LEVOFLOXACINA MACLEODS 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacină Macleods 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ
ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levofloxacină 500 mg ca substanţă activă sub formă de hemihidrat
de levofloxacină 512.46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsule, de culoarea piersicii , marcate pe una din feţe cu
"ML" şi "63" pe fiecare parte a liniei mediane şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate f i divizat în două păr ţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
La adul ţii cu infec ţii de severitate redusă sau moderată, Levofloxacina Macleods este indicată pentru
tratamentul următoarelor infec ţii cauzate de microorganisme susceptibile la levofloxacină (vezi pct.
5.1):
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată adecvat conform protocoalelor naţionale şi/sau locale
privind tratamentul infecţiilor căilor respiratorii şi atunci când este considerată neadecvată
utilizarea agenţilor antibacterieni care sunt în general recomandaţi pentru tratamentul iniţial al
acestei infecţii sau când acestea nu au reuşit să elimine infecţia).
• Exacerbări bacteriene acute ale bronşitei cronice (diagnosticată adecvat conform protocoalelor
naţionale şi/sau locale privind tratamentul infecţiilor căilor respiratorii şi atunci când este
considerată neadecvată utilizarea agenţilor antibacterieni care sunt în general recomandaţi
pentru tratamentul iniţial al acestei infecţii sau când ace ştia nu au reuşit să elimine infec ţia).
• Pneumonia dobândită în comunitate (când este considerată neadecvată utilizarea agenţilor
antibacterieni care sunt recomandaţi în general pentru tratamentul iniţial al acestei infecţii)
• Infecţiile complicate ale tractului urinar, inclusiv pielonefr ita
• Prostat ită bacteriană cronică.
• Infecţii ale pielii şi ale ţesuturilor moi.
Înainte de a prescrie Levogloxacină Macleods, trebuie să se consulte ghidurile oficiale privind
utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.
4.2 Doze şi mod de admin istrare
2
Levofloxacina Macleods este administrată o dată sau de două ori pe zi. Doza administrată depinde de
tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea presupusului agent patogen care a provocat boala.
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii ( vezi tabelul de mai jos). La fel ca în cazul
terapiei cu antibiotice în general, administrarea Levofloxacinei Macleods trebuie să fie continuată
minim 48 până la 72 de ore după ce pacientul a devenit afebril sau după c e s-a obţinut dovada
eradicării bacteriene.
Mod de administrare
Levofloxacina Macleods trebuie să fie înghiţită fără sfărâmare şi cu o cantitate suficientă de lichid.
Comprimatele pot fi împărţite la linia mediană pentru a adapta doz a. Pot fi luate în ti mpul meselor sau
între mese. Levofloxacina Macleods trebuie să fie luată cu cel puţin două ore înainte sau după
administrarea sărurilor de fier, antiacizilor şi sucralfatului deoarece se poate produce reducerea
absorbţiei ( vezi pct. 4.5).
Doze
Se pot fac e următoarele scheme de tratament pentru Levofloxacina Macleods:
Doza administrată la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance de creatinină > 50 ml/min)
Indicaţie Regim de doză zilnică (în funcţie
de severitate)
Durata
tratamentului
Sinuzită acută 500 mg o dată pe zi 10 - 14 zile
Exacerbări acute ale bronşitei
cronice
250 până la 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Pneumonie dobândită în
comunitate
500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Infecţiile complicate ale căilor
urinare, inclusiv pielonefrita
250 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Prostata bacteriană cronică. 500 mg o dată pe zi 28 zile
Afecţiuni ale pielii şi ale
ţesuturilor moi
250 mg o dată pe zi sau 500 mg o
dată sau de două ori pe zi.
7 - 14 zile
Grupe speciale de pacienţi
Insufi cienţă renală (clearance al creatininei
50ml/min)
Schemă de tratament
250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h
Clearance al creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg
50-20 ml/min apoi: 125 mg/24 h apoi: 250 mg/24 h apoi: 250 mg/12 h
19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 h apoi: 125 mg/24 h apoi: 125 mg/12 h
< 10 ml/min
(inclusiv hemodializă şi
DPAC) 1
apoi: 125 mg/48 h apoi: 125 mg/24 h apoi: 125 mg/24 h
1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
( DPAC ).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei deoarece levofloxacina nu este metabolizată semnificativ de către
ficat şi este în principal excretată de rinichi.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la persoanele în vârstă cu excepţia recomandărilor impuse de
funcţi a renal ă. ( vezi pct. 4.4).
3
Copii şi adolescenţi
Levofloxacina Macleods este contraindicată la copii şi adolescenţii (cu vârsta mai mică de 18 ani)
( vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Levofloxacina Macleods nu trebuie utilizată:
• la pacienţii hipersensibili la levofloxacină sau la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţi,
• la pacienţii cu epilepsie,
• la pacienţii cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor cauzate de administrarea fluorochinolonelor,
• la copii şi adolescenţii ( cu vârsta mai mică de 18 ani),
• în timpul sarcinii,
• la femeile care alăptează.
4.4 Avertizări şi precauţii de utilizare speciale
În cele mai grave cazuri de pneumonie produsă de un pneumococ, este posibil ca Lexofloxacina
Macleods să nu fie terapia optimă.
Infecţiile nosocomiale produse de P. aeruginosa pot necesita terapie c ombinată.
Tend inită şi ruptura tendoanelor
Tendonita poate apărea în cazuri rare. Cel mai adesea implică tendonul lui Ahile şi poate duce la o
ruptură de tendon. Riscul de tendi nită şi de ruptură de tendon creşte la persoanele în vârstă şi la
pacienţii care folosesc corticosteroizi. Monitorizarea atentă a acestor pacienţi este prin urmare
necesară dacă li se prescrie Levofloxacină Macleods. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze medicul ui în
cazul în care au simptome de tendi nită. Dacă se suspectează apariţia tendinitei, tratamentul cu
Levofloxacină Macleods trebuie să fie oprit imediat şi să se iniţieze tratamentul adecvat pentru
tendonul afectat (de ex. imobilizare).
Patologia asociată cu Clostridium difficile
Diareea, în special dacă este severă, persi stentă şi/sau cu sânge, în timpul sau după tratamentul cu
Levofloxacină Macleods, poate fi simptomatică pentru afecţiunea asociată cu Clostridium difficile, cea
mai gravă formă a colitei pseudomembranoase. Dacă se suspectează colita pseudomebranoasă,
trat amentul cu Levofloxacină Macleods trebuie întrerupt imediat şi pacienţii trebuie să fie trataţi cu
măsuri de susţinere şi terapie specifică, fără întârziere (de ex emplu metronidazol sau vancomicină
administrate pe cale orală). Medicamentele care inhibă per istaltismul sunt contraindicate în această
situaţie clinică.
Pacienţii predispuşi la crize convulsive
Levofloxacina Macleods este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie şi, similar altor
chinolone, trebuie să fie utilizată cu foarte mare atenţie la pacienţii predispuşi la crize convulsive, cum
sunt pacienţii cu leziuni preexistente ale sistemului nervos central, tratament concomitent cu fenbufen
şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare sau cu medicamente care reduc pragul de
apariţie al crizelor convulsive, cum este teofilina (a se vedea secţiunea 4.5). În cazul crizelor
convulsi ve, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţi cu defici t de G -6 -fostat -dehidrogenază
Pacien ţii cu deficite latente sau manifeste de activitate a enzimei glucozo -6 -fostat -dehidrogenază pot fi
predispuşi la reacţii hemolitice atunci când sunt trataţi cu medicamente antibacteriene de tipul
chinolonelor şi de aceea levofloxacina trebui e utilizată cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă ren ală
Deoarece levofloxacina este excretată în principal de rinichi, doza de Levofloxacină Macleods trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală ( vezi pct. 4.2).
4
Reacţii de hipersensibilitate
Levofloxacina poate cauza reacţii de hipersensibilitate grave, potenţial letale (de ex. angioedem până
la şoc anafilactic), ocazional după doza iniţială ( vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat
tratamentul şi să se adeseze medicului curant sau unui medic de urgenţă, care va iniţia măsurile de
urg enţă necesare.
Hipoglicemie
Similar tuturor chinolonelor, a fost raportată hipoglicemia, de obicei la pacienţii diabetici care
utilizează tratament concomitent cu un medicament hipoglicemic oral (de exemplu glibenclamida) sau
cu insulină. La aceşti pacie nţi diabetici, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor glicemiei. (vezi
pct. 4.8).
