CLOPIDOGREL RANBAXY 75 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CLOPIDOGREL RANBAXY 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de clopidogrel bisulfat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 94,4 mg. şi ulei de ricin hidrogenat 6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz, inscripţionate cu „C4” pe o faţă şi netede pe cealaltă
faţă, având diametrul de 8,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
Pacienţii adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată.
Pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat procedura de implantare de stent
după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) şi care
prezintă un risc scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata
optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin
utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat
trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin
patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de
patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar
următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.
- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea
doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din motive legate de probleme
referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clopidogrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 2 sau la
pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Risc de sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai Cox-2 sau cu inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este
pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv
hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct.
4.5).
Dacă pacientului urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează
tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza
oricare medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie
renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt,
inclusiv plasmafereză.
Hemofilia dobândită
S-au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de
prelungire izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără
sângerare, trebuie avută în vedere hemofilia dobândită. Pacienţ
ii cu diagnostic confirmat de hemofilie
dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului
trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic acut.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele
recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul
are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat
ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile
metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură
4
de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Substraturi ale CYP2C8
Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt
substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).
Reacții încrucișate între tienopiridine
Pacienții trebuie evaluați pentru antecedente de hipersensibilitate la alte tienopiridine (cum sunt
clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată o reactivitate încrucișată între
tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum
sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt
trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie
hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie
diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la
tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică este limitată privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă
renală. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică este limitată, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Clopidogrel Ranbaxy conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui
potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de
clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica a S-warfarinei sau International Normalised
Ratio (INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra
hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi,
timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de
administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul
acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea
5
concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate
acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct.
5.1).
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-
intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS,
deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate
AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2,
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente administrate concomitent: deoarece clopidogrelul este metabolizat
parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei
enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului.
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă
de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu,
omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul,
ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP):
Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în acelaşi timp cu doza de clopidogrel
sau între administrarea celor două medicamente existând un interval de 12 ore a scăzut expunerea la
metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată
cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere).
Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date inconsecvente despre
implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra
evenimentelor cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol
sau esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai
puţin pronunţate ale expunerii la metabolitul activ.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14%
(doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest
lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%.
Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H
2 sau
antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
6
Interacţiuni cu alte medicamente:
Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a
fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de
siguranţă.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8:
La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii
in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei
CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a
concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în
principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată
cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu
clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, incluzând diuretice, beta-
blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,
hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi
inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au
demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie
continuată în timpul tratamentului cu Clopidogrel Ranbaxy .
Fertilitate
Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile cu clo
pidogrel efectuate la animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
7
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat
în studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În
general, în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului
administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe
zi. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT
şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost
raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în
decursul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a
fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu
clopidogrel plus AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.
În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. Incidenţa
sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de
pacienţi, definite prin caracteristici iniţiale şi tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS decât în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările
majore au fost în cea mai mare parte de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat
cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul
tractul gastro-intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%). Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor
intracraniane în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul de
tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS) şi de
accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi 0,6%, respectiv).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare
(<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile ad
verse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
8
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie dobândită A,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate încrucişată
între tienopiridine (cum sunt
ticlopidină, prasugrel) (vezi
pct.4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie la nivelul plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumopatie interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro-
intestinale Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperitonealăHemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
9
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie
cutanată
(purpură) Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem polimorf,
pustuloză exantematoasă
generalizată acută (PEGA)),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente cu
eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), erupţii
cutanate eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări ale
aparatului genital
şi ale sânului Ginecomastie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie Glomerulonefrită, creştere a
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Sângerare la
locul injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creştere a
timpului de
sângerare,
scădere a
numărului de
neutrofile,
scădere a
numărului de
trombocite
*Informații referitoare la clopidogrel cu frecvență "necunoscută".
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat.
Nu există antidot al acţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării
plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP
IIb/IIIa mediată de ADP consecutiv, agregarea plachetară este inhibată. Din cauza legării ireversibile,
plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei
funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară
indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării
plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt
polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară
adecvată.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare diagnosticată
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manifestată prin infarct miocardic
recent (<35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (AOMI) diagnosticată. Pacienţii au fost repartizaţi în
mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi
au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi cu infarct miocardic, celor mai mulţi
li s-a administrat AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
11
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul
final combinat de evaluare care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi
decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost
observate 939 de evenimente în grupul de tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul
de tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045).
Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea
clopidogrelului să permită evitarea la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui
nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a
demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9
- 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral
(RRR = 7,3% IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu
infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost
semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus,
o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii cu
vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri,
nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare
sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel
puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în
mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau
placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte
tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi
(6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost
administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a
fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de
20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului
relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)].
Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o
reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -
33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni,
6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de
tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi
pct. 4.4).
12
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ:
6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare
(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul
tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei
infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a
administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină
pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat
procedura de implantare de stent (Stent-CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au
arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-
principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de
cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti
ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată
pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li
s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30
de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a
arterei implicate în infarct ocluzionată sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană.
La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino-
specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat
beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a
riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%:
24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în
infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la
vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
13
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor
li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162
mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de
orice cauză şi prima apariţie a re-infarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populaţia a
inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au
administrat fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al combinaţiei re-infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au prezentat cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă
aceştia erau eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina).
Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau
nu au dorit să utilizeze acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K a fost
mai eficace comparativ cu terapia cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi a
comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS
(N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi timp
de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, adică,
fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat
cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi,
fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente sau boală
coronariană diagnosticată, trataţi pentru hipertensiune arterială, accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică fără implicare a SNC,
disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0
(interval 0-6).
Criteriile majore de excludere din studiu a pacienţilor au fost ulcer gastro-duodenal diagnosticat în
ultimele 6 luni, hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numărul
trombocitelor < 50 x 109/l), necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO)
sau intoleranţă la oricare dintre cele două substanţe.
Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma
programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a utiliza AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
14
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauză vasculară) a
fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a
administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), în
principal, datorită unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale.
Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS
şi la 408 (10,8%) dintre pacienţii la care s-au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ
28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu în cadrul căruia s-au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau
sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO),
clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi
copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare
medie de 49,3% (inhibare a agregării plachetare ADP-induse 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea
realizată la adulţii trataţi cu clopidogrel 75 mg pe zi.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi,
sugari şi copii mici) cu boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau
placebo (n=439), în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape de
intervenţie chirurgicală. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a
medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi
concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă
între grupuri privind criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau
intervenţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat
de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%]
pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai
frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a
administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de
apariţie a sângerării. În cadrul monitorizării pe termen lung din punct de vedere al siguranţei, în acest
studiu 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până
la vârsta de 18 luni. În timpul acestei monitorizări pe termen lung, nu au apărut elemente
îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o viteză de absorbţie uşor crescută a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată - comprimat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după
administrarea repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel
nemodificat (aproximativ 2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au
apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza d
atelor privind eliminarea urinară a
metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
15
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat pe
două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul
carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multiplele enzime ale
citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar, 2-oxo-clopidogrel, duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel. Metabolitul activ se formează, în principal, pe
calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4.
Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii
trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică
maximă (C
max) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după
administrarea dozei de întreţinere de 75 mg timp de patru zile. C
max este atinsă la aproximativ 30 - 60
de minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După o doză orală unică de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi
după administrarea de doze repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate
prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 corespunde unei metabolizări pe deplin funcţionale în timp ce alelele CYP2C19 *
2 şi CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru
majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici
(99%). Alte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ
CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu
funcţie pierdută aşa cum sunt definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile
metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de
rasă neagră şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 unui
pacient.
Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri
de metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile
farmacocinetice şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o
doză de 600 mg, urmată de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au
fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi
intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare
(IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71%
comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După schema terapeutică cu dozele doze 300
mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu
24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24
ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24
ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorilor cu
activitate lentă li s-a administrat schema terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la
metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus,
IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lentă
la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte
grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75
16
mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest
grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul
activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi cu 72% pentru
metabolizatorii cu activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu
5,9% respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel, pentru care
există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28
(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă
publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o frecvenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi
accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate
completă.
În studiul clinic CHARISMA şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o
frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a
comparat cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk),
nu a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în
răspunsul metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a
fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a
fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de 75 mg
clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi, timp de 10 zile, la pacienţi cu insuficienţă
hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la
subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
17
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi
au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani
care au utilizat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor
hepatice implicate în metabolizare.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel
puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt eliminate
prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Macrogol 6000
Ulei de ricin hidrogenat
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film:
Opadry Pink 03B54564 care conține:
Hipromeloză
Macrogol/PEG 400
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
18
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al-PA-PVC/Al.
