leziuni ale pielii asemănătoare lichenului plan şi psoriazisului, şi transpiraţii abundente), alopecie
Foarte rare: R eacții adverse cutanate severe (de exemplu eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică)
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri la nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală acută şi tulburări funcţionale renale la pacienţi cu boli vasculare
difuze şi/sau insuficienţă renală, tulburări de micţiune
Foarte rare : incontinenţă urinară la femei
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Astenie (inclusiv fatigabilitate).
Frecvente: Dureri
10
(c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt de obicei uşoare şi apar cel mai frecvent la începutul
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul creşterii treptate a dozei de carvedilol
poate apărea agravarea insuficienţei cardiace şi retenţia de lichide (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă frecvent raportată atât la grupurile de pacienţi la care s-
a administrat placebo, cat şi la grupurile de pacienţi la care s -a administrat carvedilol (14,5% şi,
respectiv, 15,4% la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibilă a funcţiei renale a fost observată în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi
boli vasculare difuze şi / sau insufi cienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4).
Ca o clasă, beta -blocantele receptorilor adrenergici pot declanşa un diabet zaharat latent, pot
agrava un diabet zaharat manifest, si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sange.
Carvedilolul poate p rovoca incontinenta urinara la femei care se rezolvă prin întreruperea
medicaţiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Na ţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de supradozaj pot aparea urmatoarele simptome şi semne: hipotensiune arterială severă,
bradicardie, insufi cienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea, pot să apară
dificultăţi în respiraţie, bronhospasm, vărsături, tulburări ale stării de conştienţă şi convulsii
generalizate.
Tratament
Adiţional faţă de tratamentul de susţinere general, parame trii vitali trebuie să fie monitorizaţi şi
corectaţi, iar dacă este necesar, în condiţii de terapie intensivă.
Poate fi utilizată atropina în caz de bradicardie excesivă, în timp ce pentru a sprijini funcţia
ventriculară sunt recomandate pentru admnistrare glucagon intravenos sau simpatomimetice
(dobutamina, izoprenalina),. În cazul în care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luaţi în
considerare inhibitorii fosfodiesterazei (PDE). Dacă profilul intoxicaţie este dominat de
vasodilataţia periferi că atunci trebuie administrate norepinefrină sau noradrenalina cu o
monitorizare continuă a circulaţiei. În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos,
trebuie iniţiată terapia cu un stimulator cardiac.
În caz de bronhospasm, trebuie admini strate beta-simpatomimetice (sub formă de aerosol sau
intravenos) sau poate fi administrată aminofilina pe cale intravenoasă prin injectare lentă sau
perfuzie. În caz de convulsii, este recomandată injectarea intravenoasă lentă de diazepam sau
clonazepam.
Carvedilolul se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice. Prin urmare, nu poate fi
eliminat prin dializă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de şoc, tratamentul de susţinere trebuie continuat
pentru o perioadă suficient de lungă, mai exact până când starea pacientului este stabilă, deoarece
11
sunt de aşteptat o prelungire a timpului de înjumătăţire prin eliminare şi o redistribuire a
carvedilolului din compartimentele mai profunde.
5. PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietǎţi fa rmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β- blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilol este un beta- blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică
prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de
lichide este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului, el are
pr oprietăţi de stabilizare a membranei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S -a constatat că ambii enantiomeri au
acţiune blocantă alfa- adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor
beta1 şi beta2 este atribui tă în majoritate enantiomerului S( -).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in
vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o re ducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă
a rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta- blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este
uşor scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia re nală rămân
normale, ca şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată
des în cazul utilizării beta -blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia
plasmatică de norepinefrină.
În cazul tr atamentului de lungă durată al pacienţilor cu angină pectorală, s -a constatat că,
administrarea de carvedilol are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice
au demonstrat că, administrarea de carvedilol reduce pre- şi post -sarcina ventriculară. La pacienţii
cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect
favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electroliţilor. Procentul de HDL
(lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) rămâne normal.
5.2 Proprietǎţi farmacocinetice
Absorbţie
Carvedilol este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase,
concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a c arvedilolului. Aportul de a limente nu
influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate acestea, timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se l eagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-
99%. Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg şi este crescut la pacienţii cu ciroză
hepatică.
12
Metabolizare
La toate speciile studiate, cat si la oameni, carvedilolul este metaboli zat extensiv într-o varietate de
metaboliţi care sunt în principal eliminaţi prin bilă. După administrarea orală efectul primului pasaj
este de până la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substanţei -mamă a fost demonstrat la animale.
Carvedilolul este meta bolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre
reacţiile principale. În urma demetilării şi hidroxilări nucleului fenolic, rezultă trei metaboliţi activi,
cu activitate blocantă beta- adrenergică..
Conform studiilor preclinice, met abolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocantă beta -adrenergică
de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolu lui. În comparatie cu carvedilolul, cei trei
metaboliti activi exercita o activitate vasodilatatoare slabă. La om, concentraţia lor este de 10 ori
mai scăzută decât cea a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii hidroxicarbazolici ai
carvedilolului sunt consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o potenţă antioxidantă de 30- 80
ori mai mare decât a carvedilolului.
