CAPECITABINA FRESENIUS KABI 150 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabina Fresenius Kabi 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Lactoză monohidrat 12 mg (comprimat filmat a 150 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “150” pe una dintre
feţe şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabina este indicată pentru tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
(Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabina este indicată pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1).
Capecitabina este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu
avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabina este indicată în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul chimioterapiei
citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De asemenea, capecitabina
este indicată în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic, după eşecul
terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
2
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1)
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2,
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului
asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi,
timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1.
Adăugarea bevacizumabului la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La
pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru
menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor
produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li
se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice
conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză
de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare
orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus
docetaxel.
Calcularea dozei de capecitabină
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi a dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o
doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m
2.
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate de
150 mg şi/sau 500 mg per
administrare (pentru fiecare
administrare de dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
3
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi a dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o
doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m
2.
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de comprimate
de 150 mg şi/sau 500 mg
per administrare (pentru
fiecare administrare de
dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament
simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza
redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de
medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu
alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără
reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii
întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină
omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze,
recomandate în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau
tratament continuu).
Gradele de
toxicitate* Ajustările dozei în cadrul unui
ciclu de tratament
Ajustarea dozei pentru următorul
ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul
Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite
pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer,
Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi
hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator
neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor
sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri
de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente trebuie
efectuate conform tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului
pentru medicamentul(ele) corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) administrate în asociere, utilizarea tuturor medicamentelor
trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate
medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie
continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament, conform informaţiilor de prescriere
corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, administrarea de
capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu
capecitabină.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub
formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este
administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente trebuie efectuate
conform tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru
medicamentul(e) corespunzăto(a)r(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică
determinată de ciroză sau hepatită.
5
Insuficienţă renală
Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min [Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3
sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de
1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea
dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se
recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul
manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale
dozei, după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul
calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul
monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani
decât la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă
crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave
legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se
recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi).
Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu
docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu
precauţie până la 1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
Copii și adolescenți
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicațiile neoplasm de colon,
neoplasm colorectal, neoplasm gastric și neoplasm mamar.
Mod de administrare
Comprimatele de capecitabină trebuie înghițite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la capecitabină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
fluorouracil;
Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină;
La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4);
În timpul sarcinii şi alăptării;
La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe;
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă;
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min);
Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5);
Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel
medicament nu trebuie utilizat.
6
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână-picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie
necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice
obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a
numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, iar diareea de gradul 3 ca o creştere a
numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este
caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau
necesitate de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratare. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu
anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat
şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat
şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a
evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindrom mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al sindromului
mână-picior este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau
eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale
ale pacientului.
Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri
marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de
a lucra sau a efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de
sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul
administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizar
ea vitaminei B6 (piridoxină) nu este
recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului
mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la
pacienţii trataţi cu capecitabină.
Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct
miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei
(incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite
mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au
raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină
pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipocalcemie sau hipercalcemie. În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie
sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie
preexistentă (vezi pct. 4.8).
7
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi
pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau
tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant
derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau
timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau
moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN
sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).
Deficiență de DPD. Toxicitatea severă, neașteptată, rară (de exemplu, stomatită, diaree, neutropenie și
neurotoxicitate) asociată administării de 5-FU, a fost atribuită unei deficiențe a activității DPD. Prin
urmare, nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD și efectele toxice, potențial letale,
crescute ale 5-FU.
Pacienții cu deficiență cunoscută de DPD nu trebuie tratați cu capecitabină (vezi pct. 4.3). La pacienții
tratați cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficiența de DPD, pot apărea fenomene toxice
care se manisfestă asemănător cu supradozarea acută și care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariției unei toxicități acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la
remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea def
initivă a tratamentului trebuie luată în
considerare în funcție de evaluarea clinică a debutului, durata și severitatea toxicității observate.
Complicații oftalmologice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea complicațiilor
oftalmologice, cum sunt keratita și tulburările corneene, în special dacă aceștia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie inițiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: Capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate
severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea
capecitabinei trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în
timpul tratamentului.
