WAROTA 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Warota 40 mg comprimate filmate
Warota 80 mg comprimate filmate
Warota 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Warota 40 mg comprimate:
Comprimate filmate biconvexe, cu formă de capsulă, de culoare galbenă, marcate cu „40” pe o
faţă şi având o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Warota 80 mg comprimate:
Comprimate filmate biconvexe, cu formă rotundă, de culoare roz, marcate cu „80” pe o faţă şi
având o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Warota 160 mg comprimate:
Comprimate filmate biconvexe, cu formă de capsulă, de culoare galbenă, marcate cu „160” pe
o faţă şi având o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 18 ani (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă
simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct
miocardic recent (12 ore - 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt
toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii
ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4,
4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de valsartan recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv este
prezent în mod substanţial după 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute după 4
săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi
crescută la 160 mg, până la maximum 320 mg.
De asemenea, Warota poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Asocierea unui diuretic cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la
12 ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg
de două ori pe zi, doza de valsartan trebuie treptat crescută până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de
două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând
comprimatele divizabile de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160 mg, administrată de două
ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la
două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă, de 160 mg de două ori pe
zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare
hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a
dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii cărora li s-au administrat alte medicamente utilizate în
tratamentul post-infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante,
statine şi diuretice. Nu este recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna monitorizarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de valsartan recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a
dozei până la valori de 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel
puţin două săptămâni, până la administrarea dozei maxime tolerate de către pacient. Trebuie
avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate concomitent. În studiile clinice,
doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată
fracţionat.
Warota poate fi administrat în asociere cu alte medicamente în tratamentul insuficienţei
cardiace. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA,
valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evaluată întotdeauna funcţia renală.
Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
3
Insuficienţa hepatică
Warota este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la
pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg, o dată pe zi, la copii cu greutatea corporală mai mică de 35 kg şi
de 80 mg o dată pe zi la copii cu greutatea corporală de cel puţin 35 kg. Doza trebuie ajustată
în funcţie de răspunsul obţinut asupra valorilor tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime
evaluate în cadrul studiilor clinice, vă rugă, să consultaţi tabelul de mai jos.
Dozele mai mari decât cele prezentate nu au fost studiate şi, prin urmare, nu sunt recomandate.
Greutate corporală Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică
La fel ca la adulţi, valsartanul este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă
hepatică severă, ciroză biliară şi la cei cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Există o
experienţă clinică limitată privind administrarea valsartanului la copii şi adolescenţi având
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La aceşti pacienţi doza de valsartan nu trebuie
să depăşească 80 mg.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent
Warota nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau infarctului miocardic
recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de administrare
Warota poate fi administrat independent faţă de masă şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4
- Administrarea concomitentă a Warota cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care reţin
potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte kaliemia
(heparină, etc.). Monitorizarea kaliemiei trebuie să se facă în mod corespunzător.
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un
clearance al creatininei >10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare
valsartanul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min.
Insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, Warota trebuie
administrat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică
La pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică severă, cum sunt cei cărora li se administrează
doze mari de diuretice, în cazuri rare poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, după
iniţierea tratamentului cu valsartan. Depleţia sodică şi/sau volemică trebuie corectată înaintea
începerii tratamentului cu valsartan, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza de arteră renală
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră
renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
secundară renovasculară datorată stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio
modificare semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia
(BUN). Cu toate acestea, deoarece administrarea altor medicamente care influenţează sistemul
renină-angiotensină pot creşte valorile uremiei şi creatininemiei la pacienţi cu stenoză
unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului
cu valsartan.
Transplantul renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului
la pacienţii care au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor
ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
5
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la
pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
(CMHO).
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în
timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un
tratament anti-hipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt
imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Infarct miocardic recent
Administrarea asocierii captopril cu valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic
suplimentar, în schimb riscul apariţiei reacţiilor adverse a crescut comparativ cu administrarea
în monoterapie a medicamentelor respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este
recomandată administrarea asocierii dintre valsartan şi un inhibitor al ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă monitorizarea funcţiei renale
(vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii
arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările privind
dozele (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie
renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Warota este utilizat în
combinaţie cu un inhibitor ECA.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, administrarea triplei asocieri dintre un inhibitor al ECA,
un beta-blocant şi Warota nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această
asociere pare să crească riscul de reacţii adverse, fiind astfel nerecomandată. De asemenea, nu
este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor ECA, un antagonist al
receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie efectuată cu prudenţă.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna o evaluare a
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea Warota la pacienţii cu insuficienţă cardiacă conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină
aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu
inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau cu azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor
angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu
deteriorarea funcţiei renale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie
utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Antecedente de angioedem
La pacienţii trataţi cu valsartan a fost raportată apariţia angioedemului, inclusiv edem laringian
şi glotic, determinând obstrucţia căilor aeriene şi/sau edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau
limbii; la unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat în antecedente angioedem legat de
administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Warota trebuie
6
întrerupt imediat la pacienţii care prezintă angioedem, după care nu trebuie să se mai
administreze valsartan la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4,2 şi 5.2). Funcţia renală şi potasemia trebuie
monitorizate atent în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru este valabil în special când
valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot duce la
deteriorarea funcţiei renale.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Warota este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Există o experienţă
clinică limitată cu Warota la copii şi adolescenţi având insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă nu este recomandată
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente de inhibitori ai ECA. Din cauza lipsei de experienţă în ceea ce
priveşte utilizarea concomitentă de valsartanului şi litiului, această administrare concomitentă
nu este recomandată. Dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu şi alte substanţe care pot creşte kaliemia
În cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă de valsartan cu un
medicament care influenţează kaliemia, se recomandă monitorizarea kaliemiei.
Prudenţă necesară în cazil utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2,
acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselective
Atunci când antagoniştii receptorilor angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu
medicamente AINS, se poate produce o scădere a efectului antihipertensiv. În plus,
administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu AINS pot duce la
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea kaliemiei. De aceea, la iniţierea
unui astfel de tratament se recomandă evaluarea funcţiei renale precum şi o hidratare
corespunzătoare a pacientului.