Eliminare
Tim pul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore.
Clearance- ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimină în principal prin bilă.
Calea primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este eliminată pe
cale renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Pacienţi cu insuficienţă renală
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renale moderată până la severă (clearance al creatininei
< 30 ml/min) a fost raportată o creştere cu aproximativ 40-50% a concentraţiilor plasmatice de
carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este normală. Concentraţia
plasmatică maximă la pacienţii cu insuficien ţă renală este crescută cu o medie de 10-20%. Cu toate
acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute . Deoarece carvedilolul este eliminat în
cea mai mare parte prin materiile fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii
cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu este necesară ajustarea dozei de
carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacientii cu insuficienţă hepatică , biodisponibilitatea carvedilo lului este crescută până la 80%
datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilol este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică clinic manifestă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Utilizarea la vârstnici
Vârsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la
pacienţii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacienţii vârstnici hipertensivi nu au arătat nici o
diferenţă între profilul reacţiilor adverse la acest grup comparativ cu pacienţii mai tineri. Un alt
studiu care a implicat pacienţi vârstnici cu boală coronariană nu a arătat nici o diferenţă între
reacţii le adverse raportate faţă de cele care au fost raportate de pacienţii mai tineri.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Inf ormaţiile disponibile cu privire la farmacocinetica la pacienţii cu vârsta sub 18 ani este limitată.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat nicu un efect al administrării de
carvedilol asupra glicem iei (à jeun sau postprandial) şi asupra hemoglobinei glicozilate A1, nu a
fost necesar ă modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
13
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, carvedilol nu a avut nici o influenţă semnificativă statistic
asupra testului d e toleranţă la glucoză. La pacienţii hipertensivi fără diabet zaharat, cu sensibilitatea
la insulină modificată (Sindrom X), carvedilol a crescut sensibilitatea la insulină. Aceleaşi rezultate
au fost observate la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienţă cardiacă
Într -un studiu la 24 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, clearance -ul R -şi S -carvedilol a fost
semnificativ mai mic decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste rezultate au sugerat că
farmacocinetica R -şi S -c arvedilol este influenţat ă semnificativ de insuficienţă cardiacă.
5.3 Date preclinice de siguranţǎ
Carvedilol n u a fost demonstrat potenţial de genotoxicitate sau carcinogenitate.
La şobolani, dozele mari de carvedilol au influenţat fertilitatea şi au afectat gestaţia (resorbţii
crescute). De asemenea, la şobolani s- a observat reducerea greutăţii fetale şi întârziere în osificarea
scheletului. La şobolani şi iepuri a apărut embriotoxicitate (creşterea numărului de pierderi ale
sarcinii postimplantare) .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (tip A)
Crospovidonă (tip B)
Povidona 30
Zahăr
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadǎ de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC -PE -PVdC/ Aluminiu:
Mărimi de ambalaj : 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 120, 150, 200, 250, 300,
400, 500 şi 1000 comprimate filmate
14
Flacon din PEÎD cu capac alb opac din polipropilenă:
Mărimi de ambalaj; 30, 50, 60, 100, 250, 500 şi 1000 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg comprimate filmate - 4836/2012/01- 30
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate - 4837/2012/01-30
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate - 4838/2012/01-30
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate - 4839/2012/01-030
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAM ENTULUI
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg comprimate filmate
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedilol Au robindo 3,125 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine carvedilol 3,125 mg.
Excipienți cu efect cunoscut : Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 28,625 mg şi zahăr
0,625 mg
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 6,25 mg carvedilol.
Excipienți cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 57,25 mg şi zahăr
1,250 mg
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 12,5 mg carvedilol.
Excipienți cu efect c unoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 114,5 mg şi zahăr
2,5 mg
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine 25 mg carvedilol.
Excipienți cu efect cunoscut: Un comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 229 mg şi zahăr 5
mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "E" pe o faţă, şi cu
"01" pe cealaltă faţă.
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "F57", pe o faţă, şi
cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "F58", pe o faţă, şi
2
cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate
Comprimatele filmate de culoare albă până la aproape albă, ovale, marcate cu "F59", pe o faţă, şi
cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
Angină pectorală cronică stabilă.
Tratament adjuvant în insuficienţa cardiacă stabilă cronică, moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Hipertensiune arterială esenţială:
Carvedilol Aurobindo poa te fi utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale, în monoterapie sau în
asociere cu alte antihipertensive, în special cu diuretice tiazidice. Se recomandă o doză zilnică
unică, cu toate aceste doza maximă recomandată pentru o administrare este 25 mg, iar doza
maximă zilnică este 50 mg.
Adulţi
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg o dată pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în continuare treptat, la
intervale de c el puţin două săptămâni.
Vârstnici
Doza iniţială recomandată în tratamentul hipertensiunii arteriale, este 12,5 mg o dată pe zi, care de
asemenea poate fi suficientă pentru continuarea tratamentului.