Prevenirea fotosensibilităţii
Chiar dacă fotosensibilitatea este foarte rară la utilizarea levofloxacinei, se recomandă ca pacienţii să
nu se expună la lumina puternică a soarelui sau la raze UV artificiale (de ex emplu lampă solară, solar)
mai mult decât este necesar, pentru a preveni fotosensibilitatea
Pacienţii trataţi cu medicamente antagoni ste ale vitamin ei K
Din cauza posibilei creşteri ale valorilor testelor de coagulare (PT/INR) şi/sau a sângerării la pacienţii
trataţi cu Levofloxacină Macleods în combinaţie cu un medicament antagonist a l vitamin ei K (de
ex emplu warfarina), testele de coagulare trebuie monitorizate când aceste medicamente sunt
administrate concomitent ( vezi pct. 4.5).
Reac ţii psihotice
Reacţiile psihotice au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv
levofloxacină. În cazuri foarte rare acestea au evoluat către gânduri suicidare şi comportament
autod istructiv - uneori după o singură doză de levofloxacină ( vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul
dezvoltă aceste reacţii, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsurile
adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina este utilizată la pacienţii psihotici sau
la pacienţii cu antecedente de tulburări psihice.
Tulbur ări cardiace
Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la pacienţii
cunoscuţi cu factori de risc pentru prel ungirea intervalului QT cum sunt, de exemplu:
- sindrom congenital de QT prelungit
- utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt cunoscute pentru prelungirea intervalului QT (de
ex emplu antiaritmicele din clasa IA şi III, antidepresivele triciclic e, macrolidele).
- dezechilibrul hidroelectrolitic necorectat (de exemplu hipocalemia, hipomagnezamia)
- persoanele în vârstă
- tulburări cardiace (de ex emplu insuficienţa cardiacă, infarctul miocardic, bradicardia)
- pacien ţii vârstnici ş i femeile pot fi mai sensibili la medicamente care prelungesc QT. De aceea, este
necesar ă pruden ţă atunci când se utilizeaz fluorochinolone, inclusiv levofloxacină , la acest grup de
populatie (v ezi pct. 4.2, 4.5, 4.8 şi 4.9)
Neuropatia periferică
Neuropatia peri ferică senzitivă şi sen zitivo-motorie a fost raportată la pacienţii cărora li se
administrează fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, debutul tulburării fiind rapid. Levofloxacina
trebuie întreruptă dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie pentru a împiedica apariţia unei
afecţiuni ireversibile.
Substanţe opioide
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, identificarea substanţelor opioide în urină poate da rezultate fals
pozitive. Poate fi necesar ă confirm area testelor de screening pozitive pentru substanţe opioide printr-o
metodă mai specifică.
5
Tulburări hepatobiliare
Cazurile de necroză hepatică până la insuficienţă hepatică ce pune viaţa în pericol au fost raportate la
utilizarea levofloxacinei, în principal la pacienţii cu afecţiuni de fond sev ere, de exemplu sepsis ( vezi
pct. 4.8). Pacienţii trebuie informaţi să întrerupă tratamentul şi să -şi contacteze imediat medicul dacă
apar semne şi simptome de afecţiune hepatică cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit
sau abdomen sensib il.
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină ( SAMR)
Este cu precădere posibil ca S. aureus rezistent la meticilină să posede o corezistenţă la
fluorochinolone, inclusiv levofloxacină. Prin urmare levofloxacina nu este recomandată pentru
tratamentul infecţiilor cunoscute sau suspectate cu SA MR decât dacă rezultatele de laborator au
confirmat susceptibilitatea organismului la levofloxacină ( vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiunea cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levofloxacinei Macleods
Sărurile de fier, antiacizii cu conţinut de magneziu sau aluminiu
C ând sunt administrat e săruri de fier sau antiacizi cu conţinut de magneziu sau aluminiu concomitent
cu comprimatele de Levofloxacin Macleods, a bsorbţia levofl oxacinei este semnificativ redusă. Se
recomandă ca medicamentele care conţin cationi divalenţi sau trivalenţi, cum sunt sărurile de fier sau
antiacizii c e conţin magneziu sau aluminiu să nu fie administrate cu 2 ore înainte sau după
administrarea Levofloxa cinei Macleods (vezi pct. 4.2). Nu s -a constatat nicio interacţiune cu
carbonatul de calciu.
Sucralfat
Biodisponibilitatea Levofloxacinei Macleods este semnificativ redusă atunci când este administrată
concomitent cu sucralfatul. Dacă pacientul ui trebuie să i se administreze şi sucralfat şi Levofloxacină,
este de preferat să se administreze sucralfatul cu 2 ore înainte de administrarea Levofloxacinei
Macleods ( vezi pct.4.2).
Teofilina, fenbufenul sau medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene similare
Î n urma desfăşurării unui studiu clinic , nu s-au constatat interacţiuni farmacocinetice ale
levofloxacinei cu teofilina . P oate interveni o reducere pronunţată a pragului de apariţie al crizelor
convulsive atunci când chinolonele sunt administrate concomite nt cu teofilina, medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene sau al te medicamente care reduc pragul de apariţie al crizelor
convulsive.
Concentraţiile de Levofloxacină au fost cu aproximativ 13 % mai mari în cazul administrării
concomitente cu fenbufenului decât administrată în monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
În elimin area levofloxacinei , administrarea de p robenecidul şi cimetidina a re un efect semnificativ
statistic . Clearance- ul renal al levofloxacinei a fost redus în cazul administrării de cimetidină (24 %)
şi de probenecid (34 %). Acest lucru se datorează faptului că ambele medicamente pot bloca secreţia
tubulară renală de levofloxacină. La dozele testate în studiu, diferenţele cinetice semnificative statistic
sunt puţin probabile pentru a avea relevanţă clinică.
Este necesară precauţie atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală cum sunt probenecid şi cimetidină, în special la pacienţii cu
deficienţe renale.
Alte informa ţii r elevante
Studiile clinice de farmacologie au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost modificată în
nicio măsură relevantă clinic atunci când aceasta a fost administrată împreună cu medicamentele
următoare: carbonat de calciu, digoxin, glibencla midă, ranitidină.
Efectul Levofloxacinei Macleods asupra altor medicamente
6
Ciclosporin a
Timpul de înjumătăţire al ciclosporinei a crescut cu 33 % în cazul administr ării concomitent e cu
levofloxacină. În cazul administrării concomitente a acestor medicame nte, concentraţia plasmatică a
ciclosporinei trebuie să fie monitorizată.
Antagonişti de vitamina K
Levofloxacina, ca şi alte fluorochinolone, trebuie s ă fie utilizat cu prudenţă la pacienţii trata ţi cu
medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, de exemplu,
- Antiaritmice clasa IA (de exemplu, chinidin ă, hidrochinidin ă, disopiramidă )
- Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaron ă, sotalol, dofetilid ă, ibutilid ă)
- Antipsihotice (de exemplu fenotiazine, pimozidă , sertindol, haloperidol, sultopridă)
- Agenti triciclice antidepresive
- Macrolidele (vezi pct. 4.4).
Medicamentele cunoscute ca prelungind intervalul QT
L a pacienţii care primesc medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QT , Levofloxacina, ca şi
alte fluorochinolone, trebuie să fie admi nistrată cu atenţie (de ex emplu antiaritmicele din clasa IA şi
III, antidepresivele triciclice, macrolidele). ( vezi pct. 4.4).
Alte forme de interacţ iune
Mesele
Nu există interacţiune relevantă clinic cu alimentele. Levofloxacina Macleods poate fi aşada r
administrată indiferent de prezenţa alimentelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
În studii non -clinice, levofloxacina nu a arătat niciun efect asupra fertilităţii ( vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă levofloxacina are un efect asupr a fertilităţii umane.
Sarcina
Nu există date în ceea ce priveşte administrarea levofloxacinei la femeile gravide. Studiile la animale
nu au indicat efecte periculoase directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei
reproductive (vez i pct. 5.3). La animalele tinere şi fetuşii expuşi la chinolone, au fost observate efecte
asupra cartila jului imatur; prin urmare, nu se poate exclude posibilitatea că medicamentul ar putea
cauza lezarea cartilagiului articular la organismul uman imatur/fă t (vezi pct. 5.3). Produsul este prin
urmare contraindicat în timpul sarcinii ( vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu există suficiente informaţii în ceea ce priveşte excreţia levofloxacinei în laptele uman şi/sau
animal. În absenţa acestor date şi având în vedere riscul potenţial de leziuni articulare, levofloxacina
este contraindicată în timpul alăptării ( vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele efecte nedorite (de ex emplu ameţeală/vertigo, oboseală, tulb urări de vedere) pot influenţa
capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona şi prin urmare pot constitui un risc în situaţii
în care aceste abilităţi sunt de o importanţă specială (de ex emplu la conducerea unei maşini sau
acţionarea unui uti laj).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile oferite mai jos se bazează pe date din studii clinice la care au participat mai mult de 5.000
de pacienţi şi o experienţă extinsă după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt descrise conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe de mai jos.