Altele
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai
mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur
medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate
interacţiuni semnificative clinic între valsartan şi oricare din următoarele medicamente.
7
cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă,
amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, la care anomaliile renale preexistente sunt
frecvent întâlnite, se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente a valsartanului cu
alte substanţe care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina
creşterea potasemiei. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Este contraindicată utilizarea ARAII în timpul trimestrelor
2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de apariţie a efectelor teratogene în cazul administrării
inhibitorii ECA în cursul primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea,
nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului de apariţie a efectelor teratogene. Chiar dacă nu
există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea
ARAII, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor
în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care
intenţionează să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este
diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (afectarea funcţiei renale,
oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperkaliemie); vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de
sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii mamelor tratate cu ARAII trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea valsartanului în timpul
alăptării, nu este recomandată utilizarea valsartanului, şi este de preferat utilizarea
tratamentelor alternative, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte
alăptarea, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Fertilitatea
Warota nu provoacă reacţii adverse în ceea ce priveşte performanţa reproductivă la şobolanii
masculi şi femele, la administrarea de doze pe cale orală de până la 200 mg/kg/zi (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau stării de oboseală.
8
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate, efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială, incidenţa globală
a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea observată în cazul administării de placebo
şi este în concordanţă farmacologia valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie dependentă
de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nu a fost influenţată de sex, vârstă sau
rasa pacientului.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi datelor
obţinute în laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări
izolate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi datelor
obţinute în laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare,
acestea sunt menţionate „cu frecvenţă necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea kaliemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
9
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate,
dublu-oarbe. la 561 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia unor
tulburări gastrointestinale izolate (cum sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelilor,
nu au fost identificate diferenţe relevante între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţii adulţi în
ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse.
Evaluarea neurocognitivă şi în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani nu a indicat niciun impact advers global, relevant din punct de vedere
clinic, după tratamentul cu Warota timp de cel mult un an.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, în care au fost incluşi 90 de copii cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a fost urmat de o extensie în regim deschis cu durata de un an, au
fost constatate două decese şi cazuri izolate de creştere marcată a valorilor transaminazelor
hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie de pacienţi ce prezentau comorbidităţi
semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu Warota. Într-un cadrul unui al doilea studiu
randomizat în care au fost incluşi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, nu au apărut
cazuri de creştere semnificativă a valorilor transaminazelor hepatice sau decese în timpul
tratamentului cu valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
18 ani cu boală renală cronică preexistentă.
Profilul de siguranţă, constatat în cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţii post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general
observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a
pacienţilor. RA care au apărut la pacienţii post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă
sunt prezentate mai jos:
Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Hiperkaliemie
Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
Ameţeli, ameţeli posturale
Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
10
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea
creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate provoca hipotensiune arterială severă, care poate determina la
alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea
simptomelor, primordială fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie
efectuată reechilibrarea hidroelecrolitică.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, simpli, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorului
angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1, responsabil
de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după
blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce
pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1.
Valsartan nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorului AT1 şi are o
afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorul AT
1 decât pentru
receptorul AT
2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu blochează
receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având un rol important în
mecanismele de reglare cardiovasculară. Valsartan nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele
de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi inactivează bradikinina. Întrucât nu există
niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este improbabil ca
antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost
comparat cu un inhibitor al ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p
11
< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor al ECA (2,6% faţă de
7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul
tratamentului cu un inhibitor al ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0%
dintre cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii
trataţi cu un inhibitor al ECA (p <0,05).
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţii cu hipertenisiune arterială a determinat scăderea
tensiunii arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv se
instalează în decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-
6 ore. Efectul antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După
administrarea de doze multiple, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în
decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute
de tratamentul pe termen lung.
În cazul asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a
tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu fenomene de rebound al
hipertensiunii arteriale sau cu alte reacţii clinice adverse.
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce
excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) (Scăderea microalbuminuriei cu valsartan) a comparat tratamentul cu valsartan (80
- 160 mg o dată pe zi) cu tratamentul cu amlodipină (5 - 10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte
reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
(vârsta medie: 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină:
55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată
(creatininemie <120 µmol/l). După 24 săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-
24,2 µg/min; IÎ95%: între –40,4 şi -9,1) prin administrare de valsartan şi cu aproximativ 3% (-
1,7 µg/min; IÎ95%: între -5,6 şi 14,9) prin administrare de amlodipină, în pofida faptului că
ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare între cele două grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) (Reducerea proteinuriei de către Diovan) a
examinat, suplimentar, eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi
hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie =
102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a creatininemiei =
80 µmol/l). Pacienţii au fost selectaţi prin randomizare pentru una din cele trei doze de
valsartan (160 mg, 320 mg şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 săptămâni. Scopul
studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă
de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ95%: între 22 şi
47%) şi de 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză
de valsartan de 160 - 320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) (Valsartanul în infarctul
miocardic acut) a fost un studiu randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost
înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne, simptome sau elemente
radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau de disfuncţie sistolică a ventriculului
stâng (reprezentate printr-o fracţie de ejecţie ≤40% determinată prin ventriculografie cu
radionuclid sau FE ≤ 35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast
ventriculară). În intervalul cuprins între 12 ore şi 10 zile de la instalarea simptomelor de
infarct miocardic, pacienţii au fost incluşi prin randomizare în grupuri cărora li s-a administrat
valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final de
evaluare principal a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul
miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul
administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii de valsartan plus
12
captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice
suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între
valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă,
sex, rasă, tratamente de fond sau patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în
ceea ce priveşte prelungirea supravieţuirii şi reducerea incidenţei mortalităţii de cauză
cardiovasculară, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului
miocardic, resuscitării în stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final
de evaluare secundar compus). Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu
evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte
funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi
cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu
captopril. Întreruperea tratamentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a
intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan
plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct
miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate betablocante concomitent cu
asocierea valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie.