Întrucât medicamentul conţine lactoză monohidrat ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
8
Interacţiuni cu alte medicamente
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450. Cu excepția warfarinei, nu s-au efectuat
studii oficiale privind interacțiunile medicament-medicament între capecitabină și alte substraturi ale
CYP2C9. Trebuie acordată o atenție deosebită, atunci când capecitabina este administrată concomitent
cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacțiunile cu
anticoagulantele cumarinice de mai jos și pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante
derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de
coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea
tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57% şi valoarea INR a crescut
cu 91%. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că
tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra
izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină
trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de
protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri
izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale
intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic
arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi.
Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi
amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în
monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul
asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi.
Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu
5-FU/LV la o schemă de tratament care conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă
în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre
acidul folinic şi acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. Ca urmare,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între
sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu
capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu
asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a
capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi
majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii
5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi, în
cazul administrării în monoterapie.
9
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în
monoterapie este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal,
DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare
continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de
radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la
metaboliţii acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este
administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor
farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu
oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute
după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente,
se recomandă ca capecitabina să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimente reduce viteza
de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se
explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepție eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcina
Nu există studii cu privire la utilizarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat
moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în
lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilității. Studiile clinice pivot cu capecitabină au
inclus numai femei aflate la vârsta fertilă și bărbați, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă
de contracepție, pe toată durata studiului și o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o
potențială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fetilității (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, fatigabilitate şi greaţă.
10
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi
cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie
sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi
tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore,
inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de
tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale,
stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie,
cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă
şi tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de
capecitabină sunt enumerate în tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie şi în
tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru
indicaţii multiple. Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile
M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare,
conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante clinic
Infecţii şi infestări - Infecţii cu virusul
herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale tractului
respirator inferior Sepsis, infecţii ale tractului urinar,
celulită, amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii fungice,
infecţii, abces dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
anemie Neutropenie febrilă, pancitopenie,
granulocitopenie, trombocitopenie,
leucopenie, anemie hemolitică,
creştere a valorii INR (International
normalised Ratio)/timp de
protrombină prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Deshidratare,
scădere în greutate Diabet zaharat, hipokalemie,
tulburări ale apetitului alimentar,
malnutriţie, hipertri
gliceridemie
11
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante clinic
Tulburări psihice - Insomnie, depresie Confuzie, atac de panică, dispoziţie
depresivă, scădere a libido-ului
Tulburări ale
sistemului nervos - Cefalee, letargie,
ameţeli, parestezie,
disgeuzie Afazie, tulburări de memorie,
ataxie, sincopă, tulburări de
echilibru, tulburări senzoriale,
neuropatie periferică
Tulburări oculare - Creştere a secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la nivelul
ochilor Reducere a acuităţii vizuale,
diplopie
Tulburări acustice
şi vestibulare - - Vertij, durere la nivelul urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală instabilă, angină
pectorală, ischemie miocardică,
fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie,
tahicardie sinusală, palpitaţii
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă,
hipertensiune arterială, peteşii,
hipotensiune arterială, bufeuri,
răcire a extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee, epistaxis,
tuse, rinoree Embolism pulmonar, pneumotorax,
hemoptizie, astm bronşic, dispnee
de efort
Tulburări
gastrointestinale Diaree, vărsături,
greaţă, stomatită,
durere abdominală Hemoragie gastro-
intestinală,
constipaţie, durere
la nivelul
abdomenului
superior, dispepsie,
flatulenţă,
xerostomieObstrucţie intestinală, ascită,
enterită, gastrită, disfagie, durere la
nivelul abdomenului inferior,
esofagită, disconfort abdominal,
tulburare de reflux gastro-
esofagian, colită, scaune
hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubinemie,
valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice Icter
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom de
eritrodizestezie
palmo-plantară Erupţie cutanată
tranzitorie, alopecie,
eritem, xerodermie,
prurit,
hiperpigmentare
cutanată, erupţie
cutanată maculară,
descuamare a pielii,
dermatită, tulburări
de pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor Vezicule, ulcer cutanat, erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie,
reacţii de fotosensibilitate, eritem
palmar, inflamaţie la nivelul feţei,
purpură, reactivarea sindromului
post-iradiere
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale - Durere la nivelul
extremităţilor,
dureri de spate, Inflamaţie la nivelul articulaţiilor,
durere osoasă, dureri faciale,
rigiditate musculo-scheletică,
12
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante clinic
ţesutului
conjunctiv artralgii slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare - - Hidronefroză, incontinenţă urinară,
hematurie, nicturie, creştere a
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilitate,
astenie Febră, letargie,
edem periferic, stare
generală de rău,
durere toracică Edem, frisoane, sindrom pseudo-
gripal, rigiditate, creştere a
temperaturii corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RAM
au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de
cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost adăugate numai
când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
(vezi tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare
cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu cele raportate pentru
medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul
caracteristicilor produsului respectiv).
