TRACSUS 0,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tracsus 0,5 mg capsule
Tracsus 1 mg capsule
Tracsus 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tracsus 0,5 mg capsule: fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg.
Tracsus 1 mg capsule: fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg
Tracsus 5 mg capsule: fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă Tracsus 0,5 mg conţine lactoză anhidră 109,1 mg.
Fiecare capsulă Tracsus 1 mg conţine lactoză anhidră 108,6 mg.
Fiecare capsulă Tracsus 5 mg conţine lactoză anhidră 104,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Tracsus 0,5 mg capsule: capsule cu cap şi corp de culoare sidefie, conţinând o pulbere albă.
Tracsus 1 mg capsule: capsule cu cap şi corp de culoare albă, conţinând o pulbere albă.
Tracsus 5 mg capsule: capsule cu cap şi corp de culoare roşie, conţinând o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tracsus este indicat la copii şi adulţi pentru:
Profilaxia rejetului de alogrefă în cazul transplantului hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozaj
Tratamentul cu Tracsus capsule necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat şi echipat
corespunzător. Acest medicament trebuie prescris şi tratamentul imunosupresor trebuie modificat
2
numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în managementul pacienţilor cu
transplant.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată la formele farmaceutice cu acţiune imediată
sau prelungită nu este sigură. Aceasta poate cauza rejetul grefei şi creşterea incidenţei reacţiilor
adverse, incluzând imunosupresia accentuată sau diminuată datorată unor modificări semnificative ale
expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură formă farmaceutică de
tacrolimus, cu doze zilnice corespunzătoare; modificarea schemei terapeutice sau a formelor
farmaceutice trebuie să aibă loc doar sub supraveghere strictă a unui specialist în transplanturi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la o altă formă farmaceutică, trebuie realizată supravegherea terapeutică
şi ajustarea dozelor pentru a se asigura că expunerea sistemică la tacrolimus este menţinută.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate prezentate mai jos acţionează ca ghid. Dozele de tacrolimus trebuie să ţină
cont în principal de evaluarea clinică a rejetului şi de toleranţa fiecărui pacient în parte, cu ajutorul
monitorizării concentraţiilor plasmatice (a se vedea mai jos concentraţiile plasmatice ţintă
recomandate). În cazul în care apar semnele clinice ale rejetului, trebuie luată în considerare
ineficienţa schemei de tratament imunosupresor.
Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, se începe cu administrarea orală. Dacă
este necesar, se poate administra conţinutul capsulei diluat în apă, prin sondă nazogastrică. De obicei,
tacrolimus se administrează în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, în perioada post-
operatorie iniţială. Doza de Tracsus poate varia în funcţie de schema de tratament imunosupresor
aleasă.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza zilnică orală să fie administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara). Capsulele trebuie administrate imediat după ce sunt scoase din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi
să nu înghită desicantul.Capsulele trebuie înghiţite cu lichid (de preferat apă).
De obicei, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la
2-3 ore după masă, pentru a se obţine absorbţia maximă (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o
durată limită a tratamentului oral.
Recomandări cu privire la doze – transplant hepatic
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată divizat
în două prize (dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie iniţiată cu aproximativ 12 ore după
finalizarea intervenţiei chirurgicale.
În cazul în care doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu tacrolimus în doză de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă
timp de 24 de ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii şi adolescenţi
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). În cazul în care starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală a dozei,
trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă de
24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi, copii şi adolescenţi
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină doar tacrolimus în monoterapie.
Ameliorarea stării clinice a pacientului în perioada post-transplant poate influenţa farmacocinetica
tacrolimusului şi poate necesita ajustarea ulterioară a dozei.
3
Tratamentul rejetului – adulţi, copii şi adolescenţi
În conduit terapeutică a episoadelor de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus,
tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. În
cazul în care se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8)
poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus.
Pentru trecerea la tacrolimus, tratamentul trebuie să înceapă cu o doză orală iniţială recomandată
pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la tratamentul cu Tracsus
capsule, vezi mai jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la doze – transplant renal
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de 0,2-0,3 mg/kg şi zi administrată divizat în
două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută în decurs de 24 de ore de
la finalizarea intervenţiei chirurgicale.