Indiferent de tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de
pacienţi căruia i s-a administrat betablocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic
cunoscut al betablocantelor la acest grup de pacienţi s-a menţinut în cadrul acestui studiu
clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul
tratamentului cu valsartan cu cel al administrării de placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi
mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă de clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%)
NYHA, ce primeau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului
stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2.
Tratamentul de bază a inclus inhibitori ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi
betablocante (36%). Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani.
Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg.
Studiul a avut două criterii finale de evaluare principale: mortalitatea indiferent de cauză
(perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare datorată insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile la care s-a administrat
valsartan (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu
27,5% (IÎ95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare având ca şi
cauză insuficienţa cardiacă (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea
administrării de placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru
administrarea de placebo faţă de 25,4% pentru grupul de pacienţi la care s-a administrat
tratament cu valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un
inhibitor al ECA, un betablocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii în ceea ce priveşte morbiditatea au fost înregistrate la un subgrup de
pacienţi la care nu s-a adminstrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul administrării de valsartan faţă de
administrarea de placebo, cu 33% (IÎ95%: între -6% şi 58%) (17,3% pentru tratament cu
valsartan faţă de 27,1% pentru administrare de placebo) iar riscul compus reprezentat de
mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru tratament cu
valsartan faţă de 42,5% pentru administrare de placebo). La pacienţii tratati cu un inhibitor al
ECA fără asociere cu betablocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în
cazul administrării valsartanului (21,8%) şi administrării de placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ95%: între 8%
13
şi 28%), pentru administrare de valsartan comparativ cu administrare de placebo (31,0% faţă
de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o
ameliorare semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei
cardiace, ce includ dispnee, oboseală, edeme şi raluri, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin
modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life (Calitatea vieţii la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă), de la momentul iniţial al studiului până la încheierea
acestuia, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Fracţia de ejecţie a crescut
semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei la
care s-a administrat placebo, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia.
Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea
continuă a telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au
investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor
de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară
sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de
hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de
asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2,
utilizând criterii de evaluare finale cardiovasculare şi criterii privind afectarea renală) este un
studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un
inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din
cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie,
hipotensiune şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a
administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice
randomizate, dublu-oarbe, fiind incluşi 561 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18
ani şi 165 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare, alături de
obezitate, au fost cele mai frecvente probleme medicale preexistente care este posibil să fi
contribuit la hipertensiunii arteriale la copiii înscrişi în aceste studii.
14
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic efectuat pe 261 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală <35 kg li s-au administrat 10 mg, 40 mg
sau 80 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari) iar pacienţilor cu
greutatea corporală
≥35 kg li s-au administrat 20 mg, 80 mg şi 160 mg de valsartan
comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). La sfârşitul celor 2 săptămâni de tratament,
valsartanul a redus valorile tensiunii arteriale sistolice şi diastolice într-un mod dependent de
doză. În general, valsartanul, cu cele trei valori de doze (mici, medii şi mari) a redus
semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8 mm Hg, 10 mm Hg şi, respectiv, 12 mmHg faţă
de momentul iniţial. Pacienţii au fost selectaţi prin randomizare din nou, fie pentru a primi în
continuare aceeaşi doză de valsartan fie pentru a trece pe administrare de placebo. La pacienţii
care au primit în continuare doze medii şi mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică în
momentul în care concentraţia plasmatică a medicamentului era minimă, a fost cu 4 mmHg şi,
respectiv, cu 7 mmHg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La
pacienţii care au primit doze mici de valsartan, tensiunea arterială sistolică în momentul în
care concentraţia plasmatică a medicamentului era minimă, a fost similară cu cea de la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul antihipertensiv, dependent de
doză, al valsartanului, a fost constant în toate subgrupurile demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic care a inclus 300 de copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţii eligibili au fost selectaţi prin randomizare pentru a li se
administra comprimate de valsartan sau de enalapril, timp de 12 săptămâni. Copiilor cu
greutate corporală între ≥18 kg şi <35 kg li s-au administrat valsartan 80 mg sau enalapril
10 mg; celor cu greutate corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-au administrat valsartan 160 mg
sau enalapril 20 mg; cei cu greutate corporală ≥80 kg li s-au administrat valsartan 320 mg sau
enalapril 40 mg. Reducerile valorilor tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la
pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mmHg) (valoare p de non
inferioritate p<0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială
diastolică, cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv
enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care au
inclus 90 şi, respectiv, 75 de pacienţi. Nu au fost înscrişi în aceste studii copii cu vârsta sub
1 an. În primul studiu, eficacitatea tratamentului cu valsartanul a fost confirmată comparativ
cu administrarea de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în funcţie de doză. În al
doilea studiu, doze mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii
arteriale, dar relaţia doză-răspuns nu a căpătat semnificaţie statistică iar îmbunătăţirea adusă
de tratament comparativ cu administrare de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor
inconsistenţe, valsartan nu este recomandat în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Warota la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa
cardiacă şi insuficienţa cardiacă după infarctul miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice
maxime de valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%.
Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu
aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi după
aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt
similare pentru grupul cu administrare à-jeun şi pentru cel cu administrare împreună cu
alimente. Totuşi, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a
efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă cu sau fără
alimente.
15
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă
este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o
proporţie importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94 –
97%), îndeosebi de albumina plasmatică.
Metabolizare:
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20%
din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii
scăzute ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest
metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare:
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α 10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă
privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min
şi la cei ce efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan trebuie utilizat cu precauţie la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4,4). Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice şi este improbabil să fie eliminat prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă
nemodificată. Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară sau moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile
plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Valsartanul nu a fost studiat la pacienţii
cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu ce a inclus 26 de copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani)
cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de valsartan sub formă de
16
suspensie (valoare medie: între 0,9 şi 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul
(litri/oră/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi,
totodată, similar cu cel constatat la adulţii cărora li s-a administrat aceeaşi formă farmaceutică
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie
monitorizate atent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg/zi) în timpul ultimelor
zile de gestaţie şi lactaţie au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în
greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea
canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi
zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în
mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
Nu au existat efecte ale valsartanului la dozele maxime de testare a fertilităţii şi performanţei
reproductive la şobolanii masculi şi femele (200 mg/kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de
greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de
eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi modificări evidente ale hemodinamicii renale
(creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi).
Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până
la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în
considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în
special la nivel renal, unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a
creatininei. De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale
juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice
a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele
marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare
renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină PH 102
Crospovidonă tip B
Dioxid de siliciu anhidru coloidal
Stearat de magneziu
Învelişul comprimatului:
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
17
Oxid galben de fier (E 172)
Oxid roşu de fier (E 172)
Oxid roşu de fier şi Oxid galben de fier (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Warota comprimate sunt ambalate în blistere fabricate din PVC/Aclar ca material de
formare (bază) / folie de aluminiu de 0,025 mm imprimată (ca material de acoperire), care
la rândul lor sunt ambalate în cutii de carton.
Comprimatele sunt disponibile în pachete de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi
100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE
ALKALOID-INT d.o.o.
Šlandrova ulica 4
1231 Ljubljana - Črnuče
Slovenia
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4861/2012/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
4861/2012/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
4861/2012/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
4861/2012/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
4861/2012/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
18
4861/2012/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
4861/2012/07 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
4861/2012/08 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
4861/2012/09 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
4861/2012/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
4861/2012/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
4861/2012/12 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
4862/2012/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
4862/2012/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
4862/2012/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
4862/2012/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
4862/2012/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
4862/2012/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
4862/2012/07 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
4862/2012/08 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
4862/2012/09 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
4862/2012/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
4862/2012/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
4862/2012/12 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
4863/2012/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
4863/2012/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
4863/2012/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
4863/2012/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
4863/2012/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
4863/2012/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
4863/2012/07 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
4863/2012/08 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
4863/2012/09 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
4863/2012/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
4863/2012/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
4863/2012/12 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
August 2012
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Warota 40 mg comprimate filmate
Warota 80 mg comprimate filmate
Warota 160 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine valsartan 40 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 80 mg
Un comprimat filmat conţine valsartan 160 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Warota 40 mg comprimate:
Comprimate filmate biconvexe, cu formă de capsulă, de culoare galbenă, marcate cu „40” pe o
faţă şi având o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Warota 80 mg comprimate:
Comprimate filmate biconvexe, cu formă rotundă, de culoare roz, marcate cu „80” pe o faţă şi
având o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
Warota 160 mg comprimate:
Comprimate filmate biconvexe, cu formă de capsulă, de culoare galbenă, marcate cu „160” pe
o faţă şi având o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 18 ani (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Infarct miocardic recent
Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă
simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct
miocardic recent (12 ore - 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
Insuficienţă cardiacă
Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt
toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii
ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4,
4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Hipertensiune arterială
Doza iniţială de valsartan recomandată este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv este
prezent în mod substanţial după 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute după 4
săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi
crescută la 160 mg, până la maximum 320 mg.
De asemenea, Warota poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Asocierea unui diuretic cum este hidroclorotiazida va scădea şi mai mult tensiunea arterială la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Infarct miocardic recent
La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la
12 ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg
de două ori pe zi, doza de valsartan trebuie treptat crescută până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg de
două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând
comprimatele divizabile de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160 mg, administrată de două
ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la doza de 80 mg de două ori pe zi la
două săptămâni de la începerea tratamentului iar doza ţintă maximă, de 160 mg de două ori pe
zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare
hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a
dozei.
Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii cărora li s-au administrat alte medicamente utilizate în
tratamentul post-infarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante,
statine şi diuretice. Nu este recomandată asocierea cu inhibitorii ECA (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna monitorizarea
funcţiei renale.
Insuficienţă cardiacă
Doza iniţială de valsartan recomandată este de 40 mg, de două ori pe zi. Creşterea treptată a
dozei până la valori de 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi, trebuie făcută la intervale de cel
puţin două săptămâni, până la administrarea dozei maxime tolerate de către pacient. Trebuie
avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate concomitent. În studiile clinice,
doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată
fracţionat.
Warota poate fi administrat în asociere cu alte medicamente în tratamentul insuficienţei
cardiace. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA,
valsartan şi un beta blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie evaluată întotdeauna funcţia renală.
Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţă renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
3
Insuficienţa hepatică
Warota este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la
pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
Doza iniţială este de 40 mg, o dată pe zi, la copii cu greutatea corporală mai mică de 35 kg şi
de 80 mg o dată pe zi la copii cu greutatea corporală de cel puţin 35 kg. Doza trebuie ajustată
în funcţie de răspunsul obţinut asupra valorilor tensiunii arteriale. Pentru dozele maxime
evaluate în cadrul studiilor clinice, vă rugă, să consultaţi tabelul de mai jos.
Dozele mai mari decât cele prezentate nu au fost studiate şi, prin urmare, nu sunt recomandate.
Greutate corporală Doza maximă studiată în cadrul studiilor clinice
≥18 kg până la 30 ml/min. Funcţia renală şi kaliemia trebuie strict monitorizate (vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani, cu insuficienţă hepatică
La fel ca la adulţi, valsartanul este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă
hepatică severă, ciroză biliară şi la cei cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Există o
experienţă clinică limitată privind administrarea valsartanului la copii şi adolescenţi având
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La aceşti pacienţi doza de valsartan nu trebuie
să depăşească 80 mg.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent
Warota nu este recomandat în tratamentul insuficienţei cardiace sau infarctului miocardic
recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi
eficacitatea.
Mod de administrare
Warota poate fi administrat independent faţă de masă şi trebuie administrat cu apă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4
- Administrarea concomitentă a Warota cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemie
Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimentele de potasiu, diureticele care reţin
potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte kaliemia
(heparină, etc.). Monitorizarea kaliemiei trebuie să se facă în mod corespunzător.