Cu toate acestea, dacă răspunsul terapeutic nu este a decvat la această doză, ulterior doza poate fi
crescută treptat la intervale de cel puţin două săptămâni.
Angină pectorală cronică stabilă:
Se recomandă o schemă de tratament cu două administrări pe zi.
Adulţi
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Apoi, tratamentul se
continuă cu doze de 25 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută în
continuare, treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la doza maximă recomandată de
100 mg pe z i, fracţionată în două administrări (de două ori pe zi).
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este 12,5 mg de două ori pe zi, în primele două zile. Ulterior, tratamentul
se continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică maximă recomandată.
Insuficienţă cardiacă:
Carvedilol Aurobindo se administrează în tratamentul insuficienţei cardiace moderate până la
severe în asociere cu terapia convenţională standard cu diuretice, inhibitori ai ECA, digitalice şi/sau
vasodilatatoare. Pacientul tre buie să fie stabil clinic (fără modificări în clasele NYHA, fără
spitalizare din cauza insuficienţei cardiace) şi terapia standard trebuie să fi fost stabilă cel puţin 4
săptămâni înainte de iniţierea tratamentului. Adiţional, pacientul trebuie să aibă o f racţie de ejecţie
3
a ventriculului stâng redusă, frecvenţa cardiacă trebuie să fie > 50 bătăi pe minut şi tensiunea
arterială sistolică > 85 mm Hg (vezi pct. 4.3).
Doza iniţială este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de două săptămâni. Dacă această doză este
tolerată, doza de carvedilol poate fi crescută încet la intervale de cel puţin două săptămâni până la
6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi în final până la 25 mg de două ori pe
zi. Doza trebuie crescută până la doza maximă t olerată de pacient.
Doza maximă recomandată este de 25 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai
mică de 85 kg şi 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cu greutatea corporală mai mare de 85 kg,
dacă s- a dovedit că insuficienţa cardiacă nu este severă.
Creşterea dozei până la 50 mg de două ori
pe zi trebuie realizată cu atenţie, sub supravegherea medicală strictă a pacientului.
La începutul tratamentului sau din cauza creşterii dozei, poate să apară o agravare tranzitorie a
simptomelor insuficienţei cardiace, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi/sau
trataţi cu doze mari de diuretice. În mod obişnuit aceasta nu impune întreruperea tratamentului, dar
doza nu mai trebuie crescută. Timp de două ore de la începerea tratam entului cu carvedilol sau
după creşterea dozei, pacientul trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Înaintea fiecărei creşteri
a dozei, trebuie efectuată o examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficienţei
cardiace sau pentru simptome de vasodilataţie excesivă (de exemplu funcţia renală, greutatea
corporală, tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi ritmul cardiac). Agravarea insuficienţei cardiace
sau retenţia de lichide se tratează prin creşterea dozei de diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie
crescută până când pacientul nu este stabilizat. Dacă apare bradicardie sau în cazul prelungirii
timpului de conducere AV, trebuie în primul rând monitorizată concentraţia de digoxină. Ocazional
poate fi necesară reducerea dozei de carvedilol sau întreruperea temporară a tratamentului. Chiar în
aceste cazuri, creşterea treptată a dozelor de carvedilol poate fi continuată cu succes.
Pe durata regimului de creştere a dozelor de carvedilol vor fi monitorizate funcţia renală, numărul
de trombocite ş i glicemia (în caz de DZNID (diabet zaharat non -insulinodependent) şi/sau DZID
(diabet zaharat insulinodependent)). Cu toate acestea, după creşterea dozelor, frecvenţa
monitorizării poate fi redusă.
Dacă terapia cu carvedilol este întreruptă pentru o peri oadă mai mare de două săptămâni, aceasta va
trebui reiniţiată cu doza de 3,125 mg de două ori pe zi şi crescută gradat, în concordanţă cu
recomandările anterioare.
Insuficienţă renală.
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar luând în considerare parametrii
farmacocinetici, nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
Insuficienţă hepatică moderată.
Poate fi necesară ajustarea dozelor.
Copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Utilizarea Carvedilol Aurobindo la copii cu vârstă sub 18 ani nu este recomandată, din cauza
faptului că nu există date suficiente cu privire la eficacitatea şi siguranţa administrării de carvedilol
la această grupă de pacienţi.
Vârstnici .
Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Similar altor beta -blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariane, întreruperea
administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat (vezi pct. 4.4).
Mod de adm inistrare
4
Comprimatele trebuie luate cu o cantitate suficientă de lichid. Este recomandat ca la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă să se administreze carvedilol împreună cu alimente, pentru ca absorbţia
medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscu l apariţiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii Carvedilol Aurobindo enumeraţi
la pct. 6.1.
• Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA cu retenţie marcată de fluide sau sup raîncărcare
lichidiană care necesită terapie intravenoasa inotropă.
• Bronhopneumopatie cronică obstructivă cu obstrucţie bronşică (vezi pct. 4.4).
• Disfuncţie hepatică semnificativă clinic.
• Astm bronşic.