7
Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
<1/10), puţin frecvente ( ≥
1/1000, ≤ 1/100), rare ( ≥1/10000, ≤1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimat ă din datele disponibile).
În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Puţin fr ecvente: Infecţie fungică (şi proliferarea altor microorganisme rezistente)
Tulburări hematologice şi limfatice
Puţin frecvente: Leucopenie, eosinofilie
Rare: Trombocitopenie, neutropenie
Foarte rare: Agranulocitoză
Cu frecvenţă necunoscută : Pancitopenie, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: Şoc anafilactic ( vezi pct. 4.4).
Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea uneori chiar după prima doză
Cu frecvenţă necunoscută : Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Puţin frecvente: Anorexie
Foarte rare: Hipoglicemie, în special la pacienţii diabetici ( vezi pct. 4.4)
Tulburări psihiatrice
Puţin frecvente: Insomie, nervozitate
Rare: Tulburare psihotică, depresie, stare de confuzie, ag itaţie, anxietate
Foarte rare: Reacţii psihotice cu comportament autodistructiv, inclusiv ideaţie sau acţiuni suicidare
( vezi pct. 4.4), halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Puţin frecvente: Ameţeală, cefalee, somnolenţă
Rare: Convulsii, tremur, paraestezie,
Foarte rare: neuropatie periferică senzorială sau senzomotorie, disgeuzie, inclusiv ageuzie, parosmie,
inclusiv anosmie
Tulburări oculare
Foarte rare: Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Puţin frecvente: Vertigo
Foarte rare: Probleme auditive
Cu frecvenţă necunoscută : Tinitus
Tulburări cardiace
Rare: Tahicardie
Cu frecven ţă necunoscut ă: Aritmie ventricular ă şi torsada vârfurilor (raportat ă în special la pacien ţii
cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT) , prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct.
4.4 şi 4.9).
Tulburări vasculare
Frecvente: Flebită
Rare: Hipotensiune
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: Bronhospasm, dispnee
8
Foarte rare: Pneumonită alergică
Tulburări gastroint estinale
Frecvente: Diaree, greaţă
Puţin frecvente: Vomă, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă, constipaţie
Rare: Diaree hemoragică care în cazuri foarte rare poate indica o enterocolită, inclusiv colită
pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare
Fr ecvente: Creştere a valorilor enzimelor hepatice (ALT/AST, alcalin -fosfataza, GGT)
Puţin frecvente: Creştere a bilirubinemiei
Foarte rare: Hepatită
Cu frecvenţă necunoscută : Icter şi leziuni grave ale ficatului, inclusiv cazuri cu insuficienţă hepatică
acută, au fost raportate la utilizarea levofloxacinei, în principal la pacienţii cu patologie preexistentă
gravă (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie , prurit
Rare: Urticarie
Foarte rare: Angioedem , reacţie de fotosensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută : Necroliza epidermică toxică, sindromul Stevens -Johnson, eritrem
multiform, hiperhidroză
Reacţiile mucocutanate pot apărea uneori chiar după prima doză
Afecţiuni musculo- scheletice şi ale ţesutu lui conjunctiv
Rare: Afecţiuni la nivelul tendoanelor ( vezi pct. 4.4), inclusiv tendinită (de ex emplu tendonul lui
Ahile), artralgie, mialgie
Foarte rare: Ruptură de tendon ( vezi pct. 4.4). Acest ă reacţie adversă poate apărea în 48 de ore de la
începerea tratamentului şi poate fi bilateral, cu slăbiciune musculară care poate fi de o importanţă
specială la pacienţii cu miastenie gravis
Cu frecvenţă necunoscută : Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Puţin frecvente: Creşterea creatininemiei
Foarte rare: Insuficienţă renală acută (de ex emplu din cauza nefritei interstiţiale)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Puţin frecvente: Astenia
Foarte rare: Pirexia
Cu frecvenţă necunoscută : Durere (inclusiv durere de spate, piept şi extremităţi)
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea fluorochinolonei cuprind:
• simptome extrapiramidale şi alte tulburări ale coordonării musculare,
• vasculită de hipersensibilitate,
• atacuri de porfirie la p acienţii cu porfirie.
4.9 Supradoz aj
Conform studiilor de toxicitate la animale sau studiilor clinice farmacologice realizate cu doze supra-
terapeutice, cele mai importante semne care se aşteaptă după supradozaj acut cu Levofloxacină
Macleods sunt simpto me a nivelul sistemului nervos central cum sunt confuzia, ameţeala, pierderea
cunoştinţei şi crize convulsive, creşterea intervalului QT, dar şi reacţii gastrointestinale cum sunt
greaţa şi eroziuni ale mucoaselor.
În caz de supradoz aj, trebuie să fie implementat tratamentul simptomatic. Trebuie să se realizeze
monitorizarea ECG deoarece există posibilitatea prelungirii intervalului QT. Pot fi utilizaţi antiacizii
pentru protecţia mucoasei gastrice. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD nu sunt
eficiente în eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene chinolon ice, fluorochinolone
Cod ATC: J01MA12
Levofloxacina este u n medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este
enantiomerul racemic S (-) al substanţei racemice, ofloxacină.
Mecanism de acţiune
În calitate de medicament antibacterian de tip fluorochinolon ic, levofloxacina acţionează la niv elul
complexului ADN -ADN -girază şi topoizomerază IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul de activitate bactericidă a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) sau aria de sub curb a concentraţiei plasmatic e în funcţie de timp (ASC) şi
concentraţia minimă inhibitoare ( CMI).
Mecanism de rezistenţă
M ecanism ul principal de rezistenţă este cauzat de o mutaţi e gyr -A . In vitro , există o rezistenţă
încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.
Din cauz a mecanismului de acţiune, nu există în general rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi
alte clase de medicamente antibacterien e.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, prin separarea organismelor
suscept ibile de cele intermediar susceptibile şi separarea oraganismelor intermediar susceptibile de
cele rezistente sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valorile critice ale CMI pentru levofloxacină recomandate de EUCAST (2009-04-07) :
Patogen Susceptibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤ 2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ≤ 1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae M.catarrhalis 2 ≤ 1 mg/l >1 mg/l
Valori critice nelegate de specii3 ≤ 1 mg/l >2 mg/l 1 valoarea critică S/I a crescut de la 1,0 la 2,0 pentru a evita divizarea distribuţiei CMI de tip
sălbatic. Valorile critice sunt legate de terapia cu doz e mari . 2 Tulpinile cu valori le CMI peste concentraţiile critic e S/I sunt foarte rare sau nu sun t încă
raportate. Testele de identificare şi de susceptibilitate antimicrobiană pe orice izolate de
acest fel trebuie repetate şi în cazul în care rezultatul este confirmat, izolatul trebuie trimis
la un laborator de referinţă.
3 Valorile critice care nu depind de speci e au fost determinate în principal pe baza datelor de
farmacocinetic ă/farmacodinamic ă şi sunt independente de distribuţiile CMI ale anumitor
specii. Acestea sunt destinate numai pentru specii le pentru care nu au fost alocate valor i
critic e c u specificitate de specie şi nu sunt destinate utilizării în cazul speciilor pentru care
nu se recomand ă testarea sensibilităţii sau pentru care nu există dovezi suficiente că specia
respectivă este o ţintă bună (Enterococcus, Neisseria, bacteriile anaerobe gram-negative)
10
Spectrul antibacterian
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile locale cu
privire la rezistenţă sunt de dorit, mai ales atunci când trebuie tratate infecţii severe. În funcţie de
necesităţi, trebuie solicitat sfatul exper tului atunci când prevalenţa locală a rezistenţei pune la îndoială
utilizarea medicamentului , cel puţin la anumite tipuri de infecţii .