Insuficienţă renală
În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un
clearance al creatininei >10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare
valsartanul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Nu este necesară
ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei >10 ml/min.
Insuficienţa hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, Warota trebuie
administrat cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică
La pacienţii cu depleţie sodică şi/sau volemică severă, cum sunt cei cărora li se administrează
doze mari de diuretice, în cazuri rare poate apărea hipotensiune arterială simptomatică, după
iniţierea tratamentului cu valsartan. Depleţia sodică şi/sau volemică trebuie corectată înaintea
începerii tratamentului cu valsartan, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic.
Stenoza de arteră renală
Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră
renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială
secundară renovasculară datorată stenozei unilaterale de arteră renală nu a indus nicio
modificare semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia
(BUN). Cu toate acestea, deoarece administrarea altor medicamente care influenţează sistemul
renină-angiotensină pot creşte valorile uremiei şi creatininemiei la pacienţi cu stenoză
unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului
cu valsartan.
Transplantul renal
Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului
la pacienţii care au efectuat recent transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan deoarece sistemul renină-
angiotensină al acestora nu este activat.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale,
hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu
este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor
ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
5
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă
La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la
pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
(CMHO).
Sarcina
Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în
timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este
considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un
tratament anti-hipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt
imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Infarct miocardic recent
Administrarea asocierii captopril cu valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic
suplimentar, în schimb riscul apariţiei reacţiilor adverse a crescut comparativ cu administrarea
în monoterapie a medicamentelor respective (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este
recomandată administrarea asocierii dintre valsartan şi un inhibitor al ECA.
Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea
pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă monitorizarea funcţiei renale
(vezi pct. 4.2).
Utilizarea valsartanului la pacienţii post-infarct miocardic conduce frecvent la o anumită
reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii
arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările privind
dozele (vezi pct. 4.2).
Insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie
renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Warota este utilizat în
combinaţie cu un inhibitor ECA.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, administrarea triplei asocieri dintre un inhibitor al ECA,
un beta-blocant şi Warota nu a demonstrat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această
asociere pare să crească riscul de reacţii adverse, fiind astfel nerecomandată. De asemenea, nu
este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor ECA, un antagonist al
receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei
renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie efectuată cu prudenţă.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna o evaluare a
funcţiei renale (vezi pct. 4.2).
Utilizarea Warota la pacienţii cu insuficienţă cardiacă conduce frecvent la o anumită scădere a
tensiunii arteriale, dar întreruperea tratamentului datorită hipotensiunii arteriale simptomatice
persistente nu este, de regulă, necesară dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi
pct. 4.2).
La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină
aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu
inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau cu azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu
insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor
angiotensinei II, nu poate fi exclusă posibilitatea ca utilizarea valsartanului să fie asociată cu
deteriorarea funcţiei renale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie
utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Antecedente de angioedem
La pacienţii trataţi cu valsartan a fost raportată apariţia angioedemului, inclusiv edem laringian
şi glotic, determinând obstrucţia căilor aeriene şi/sau edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau
limbii; la unii dintre aceşti pacienţi a fost raportat în antecedente angioedem legat de
administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Warota trebuie
6
întrerupt imediat la pacienţii care prezintă angioedem, după care nu trebuie să se mai
administreze valsartan la aceşti pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei 30 ml/min (vezi pct. 4,2 şi 5.2). Funcţia renală şi potasemia trebuie
monitorizate atent în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru este valabil în special când
valsartan este administrat în prezenţa altor factori (febră, deshidratare) care pot duce la
deteriorarea funcţiei renale.
Insuficienţă hepatică
Similar adulţilor, Warota este contraindicat la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă hepatică
severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Există o experienţă
clinică limitată cu Warota la copii şi adolescenţi având insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă nu este recomandată
Litiu
Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul
administrării concomitente de inhibitori ai ECA. Din cauza lipsei de experienţă în ceea ce
priveşte utilizarea concomitentă de valsartanului şi litiului, această administrare concomitentă
nu este recomandată. Dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă
monitorizarea atentă a litemiei.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin
potasiu şi alte substanţe care pot creşte kaliemia
În cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă de valsartan cu un
medicament care influenţează kaliemia, se recomandă monitorizarea kaliemiei.
Prudenţă necesară în cazil utilizării concomitente
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2,
acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselective
Atunci când antagoniştii receptorilor angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu
medicamente AINS, se poate produce o scădere a efectului antihipertensiv. În plus,
administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu AINS pot duce la
creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea kaliemiei. De aceea, la iniţierea
unui astfel de tratament se recomandă evaluarea funcţiei renale precum şi o hidratare
corespunzătoare a pacientului.
Altele
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA,
blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai
mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur
medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate
interacţiuni semnificative clinic între valsartan şi oricare din următoarele medicamente.
7
cimetidină, warfarină, furosemid, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă,
amlodipină, glibenclamidă.
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, la care anomaliile renale preexistente sunt
frecvent întâlnite, se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente a valsartanului cu
alte substanţe care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina
creşterea potasemiei. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate cu atenţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Este contraindicată utilizarea ARAII în timpul trimestrelor
2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de apariţie a efectelor teratogene în cazul administrării
inhibitorii ECA în cursul primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea,
nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului de apariţie a efectelor teratogene. Chiar dacă nu
există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea
ARAII, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor
în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care
intenţionează să rămână gravide tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este
diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie
început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (afectarea funcţiei renale,
oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală,
hipotensiune arterială, hiperkaliemie); vezi şi pct. 5.3, „Date preclinice de siguranţă”.
În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de
sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii mamelor tratate cu ARAII trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea
arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea valsartanului în timpul
alăptării, nu este recomandată utilizarea valsartanului, şi este de preferat utilizarea
tratamentelor alternative, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte
alăptarea, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur.