Unele RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de
cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o
incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii ale tractului
urinar, candidoză orală, infecţii ale
tractului respirator superior, rinite,
gripă,
+infecţii,
herpes oral
Tulburări hematologice şi
limfatice +Neutropenie, +leucopenie, +anemie, +febră neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară,
+neutropenie
febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Scădere a apetitului alimentar Hipokaliemie, hiponatremie,
hipomagneziemie, hipocalcemie,
hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, anxietate
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie, disestezie, neuropatie
periferică, neuropatie periferică
senzorială, disgeuzie, cefalee Neurotoxicitate, tremor, nevralgie,
reacţie de hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei lacrimale Tulburări de vedere, xeroftalmie,
durere la nivelul ochilor, scădere a
13
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
acuităţii vizuale, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, ischemie
miocardică/infarct miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul membrelor
inferioare, hipertensiune
arterială,
+embolism şi tromboze Eritem facial, hipotensiune
arterială, crize hipertensive,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Durere în gât, disestezie
faringiană Sughiţ, durere faringo-laringiană,
disfonie
Tulburări gastrointestinale Constipaţie, dispepsie Hemoragie gastro-intestinală
superioară, ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, gastrită,
meteorism abdominal, boală de
reflux gastro-esofagian, durere la
nivelul cavităţii bucale, disfagie,
hemoragie rectală, durere la
nivelul abdomenului inferior,
disestezie orală, parestezie orală,
hipoestezie orală, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză, erupţie cutanată
eritematoasă, urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie, durere la
nivelul extremităţilor Durere la nivelul maxilarului,
spasme musculare, trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor
urinare - Hematurie, proteinurie, scădere a
clearance-ului renal al creatininei,
disurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la căldură Inflamaţie a mucoaselor, durere la
nivelul membrelor, durere,
frisoane, durere toracică, sindrom
pseudo-gripal,
+febră, reacţie
asociată perfuziei, reacţie la locul
de injectare, durere la locul
perfuziei, durere la locul de
injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Experienţa după punerea pe piaţă:
După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:
14
Tabelul 6 Rezumatul evenimentelor raportate în timpul tratamentului cu capecitabină, în perioada
de după punerea pe piaţă
Aparate şi sisteme Rare Foarte rare
Tulburări oculare Stenoză a canalului lacrimal,
tulburări corneene, keratită,
keratită punctată -
Tulburări cardiace Fibrilație ventriculară,
prelungirea intervalului QT,
torsada vârfurilor, bradicardie,
vasospasm -
Tulburări hepatobiliare Insuficiență hepatică, hepatită
colestatică -
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Lupus eritematos cutanat Reacţii adverse cutanate severe,
precum sindrom Stevens-
Johnson şi necroliză epidermică
toxică (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Insuficienţă renală acută apărută
ca o consecinţă a deshidratării -
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire
la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului
colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea
capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă
de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la
14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în
cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239
zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a
administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un
risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă
scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată
crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi
statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei:
doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ
statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină
(0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
15
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au
fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă
clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II
efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic):
cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea
monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4. 2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi
o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu
pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de
capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârsta
crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a
SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex:
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul
feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un
risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la
nivelul tractului gastro-intestinal şi deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
16
intervenţiile terapeutice şi de susţinere a funcţiilor vitale uzuale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatice (antimetaboliți), codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat
un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-
fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5-FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5-FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada
de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, prezenţa
iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei comparativ cu
asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia
randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea
generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În
acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
17
(1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi
5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip
ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX,
comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95%
=[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%),
comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă
de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi tabelul 7 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 7 Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. în
2ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
intervale de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin 200 mg/m2 i.v. în 2
ore
5-Fluorouracil 400 mg/m2 în
bolus i.v., urmate
de 600 mg/m
2 i.v.
în 22 ore
Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. în 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. în
2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 3 săptămâni
18
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
XELOX+
Bevacizumab Capecitabină 1000 mg/m2
administrare orală
de două ori pe zi Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. în
30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi tabelul 8). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi tabelul 8). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru
analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 -
1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie
de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de
asemenea, incluse în tabelul 8. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele
analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru XELOX, comparativ cu FOLFOX-4, a fost
de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele
terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o
explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 8 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii - studiul
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**:
N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**:
N= 1017)
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţie în intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizării
capecitabinei în doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic.
Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie
tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
19
(1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14
zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu
capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1)
(XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile)
plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de
3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în monoterapie, valoarea
mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ
95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi,
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de
primă linie cu capecitabină). XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii
clinice randomizate, la pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic. Schemele de tratament XELIRI au
inclus capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni,
în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai amplu studiu clinic (BICC-C),
pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU
(mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se
administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni
pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004) atunci când a fost comparat cu FOLFIRI şi de 5,8
luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni
pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat
o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru
XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu
FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra
tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de
supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9
comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe
excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI
(p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din
braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară
în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. au utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza
o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul NCRm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; p <0,01), datorată parţial toleranţei
scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI + bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI + bevacizumab (Braţul-B, n=166). Pentru
Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14
zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP)
au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p=0,55 şi ale
ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev. La
pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ mai mare de
diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri ale
administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute
comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
20
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604)
susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, administrată la
interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu neoplasm colorectal metastatic. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m
2 de
două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan
(200 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi
bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la
interval de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu
capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de
pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3
săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în
ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic
de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
XELIRI modificat + bevacizumab
(ITT: N= 120)
Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supraviețuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%
-
Valoare mediană a supraviețuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supraviețuirii generale
ITT
IÎ 95%
24,4 luni
19,3 – 30,7
25,5 luni
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
tabelul 7. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
tabelul 10). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu
asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 10). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul
analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a
6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 10.
Tabelul 10 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**:
N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252;
ITT**: N= 314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR (IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
21
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**:
N=313)FOLFOX-4
(PPP*: N = 252;
ITT**: N= 314)
PPP
ITT 154
144 168
146 1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR (IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
PPP
ITT 154
143 166
146 1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
382 1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=populaţie per-protocol; **ITT=populaţie tip intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3
săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU
(800 mg/m
2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină
(80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în
asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 5,0 luni
(5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu
riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană
a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina
cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-
2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
22
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu
oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu
capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele
terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în monoterapie au
arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au
administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%:
646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ
pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele
terapeutice care conţin capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat
sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255
pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie
intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de
tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la
intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină +
docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor
obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la
pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).
Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu)
şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93,
respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
23
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a
arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o
perioadă globală de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioada
mediană globală de supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691 zile (IÎ
95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval de doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei
(5'- DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult
decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului
următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente,
concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0-∞
exprimate în g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuție
Studiile efectuate in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de
albumină, pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi
10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este apoi
transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU
realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale,
formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea
orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile
colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0).
Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de
la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9
(valori cuprinse într-un interval de la 3,0 la 25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a
fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile
imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale
tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare
24
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'- DFUR, 5-FU şi
FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant în
urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile
fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă
57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă
netransformată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra
farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi
cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat la
pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de
metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte,
comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care
prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu
este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică
la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC
creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără
activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu
vârste variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste,
vârsta nu influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta
(creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat,
probabil, de modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă: După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp
de 14 zile, pacienţii japonezi (n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu
aproximativ 24% mai mică decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au
prezentat C
max
cu aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii
caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe
semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC (sistem nervos
central). Ca urmare a administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele
cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT);
aceasta nu se manifestă în cazul administrării orale de doze repetate (1379 mg/m
2 şi zi).
25
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a
observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus,
în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor
de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără
tratament (vezi pct. 4.6).
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte
embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in
vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PVDC-Al
Conţinut:
Blister (cu/fără perforaţie transversală), compus din film PVC/PVDC alb opac cu grosimea de 0,25
mm şi folie maleabilă din aluminiu cu grosimea de 0,025 mm, care conţine 10 comprimate filmate.
26
Mărimea de ambalaj este de 60 (6x10) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire GU350NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5018/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabina Fresenius Kabi 150 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Lactoză monohidrat 12 mg (comprimat filmat a 150 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare roz, marcate cu “150” pe una dintre
feţe şi netede pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabina este indicată pentru tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
(Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabina este indicată pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1).
Capecitabina este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu
avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabina este indicată în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul chimioterapiei
citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De asemenea, capecitabina
este indicată în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic, după eşecul
terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
2
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1)
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2,
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului
asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi,
timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1.