Cutii din carton, conţinând 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 50, 55, 56, 60, 84, 90, 98, 100 și 200 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ranbaxy (U.K.) Limited
Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road
W4 5YE, Londra
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4853/2012/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CLOPIDOGREL RANBAXY 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de clopidogrel bisulfat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 94,4 mg. şi ulei de ricin hidrogenat 6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz, inscripţionate cu „C4” pe o faţă şi netede pe cealaltă
faţă, având diametrul de 8,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice
Clopidogrelul este indicat la:
Pacienţii adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată.
Pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat procedura de implantare de stent
după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii
trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială
La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) şi care
prezintă un risc scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea
evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral.
Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata
optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin
utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în
asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat
trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin
patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de
patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1).
Dacă este omisă o doză:
- În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar
următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.
- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea
doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din motive legate de probleme
referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză
hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale orală
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clopidogrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 2 sau la
pct. 6.1.
Insuficienţă hepatică severă
Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Risc de sângerare şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii
patologice precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai Cox-2 sau cu inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este
pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv
hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive
cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct.
4.5).
Dacă pacientului urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează
tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza
oricare medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă
la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS)
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie
renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt,
inclusiv plasmafereză.
Hemofilia dobândită
S-au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de
prelungire izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără
sângerare, trebuie avută în vedere hemofilia dobândită. Pacienţ
ii cu diagnostic confirmat de hemofilie
dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului
trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular
cerebral ischemic acut.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele
recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul
are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat
ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile
metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură
4
de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitorilor puternici sau
moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Substraturi ale CYP2C8
Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt
substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).
Reacții încrucișate între tienopiridine
Pacienții trebuie evaluați pentru antecedente de hipersensibilitate la alte tienopiridine (cum sunt
clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată o reactivitate încrucișată între
tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum
sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt
trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie
hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie
diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la
tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică este limitată privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă
renală. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică este limitată, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta
diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi
(vezi pct. 4.2).
Excipienţi
Clopidogrel Ranbaxy conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat poate determina tulburări gastrice şi diaree.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui
potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante
orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de
clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica a S-warfarinei sau International Normalised
Ratio (INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra
hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi
concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi,
timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de
administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul
acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea
5
concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate
acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct.
5.1).
Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a
necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.
Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de
clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate
duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două
medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-
specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.
Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că
administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-
intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS,
deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate
AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2,
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.
Interacţiuni cu alte medicamente administrate concomitent: deoarece clopidogrelul este metabolizat
parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei
enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului.
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă
de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu,
omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul,
ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP):
Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în acelaşi timp cu doza de clopidogrel
sau între administrarea celor două medicamente existând un interval de 12 ore a scăzut expunerea la
metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată
cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere).
Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.
Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date inconsecvente despre
implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra
evenimentelor cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol
sau esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai
puţin pronunţate ale expunerii la metabolitul activ.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14%
(doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest
lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%.
Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H
2 sau
antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
6
Interacţiuni cu alte medicamente:
Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a
fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,
activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de
siguranţă.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8:
La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii
in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei
CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a
concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în
principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată
cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu
clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, incluzând diuretice, beta-
blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,
hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi
inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de
precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au
demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie
continuată în timpul tratamentului cu Clopidogrel Ranbaxy .
Fertilitate
Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile cu clo
pidogrel efectuate la animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
7
Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat
în studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În
general, în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului
administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe
zi. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT
şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost
raportate spontan reacţii adverse.
Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea
pe piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în
decursul primei luni de tratament.
În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a
fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.
În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu
clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt
tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu
clopidogrel plus AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.
În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu
clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. Incidenţa
sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de
pacienţi, definite prin caracteristici iniţiale şi tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparină.
În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mică şi
similară în cele două grupuri.