Fertilitatea
Warota nu provoacă reacţii adverse în ceea ce priveşte performanţa reproductivă la şobolanii
masculi şi femele, la administrarea de doze pe cale orală de până la 200 mg/kg/zi (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avută în vedere
posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau stării de oboseală.
8
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice controlate, efectuate la pacienţii cu hipertensiune arterială, incidenţa globală
a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea observată în cazul administării de placebo
şi este în concordanţă farmacologia valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie dependentă
de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nu a fost influenţată de sex, vârstă sau
rasa pacientului.
RA raportate în cadrul studiilor clinice, experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi datelor
obţinute în laborator sunt prezentate mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.
Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), inclusiv raportări
izolate. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea
descrescătoare a gravităţii.
În cazul tuturor RA raportate în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă şi datelor
obţinute în laborator nu a fost posibilă atribuirea unei clase de frecvenţă şi, prin urmare,
acestea sunt menţionate „cu frecvenţă necunoscută”.
Hipertensiune arterială
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului,
neutropenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea kaliemiei, hiponatremie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Durere abdominală
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice,
inclusiv creşterea bilirubinemiei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creşterea
creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală
9
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate,
dublu-oarbe. la 561 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani. Cu excepţia unor
tulburări gastrointestinale izolate (cum sunt durere abdominală, greaţă, vărsături) şi a ameţelilor,
nu au fost identificate diferenţe relevante între profilul de siguranţă pentru pacienţii copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi cel raportat anterior pentru pacienţii adulţi în
ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse.
Evaluarea neurocognitivă şi în ceea ce priveşte dezvoltarea la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani nu a indicat niciun impact advers global, relevant din punct de vedere
clinic, după tratamentul cu Warota timp de cel mult un an.
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, în care au fost incluşi 90 de copii cu vârsta
cuprinsă între 1 şi 6 ani, care a fost urmat de o extensie în regim deschis cu durata de un an, au
fost constatate două decese şi cazuri izolate de creştere marcată a valorilor transaminazelor
hepatice. Aceste cazuri au apărut la o categorie de pacienţi ce prezentau comorbidităţi
semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu Warota. Într-un cadrul unui al doilea studiu
randomizat în care au fost incluşi 75 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, nu au apărut
cazuri de creştere semnificativă a valorilor transaminazelor hepatice sau decese în timpul
tratamentului cu valsartan.
Hiperkaliemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
18 ani cu boală renală cronică preexistentă.
Profilul de siguranţă, constatat în cadrul studiilor clinice controlate, la pacienţii post-infarct
miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general
observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia de bază a
pacienţilor. RA care au apărut la pacienţii post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă
sunt prezentate mai jos:
Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, inclusiv boala serului
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente
Cu frecvenţă necunoscută
Hiperkaliemie
Creşterea potasemiei, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente
Mai puţin frecvente
Ameţeli, ameţeli posturale
Sincopă, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă
Tulburări vasculare
Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică
Cu frecvenţă necunoscută Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Tuse
Tulburări gastrointestinale
Mai puţin frecvente Greaţă, diaree
Tulburări hepatobiliare
10
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea valorilor testelor privind funcţia
hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Angioedem
Cu frecvenţă necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută Mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţa renală şi disfuncţie renală
Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea
creatininemiei
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Astenie, oboseală
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu valsartan poate provoca hipotensiune arterială severă, care poate determina la
alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.
Tratament
Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea
simptomelor, primordială fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.
Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie
efectuată reechilibrarea hidroelecrolitică.
Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, simpli, codul ATC: C09CA03
Valsartanul este un antagonist activ prin administrare orală, puternic şi specific al receptorului
angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT
1, responsabil
de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după
blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce
pare să contrabalanseze efectul receptorilor AT1.
Valsartan nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorului AT1 şi are o
afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorul AT
1 decât pentru
receptorul AT
2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu blochează
receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având un rol important în
mecanismele de reglare cardiovasculară. Valsartan nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele
de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi inactivează bradikinina. Întrucât nu există
niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este improbabil ca
antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost
comparat cu un inhibitor al ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p
11
< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor al ECA (2,6% faţă de
7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul
tratamentului cu un inhibitor al ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0%
dintre cei trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii
trataţi cu un inhibitor al ECA (p <0,05).
Hipertensiune arterială
Administrarea valsartanului la pacienţii cu hipertenisiune arterială a determinat scăderea
tensiunii arteriale fără modificarea frecvenţei cardiace.
La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv se
instalează în decurs de 2 ore iar reducerea maximă a valorilor tensionale este obţinută după 4-
6 ore. Efectul antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După
administrarea de doze multiple, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în
decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi sunt menţinute
de tratamentul pe termen lung.
În cazul asocierii cu hidroclorotiazida, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a
tensiunii arteriale.
Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu fenomene de rebound al
hipertensiunii arteriale sau cu alte reacţii clinice adverse.
La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce
excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) (Scăderea microalbuminuriei cu valsartan) a comparat tratamentul cu valsartan (80
- 160 mg o dată pe zi) cu tratamentul cu amlodipină (5 - 10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte
reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2
(vârsta medie: 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină:
55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau mare şi cu funcţia renală păstrată
(creatininemie <120 µmol/l). După 24 săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-
24,2 µg/min; IÎ95%: între –40,4 şi -9,1) prin administrare de valsartan şi cu aproximativ 3% (-
1,7 µg/min; IÎ95%: între -5,6 şi 14,9) prin administrare de amlodipină, în pofida faptului că
ratele de reducere a valorilor tensionale au fost similare între cele două grupuri.
Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) (Reducerea proteinuriei de către Diovan) a
examinat, suplimentar, eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi
hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie =
102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a creatininemiei =
80 µmol/l). Pacienţii au fost selectaţi prin randomizare pentru una din cele trei doze de
valsartan (160 mg, 320 mg şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 săptămâni. Scopul
studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 săptămâni, scăderea procentuală a EUA faţă
de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru valsartan 160 mg (IÎ95%: între 22 şi
47%) şi de 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză
de valsartan de 160 - 320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii
hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Infarct miocardic recent
Studiul VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) (Valsartanul în infarctul
miocardic acut) a fost un studiu randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, în care au fost
înrolaţi 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne, simptome sau elemente
radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau de disfuncţie sistolică a ventriculului
stâng (reprezentate printr-o fracţie de ejecţie ≤40% determinată prin ventriculografie cu
radionuclid sau FE ≤ 35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast
ventriculară). În intervalul cuprins între 12 ore şi 10 zile de la instalarea simptomelor de
infarct miocardic, pacienţii au fost incluşi prin randomizare în grupuri cărora li s-a administrat
valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final de
evaluare principal a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.
Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul
miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul
administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii de valsartan plus
12
captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice
suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între
valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă,
sex, rasă, tratamente de fond sau patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în
ceea ce priveşte prelungirea supravieţuirii şi reducerea incidenţei mortalităţii de cauză
cardiovasculară, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului
miocardic, resuscitării în stop cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final
de evaluare secundar compus). Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu
evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte
funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininemiei la 4,2% dintre pacienţii trataţi
cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu
captopril. Întreruperea tratamentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a
intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan
plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct
miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.
Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau
morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate betablocante concomitent cu
asocierea valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie.
Indiferent de tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de
pacienţi căruia i s-a administrat betablocantul, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic
cunoscut al betablocantelor la acest grup de pacienţi s-a menţinut în cadrul acestui studiu
clinic.
Insuficienţă cardiacă
Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul
tratamentului cu valsartan cu cel al administrării de placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi
mortalitatea la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă de clasele II (62%), III (36%) şi IV (2%)
NYHA, ce primeau tratament convenţional, cu o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului
stâng (FEVS) 2,9 cm/m
2.
Tratamentul de bază a inclus inhibitori ECA (93%) diuretice (86%), digoxină (67%) şi
betablocante (36%). Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani.
Valoarea medie a dozei zilnice de valsartan în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg.
Studiul a avut două criterii finale de evaluare principale: mortalitatea indiferent de cauză
(perioada de timp până la deces) şi criteriul compus reprezentat de mortalitate plus
morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită ca
deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare datorată insuficienţei cardiace sau administrarea
intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără
spitalizare.
Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în grupurile la care s-a administrat
valsartan (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu
27,5% (IÎ95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare având ca şi
cauză insuficienţa cardiacă (13,9% faţă de 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea
administrării de placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% pentru
administrarea de placebo faţă de 25,4% pentru grupul de pacienţi la care s-a administrat
tratament cu valsartan) pentru acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un
inhibitor al ECA, un betablocant şi valsartan.
Cele mai mari beneficii în ceea ce priveşte morbiditatea au fost înregistrate la un subgrup de
pacienţi la care nu s-a adminstrat un inhibitor al ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea
indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul administrării de valsartan faţă de
administrarea de placebo, cu 33% (IÎ95%: între -6% şi 58%) (17,3% pentru tratament cu
valsartan faţă de 27,1% pentru administrare de placebo) iar riscul compus reprezentat de
mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru tratament cu
valsartan faţă de 42,5% pentru administrare de placebo). La pacienţii tratati cu un inhibitor al
ECA fără asociere cu betablocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în
cazul administrării valsartanului (21,8%) şi administrării de placebo (22,5%). Riscul compus
reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ95%: între 8%
13
şi 28%), pentru administrare de valsartan comparativ cu administrare de placebo (31,0% faţă
de 36,3%).
În populaţia totală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o
ameliorare semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei
cardiace, ce includ dispnee, oboseală, edeme şi raluri, comparativ cu cei la care s-a administrat
placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin
modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life (Calitatea vieţii la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă), de la momentul iniţial al studiului până la încheierea
acestuia, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Fracţia de ejecţie a crescut
semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, la pacienţii trataţi cu valsartan faţă de cei la
care s-a administrat placebo, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia.
Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea
continuă a telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au
investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor
de angiotensină II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară
sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de
hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de
asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2,
utilizând criterii de evaluare finale cardiovasculare şi criterii privind afectarea renală) este un
studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un
inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost
încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din
cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie,
hipotensiune şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a
administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a patru studii clinice
randomizate, dublu-oarbe, fiind incluşi 561 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18
ani şi 165 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare, alături de
obezitate, au fost cele mai frecvente probleme medicale preexistente care este posibil să fi
contribuit la hipertensiunii arteriale la copiii înscrişi în aceste studii.
14
Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste
În cadrul unui studiu clinic efectuat pe 261 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu greutatea corporală <35 kg li s-au administrat 10 mg, 40 mg
sau 80 mg de valsartan comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari) iar pacienţilor cu
greutatea corporală
≥35 kg li s-au administrat 20 mg, 80 mg şi 160 mg de valsartan
comprimate, zilnic (doze mici, medii şi mari). La sfârşitul celor 2 săptămâni de tratament,
valsartanul a redus valorile tensiunii arteriale sistolice şi diastolice într-un mod dependent de
doză. În general, valsartanul, cu cele trei valori de doze (mici, medii şi mari) a redus
semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8 mm Hg, 10 mm Hg şi, respectiv, 12 mmHg faţă
de momentul iniţial. Pacienţii au fost selectaţi prin randomizare din nou, fie pentru a primi în
continuare aceeaşi doză de valsartan fie pentru a trece pe administrare de placebo. La pacienţii
care au primit în continuare doze medii şi mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică în
momentul în care concentraţia plasmatică a medicamentului era minimă, a fost cu 4 mmHg şi,
respectiv, cu 7 mmHg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La
pacienţii care au primit doze mici de valsartan, tensiunea arterială sistolică în momentul în
care concentraţia plasmatică a medicamentului era minimă, a fost similară cu cea de la
pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În general, efectul antihipertensiv, dependent de
doză, al valsartanului, a fost constant în toate subgrupurile demografice.