Specii susceptibile în mod obi şnuit
Bacterii aerobe gram -pozitive
Staphylococcus aureus* suscetibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, grupele C ş i G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Bacterii aerobe gram -negative
Burkholderia cepacia$
Eikenella corrodens
Haemo philus influenzae *
Haemophilus para- influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis *
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae *
Chla mydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila*
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe gram-pozitive
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus coagulase spp
Bacterii aerobe gram -negative
Acinetobacter baumannii *
11
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli *
Morganella mor ganii *
Proteus mirabilis *
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa*
Serratia marcescens *
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus$
Bacteroides thetaiotamicron$
Bacteroides vulgatus$
Clostridium difficile$
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru bacterii sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ sensibilitate intermediară naturală
Alte informa ţii
Infecţiile nosocomiale provocate de P. aeruginosa pot necesita terapie combinată
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet , concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă în decurs de 1 oră . Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100 %.
Alimentele au o influenţă mică asupra absorbţiei de levofloxacină .
Distribuţia
Aproximativ 30 - 40 % din levofloxacină este legată de protein ele plasmatice. Doz e repetate de
levofloxacină 500 mg o dată pe zi a u demonstrat acumulare neglijabil ă. Există o acumulare modestă,
dar predictibilă de levofloxaci nă la doze de 500 mg de două ori pe zi. Starea de echilibru este atinsă
după 3 zile.
Pătrunderea în ţesuturi le şi fluide le organismului
Pătrunderea în mucoasa bronşică şi lichide interstiţiale epiteliale (LIE)
Concentraţiile maxime ale levofloxacin ei în mucoasa bron şică şi în lichidele interstiţiale după o doză
de 500 mg pe cale orală au fost de 8,3 μg/g şi respectiv 10,8 μg/ml. Acestea au fos t atinse în
aproximativ o oră după administrare.
Pătrunderea în ţesutul pulmonar
Concentraţiile maxime de levofloxacină în ţesutul pulmonar după o doză de 500 mg pe cale orală au
fost de aproximativ 11,3 μg/g şi au fost atinse la 4- 6 ore după administrare. Concentraţiile din plămâni
le depăş esc semnificativ pe cele plasmatice.
Pătrunderea în lichidul bulos
Concentr aţiile maxime de levofloxacină în lichidul bulos, după administrarea unei doze de 500 mg în
una sau două prize zilnice timp de 3 zile, au fost de 4,0 respectiv 6,7 μg/ml şi au fost atinse în 2 - 4 ore
de la administrare .
12
Pătrunderea în lichidul cefalorahi dian
Levofloxacina prezintă o slabă pătrundere în lichidul cefalorahidian .
Pătrunderea în ţesutul prostatic
C oncentraţiile medii de levofloxacină în ţesutul prostatic după administrărea a 500 mg levofloxacină
pe cale orală , o dată pe zi , timp de trei zil e, au fost de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g şi respectiv 2,0 µg/g la 2 ore,
6 ore respectiv 24 de ore de la administrare ; raportul mediu concentraţie în prostată/ concentraţie
plasm atică a fost 1,84.
Concentraţia în urină
Concentraţiile medii în urină la 8 - 12 ore de la administrarea orală a unei doze unice de levofloxacină
150 mg, 300 mg sau 500 mg au fost de 44 mg/l, 91 mg/l şi respectiv 200 mg/l.
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată într -o măsură foarte mică, metaboliţii fiind desmetil -levofloxacina şi
l evofloxacina oxid de azot. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5 % din doza excretată în urină.
Levofloxacina este stereotehnic stabilă şi nu suferă inversiune chirală.
Eliminarea
După administr area oral ă şi intravenoas ă a levofloxacinei, aceasta se elimină r elativ lent din plasmă
( timpul de înjumătăţire plasmatice este de 6 - 8 ore). Excreţia se face, în principal , pe cale renală ( peste
85% din doza administrată).
Nu există diferenţe majore în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei atunci când este
administr ată oral sau intraveno s, ceea ce sugerează ca administrările orală şi intravernoasă să fie
interschimbabile .
Liniaritatea
Levofloxacina respectă farmacocinetica liniară într-un interval cuprins între 50 şi 600 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renal ă
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu scăderea funcţiei
renale, scad eliminarea şi clearance-ul, iar timp ul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cre şte
conform tabelului de mai jos:
Clcr [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80
ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [h] 35 27 9
Pacienţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei între subiecţii
tineri şi vârstnici , cu excepţia celor asociate cu diferenţe ale clearance-ului creatinin ei.
Diferenţe legate de sex
Analiz e separat e la pacienţi de sex masculin, respectiv feminin demonstrează diferenţe mici până la
nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. A ceste diferenţe între sexe nu s-au dov edit a avea
relevanţă cli nică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor cu doz e repetate , observaţiile frecvente au inclus reducerea consumului alimentar şi
modificări minore ale parametrilor hematoligici şi biochimici la doze de 200 mg/kg/zi la şobolan şi
greută tea corpora lă redusă, salivaţie , diaree şi scăderea pH-ului urinar la doze de 100 mg/kg/zi la
maimuţă.
Levofloxacina nu a avut efect asupra fertilităţii sau performanţei reproduc tive şi nu a avut efect
teratogen la şobolan. La iepure, levofloxacina nu a avut efect asupra fertilităţii, nu a fost teratogenă şi
13
singurul efect al acesteia asupra fătului a fost doar de amânare a maturării, la doze care determină
toxicitate maternă.
Levofloxacina a indus aberaţii cromozomiale în celulele pulmonare ale hamsterului ch inezesc în vitro,
sau la doze mai mari de 100 micrograme/ml. Totuşi, levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic
într -o serie de alte studii in vitro şi in vivo ş i nu a fost observat ă nicio indicaţie a potenţial ului
carcinogen .
Studiile la şoarece du pă administrarea atât oral ă cât şi intravenoas ă au arătat că levofloxacina are
activitate f ototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic
într -ul test privind fotomutagenitatea şi a redus dezvoltarea tumor ală într -un test privind
fotocar cinogenitatea.
Toxicitatea la nivelul articulaţiilor
Împreună cu alte fl uorochinolone, levofloxacina a prezentat efecte asupra cartilagiilor ( formare de
vezicule şi cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste constatări au fost mai evident e la animalele tinere; de
aceea, ac estă reacţie adversă impune precauţie specială la copii şi adolescenţi . La câinii tineri, efectele
asupra cartila jului artic ular (formarea de vezicule, eroziunea, formarea de adâncituri şi/sau cavit ăţi) au
fost observate după administrarea orală repetată timp de 7 zile în doze de mai mult 10 mg/kg/zi şi la
doze de 40 mg/kg/zi la animale de 4 luni şi 13 luni. La şobolanii de 4 săptămâni, după administrarea
orală repetată a levofloxacinei timp de 7 zile, a fost observată tox icitate la nivelul cartila jelor la doze
de 300 mg/kg/ zi şi mai mari; nu au fost totuşi observate anomalii după administrarea intravenoasă
repetată timp de 2 săptămâni în doze de până la 160 mg/kg/zi.
6. PARTICULARITĂŢI PARMACEUTICE
6.1 Lista de excipien ţi
Nucleu
Celuloză microcristalină,
Crospovidonă (tip A)
Hipromeloză (15 cP)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (6 cP) ( E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80 ( E433)
Oxid galben de fier (E172)
Oxid roşu de fier (E172)
6.2 Incompat ibilităţi
Nu se aplică
6.3 Perioada de valabilitate
24 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14
Levofloxacina Macleods este disponibilă în bliste re din PVC transparent cu înveliş de PVDC –
aluminiu conţ inând 5 sau 10 comprimate.
Un blister în fiecare cutie
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
O linie de separar e permite adaptarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală .
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. POSESORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Macleods Pharma UK Limited
Wynyard Par k House,
Wynyard Avenue,
Wynyard, Billingham,
TS22 5TB,Marea Britanie
8. NUMĂR(E) AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ
4925/2012/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
AUGUST 2012
10. DATA DE REVIZUIRE A TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levofloxacină Macleods 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ
ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine levofloxacină 500 mg ca substanţă activă sub formă de hemihidrat
de levofloxacină 512.46 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, în formă de capsule, de culoarea piersicii , marcate pe una din feţe cu
"ML" şi "63" pe fiecare parte a liniei mediane şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate f i divizat în două păr ţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
La adul ţii cu infec ţii de severitate redusă sau moderată, Levofloxacina Macleods este indicată pentru
tratamentul următoarelor infec ţii cauzate de microorganisme susceptibile la levofloxacină (vezi pct.
5.1):
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată adecvat conform protocoalelor naţionale şi/sau locale
privind tratamentul infecţiilor căilor respiratorii şi atunci când este considerată neadecvată
utilizarea agenţilor antibacterieni care sunt în general recomandaţi pentru tratamentul iniţial al
acestei infecţii sau când acestea nu au reuşit să elimine infecţia).