În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +
AAS decât în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările
majore au fost în cea mai mare parte de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat
cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul
tractul gastro-intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%). Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor
intracraniane în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat
placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic
între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul de
tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS) şi de
accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi 0,6%, respectiv).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100
şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare
(<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile ad
verse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
8
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopenie,
leucopenie,
eozinofilie Neutropenie,
inclusiv
neutropenie
severă Purpură trombotică
trombocitopenică (PTT)
(vezi pct. 4.4), anemie
aplastică, pancitopenie,
agranulocitoză,
trombocitopenie severă,
hemofilie dobândită A,
granulocitopenie,
anemie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Boala serului, reacţii
anafilactoide,
hipersensibilitate încrucişată
între tienopiridine (cum sunt
ticlopidină, prasugrel) (vezi
pct.4.4)*
Tulburări psihice Halucinaţii,
confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos Hemoragie
intracraniană (au
fost raportate
câteva cazuri cu
evoluţie letală),
cefalee,
parestezii,
ameţeli Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Hemoragie
oftalmică
(conjunctivală,
intraoculară,
retiniană)
Tulburări
acustice şi
vestibulare Vertij
Tulburări
vasculare Hematom Hemoragie gravă,
hemoragie la nivelul plăgii
operatorii, vasculită,
hipotensiune arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul
tractului respirator
(hemoptizie, hemoragie
pulmonară), bronhospasm,
pneumopatie interstiţială,
pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro-
intestinale Hemoragie
gastro-
intestinală,
diaree, dureri
abdominale,
dispepsie Ulcer gastric şi
duodenal,
gastrită,
vărsături, greaţă,
constipaţie,
flatulenţă Hemoragie
retroperitonealăHemoragie gastro-
intestinală şi
retroperitoneală cu evoluţie
letală, pancreatită, colită
(inclusiv colită ulcerativă
sau limfocitară), stomatită
9
Aparate,
sisteme şi
organe Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă
necunoscută*
Tulburări
hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută,
hepatită, teste funcţionale
hepatice modificate
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Echimoze Erupţie cutanată
tranzitorie, prurit,
hemoragie
cutanată
(purpură) Dermatită buloasă
(necroliză epidermică
toxică, sindrom Stevens
Johnson, eritem polimorf,
pustuloză exantematoasă
generalizată acută (PEGA)),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupţie
cutanată la medicamente cu
eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), erupţii
cutanate eritematoase sau
exfoliative, urticarie,
eczemă, lichen plan
Tulburări ale
aparatului genital
şi ale sânului Ginecomastie
Tulburări
musculo-
scheletice, ale
ţesutului
conjunctiv şi
osos Hemoragii musculo-
scheletice (hemartroză),
artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare Hematurie Glomerulonefrită, creştere a
creatininemiei
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Sângerare la
locul injectării Febră
Investigaţii
diagnostice Creştere a
timpului de
sângerare,
scădere a
numărului de
neutrofile,
scădere a
numărului de
trombocite
*Informații referitoare la clopidogrel cu frecvență "necunoscută".
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
10
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la
complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament
adecvat.
Nu există antidot al acţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a
unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de acţiune
Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării
plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP
IIb/IIIa mediată de ADP consecutiv, agregarea plachetară este inhibată. Din cauza legării ireversibile,
plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei
funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară
indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării
plachetare de către ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt
polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară
adecvată.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării
plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv
şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a
permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi
timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după
întreruperea tratamentului.
Siguranţa şi eficacitatea clinică
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,
CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente
fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a
membrelor inferioare diagnosticată
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manifestată prin infarct miocardic
recent (<35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o
arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (AOMI) diagnosticată. Pacienţii au fost repartizaţi în
mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi
au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi cu infarct miocardic, celor mai mulţi
li s-a administrat AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
11
Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul
final combinat de evaluare care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi
decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost
observate 939 de evenimente în grupul de tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul
de tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045).
Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea
clopidogrelului să permită evitarea la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui
nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a
demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).
Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor
inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9
- 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral
(RRR = 7,3% IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu
infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost
semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus,
o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii cu
vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri,
nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare
sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment
ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel
puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în
mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau
placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte
tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi
(6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost
administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a
fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.
Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau
accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în
grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de
20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului
relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană
transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)].
Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o
reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -
33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni,
6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de
tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi
pct. 4.4).
12
Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament
trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ:
6,5% - 28,3%).
Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare
(deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul
tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde
unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu
clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei
infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a
administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină
pectorală instabilă.
Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală
instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei
analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat
procedura de implantare de stent (Stent-CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au
arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-
principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR
semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de
cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al
clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare,
rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti
ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată
pe zi).
La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au
fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li
s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30
de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a
arterei implicate în infarct ocluzionată sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană.
La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi
29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino-
specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat
beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din
grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a
riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%:
24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în
infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la
vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.
13
Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor
li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162
mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de
orice cauză şi prima apariţie a re-infarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populaţia a
inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au
administrat fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul
relativ al combinaţiei re-infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din
primele 24 de ore.
Fibrilaţie atrială
Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au prezentat cel puţin un factor de risc pentru evenimente
vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă
aceştia erau eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina).
Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau
nu au dorit să utilizeze acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K a fost
mai eficace comparativ cu terapia cu clopidogrel şi AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi a
comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS
(N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi timp
de până la 5 ani.
Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, adică,
fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat
cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi,
fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente sau boală
coronariană diagnosticată, trataţi pentru hipertensiune arterială, accident vascular cerebral în
antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică fără implicare a SNC,
disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie
obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0
(interval 0-6).
Criteriile majore de excludere din studiu a pacienţilor au fost ulcer gastro-duodenal diagnosticat în
ultimele 6 luni, hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numărul
trombocitelor < 50 x 109/l), necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO)
sau intoleranţă la oricare dintre cele două substanţe.
Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi
cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma
programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul
pacientului de a utiliza AVK.
Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi
având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante,
54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.
Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului
14
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauză vasculară) a
fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a
administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), în
principal, datorită unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale.
Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS
şi la 408 (10,8%) dintre pacienţii la care s-au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ
28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu în cadrul căruia s-au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau
sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO),
clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi
copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare
medie de 49,3% (inhibare a agregării plachetare ADP-induse 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea
realizată la adulţii trataţi cu clopidogrel 75 mg pe zi.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi,
sugari şi copii mici) cu boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau
placebo (n=439), în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape de
intervenţie chirurgicală. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a
medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi
concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă
între grupuri privind criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau
intervenţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat
de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%]
pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai
frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a
administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de
apariţie a sângerării. În cadrul monitorizării pe termen lung din punct de vedere al siguranţei, în acest
studiu 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până
la vârsta de 18 luni. În timpul acestei monitorizări pe termen lung, nu au apărut elemente
îngrijorătoare noi privind siguranţa.
Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În
cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a
demonstrat un grad similar şi o viteză de absorbţie uşor crescută a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată - comprimat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după
administrarea repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel
nemodificat (aproximativ 2,2 – 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au
apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza d
atelor privind eliminarea urinară a
metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Distribuţie
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele
plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este
saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.
Metabolizare
15
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat pe
două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul
carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multiplele enzime ale
citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar, 2-oxo-clopidogrel, duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel. Metabolitul activ se formează, în principal, pe
calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4.
Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii
trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.
După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică
maximă (C
max) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după
administrarea dozei de întreţinere de 75 mg timp de patru zile. C
max este atinsă la aproximativ 30 - 60
de minute după administrare.
Eliminare
La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu
14C, aproximativ 50% din doză
s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după
administrare. După o doză orală unică de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi
după administrarea de doze repetate.
Farmacogenetică
CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate
prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19 * 1 corespunde unei metabolizări pe deplin funcţionale în timp ce alelele CYP2C19 *
2 şi CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru
majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici
(99%). Alte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ
CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu
funcţie pierdută aşa cum sunt definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile
metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de
rasă neagră şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 unui
pacient.
Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri
de metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile
farmacocinetice şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o
doză de 600 mg, urmată de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au
fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi
intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare
(IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71%
comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După schema terapeutică cu dozele doze 300
mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu
24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24
ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24
ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorilor cu
activitate lentă li s-a administrat schema terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la
metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus,
IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lentă
la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte
grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75
16
mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest
grup de pacienţi.
În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335
subiecţi trataţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul
activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi cu 72% pentru
metabolizatorii cu activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu
5,9% respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.
Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a
fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel, pentru care
există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28
(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă
publicate.
În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate
lentă a avut o frecvenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi
accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate
completă.
În studiul clinic CHARISMA şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o
frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a
comparat cu metabolizatorii cu activitate completă.
În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk),
nu a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în
răspunsul metabolizatorilor cu activitate lentă.
Grupe speciale de pacienţi
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de
pacienţi.
Insuficienţă renală
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a
fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a
fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de 75 mg
clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.
Insuficienţă hepatică
După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi, timp de 10 zile, la pacienţi cu insuficienţă
hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la
subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.
Rasă
Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este
diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
17
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de
ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi
au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani
care au utilizat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor
hepatice implicate în metabolizare.
De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni,
la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel
puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi).
Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate
nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a
determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetică specifice efectuate cu
clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt eliminate
prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a gustului
laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Macrogol 6000
Ulei de ricin hidrogenat
Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie
Film:
Opadry Pink 03B54564 care conține:
Hipromeloză
Macrogol/PEG 400
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
18
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din Al-PA-PVC/Al.
Cutii din carton, conţinând 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 50, 55, 56, 60, 84, 90, 98, 100 și 200 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Ranbaxy (U.K.) Limited
Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road
W4 5YE, Londra
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4853/2012/01-16
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016