Adăugarea bevacizumabului la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La
pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru
menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor
produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li
se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice
conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză
de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare
orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus
docetaxel.
Calcularea dozei de capecitabină
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi a dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o
doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m
2.
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate de
150 mg şi/sau 500 mg per
administrare (pentru fiecare
administrare de dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
3
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi a dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o
doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m
2.
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de comprimate
de 150 mg şi/sau 500 mg
per administrare (pentru
fiecare administrare de
dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament
simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza
redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de
medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu
alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără
reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii
întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină
omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze,
recomandate în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau
tratament continuu).
Gradele de
toxicitate* Ajustările dozei în cadrul unui
ciclu de tratament
Ajustarea dozei pentru următorul
ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul
Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite
pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer,
Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi
hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator
neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor
sub 1,0 x 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri
de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente trebuie
efectuate conform tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului
pentru medicamentul(ele) corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) administrate în asociere, utilizarea tuturor medicamentelor
trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate
medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie
continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament, conform informaţiilor de prescriere
corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, administrarea de
capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu
capecitabină.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub
formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este
administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente trebuie efectuate
conform tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru
medicamentul(e) corespunzăto(a)r(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică
determinată de ciroză sau hepatită.
5
Insuficienţă renală
Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min [Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3
sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de
1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea
dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul
creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se
recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul
manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale
dozei, după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul
calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul
monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani
decât la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă
crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave
legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se
recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi).
Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu
docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu
precauţie până la 1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
Copii și adolescenți
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicațiile neoplasm de colon,
neoplasm colorectal, neoplasm gastric și neoplasm mamar.
Mod de administrare
Comprimatele de capecitabină trebuie înghițite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la capecitabină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
fluorouracil;
Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină;
La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4);
În timpul sarcinii şi alăptării;
La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe;
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă;
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min);
Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5);
Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel
medicament nu trebuie utilizat.
6
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână-picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie
necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze
lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice
obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a
numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, iar diareea de gradul 3 ca o creştere a
numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este
caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau
necesitate de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratare. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu
anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina
insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă sau atunci
când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice.
Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se
produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat
şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat
şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a
evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindrom mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie
palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al sindromului
mână-picior este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau
eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale
ale pacientului.
Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri
marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de
a lucra sau a efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de
sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul
administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizar
ea vitaminei B6 (piridoxină) nu este
recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului
mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la
pacienţii trataţi cu capecitabină.
Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct
miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei
(incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite
mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au
raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină
pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipocalcemie sau hipercalcemie. În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie
sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie
preexistentă (vezi pct. 4.8).
7
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni
ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi
pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau
tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant
derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau
timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau
moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN
sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală
moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).
Deficiență de DPD. Toxicitatea severă, neașteptată, rară (de exemplu, stomatită, diaree, neutropenie și
neurotoxicitate) asociată administării de 5-FU, a fost atribuită unei deficiențe a activității DPD. Prin
urmare, nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD și efectele toxice, potențial letale,
crescute ale 5-FU.
Pacienții cu deficiență cunoscută de DPD nu trebuie tratați cu capecitabină (vezi pct. 4.3). La pacienții
tratați cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficiența de DPD, pot apărea fenomene toxice
care se manisfestă asemănător cu supradozarea acută și care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariției unei toxicități acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la
remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea def
initivă a tratamentului trebuie luată în
considerare în funcție de evaluarea clinică a debutului, durata și severitatea toxicității observate.
Complicații oftalmologice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea complicațiilor
oftalmologice, cum sunt keratita și tulburările corneene, în special dacă aceștia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie inițiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: Capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate
severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea
capecitabinei trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în
timpul tratamentului.
Întrucât medicamentul conţine lactoză monohidrat ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
8
Interacţiuni cu alte medicamente
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450. Cu excepția warfarinei, nu s-au efectuat
studii oficiale privind interacțiunile medicament-medicament între capecitabină și alte substraturi ale
CYP2C9. Trebuie acordată o atenție deosebită, atunci când capecitabina este administrată concomitent
cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacțiunile cu
anticoagulantele cumarinice de mai jos și pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante
derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de
coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea
tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57% şi valoarea INR a crescut
cu 91%. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că
tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra
izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină
trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de
protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri
izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale
intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie
monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic
arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi.
Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi
amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în
monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul
asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi.
Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu
5-FU/LV la o schemă de tratament care conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă
în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre
acidul folinic şi acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între
sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. Ca urmare,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între
sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu
capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu
asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a
capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi
majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii
5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi, în
cazul administrării în monoterapie.
9
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în
monoterapie este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal,
DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare
continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de
radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la
metaboliţii acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este
administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor
farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu
oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute
după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente,
se recomandă ca capecitabina să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimente reduce viteza
de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se
explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepție eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcina
Nu există studii cu privire la utilizarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat
moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în
lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilității. Studiile clinice pivot cu capecitabină au
inclus numai femei aflate la vârsta fertilă și bărbați, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă
de contracepție, pe toată durata studiului și o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o
potențială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fetilității (vezi pct.
5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, fatigabilitate şi greaţă.
10
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi
cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie
sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi
tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore,
inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de
tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale,
stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie,
cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă
şi tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de
capecitabină sunt enumerate în tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie şi în
tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru
indicaţii multiple. Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile
M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare,
conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante clinic
Infecţii şi infestări - Infecţii cu virusul
herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale tractului
respirator inferior Sepsis, infecţii ale tractului urinar,
celulită, amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii fungice,
infecţii, abces dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
anemie Neutropenie febrilă, pancitopenie,
granulocitopenie, trombocitopenie,
leucopenie, anemie hemolitică,
creştere a valorii INR (International
normalised Ratio)/timp de
protrombină prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie Deshidratare,
scădere în greutate Diabet zaharat, hipokalemie,
tulburări ale apetitului alimentar,
malnutriţie, hipertri
gliceridemie
11
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante clinic
Tulburări psihice - Insomnie, depresie Confuzie, atac de panică, dispoziţie
depresivă, scădere a libido-ului
Tulburări ale
sistemului nervos - Cefalee, letargie,
ameţeli, parestezie,
disgeuzie Afazie, tulburări de memorie,
ataxie, sincopă, tulburări de
echilibru, tulburări senzoriale,
neuropatie periferică
Tulburări oculare - Creştere a secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la nivelul
ochilor Reducere a acuităţii vizuale,
diplopie
Tulburări acustice
şi vestibulare - - Vertij, durere la nivelul urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală instabilă, angină
pectorală, ischemie miocardică,
fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie,
tahicardie sinusală, palpitaţii
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă,
hipertensiune arterială, peteşii,
hipotensiune arterială, bufeuri,
răcire a extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee, epistaxis,
tuse, rinoree Embolism pulmonar, pneumotorax,
hemoptizie, astm bronşic, dispnee
de efort
Tulburări
gastrointestinale Diaree, vărsături,
greaţă, stomatită,
durere abdominală Hemoragie gastro-
intestinală,
constipaţie, durere
la nivelul
abdomenului
superior, dispepsie,
flatulenţă,
xerostomieObstrucţie intestinală, ascită,
enterită, gastrită, disfagie, durere la
nivelul abdomenului inferior,
esofagită, disconfort abdominal,
tulburare de reflux gastro-
esofagian, colită, scaune
hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubinemie,
valori anormale ale
testelor funcţiei
hepatice Icter
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom de
eritrodizestezie
palmo-plantară Erupţie cutanată
tranzitorie, alopecie,
eritem, xerodermie,
prurit,
hiperpigmentare
cutanată, erupţie
cutanată maculară,
descuamare a pielii,
dermatită, tulburări
de pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor Vezicule, ulcer cutanat, erupţie
cutanată tranzitorie, urticarie,
reacţii de fotosensibilitate, eritem
palmar, inflamaţie la nivelul feţei,
purpură, reactivarea sindromului
post-iradiere
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale - Durere la nivelul
extremităţilor,
dureri de spate, Inflamaţie la nivelul articulaţiilor,
durere osoasă, dureri faciale,
rigiditate musculo-scheletică,
12
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune viaţa
în pericol (grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante clinic
ţesutului
conjunctiv artralgii slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare - - Hidronefroză, incontinenţă urinară,
hematurie, nicturie, creştere a
creatininemiei
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilitate,
astenie Febră, letargie,
edem periferic, stare
generală de rău,
durere toracică Edem, frisoane, sindrom pseudo-
gripal, rigiditate, creştere a
temperaturii corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RAM
au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de
cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost adăugate numai
când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
(vezi tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare
cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu cele raportate pentru
medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul
caracteristicilor produsului respectiv).