• Exacerbări bacteriene acute ale bronşitei cronice (diagnosticată adecvat conform protocoalelor
naţionale şi/sau locale privind tratamentul infecţiilor căilor respiratorii şi atunci când este
considerată neadecvată utilizarea agenţilor antibacterieni care sunt în general recomandaţi
pentru tratamentul iniţial al acestei infecţii sau când ace ştia nu au reuşit să elimine infec ţia).
• Pneumonia dobândită în comunitate (când este considerată neadecvată utilizarea agenţilor
antibacterieni care sunt recomandaţi în general pentru tratamentul iniţial al acestei infecţii)
• Infecţiile complicate ale tractului urinar, inclusiv pielonefr ita
• Prostat ită bacteriană cronică.
• Infecţii ale pielii şi ale ţesuturilor moi.
Înainte de a prescrie Levogloxacină Macleods, trebuie să se consulte ghidurile oficiale privind
utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.
4.2 Doze şi mod de admin istrare
2
Levofloxacina Macleods este administrată o dată sau de două ori pe zi. Doza administrată depinde de
tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea presupusului agent patogen care a provocat boala.
Durata tratamentului
Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii ( vezi tabelul de mai jos). La fel ca în cazul
terapiei cu antibiotice în general, administrarea Levofloxacinei Macleods trebuie să fie continuată
minim 48 până la 72 de ore după ce pacientul a devenit afebril sau după c e s-a obţinut dovada
eradicării bacteriene.
Mod de administrare
Levofloxacina Macleods trebuie să fie înghiţită fără sfărâmare şi cu o cantitate suficientă de lichid.
Comprimatele pot fi împărţite la linia mediană pentru a adapta doz a. Pot fi luate în ti mpul meselor sau
între mese. Levofloxacina Macleods trebuie să fie luată cu cel puţin două ore înainte sau după
administrarea sărurilor de fier, antiacizilor şi sucralfatului deoarece se poate produce reducerea
absorbţiei ( vezi pct. 4.5).
Doze
Se pot fac e următoarele scheme de tratament pentru Levofloxacina Macleods:
Doza administrată la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance de creatinină > 50 ml/min)
Indicaţie Regim de doză zilnică (în funcţie
de severitate)
Durata
tratamentului
Sinuzită acută 500 mg o dată pe zi 10 - 14 zile
Exacerbări acute ale bronşitei
cronice
250 până la 500 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Pneumonie dobândită în
comunitate
500 mg o dată sau de două ori pe zi 7 - 14 zile
Infecţiile complicate ale căilor
urinare, inclusiv pielonefrita
250 mg o dată pe zi 7 - 10 zile
Prostata bacteriană cronică. 500 mg o dată pe zi 28 zile
Afecţiuni ale pielii şi ale
ţesuturilor moi
250 mg o dată pe zi sau 500 mg o
dată sau de două ori pe zi.
7 - 14 zile
Grupe speciale de pacienţi
Insufi cienţă renală (clearance al creatininei
50ml/min)
Schemă de tratament
250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h
Clearance al creatininei prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg
50-20 ml/min apoi: 125 mg/24 h apoi: 250 mg/24 h apoi: 250 mg/12 h
19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 h apoi: 125 mg/24 h apoi: 125 mg/12 h
< 10 ml/min
(inclusiv hemodializă şi
DPAC) 1
apoi: 125 mg/48 h apoi: 125 mg/24 h apoi: 125 mg/24 h
1 Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă
( DPAC ).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei deoarece levofloxacina nu este metabolizată semnificativ de către
ficat şi este în principal excretată de rinichi.
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la persoanele în vârstă cu excepţia recomandărilor impuse de
funcţi a renal ă. ( vezi pct. 4.4).
3
Copii şi adolescenţi
Levofloxacina Macleods este contraindicată la copii şi adolescenţii (cu vârsta mai mică de 18 ani)
( vezi pct. 4.3).
4.3 Contraindicaţii
Levofloxacina Macleods nu trebuie utilizată:
• la pacienţii hipersensibili la levofloxacină sau la alte chinolone sau la oricare dintre excipienţi,
• la pacienţii cu epilepsie,
• la pacienţii cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor cauzate de administrarea fluorochinolonelor,
• la copii şi adolescenţii ( cu vârsta mai mică de 18 ani),
• în timpul sarcinii,
• la femeile care alăptează.
4.4 Avertizări şi precauţii de utilizare speciale
În cele mai grave cazuri de pneumonie produsă de un pneumococ, este posibil ca Lexofloxacina
Macleods să nu fie terapia optimă.
Infecţiile nosocomiale produse de P. aeruginosa pot necesita terapie c ombinată.
Tend inită şi ruptura tendoanelor
Tendonita poate apărea în cazuri rare. Cel mai adesea implică tendonul lui Ahile şi poate duce la o
ruptură de tendon. Riscul de tendi nită şi de ruptură de tendon creşte la persoanele în vârstă şi la
pacienţii care folosesc corticosteroizi. Monitorizarea atentă a acestor pacienţi este prin urmare
necesară dacă li se prescrie Levofloxacină Macleods. Toţi pacienţii trebuie să se adreseze medicul ui în
cazul în care au simptome de tendi nită. Dacă se suspectează apariţia tendinitei, tratamentul cu
Levofloxacină Macleods trebuie să fie oprit imediat şi să se iniţieze tratamentul adecvat pentru
tendonul afectat (de ex. imobilizare).
Patologia asociată cu Clostridium difficile
Diareea, în special dacă este severă, persi stentă şi/sau cu sânge, în timpul sau după tratamentul cu
Levofloxacină Macleods, poate fi simptomatică pentru afecţiunea asociată cu Clostridium difficile, cea
mai gravă formă a colitei pseudomembranoase. Dacă se suspectează colita pseudomebranoasă,
trat amentul cu Levofloxacină Macleods trebuie întrerupt imediat şi pacienţii trebuie să fie trataţi cu
măsuri de susţinere şi terapie specifică, fără întârziere (de ex emplu metronidazol sau vancomicină
administrate pe cale orală). Medicamentele care inhibă per istaltismul sunt contraindicate în această
situaţie clinică.
Pacienţii predispuşi la crize convulsive
Levofloxacina Macleods este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie şi, similar altor
chinolone, trebuie să fie utilizată cu foarte mare atenţie la pacienţii predispuşi la crize convulsive, cum
sunt pacienţii cu leziuni preexistente ale sistemului nervos central, tratament concomitent cu fenbufen
şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare sau cu medicamente care reduc pragul de
apariţie al crizelor convulsive, cum este teofilina (a se vedea secţiunea 4.5). În cazul crizelor
convulsi ve, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt.
Pacienţi cu defici t de G -6 -fostat -dehidrogenază
Pacien ţii cu deficite latente sau manifeste de activitate a enzimei glucozo -6 -fostat -dehidrogenază pot fi
predispuşi la reacţii hemolitice atunci când sunt trataţi cu medicamente antibacteriene de tipul
chinolonelor şi de aceea levofloxacina trebui e utilizată cu atenţie.
Pacienţi cu insuficienţă ren ală
Deoarece levofloxacina este excretată în principal de rinichi, doza de Levofloxacină Macleods trebuie
ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală ( vezi pct. 4.2).
4
Reacţii de hipersensibilitate
Levofloxacina poate cauza reacţii de hipersensibilitate grave, potenţial letale (de ex. angioedem până
la şoc anafilactic), ocazional după doza iniţială ( vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat
tratamentul şi să se adeseze medicului curant sau unui medic de urgenţă, care va iniţia măsurile de
urg enţă necesare.
Hipoglicemie
Similar tuturor chinolonelor, a fost raportată hipoglicemia, de obicei la pacienţii diabetici care
utilizează tratament concomitent cu un medicament hipoglicemic oral (de exemplu glibenclamida) sau
cu insulină. La aceşti pacie nţi diabetici, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor glicemiei. (vezi
pct. 4.8).
Prevenirea fotosensibilităţii
Chiar dacă fotosensibilitatea este foarte rară la utilizarea levofloxacinei, se recomandă ca pacienţii să
nu se expună la lumina puternică a soarelui sau la raze UV artificiale (de ex emplu lampă solară, solar)
mai mult decât este necesar, pentru a preveni fotosensibilitatea
Pacienţii trataţi cu medicamente antagoni ste ale vitamin ei K
Din cauza posibilei creşteri ale valorilor testelor de coagulare (PT/INR) şi/sau a sângerării la pacienţii
trataţi cu Levofloxacină Macleods în combinaţie cu un medicament antagonist a l vitamin ei K (de
ex emplu warfarina), testele de coagulare trebuie monitorizate când aceste medicamente sunt
administrate concomitent ( vezi pct. 4.5).