• Bloc atrioventricular grad II sau III (dacă nu este in stalat un stimulator cardiac permanent).
• Bradicardie severă (<50 bătăi pe minut).
• Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino- atrial).
• Şoc cardiogen.
• Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mmHg).
• Angină Prinzmetal.
• Feocromocitom netratat.
• Acidoză metabolică.
• Boli arteriale periferice severe.
• Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionările de luat în considerare în special pentru p acienţii cu insuficienţă cardiacă.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, carvedilol trebuie administrat în principal în asociere
cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice şi/sau vasodilatatoare. Terapia trebuie iniţiată numai sub
supravegherea unui medic specialist. Terapia trebuie iniţiată numai dacă pacientul a fost stabil cel
puţin 4 săptămâni utilizând terapia convenţională. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, depleţie
de sare şi de volum, vârstnicii sau pacienţii cu tensiune arterială mi că iniţial trebuie monitorizaţi
aproximativ 2 ore după prima doză sau după creşterea dozei deoarece poate să apară hipotensiune
arterială. Hipotensiunea arterială determinată de vasodilataţie excesivă este tratată iniţial prin
reducerea dozei de diuretic. Dacă simptomele persistă, doza de inhibitor al ECA poate fi redusă. La
începutul tratamentului sau în timpul creşterii dozei de Carvedilol Aurobindo poate să apară o
agravare a insuficienţei cardiace sau a retenţiei de lichide. În aceste cazuri, doza de di uretic trebuie
crescută. Cu toate acestea, uneori s -ar putea să fie necesară reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului cu Carvedilol Aurobindo. Doza de carvedilol nu trebuie crescută înainte ca
simptomele determinate de agravarea insuficienţei cardiace sau hipotensiunea arterială determinată
de vasodilataţie să fie controlate terapeutic.
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială mică (sistolică <100 mm Hg), boală coronariană
ischemică şi ateroscleroză generalizată şi/sau afectare renală subiacentă. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cu aceşti factori de risc trebuie monitorizată funcţia renală în timpul creşterii
dozei de carvedilol. Dacă func ţia renală se deteriorează semnificativ trebuie redusă doza de
carvedilol sau întreruptă administrarea acestuia.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu digitalice, carvedilol trebuie administrat cu
precauţie, deoarece atât digitalicele c ât şi carvedilolul prelungesc timpul de conducere
atrioventriculară (vezi pct 4.5).
Alte atenţionări cu privire la carvedilol şi beta -blocante în general.
Beta -blocantele non- selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Deşi
carvedilolul, prin activitatea sa alfa- blocantă poate preveni aceste simptome, nu există experienţă
5
clinică cu privire la administrarea carvedilolului la aceşti pacienţi. Cu toate acestea, se recomandă
prudenţă la administrarea carvedilol la pacienţii cu suspiciune de angină Prinzmetal.
Pacienţilor cu bronhopneumopatie cronică obstructivă cu componentă bronhospastică, care nu sunt
trataţi cu medicament pe cale orală sau inhalatorie, trebuie să li se administreze carvedilol decât
dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie
când se efectuează iniţierea terapiei şi creşterea treptată a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie
redusă în caz de bronhospasm.
Carvedilol Aurobindo poate masca simptomele şi semnele hipoglicemiei acute. Poate să apară
ocazional afectarea controlului glicemiei, în cazul utilizării de carvedilol la pacienţii cu diabet
zaharat şi insuficienţă cardiacă. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor cu
diabet zahar at la care se administrează carvedilol, prin determinarea periodică a glicemiei, în mod
special pe parcursul creşterii dozelor şi, dacă este necesar, ajustarea medicaţiei antidiabetice (vezi
pct 4.5). De asemenea, glicemia trebuie monitorizată atent după o perioadă mai lungă de repaus
alimentar.
Carvedilol Aurobindo poate masca semnele şi simptomele tireotoxicozei.
Carvedilol Aurobindo poate determina bradicardie. Dacă există o scădere a frecvenţei pulsului până
la mai puţin de 55 bătăi pe minut şi apar s imptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol
trebuie redusă.
Când se utilizează carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul
şi diltiazemul, sau alte antiaritmice, în special amiodarona, tensiunea arterială şi ECG pacientului
trebuie monitorizate. Trebuie evitată administrarea concomitentă pe cale intravenoasă (vezi pct.
4.5).
Administrarea concomitentă de cimetidină trebuie făcută numai cu atenţie, deoarece efectele
carvedilolului pot fi crescute (vezi pct. 4.5).
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea reducerii secreţiei
lacrimală.
La pacienţii cu reacţii grave de hipersensibilitate în antecedente şi la cei aflaţi în tratament de
desensibilizare, administrarea de carvedilol trebuie efectuată cu atenţie, deoarece beta- blocantele
pot creşte atât sensibilitatea la alergeni cât şi gravitatea reacţiilor anafilactice. Trebuie acordată
atenţie când se administrează beta -blocante la pacienţii cu psoriazis, deoarece pot fi agravate
reacţiile tegumentare.