În cazul în care doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu o doză de 0,05-0,1 mg/kg/zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de
ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii şi adolescenţi
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). În cazul în care starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie
administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă
de 24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi, copii şi adolescenţi
De obicei, în perioada post-transplant, dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri, este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină tratamentul cu tacrolimus în
monoterapie. Ameliorarea stării clinice a pacientului în perioada post-transplant poate modifica
farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi, copii şi adolescenţi
În conduita terapeutică a episoadelor de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus,
tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. În
cazul în care apar semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8), poate fi
necesară reducerea dozei de Tracsus.
Pentru trecerea la tacrolimus, tratamentul trebuie să înceapă cu o doză orală iniţială recomandată
pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu Tracsus capsule,
vezi mai jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la doze – Transplant cardiac
Profilaxia rejetului de transplant –adulţi
Tacrolimus poate fi administrat cu inducere de anticorpi, (ceea ce permite întârzierea iniţierii
tratamentului cu tacrolimus) sau, intermitent, în cazul pacienţilor stabilizaţi clinic, fără inducere de
anticorpi.
După inducerea de anticorpi, tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de 0,075 mg/kg şi
zi, administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Administrarea trebuie începută în decurs de 5 zile de la finalizarea intervenţiei chirurgicale, imediat ce
starea clinică a pacientului este stabilă. În cazul în care doza nu poate fi administrată oral din cauza
4
stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,02 mg/kg şi zi,
sub formă de perfuzie continuă, timp de 24 de ore.
A fost publicată o formă alternativă de tratament, aceea în care tratamentul oral cu tacrolimus a fost
administrat în decurs de 12 ore post-transplant. Această abordare terapeutică a fost rezervată
pacienţilor cu disfuncţie de organ (de exemplu disfuncţie renală). În acest caz, o doză orală iniţială de
tacrolimus de 2-4 mg pe zi a fost utilizată în asociere cu micofenolat de mofetil şi corticosteroizi sau în
asociere cu sirolimus şi corticosteroizi.
Profilaxia rejetului de transplant – copii şi adolescenţi
În transplantul cardiac la copii, tacrolimus a fost utilizat în asociere cu (sau fără) inducere de anticorpi.
La pacienţii cărora nu li s-a aplicat tratamentul cu inducere de anticorpi, dacă tratamentul cu
tacrolimus este iniţiat intravenos, doza de iniţiere orală recomandată este de 0,03-0,05 mg/kg şi pe zi,
sub formă de perfuzie continuă de 24 h pentru a obţine o concentraţie plasmatică totală de tacrolimus
de 15-25 ng/ml. Pacienţii trebuie trecuţi la administrarea orală a tratamentului imediat ce starea clinică
permite aceasta. Prima doză de tratament oral trebuie să fie de 0,30 mg/kg şi pe zi, în decurs de 8-12
ore de la întreruperea tratamentului administrat intravenos.
După inducerea de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat pe cale orală, doza
recomandată este de 0,10-0,30 mg/kg şi pe zi, administrată divizat în două doze (de exemplu
dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi, copii şi adolescenţi
De obicei, în perioada post-transplant, dozele de tacrolimus sunt reduse. Ameliorarea stării clinice a
pacientului în perioada post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita
ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi ,copii şi adolescenţi
În conduita terapeutică a episoadelor de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus,
tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali.
La pacienţii adulţi trecuţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,15
mg/kg şi pe zi divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Trecerea pacienţilor copii şi adolescenţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie să înceapă cu
administrarea orală, iniţială, a unei doze de 0,20-0,30 mg/kg/zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara).
Pentru informaţii referitoare la trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu Tracsus
capsule, vezi, mai jos “Ajustarea dozelor la grupe speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la doze – Tratamentul rejetului, alte alogrefe
Dozele recomandate pentru transplantul de plămân, pancres şi intestin, se bazează pe datele limitate
obţinute din studiile clinice prospective. Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de
0,10-0,15 mg/kg şi pe zi pentru pacienţii cu transplant de plămân, cu o doză de 0,2 mg/kg şi pe zi
pentru pacienţii cu transplant de pancreas şi cu o doză de 0,3 mg/kg şi pe zi pentru pacienţii cu
transplant de intestin.
Ajustarea dozelor la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozei pentru a menţine
concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului în intervalul necesar recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Deoarece proprietăţile farmacocinetice ale tacrolimusului nu sunt influenţate de funcţia renală, nu este
necesară nicio ajustare a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al
tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând determinări repetate ale
creatininemiei, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea diurezei).