Reac ţii psihotice
Reacţiile psihotice au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv
levofloxacină. În cazuri foarte rare acestea au evoluat către gânduri suicidare şi comportament
autod istructiv - uneori după o singură doză de levofloxacină ( vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul
dezvoltă aceste reacţii, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsurile
adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina este utilizată la pacienţii psihotici sau
la pacienţii cu antecedente de tulburări psihice.
Tulbur ări cardiace
Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la pacienţii
cunoscuţi cu factori de risc pentru prel ungirea intervalului QT cum sunt, de exemplu:
- sindrom congenital de QT prelungit
- utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt cunoscute pentru prelungirea intervalului QT (de
ex emplu antiaritmicele din clasa IA şi III, antidepresivele triciclic e, macrolidele).
- dezechilibrul hidroelectrolitic necorectat (de exemplu hipocalemia, hipomagnezamia)
- persoanele în vârstă
- tulburări cardiace (de ex emplu insuficienţa cardiacă, infarctul miocardic, bradicardia)
- pacien ţii vârstnici ş i femeile pot fi mai sensibili la medicamente care prelungesc QT. De aceea, este
necesar ă pruden ţă atunci când se utilizeaz fluorochinolone, inclusiv levofloxacină , la acest grup de
populatie (v ezi pct. 4.2, 4.5, 4.8 şi 4.9)
Neuropatia periferică
Neuropatia peri ferică senzitivă şi sen zitivo-motorie a fost raportată la pacienţii cărora li se
administrează fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, debutul tulburării fiind rapid. Levofloxacina
trebuie întreruptă dacă pacientul prezintă simptome de neuropatie pentru a împiedica apariţia unei
afecţiuni ireversibile.
Substanţe opioide
La pacienţii trataţi cu levofloxacină, identificarea substanţelor opioide în urină poate da rezultate fals
pozitive. Poate fi necesar ă confirm area testelor de screening pozitive pentru substanţe opioide printr-o
metodă mai specifică.
5
Tulburări hepatobiliare
Cazurile de necroză hepatică până la insuficienţă hepatică ce pune viaţa în pericol au fost raportate la
utilizarea levofloxacinei, în principal la pacienţii cu afecţiuni de fond sev ere, de exemplu sepsis ( vezi
pct. 4.8). Pacienţii trebuie informaţi să întrerupă tratamentul şi să -şi contacteze imediat medicul dacă
apar semne şi simptome de afecţiune hepatică cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit
sau abdomen sensib il.
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină ( SAMR)
Este cu precădere posibil ca S. aureus rezistent la meticilină să posede o corezistenţă la
fluorochinolone, inclusiv levofloxacină. Prin urmare levofloxacina nu este recomandată pentru
tratamentul infecţiilor cunoscute sau suspectate cu SA MR decât dacă rezultatele de laborator au
confirmat susceptibilitatea organismului la levofloxacină ( vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiunea cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul altor medicamente asupra Levofloxacinei Macleods
Sărurile de fier, antiacizii cu conţinut de magneziu sau aluminiu
C ând sunt administrat e săruri de fier sau antiacizi cu conţinut de magneziu sau aluminiu concomitent
cu comprimatele de Levofloxacin Macleods, a bsorbţia levofl oxacinei este semnificativ redusă. Se
recomandă ca medicamentele care conţin cationi divalenţi sau trivalenţi, cum sunt sărurile de fier sau
antiacizii c e conţin magneziu sau aluminiu să nu fie administrate cu 2 ore înainte sau după
administrarea Levofloxa cinei Macleods (vezi pct. 4.2). Nu s -a constatat nicio interacţiune cu
carbonatul de calciu.
Sucralfat
Biodisponibilitatea Levofloxacinei Macleods este semnificativ redusă atunci când este administrată
concomitent cu sucralfatul. Dacă pacientul ui trebuie să i se administreze şi sucralfat şi Levofloxacină,
este de preferat să se administreze sucralfatul cu 2 ore înainte de administrarea Levofloxacinei
Macleods ( vezi pct.4.2).
Teofilina, fenbufenul sau medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene similare
Î n urma desfăşurării unui studiu clinic , nu s-au constatat interacţiuni farmacocinetice ale
levofloxacinei cu teofilina . P oate interveni o reducere pronunţată a pragului de apariţie al crizelor
convulsive atunci când chinolonele sunt administrate concomite nt cu teofilina, medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene sau al te medicamente care reduc pragul de apariţie al crizelor
convulsive.
Concentraţiile de Levofloxacină au fost cu aproximativ 13 % mai mari în cazul administrării
concomitente cu fenbufenului decât administrată în monoterapie.
Probenecid şi cimetidină
În elimin area levofloxacinei , administrarea de p robenecidul şi cimetidina a re un efect semnificativ
statistic . Clearance- ul renal al levofloxacinei a fost redus în cazul administrării de cimetidină (24 %)
şi de probenecid (34 %). Acest lucru se datorează faptului că ambele medicamente pot bloca secreţia
tubulară renală de levofloxacină. La dozele testate în studiu, diferenţele cinetice semnificative statistic
sunt puţin probabile pentru a avea relevanţă clinică.
Este necesară precauţie atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care
afectează secreţia tubulară renală cum sunt probenecid şi cimetidină, în special la pacienţii cu
deficienţe renale.
Alte informa ţii r elevante
Studiile clinice de farmacologie au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost modificată în
nicio măsură relevantă clinic atunci când aceasta a fost administrată împreună cu medicamentele
următoare: carbonat de calciu, digoxin, glibencla midă, ranitidină.
Efectul Levofloxacinei Macleods asupra altor medicamente
6
Ciclosporin a
Timpul de înjumătăţire al ciclosporinei a crescut cu 33 % în cazul administr ării concomitent e cu
levofloxacină. În cazul administrării concomitente a acestor medicame nte, concentraţia plasmatică a
ciclosporinei trebuie să fie monitorizată.
Antagonişti de vitamina K
Levofloxacina, ca şi alte fluorochinolone, trebuie s ă fie utilizat cu prudenţă la pacienţii trata ţi cu
medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, de exemplu,
- Antiaritmice clasa IA (de exemplu, chinidin ă, hidrochinidin ă, disopiramidă )
- Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaron ă, sotalol, dofetilid ă, ibutilid ă)
- Antipsihotice (de exemplu fenotiazine, pimozidă , sertindol, haloperidol, sultopridă)
- Agenti triciclice antidepresive
- Macrolidele (vezi pct. 4.4).
Medicamentele cunoscute ca prelungind intervalul QT
L a pacienţii care primesc medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QT , Levofloxacina, ca şi
alte fluorochinolone, trebuie să fie admi nistrată cu atenţie (de ex emplu antiaritmicele din clasa IA şi
III, antidepresivele triciclice, macrolidele). ( vezi pct. 4.4).
Alte forme de interacţ iune
Mesele
Nu există interacţiune relevantă clinic cu alimentele. Levofloxacina Macleods poate fi aşada r
administrată indiferent de prezenţa alimentelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
În studii non -clinice, levofloxacina nu a arătat niciun efect asupra fertilităţii ( vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă levofloxacina are un efect asupr a fertilităţii umane.
Sarcina
Nu există date în ceea ce priveşte administrarea levofloxacinei la femeile gravide. Studiile la animale
nu au indicat efecte periculoase directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei
reproductive (vez i pct. 5.3). La animalele tinere şi fetuşii expuşi la chinolone, au fost observate efecte
asupra cartila jului imatur; prin urmare, nu se poate exclude posibilitatea că medicamentul ar putea
cauza lezarea cartilagiului articular la organismul uman imatur/fă t (vezi pct. 5.3). Produsul este prin
urmare contraindicat în timpul sarcinii ( vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu există suficiente informaţii în ceea ce priveşte excreţia levofloxacinei în laptele uman şi/sau
animal. În absenţa acestor date şi având în vedere riscul potenţial de leziuni articulare, levofloxacina
este contraindicată în timpul alăptării ( vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele efecte nedorite (de ex emplu ameţeală/vertigo, oboseală, tulb urări de vedere) pot influenţa
capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona şi prin urmare pot constitui un risc în situaţii
în care aceste abilităţi sunt de o importanţă specială (de ex emplu la conducerea unei maşini sau
acţionarea unui uti laj).