Carvedilol Aurobindo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu patologie vasculară periferică,
deoarece beta- blocantele pot agrava simptomele acestei boli. De asemenea, acelaşi lucru este
aplicabil şi pentru pacienţii cu sindrom Raynaud, deoarece poate determina exacerbarea sau
agravarea simptomelor
Pacienţii cunoscuţi ca metabolizatori lenţi ai debrisoquinei, trebuie monitorizaţi atent pe perioada
iniţierii terapiei (vezi pct. 5.2).
Având în vedere experienţa limitată, carvedilolul nu trebuie administrat pacienţilor cu
hipertensiune arterială instabilă sau secundară, hipotensiune arterială ortostatică, afecţiuni cardiac
inflamatorii acute, obstrucţie a valvelor sau a tractului de ejecţie cu relevanţă hemodinamică, stadi u
final al bolii arteriale periferice, tratament concomitent cu antagonişti ai receptorilor -α1 sau
agonişti ai receptorilor -α2.
La pacienţii cu feocromocitom trebuie să se iniţieze un tratament cu alfa- blocante înainte de
utilizarea oricărui beta- blocant. Deşi carvedilol determină blocarea receptorilor alfa şi beta, nu
6
există suficientă experienţă clinică cu privire la această afecţiune şi astfel se recomandă precautie la
aceşti pacientii.
Din cauza acţiunii sale dromotrop- negative, carvedilolul trebuie administrat cu atenţie pacienţilor
cu bloc atrioventricular de grad I.
Beta -blocantele reduc riscul aritmiilor în caz de anestezie, cu toate că şi riscul de hipotensiune
arterială poate fi crescut. De aceea, trebuie acordată atenţie în cazul utilizării anu mitor anestezice.
Cu toate acestea, studiile mai noi sugerează un beneficiu al beta -blocantelor în prevenirea
morbidităţii perioperatorii şi reducerea incidenţei complicaţiilor cardiovasculare.
Similar altor beta -blocante, administrarea de carvedilol nu t rebuie întreruptă brusc. Aceasta este
valabilă, în special, la pacienţii cu boală coronariană ischemică. Terapia cu carvedilol trebuie
întreruptă treptat pe parcursul a două săptămâni, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la
jumătate, la fiecare trei zi le. Dacă este necesar, în acelaşi timp trebuie iniţiată terapia de înlocuire,
pentru a preveni agravarea anginei pectorale.
Carvedilol Aurobindo conţine lactoză monohidrat şi zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, intole ranţă la fructoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbţie de glucoză -galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu trebuie să utilizeze
acest medicament
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antiarit mice.
Au fost raportate cazuri izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) la
pacienţii care au utilizat carvedilol concomitent cu formă orală de diltiazem, verapamil şi/sau
amiodaronă. Similar altor beta -blocante, este necesară monito rizarea atentă a ECG şi a tensiunii
arteriale în cazul administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul
verapamilului şi diltiazemului, din cauza riscului de apariţie a tulburărilor de conducere AV sau al
insuficienţei cardiace (efect sinergic). Trebuie efectuată monitorizarea atentă în cazul administrării
concomitente de carvedilol şi amiodaronă (pe cale orală) sau alte antiaritmice din clasa I. Au fost
raportate cazuri de bradicardie, stop cardiac şi fibrilaţie ventriculară la scurt timp după iniţierea
tratamentului cu beta -blocante la pacienţii la care s- a administrat amiodaronă. Există riscul de
insuficienţă cardiacă în cazul administrării concomitente pe cale intravenoasă de antiaritmice din
clasa Ia sau Ic.
Tratamentul concomite nt cu rezerpină, guanetidină, metildopa, guanfacină şi inhibitori ai
monamino -oxidazei (exceptând inhibitorii de MAO -B) poate determina reduceri adiţionale ale
frecvenţei cardiace şi hipotensiune arterială. Se recomandă monitorizarea semnelor vitale.
Dihi dropiridine.
Administrarea concomitentă de dihidropiridine şi carvedilol trebuie efectuată sub supraveghere
atentă având în vedere că s -a raportat insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială severă.
Nitraţi.
Cresc efectul hipotensor.
Glicozide cardio tonice.
S -a constatat o creştere a concentraţiei digoxinei la starea de echilibru cu aproximativ 16% şi a
digitoxinei cu aproximativ 13% la pacienţii hipertensivi, în cazul utilizării concomitente de
carvedilol şi digoxină. Când se iniţiază, se întrerupe s au se ajustează tratamentul cu carvedilol se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de digoxină.
7
Alte medicamente antihipertensive.
În cazul administrării concomitente, carvedilol poate potenţa efectele altor medicamente
antihipertensive (de exemplu antagonişti ai α1- receptorilor) şi ale medicamentelor cu efecte
adverse antihipertensive cum sunt barbituricele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, agenţii
vasodilatatori şi alcoolul etilic.
Ciclosporină.