În cadrul unui alt studiu clinic care a inclus 300 de copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţii eligibili au fost selectaţi prin randomizare pentru a li se
administra comprimate de valsartan sau de enalapril, timp de 12 săptămâni. Copiilor cu
greutate corporală între ≥18 kg şi <35 kg li s-au administrat valsartan 80 mg sau enalapril
10 mg; celor cu greutate corporală între ≥35 kg şi <80 kg li s-au administrat valsartan 160 mg
sau enalapril 20 mg; cei cu greutate corporală ≥80 kg li s-au administrat valsartan 320 mg sau
enalapril 40 mg. Reducerile valorilor tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la
pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mmHg) (valoare p de non
inferioritate p<0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială
diastolică, cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv
enalapril.
Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani
Au fost efectuate două studii clinice la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, care au
inclus 90 şi, respectiv, 75 de pacienţi. Nu au fost înscrişi în aceste studii copii cu vârsta sub
1 an. În primul studiu, eficacitatea tratamentului cu valsartanul a fost confirmată comparativ
cu administrarea de placebo, dar nu a putut fi demonstrat un răspuns în funcţie de doză. În al
doilea studiu, doze mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii
arteriale, dar relaţia doză-răspuns nu a căpătat semnificaţie statistică iar îmbunătăţirea adusă
de tratament comparativ cu administrare de placebo nu a fost semnificativă. Din cauza acestor
inconsistenţe, valsartan nu este recomandat în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Warota la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţa
cardiacă şi insuficienţa cardiacă după infarctul miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru
informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea pe cale orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice
maxime de valsartan sunt atinse în 2 – 4 ore. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23%.
Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (determinată prin ASC) cu
aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C
max) cu aproximativ 50%, deşi după
aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt
similare pentru grupul cu administrare à-jeun şi pentru cel cu administrare împreună cu
alimente. Totuşi, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a
efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă cu sau fără
alimente.
15
Distribuţie:
La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă
este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o
proporţie importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94 –
97%), îndeosebi de albumina plasmatică.
Metabolizare:
Metabolizarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20%
din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii
scăzute ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest
metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.
Eliminare:
Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α 10 ml/min.). În prezent, nu există experienţă
privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min
şi la cei ce efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartan trebuie utilizat cu precauţie la
aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4,4). Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice şi este improbabil să fie eliminat prin dializă.
Insuficienţa hepatică
Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal în formă
nemodificată. Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară sau moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile
plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Valsartanul nu a fost studiat la pacienţii
cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În cadrul unui studiu ce a inclus 26 de copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani)
cu hipertensiune arterială, cărora li s-a administrat o doză unică de valsartan sub formă de
16
suspensie (valoare medie: între 0,9 şi 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul
(litri/oră/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă de la 1 până la 16 ani şi,
totodată, similar cu cel constatat la adulţii cărora li s-a administrat aceeaşi formă farmaceutică
Insuficienţă renală
Nu a fost studiată utilizarea la copii şi adolescenţi având clearance-ul creatininei 30 ml/min. Funcţia renală şi potasemia trebuie
monitorizate atent (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor
convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, carcinogenitatea.
La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg/zi) în timpul ultimelor
zile de gestaţie şi lactaţie au condus la o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în
greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşarea pavilionului urechii externe şi deschiderea
canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi
zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în
mg/m
2 (calculul ia în considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
Nu au existat efecte ale valsartanului la dozele maxime de testare a fertilităţii şi performanţei
reproductive la şobolanii masculi şi femele (200 mg/kg).
În studiile non-clinice de siguranţă, dozele mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg de
greutate corporală) au provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de
eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi modificări evidente ale hemodinamicii renale
(creştere moderată a ureei plasmatice, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi).
Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până
la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m
2 (calculul ia în
considerare o doză orală de 320 mg/zi şi o greutate corporală de 60 kg).
La maimuţele marmoset, la doze similare, modificările au fost similare dar mai severe, în
special la nivel renal, unde modificările au condus la nefropatie însoţită de creşterea ureei şi a
creatininei. De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale
juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice
a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele
marmoset. La dozele terapeutice de valsartan la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare
renale nu pare a avea nicio relevanţă.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină PH 102
Crospovidonă tip B
Dioxid de siliciu anhidru coloidal
Stearat de magneziu
Învelişul comprimatului:
Hipromeloză (E 464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 8000
17
Oxid galben de fier (E 172)
Oxid roşu de fier (E 172)
Oxid roşu de fier şi Oxid galben de fier (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Warota comprimate sunt ambalate în blistere fabricate din PVC/Aclar ca material de
formare (bază) / folie de aluminiu de 0,025 mm imprimată (ca material de acoperire), care
la rândul lor sunt ambalate în cutii de carton.
Comprimatele sunt disponibile în pachete de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 şi
100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE COMERCIALIZARE
ALKALOID-INT d.o.o.
Šlandrova ulica 4
1231 Ljubljana - Črnuče
Slovenia
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4861/2012/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
4861/2012/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
4861/2012/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
4861/2012/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
4861/2012/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
18
4861/2012/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
4861/2012/07 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
4861/2012/08 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
4861/2012/09 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
4861/2012/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
4861/2012/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
4861/2012/12 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
4862/2012/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
4862/2012/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
4862/2012/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
4862/2012/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
4862/2012/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
4862/2012/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
4862/2012/07 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
4862/2012/08 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
4862/2012/09 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
4862/2012/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
4862/2012/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
4862/2012/12 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
4863/2012/01 – ambalaj cu 7 comprimate filmate
4863/2012/02 – ambalaj cu 10 comprimate filmate
4863/2012/03 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
4863/2012/04 – ambalaj cu 20 comprimate filmate
4863/2012/05 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
4863/2012/06 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
4863/2012/07 – ambalaj cu 50 comprimate filmate
4863/2012/08 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
4863/2012/09 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
4863/2012/10 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
4863/2012/11 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
4863/2012/12 – ambalaj cu 100 comprimate filmate
9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
August 2012
10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