4.8 Reacţii adverse
Informaţiile oferite mai jos se bazează pe date din studii clinice la care au participat mai mult de 5.000
de pacienţi şi o experienţă extinsă după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse sunt descrise conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe de mai jos.
7
Frecvenţele sunt definite folosind următoarea convenţie : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100,
<1/10), puţin frecvente ( ≥
1/1000, ≤ 1/100), rare ( ≥1/10000, ≤1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimat ă din datele disponibile).
În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări
Puţin fr ecvente: Infecţie fungică (şi proliferarea altor microorganisme rezistente)
Tulburări hematologice şi limfatice
Puţin frecvente: Leucopenie, eosinofilie
Rare: Trombocitopenie, neutropenie
Foarte rare: Agranulocitoză
Cu frecvenţă necunoscută : Pancitopenie, anemie hemolitică
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: Şoc anafilactic ( vezi pct. 4.4).
Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea uneori chiar după prima doză
Cu frecvenţă necunoscută : Hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Puţin frecvente: Anorexie
Foarte rare: Hipoglicemie, în special la pacienţii diabetici ( vezi pct. 4.4)
Tulburări psihiatrice
Puţin frecvente: Insomie, nervozitate
Rare: Tulburare psihotică, depresie, stare de confuzie, ag itaţie, anxietate
Foarte rare: Reacţii psihotice cu comportament autodistructiv, inclusiv ideaţie sau acţiuni suicidare
( vezi pct. 4.4), halucinaţii
Tulburări ale sistemului nervos
Puţin frecvente: Ameţeală, cefalee, somnolenţă
Rare: Convulsii, tremur, paraestezie,
Foarte rare: neuropatie periferică senzorială sau senzomotorie, disgeuzie, inclusiv ageuzie, parosmie,
inclusiv anosmie
Tulburări oculare
Foarte rare: Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare
Puţin frecvente: Vertigo
Foarte rare: Probleme auditive
Cu frecvenţă necunoscută : Tinitus
Tulburări cardiace
Rare: Tahicardie
Cu frecven ţă necunoscut ă: Aritmie ventricular ă şi torsada vârfurilor (raportat ă în special la pacien ţii
cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT) , prelungirea intervalului QT pe ECG (vezi pct.
4.4 şi 4.9).
Tulburări vasculare
Frecvente: Flebită
Rare: Hipotensiune
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: Bronhospasm, dispnee
8
Foarte rare: Pneumonită alergică
Tulburări gastroint estinale
Frecvente: Diaree, greaţă
Puţin frecvente: Vomă, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă, constipaţie
Rare: Diaree hemoragică care în cazuri foarte rare poate indica o enterocolită, inclusiv colită
pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare
Fr ecvente: Creştere a valorilor enzimelor hepatice (ALT/AST, alcalin -fosfataza, GGT)
Puţin frecvente: Creştere a bilirubinemiei
Foarte rare: Hepatită
Cu frecvenţă necunoscută : Icter şi leziuni grave ale ficatului, inclusiv cazuri cu insuficienţă hepatică
acută, au fost raportate la utilizarea levofloxacinei, în principal la pacienţii cu patologie preexistentă
gravă (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie , prurit
Rare: Urticarie
Foarte rare: Angioedem , reacţie de fotosensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută : Necroliza epidermică toxică, sindromul Stevens -Johnson, eritrem
multiform, hiperhidroză
Reacţiile mucocutanate pot apărea uneori chiar după prima doză
Afecţiuni musculo- scheletice şi ale ţesutu lui conjunctiv
Rare: Afecţiuni la nivelul tendoanelor ( vezi pct. 4.4), inclusiv tendinită (de ex emplu tendonul lui
Ahile), artralgie, mialgie
Foarte rare: Ruptură de tendon ( vezi pct. 4.4). Acest ă reacţie adversă poate apărea în 48 de ore de la
începerea tratamentului şi poate fi bilateral, cu slăbiciune musculară care poate fi de o importanţă
specială la pacienţii cu miastenie gravis
Cu frecvenţă necunoscută : Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Puţin frecvente: Creşterea creatininemiei
Foarte rare: Insuficienţă renală acută (de ex emplu din cauza nefritei interstiţiale)
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Puţin frecvente: Astenia
Foarte rare: Pirexia
Cu frecvenţă necunoscută : Durere (inclusiv durere de spate, piept şi extremităţi)
Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea fluorochinolonei cuprind:
• simptome extrapiramidale şi alte tulburări ale coordonării musculare,
• vasculită de hipersensibilitate,
• atacuri de porfirie la p acienţii cu porfirie.
4.9 Supradoz aj
Conform studiilor de toxicitate la animale sau studiilor clinice farmacologice realizate cu doze supra-
terapeutice, cele mai importante semne care se aşteaptă după supradozaj acut cu Levofloxacină
Macleods sunt simpto me a nivelul sistemului nervos central cum sunt confuzia, ameţeala, pierderea
cunoştinţei şi crize convulsive, creşterea intervalului QT, dar şi reacţii gastrointestinale cum sunt
greaţa şi eroziuni ale mucoaselor.
În caz de supradoz aj, trebuie să fie implementat tratamentul simptomatic. Trebuie să se realizeze
monitorizarea ECG deoarece există posibilitatea prelungirii intervalului QT. Pot fi utilizaţi antiacizii
pentru protecţia mucoasei gastrice. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD nu sunt
eficiente în eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.
9
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene chinolon ice, fluorochinolone
Cod ATC: J01MA12
Levofloxacina este u n medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este
enantiomerul racemic S (-) al substanţei racemice, ofloxacină.
Mecanism de acţiune
În calitate de medicament antibacterian de tip fluorochinolon ic, levofloxacina acţionează la niv elul
complexului ADN -ADN -girază şi topoizomerază IV.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică
Gradul de activitate bactericidă a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică
maximă (Cmax) sau aria de sub curb a concentraţiei plasmatic e în funcţie de timp (ASC) şi
concentraţia minimă inhibitoare ( CMI).
Mecanism de rezistenţă
M ecanism ul principal de rezistenţă este cauzat de o mutaţi e gyr -A . In vitro , există o rezistenţă
încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.
Din cauz a mecanismului de acţiune, nu există în general rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi
alte clase de medicamente antibacterien e.
Valori critice
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, prin separarea organismelor
suscept ibile de cele intermediar susceptibile şi separarea oraganismelor intermediar susceptibile de
cele rezistente sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).
Valorile critice ale CMI pentru levofloxacină recomandate de EUCAST (2009-04-07) :
Patogen Susceptibil Rezistent
Enterobacteriacae ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Acinetobacter spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
Staphylococcus spp. ≤ 1 mg/l >2 mg/l
S.pneumoniae 1 ≤ 2 mg/l >2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G ≤ 1 mg/l >2 mg/l
H.influenzae M.catarrhalis 2 ≤ 1 mg/l >1 mg/l
Valori critice nelegate de specii3 ≤ 1 mg/l >2 mg/l 1 valoarea critică S/I a crescut de la 1,0 la 2,0 pentru a evita divizarea distribuţiei CMI de tip
sălbatic. Valorile critice sunt legate de terapia cu doz e mari . 2 Tulpinile cu valori le CMI peste concentraţiile critic e S/I sunt foarte rare sau nu sun t încă
raportate. Testele de identificare şi de susceptibilitate antimicrobiană pe orice izolate de
acest fel trebuie repetate şi în cazul în care rezultatul este confirmat, izolatul trebuie trimis
la un laborator de referinţă.
3 Valorile critice care nu depind de speci e au fost determinate în principal pe baza datelor de
farmacocinetic ă/farmacodinamic ă şi sunt independente de distribuţiile CMI ale anumitor
specii. Acestea sunt destinate numai pentru specii le pentru care nu au fost alocate valor i
critic e c u specificitate de specie şi nu sunt destinate utilizării în cazul speciilor pentru care
nu se recomand ă testarea sensibilităţii sau pentru care nu există dovezi suficiente că specia
respectivă este o ţintă bună (Enterococcus, Neisseria, bacteriile anaerobe gram-negative)
10
Spectrul antibacterian
Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile locale cu
privire la rezistenţă sunt de dorit, mai ales atunci când trebuie tratate infecţii severe. În funcţie de
necesităţi, trebuie solicitat sfatul exper tului atunci când prevalenţa locală a rezistenţei pune la îndoială
utilizarea medicamentului , cel puţin la anumite tipuri de infecţii .