Unele RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de
cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o
incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii ale tractului
urinar, candidoză orală, infecţii ale
tractului respirator superior, rinite,
gripă,
+infecţii,
herpes oral
Tulburări hematologice şi
limfatice +Neutropenie, +leucopenie, +anemie, +febră neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară,
+neutropenie
febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Scădere a apetitului alimentar Hipokaliemie, hiponatremie,
hipomagneziemie, hipocalcemie,
hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn, anxietate
Tulburări ale sistemului nervos Parestezie, disestezie, neuropatie
periferică, neuropatie periferică
senzorială, disgeuzie, cefalee Neurotoxicitate, tremor, nevralgie,
reacţie de hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei lacrimale Tulburări de vedere, xeroftalmie,
durere la nivelul ochilor, scădere a
13
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele
acuităţii vizuale, vedere înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, ischemie
miocardică/infarct miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul membrelor
inferioare, hipertensiune
arterială,
+embolism şi tromboze Eritem facial, hipotensiune
arterială, crize hipertensive,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Durere în gât, disestezie
faringiană Sughiţ, durere faringo-laringiană,
disfonie
Tulburări gastrointestinale Constipaţie, dispepsie Hemoragie gastro-intestinală
superioară, ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, gastrită,
meteorism abdominal, boală de
reflux gastro-esofagian, durere la
nivelul cavităţii bucale, disfagie,
hemoragie rectală, durere la
nivelul abdomenului inferior,
disestezie orală, parestezie orală,
hipoestezie orală, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză, erupţie cutanată
eritematoasă, urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie, durere la
nivelul extremităţilor Durere la nivelul maxilarului,
spasme musculare, trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale căilor
urinare - Hematurie, proteinurie, scădere a
clearance-ului renal al creatininei,
disurie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la căldură Inflamaţie a mucoaselor, durere la
nivelul membrelor, durere,
frisoane, durere toracică, sindrom
pseudo-gripal,
+febră, reacţie
asociată perfuziei, reacţie la locul
de injectare, durere la locul
perfuziei, durere la locul de
injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Experienţa după punerea pe piaţă:
După punerea pe piaţă au fost identificate în plus următoarele reacţii adverse grave:
14
Tabelul 6 Rezumatul evenimentelor raportate în timpul tratamentului cu capecitabină, în perioada
de după punerea pe piaţă
Aparate şi sisteme Rare Foarte rare
Tulburări oculare Stenoză a canalului lacrimal,
tulburări corneene, keratită,
keratită punctată -
Tulburări cardiace Fibrilație ventriculară,
prelungirea intervalului QT,
torsada vârfurilor, bradicardie,
vasospasm -
Tulburări hepatobiliare Insuficiență hepatică, hepatită
colestatică -
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Lupus eritematos cutanat Reacţii adverse cutanate severe,
precum sindrom Stevens-
Johnson şi necroliză epidermică
toxică (vezi pct. 4.4)
Tulburări renale şi ale
căilor urinare Insuficienţă renală acută apărută
ca o consecinţă a deshidratării -
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire
la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului
colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea
capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă
de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la
14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în
cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239
zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a
administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un
risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă
scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată
crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi
statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei:
doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ
statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină
(0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
15
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au
fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă
clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II
efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic):
cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea
monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4. 2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi
o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu
pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de
capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse,
comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârsta
crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a
SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex:
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul
feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un
risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la
nivelul tractului gastro-intestinal şi deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
16
intervenţiile terapeutice şi de susţinere a funcţiilor vitale uzuale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatice (antimetaboliți), codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat
un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-
fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5-FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5-FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada
de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, prezenţa
iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei comparativ cu
asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia
randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea
generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În
acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
17
(1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi
5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip
ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX,
comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95%
=[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%),
comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă
de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi tabelul 7 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 7 Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. în
2ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
intervale de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin 200 mg/m2 i.v. în 2
ore
5-Fluorouracil 400 mg/m2 în
bolus i.v., urmate
de 600 mg/m
2 i.v.
în 22 ore
Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. în 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. în
2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 3 săptămâni
18
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
XELOX+
Bevacizumab Capecitabină 1000 mg/m2
administrare orală
de două ori pe zi Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. în
30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi tabelul 8). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi tabelul 8). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru
analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 -
1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie
de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de
asemenea, incluse în tabelul 8. Totuşi, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele
analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru XELOX, comparativ cu FOLFOX-4, a fost
de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele
terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o
explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 8 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii - studiul
NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**:
N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**:
N= 1017)
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţie în intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizării
capecitabinei în doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic.
Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie
tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
19
(1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14
zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu
capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1)
(XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile)
plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de
3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în monoterapie, valoarea
mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ
95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi,
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de
primă linie cu capecitabină). XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii
clinice randomizate, la pacienţi cu neoplasm colorectal metastatic. Schemele de tratament XELIRI au
inclus capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni,
în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai amplu studiu clinic (BICC-C),
pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU
(mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se
administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni
pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004) atunci când a fost comparat cu FOLFIRI şi de 5,8
luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni
pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat
o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru
XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu
FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra
tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de
supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9
comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe
excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau
XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI
(p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din
braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară
în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Monatgnani et al. au utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza
o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament
FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul NCRm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a
fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; p <0,01), datorată parţial toleranţei
scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea
FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra
FOLFIRI + bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI + bevacizumab (Braţul-B, n=166). Pentru
Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14
zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP)
au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p=0,55 şi ale
ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev. La
pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ mai mare de
diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri ale
administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute
comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
20
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604)
susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, administrată la
interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al
pacienţilor cu neoplasm colorectal metastatic. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m
2 de
două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan
(200 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi
bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la
interval de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu
capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de
pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3
săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în
ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic
de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
XELIRI modificat + bevacizumab
(ITT: N= 120)
Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supraviețuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%
-
Valoare mediană a supraviețuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supraviețuirii generale
ITT
IÎ 95%
24,4 luni
19,3 – 30,7
25,5 luni
21,0 – 31,0
0,90
0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
tabelul 7. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
tabelul 10). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu
asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 10). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul
analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a
6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 10.
Tabelul 10 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**:
N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252;
ITT**: N= 314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR (IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
21
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**:
N=313)FOLFOX-4
(PPP*: N = 252;
ITT**: N= 314)
PPP
ITT 154
144 168
146 1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile) RR (IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
PPP
ITT 154
143 166
146 1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
382 1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=populaţie per-protocol; **ITT=populaţie tip intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3
săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU
(800 mg/m
2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină
(80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în
asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 5,0 luni
(5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu
riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană
a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina
cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-
2). În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
22
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu
oxaliplatină comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05).
Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu
capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele
terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în monoterapie au
arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au
administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%:
646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ
pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele
terapeutice care conţin capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat
sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255
pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie
intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de
tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la
intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină +
docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor
obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la
pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).
Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu)
şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93,
respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
23
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a
arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o
perioadă globală de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioada
mediană globală de supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691 zile (IÎ
95% 638; 754), cu un risc relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval de doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei
(5'- DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult
decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului
următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente,
concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0-∞
exprimate în g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuție
Studiile efectuate in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de
albumină, pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi
10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este apoi
transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU
realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale,
formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea
orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile
colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0).
Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de
la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9
(valori cuprinse într-un interval de la 3,0 la 25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a
fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile
imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale
tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare
24
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'- DFUR, 5-FU şi
FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant în
urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile
fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă
57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă
netransformată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra
farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi
cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat la
pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de
metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte,
comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care
prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu
este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică
la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC
creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără
activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu
vârste variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste,
vârsta nu influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta
(creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat,
probabil, de modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă: După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp
de 14 zile, pacienţii japonezi (n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu
aproximativ 24% mai mică decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au
prezentat C
max
cu aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii
caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe
semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC (sistem nervos
central). Ca urmare a administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele
cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT);
aceasta nu se manifestă în cazul administrării orale de doze repetate (1379 mg/m
2 şi zi).
25
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a
observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus,
în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor
de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără
tratament (vezi pct. 4.6).
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte
embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in
vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171)
Macrogol
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PVDC-Al
Conţinut:
Blister (cu/fără perforaţie transversală), compus din film PVC/PVDC alb opac cu grosimea de 0,25
mm şi folie maleabilă din aluminiu cu grosimea de 0,025 mm, care conţine 10 comprimate filmate.
26
Mărimea de ambalaj este de 60 (6x10) comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Instrucţiuni speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire GU350NF
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5018/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Septembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