Au fost observate creşteri uşoare ale concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu
carvedilol la 21 de pacienţi la care a fost efectuat un transplant renal şi care au prezentat rejecţie
vasculară cronică. La aproximativ 30% din pacienţi, a fost necesară reducerea dozei de ciclosporină
pentru a menţine concentraţia terapeutică de ciclospină, în timp ce la ceilalţi pacienţi nu a fost
necesară o ajustare a dozei. Doza de ciclosporină a fost redusă în medie cu aproximativ 20%.
Din cauza variabilităţii mari între indivizi a necesarului de doze, se recomandă monitorizarea atentă
a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea
dozei de ciclosporină, după cum este cazul.
Antidiabetice inclusiv insulina.
Poate fi intensificat efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi medicamentele
antidiabetice orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate. La pacienţii diabetici este necesară
monitorizarea glicemiei cu regularitate.
Clonidină.
Când se efe ctuează întreruperea administrării de carvedilol asociat cu clonidină, carverdilolul
trebuie întrerupt câteva zile înainte de reducerea treptată a dozei de clonidină.
Anestezice inhalatorii.
În cazul anesteziei, trebuie acordată atenţie posibilelor intera cţiuni sinergice, cu efect inotrop
negativ şi hipotensor în cazul asocierii de carvedilol şi anumite anestezice.
AINS, estrogeni şi corticosteroizi.
Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus din cauza retenţiei de apă şi sodiu.
Medicamen te care induc sau inhibă enzimele citocromului P 450.
Pacienţii trataţi cu medicamente care induc (de exemplu rifampicina şi barbituricele) sau inhibă (de
exemplu cimetidină, ketoconazol, fluoxetină, haloperidol, verapamil, eritromicină) enzimele
citocromului P 450 trebuie monitorizaţi cu atenţie în cursul tratamentului concomitent cu carvedilol
deoarece concentraţiiile plasmatice de carvedilol pot fi reduse de inductorii enzimatici şi crescute
de inhibitorii enzimatici.
Rifampicina reduce concentraţiile p lasmatice de carvedilol cu aproximativ 70%. Cimetidina a
crescut ASC cu aproximativ 30%, dar nu a cauzat nici o schimbare în Cmax. Precauţia poate fi
necesară la pacienţii trataţi cu inductori ai oxidazelor cu funcţie mixtă de exemplu, rifampicină,
deoarece nivelurile serice de carvedilol pot fi reduse, sau inhibitori ai oxidazelor cu funcţie mixtă
de exemplu, cimetidina, deoarece nivelurile serice pot fi crescute. Cu toate acestea, pe baza
efectului relativ mic al cimetidinei asupra concentraţiilor de carv edilol, probabilitatea unei
interacţiuni clinic relevantă este minimă.
Simpatomimetice cu efecte alfa -mimetice şi beta -mimetice.
Există risc de hipertensiune arterială şi bradicardie excesivă.
Ergotamină.
Accentuarea vasoconstricţiei.
Blocante neuromusculare.
Accentuarea blocului neuromuscular.
8
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alǎptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea de carvedilol de către femeile gravide. Studiile la
animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (v ezi pct.5.3). Riscul potenţial la om nu
este cunoscut.
Beta blocantele reduc perfuzia placentară, care poate determina deces fetal intrauterin şi naştere
imatură şi prematură. În plus, pot să apară la făt şi nou născut reacţii adverse (în special
hipoglic emie, hipotensiune arterială, bradicardie, depresie respiratorie şi hipotermie). Există un risc
crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou născut şi în perioada postnatală. Carvedilol nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict n ecesar (dacă beneficiul potenţial pentru
mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt/nou născut). Tratamentul trebuie oprit cu 2- 3 zile înainte
de data când este aşteptată naşterea. Dacă întreruperea nu este posibilă nou născutul trebuie
monitorizat în prim ele 2-3 zile de viaţă.
Alăptarea
Carvedilol este lipofil şi în concordanţă cu studiile la mamifere, carvedilolul şi metaboliţii săi se
excretă prin laptele matern şi, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra cap acităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Carvedilol Aurobindo are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. La unele persoane vigilenţa poate fi redusă, în special în perioada iniţierii tratamentului sau
a ajustării dozelor.
4.8 Reacţii adverse
(a) Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelilor, tulburărilor de
vedere şi bradicardiei.
(b) Lista tabelară al reacţiilor adverse
Riscul de cele mai multe reactii adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicaţiile.
Excepţii sunt descrise în subsecţiunea (c).
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥ 1/1,000 şi < 1/100
Rare ≥ 1/10,000 şi < 1/1,000
Foarte rare < 1/10,000
Infecţii şi infestări
Frecvente: Bronşită, pneumonie, infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: An emia
Rare: trombocitopenie
Foarte rare : leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare : Hipersensibilitate (reacţie alergică)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Creştere în greutate, hipercolesterolemie, disfuncţie a controlului g licemic
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţi cu diabet zaharat preexistent
9
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie, stare depresivă
Mai puţin frecvente : Tulburări ale somnului, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameteli, cefa lee
Mai puţin frecvente : Pre sincopă, sincopă, parestezie
Tulburări oculare
Frecvente: tulburări de vedere, reducerea secreţiei lacrimare (ochi uscat), iritaţie oculară.