Specii susceptibile în mod obi şnuit
Bacterii aerobe gram -pozitive
Staphylococcus aureus* suscetibil la meticilină
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, grupele C ş i G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
Bacterii aerobe gram -negative
Burkholderia cepacia$
Eikenella corrodens
Haemo philus influenzae *
Haemophilus para- influenzae *
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae *
Moraxella catarrhalis *
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bacterii anaerobe
Peptostreptococcus
Altele
Chlamydophila pneumoniae *
Chla mydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila*
Mycoplasma pneumoniae *
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Bacterii aerobe gram-pozitive
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
Staphylococcus coagulase spp
Bacterii aerobe gram -negative
Acinetobacter baumannii *
11
Citrobacter freundii *
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli *
Morganella mor ganii *
Proteus mirabilis *
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa*
Serratia marcescens *
Bacterii anaerobe
Bacteroides fragilis
Bacteroides ovatus$
Bacteroides thetaiotamicron$
Bacteroides vulgatus$
Clostridium difficile$
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru bacterii sensibile în cadrul indicaţiilor clinice aprobate.
$ sensibilitate intermediară naturală
Alte informa ţii
Infecţiile nosocomiale provocate de P. aeruginosa pot necesita terapie combinată
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet , concentraţia plasmatică
maximă fiind atinsă în decurs de 1 oră . Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100 %.
Alimentele au o influenţă mică asupra absorbţiei de levofloxacină .
Distribuţia
Aproximativ 30 - 40 % din levofloxacină este legată de protein ele plasmatice. Doz e repetate de
levofloxacină 500 mg o dată pe zi a u demonstrat acumulare neglijabil ă. Există o acumulare modestă,
dar predictibilă de levofloxaci nă la doze de 500 mg de două ori pe zi. Starea de echilibru este atinsă
după 3 zile.
Pătrunderea în ţesuturi le şi fluide le organismului
Pătrunderea în mucoasa bronşică şi lichide interstiţiale epiteliale (LIE)
Concentraţiile maxime ale levofloxacin ei în mucoasa bron şică şi în lichidele interstiţiale după o doză
de 500 mg pe cale orală au fost de 8,3 μg/g şi respectiv 10,8 μg/ml. Acestea au fos t atinse în
aproximativ o oră după administrare.
Pătrunderea în ţesutul pulmonar
Concentraţiile maxime de levofloxacină în ţesutul pulmonar după o doză de 500 mg pe cale orală au
fost de aproximativ 11,3 μg/g şi au fost atinse la 4- 6 ore după administrare. Concentraţiile din plămâni
le depăş esc semnificativ pe cele plasmatice.
Pătrunderea în lichidul bulos
Concentr aţiile maxime de levofloxacină în lichidul bulos, după administrarea unei doze de 500 mg în
una sau două prize zilnice timp de 3 zile, au fost de 4,0 respectiv 6,7 μg/ml şi au fost atinse în 2 - 4 ore
de la administrare .
12
Pătrunderea în lichidul cefalorahi dian
Levofloxacina prezintă o slabă pătrundere în lichidul cefalorahidian .
Pătrunderea în ţesutul prostatic
C oncentraţiile medii de levofloxacină în ţesutul prostatic după administrărea a 500 mg levofloxacină
pe cale orală , o dată pe zi , timp de trei zil e, au fost de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g şi respectiv 2,0 µg/g la 2 ore,
6 ore respectiv 24 de ore de la administrare ; raportul mediu concentraţie în prostată/ concentraţie
plasm atică a fost 1,84.
Concentraţia în urină
Concentraţiile medii în urină la 8 - 12 ore de la administrarea orală a unei doze unice de levofloxacină
150 mg, 300 mg sau 500 mg au fost de 44 mg/l, 91 mg/l şi respectiv 200 mg/l.
Metabolizare
Levofloxacina este metabolizată într -o măsură foarte mică, metaboliţii fiind desmetil -levofloxacina şi
l evofloxacina oxid de azot. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5 % din doza excretată în urină.
Levofloxacina este stereotehnic stabilă şi nu suferă inversiune chirală.
Eliminarea
După administr area oral ă şi intravenoas ă a levofloxacinei, aceasta se elimină r elativ lent din plasmă
( timpul de înjumătăţire plasmatice este de 6 - 8 ore). Excreţia se face, în principal , pe cale renală ( peste
85% din doza administrată).
Nu există diferenţe majore în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei atunci când este
administr ată oral sau intraveno s, ceea ce sugerează ca administrările orală şi intravernoasă să fie
interschimbabile .
Liniaritatea
Levofloxacina respectă farmacocinetica liniară într-un interval cuprins între 50 şi 600 mg.
Pacienţi cu insuficienţă renal ă
Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu scăderea funcţiei
renale, scad eliminarea şi clearance-ul, iar timp ul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cre şte
conform tabelului de mai jos:
Clcr [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80
ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [h] 35 27 9
Pacienţi vârstnici
Nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei între subiecţii
tineri şi vârstnici , cu excepţia celor asociate cu diferenţe ale clearance-ului creatinin ei.
Diferenţe legate de sex
Analiz e separat e la pacienţi de sex masculin, respectiv feminin demonstrează diferenţe mici până la
nesemnificative ale farmacocineticii levofloxacinei. A ceste diferenţe între sexe nu s-au dov edit a avea
relevanţă cli nică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor cu doz e repetate , observaţiile frecvente au inclus reducerea consumului alimentar şi
modificări minore ale parametrilor hematoligici şi biochimici la doze de 200 mg/kg/zi la şobolan şi
greută tea corpora lă redusă, salivaţie , diaree şi scăderea pH-ului urinar la doze de 100 mg/kg/zi la
maimuţă.
Levofloxacina nu a avut efect asupra fertilităţii sau performanţei reproduc tive şi nu a avut efect
teratogen la şobolan. La iepure, levofloxacina nu a avut efect asupra fertilităţii, nu a fost teratogenă şi
13
singurul efect al acesteia asupra fătului a fost doar de amânare a maturării, la doze care determină
toxicitate maternă.
Levofloxacina a indus aberaţii cromozomiale în celulele pulmonare ale hamsterului ch inezesc în vitro,
sau la doze mai mari de 100 micrograme/ml. Totuşi, levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic
într -o serie de alte studii in vitro şi in vivo ş i nu a fost observat ă nicio indicaţie a potenţial ului
carcinogen .
Studiile la şoarece du pă administrarea atât oral ă cât şi intravenoas ă au arătat că levofloxacina are
activitate f ototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic
într -ul test privind fotomutagenitatea şi a redus dezvoltarea tumor ală într -un test privind
fotocar cinogenitatea.
Toxicitatea la nivelul articulaţiilor
Împreună cu alte fl uorochinolone, levofloxacina a prezentat efecte asupra cartilagiilor ( formare de
vezicule şi cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste constatări au fost mai evident e la animalele tinere; de
aceea, ac estă reacţie adversă impune precauţie specială la copii şi adolescenţi . La câinii tineri, efectele
asupra cartila jului artic ular (formarea de vezicule, eroziunea, formarea de adâncituri şi/sau cavit ăţi) au
fost observate după administrarea orală repetată timp de 7 zile în doze de mai mult 10 mg/kg/zi şi la
doze de 40 mg/kg/zi la animale de 4 luni şi 13 luni. La şobolanii de 4 săptămâni, după administrarea
orală repetată a levofloxacinei timp de 7 zile, a fost observată tox icitate la nivelul cartila jelor la doze
de 300 mg/kg/ zi şi mai mari; nu au fost totuşi observate anomalii după administrarea intravenoasă
repetată timp de 2 săptămâni în doze de până la 160 mg/kg/zi.
6. PARTICULARITĂŢI PARMACEUTICE
6.1 Lista de excipien ţi
Nucleu
Celuloză microcristalină,
Crospovidonă (tip A)
Hipromeloză (15 cP)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză (6 cP) ( E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80 ( E433)
Oxid galben de fier (E172)
Oxid roşu de fier (E172)
6.2 Incompat ibilităţi
Nu se aplică
6.3 Perioada de valabilitate
24 de luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
14
Levofloxacina Macleods este disponibilă în bliste re din PVC transparent cu înveliş de PVDC –
aluminiu conţ inând 5 sau 10 comprimate.
Un blister în fiecare cutie
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
O linie de separar e permite adaptarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală .
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. POSESORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Macleods Pharma UK Limited
Wynyard Par k House,
Wynyard Avenue,
Wynyard, Billingham,
TS22 5TB,Marea Britanie
8. NUMĂR(E) AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ
4925/2012/01- 02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
AUGUST 2012
10. DATA DE REVIZUIRE A TEXTULUI
Octombrie 2014