Tulburări cardiace
Foarte frecvente: Insuficienţă cardiacă.
Frecvente: bradicardie , edeme, hipervolemie, supraîncărcare lichidiană
Mai puţin frecvente : bloc atrioventricular, angină pectorală
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice (extremităţi reci,
boală vasculară periferică, exacerbarea simptomelor la pacienţii cu claudicaţie intermitentă sau
fenomene Raynaud),
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispu şi
Rare: Congestie nazală
Tulburări gastro -intestinale
Frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dyspepsia, dureri abdominale
Rare: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare : Creşterea valorilor ALT, AST şi gamma -GT.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente : Reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie, prurit,
leziuni ale pielii asemănătoare lichenului plan şi psoriazisului, şi transpiraţii abundente), alopecie
Foarte rare: R eacții adverse cutanate severe (de exemplu eritem polimorf, sindrom Stevens-
Johnson, necroliză epidermică toxică)
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Dureri la nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Insuficienţă renală acută şi tulburări funcţionale renale la pacienţi cu boli vasculare
difuze şi/sau insuficienţă renală, tulburări de micţiune
Foarte rare : incontinenţă urinară la femei
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Astenie (inclusiv fatigabilitate).
Frecvente: Dureri
10
(c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt de obicei uşoare şi apar cel mai frecvent la începutul
tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, în timpul creşterii treptate a dozei de carvedilol
poate apărea agravarea insuficienţei cardiace şi retenţia de lichide (vezi pct. 4.4).
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă frecvent raportată atât la grupurile de pacienţi la care s-
a administrat placebo, cat şi la grupurile de pacienţi la care s -a administrat carvedilol (14,5% şi,
respectiv, 15,4% la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă după infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibilă a funcţiei renale a fost observată în timpul tratamentului cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială mică, boală cardiacă ischemică şi
boli vasculare difuze şi / sau insufi cienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4).
Ca o clasă, beta -blocantele receptorilor adrenergici pot declanşa un diabet zaharat latent, pot
agrava un diabet zaharat manifest, si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sange.
Carvedilolul poate p rovoca incontinenta urinara la femei care se rezolvă prin întreruperea
medicaţiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Na ţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
În caz de supradozaj pot aparea urmatoarele simptome şi semne: hipotensiune arterială severă,
bradicardie, insufi cienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. De asemenea, pot să apară
dificultăţi în respiraţie, bronhospasm, vărsături, tulburări ale stării de conştienţă şi convulsii
generalizate.
Tratament
Adiţional faţă de tratamentul de susţinere general, parame trii vitali trebuie să fie monitorizaţi şi
corectaţi, iar dacă este necesar, în condiţii de terapie intensivă.
Poate fi utilizată atropina în caz de bradicardie excesivă, în timp ce pentru a sprijini funcţia
ventriculară sunt recomandate pentru admnistrare glucagon intravenos sau simpatomimetice
(dobutamina, izoprenalina),. În cazul în care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luaţi în
considerare inhibitorii fosfodiesterazei (PDE). Dacă profilul intoxicaţie este dominat de
vasodilataţia periferi că atunci trebuie administrate norepinefrină sau noradrenalina cu o
monitorizare continuă a circulaţiei. În caz de bradicardie rezistentă la tratamentul medicamentos,
trebuie iniţiată terapia cu un stimulator cardiac.
În caz de bronhospasm, trebuie admini strate beta-simpatomimetice (sub formă de aerosol sau
intravenos) sau poate fi administrată aminofilina pe cale intravenoasă prin injectare lentă sau
perfuzie. În caz de convulsii, este recomandată injectarea intravenoasă lentă de diazepam sau
clonazepam.
Carvedilolul se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice. Prin urmare, nu poate fi
eliminat prin dializă.
În cazurile severe de supradozaj cu simptome de şoc, tratamentul de susţinere trebuie continuat
pentru o perioadă suficient de lungă, mai exact până când starea pacientului este stabilă, deoarece
11
sunt de aşteptat o prelungire a timpului de înjumătăţire prin eliminare şi o redistribuire a
carvedilolului din compartimentele mai profunde.
5. PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietǎţi fa rmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente α, β- blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilol este un beta- blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară periferică
prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină angiotensină prin
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia de
lichide este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului, el are
pr oprietăţi de stabilizare a membranei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S -a constatat că ambii enantiomeri au
acţiune blocantă alfa- adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a adrenoceptorilor
beta1 şi beta2 este atribui tă în majoritate enantiomerului S( -).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro şi in
vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o re ducere a tensiunii arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă
a rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta- blocantelor pure. Frecvenţa cardiacă este
uşor scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal şi funcţia re nală rămân
normale, ca şi fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcată răcirea extremităţilor observată
des în cazul utilizării beta -blocantelor. La pacienţii hipertensivi carvedilolul creşte concentraţia
plasmatică de norepinefrină.
În cazul tr atamentului de lungă durată al pacienţilor cu angină pectorală, s -a constatat că,
administrarea de carvedilol are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice
au demonstrat că, administrarea de carvedilol reduce pre- şi post -sarcina ventriculară. La pacienţii
cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă, carvedilol a avut efect
favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor ventriculului stâng.
Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electroliţilor. Procentul de HDL
(lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) rămâne normal.
5.2 Proprietǎţi farmacocinetice
Absorbţie
Carvedilol este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase,
concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a c arvedilolului. Aportul de a limente nu
influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate acestea, timpul necesar
pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se l eagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-
99%. Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg şi este crescut la pacienţii cu ciroză
hepatică.
12
Metabolizare
La toate speciile studiate, cat si la oameni, carvedilolul este metaboli zat extensiv într-o varietate de
metaboliţi care sunt în principal eliminaţi prin bilă. După administrarea orală efectul primului pasaj
este de până la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substanţei -mamă a fost demonstrat la animale.
Carvedilolul este meta bolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre
reacţiile principale. În urma demetilării şi hidroxilări nucleului fenolic, rezultă trei metaboliţi activi,
cu activitate blocantă beta- adrenergică..
Conform studiilor preclinice, met abolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocantă beta -adrenergică
de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolu lui. În comparatie cu carvedilolul, cei trei
metaboliti activi exercita o activitate vasodilatatoare slabă. La om, concentraţia lor este de 10 ori
mai scăzută decât cea a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii hidroxicarbazolici ai
carvedilolului sunt consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o potenţă antioxidantă de 30- 80
ori mai mare decât a carvedilolului.
Eliminare
Tim pul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore.
Clearance- ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimină în principal prin bilă.
Calea primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este eliminată pe
cale renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Pacienţi cu insuficienţă renală
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renale moderată până la severă (clearance al creatininei
< 30 ml/min) a fost raportată o creştere cu aproximativ 40-50% a concentraţiilor plasmatice de
carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este normală. Concentraţia
plasmatică maximă la pacienţii cu insuficien ţă renală este crescută cu o medie de 10-20%. Cu toate
acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute . Deoarece carvedilolul este eliminat în
cea mai mare parte prin materiile fecale, este puţin probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii
cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu este necesară ajustarea dozei de
carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacientii cu insuficienţă hepatică , biodisponibilitatea carvedilo lului este crescută până la 80%
datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilol este contraindicat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică clinic manifestă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Utilizarea la vârstnici
Vârsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la
pacienţii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacienţii vârstnici hipertensivi nu au arătat nici o
diferenţă între profilul reacţiilor adverse la acest grup comparativ cu pacienţii mai tineri. Un alt
studiu care a implicat pacienţi vârstnici cu boală coronariană nu a arătat nici o diferenţă între
reacţii le adverse raportate faţă de cele care au fost raportate de pacienţii mai tineri.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Inf ormaţiile disponibile cu privire la farmacocinetica la pacienţii cu vârsta sub 18 ani este limitată.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat nicu un efect al administrării de
carvedilol asupra glicem iei (à jeun sau postprandial) şi asupra hemoglobinei glicozilate A1, nu a
fost necesar ă modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
13
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, carvedilol nu a avut nici o influenţă semnificativă statistic
asupra testului d e toleranţă la glucoză. La pacienţii hipertensivi fără diabet zaharat, cu sensibilitatea
la insulină modificată (Sindrom X), carvedilol a crescut sensibilitatea la insulină. Aceleaşi rezultate
au fost observate la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienţă cardiacă
Într -un studiu la 24 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, clearance -ul R -şi S -carvedilol a fost
semnificativ mai mic decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste rezultate au sugerat că
farmacocinetica R -şi S -c arvedilol este influenţat ă semnificativ de insuficienţă cardiacă.
5.3 Date preclinice de siguranţǎ
Carvedilol n u a fost demonstrat potenţial de genotoxicitate sau carcinogenitate.
La şobolani, dozele mari de carvedilol au influenţat fertilitatea şi au afectat gestaţia (resorbţii
crescute). De asemenea, la şobolani s- a observat reducerea greutăţii fetale şi întârziere în osificarea
scheletului. La şobolani şi iepuri a apărut embriotoxicitate (creşterea numărului de pierderi ale
sarcinii postimplantare) .
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă (tip A)
Crospovidonă (tip B)
Povidona 30
Zahăr
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Macrogol 400
Polisorbat 80
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioadǎ de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30° C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister PVC -PE -PVdC/ Aluminiu:
Mărimi de ambalaj : 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 120, 150, 200, 250, 300,
400, 500 şi 1000 comprimate filmate
14
Flacon din PEÎD cu capac alb opac din polipropilenă:
Mărimi de ambalaj; 30, 50, 60, 100, 250, 500 şi 1000 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Aurobindo Pharma (Malta) Limited
Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront
Floriana FRN 1913
Malta
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Carvedilol Aurobindo 3,125 mg comprimate filmate - 4836/2012/01- 30
Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimate filmate - 4837/2012/01-30
Carvedilol Aurobindo 12,5 mg comprimate filmate - 4838/2012/01-30
Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimate filmate - 4839/2012/01-030
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