5
Copii şi adolescenţi:
În general, pentru a obţine concentraţii plasmatice similare, copiii şi adolescenţii necesită doze de 1½ -
2 ori mai mari decât doza administrată pacienţilor adulţi.
Vârstnici:
Nu există până în prezent dovezi care să arate că este necesară ajustarea dozelor la vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Este necesară precauţie atunci când se face trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus
(vezi pct. 4.4. şi 4.5). Tratamentul cu tacrolimus trebuie iniţiat după determinarea concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea tacrolimusului
trebuie întârziată dacă concentraţiile plasmatice de ciclosporină sunt crescute. În practică, tratamentul
cu tacrolimus trebuie iniţiat în decurs de 12-24 ore după întreruperea tratamentului cu cicosporină.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină trebuie continuată şi după conversie, întrucât
clearance-ul ciclosporinei ar putea fi influenţat.
Recomandări pentru concentraţia plasmatică ţintă
Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze iniţial pe baza evaluării clinice a rejetului şi a toleranţei
fiecărui pacient.
Pentru a îmbunătăţii stabilirea dozelor optime, sunt disponibile câteva evaluări imunologice pentru a
determina concentraţiile plasmatice totale de tacrolimus, inclusiv evaluarea imunologică semi-
automată cu a microparticulelor enzimatice (MEIA). Compararea concentraţiilor publicate în literatură
şi valorile individuale din practica clinică trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri
temeinice a metodei de evaluare. În practica clinică curentă, concentraţiile plasmatice totale sunt
monitorizate prin metode imunologice.
Concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate în timpul perioadei post-transplant. În
cazul administrării orale de tacrolimus, concentraţiile plasmatice totale trebuie să scadă în aproximativ
12 ore după administrare, chiar înainte de următoarea doză. Frecvenţa monitorizării concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus se bazează pe necesităţile clinice. Deoarece Tracsus capsule este un
medicament cu un clearance redus, ajustarea dozelor se desfăşoară pe parcursul mai multor zile înainte
ca modificările concentraţiilor plasmatice să fie vizibile; concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului
trebuie atent monitorizate de aproximativ două ori pe săptămînă, în timpul perioadei precoce post-
transplant şi apoi, periodic în timpul tratamentului de întreţinere. De asemenea, concentraţiile
plasmatice ale tacrolimusului trebuie monitorizate după ajustarea dozelor, modificarea schemei de
tratament imunosupresor sau după administrarea concomitentă de substanţe care pot influenţa
concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului (vezi 4.5).
Analizele din studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor poate fi controlată terapeutic cu
succes dacă concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului sunt m
enţinute sub 20 ng/ml. Este necesar să
se ţină cont de starea clinică a pacientului atunci când sunt interpretate concentraţiile plasmatice totale.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice totale au fost între 5-20 ng/ml la pacienţii cu transplant
hepatic şi între 10-20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi transplant cardiac, în timpul perioadei
precoce post-transplant. Prin urmare, în timpul tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice
au variat între 5-15 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic, cardiac şi renal.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţi listaţi în
secţiunea 6.1.
6
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul perioadei iniţiale post-transplant, trebuie efectuată de rutină monitorizarea următorilor
parametrii: tensiune arterială, ECG, status neurologic şi vizual, valorile glicemiei în condiţii de repaus
alimentar, electroliţii (în special potasiu), teste ale funcţiei hepatice şi renale, parametrii hematologici,
valorile coagulării şi determinarea proteinelor plasmatice. Dacă se observă modificări clinic relevante,
trebuie avută în vedere ajustarea schemei terapeutice imunosupresoare.
S-au observat erori de tratament, inclusiv inadvertenţe, cauzate de substituţia neintenţionată sau
nesupravegheată a formelor farmaceutice de tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită. Acestea
determină apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul de grefă sau alte reacţii adverse grave care
pot fi o consecinţă a expunerii crescute sau reduse la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o
singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare a dozelor;
modificări ale formelor farmaceutice sau a schemelor de tratament trebuie realizate numai sub
asupravegherea medicală atentă a unui specialist în transplant (vezi ptc. 4.2. şi 4.8).
Când substanțe cu potențial de interacțiune (vezi pct. 4.5), în special inhibitori puternici ai CYP3A4
(cum ar fi telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau
claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (precum rifampicina sau rifabutina), sunt combinate cu
tacrolimus, concentraţiile sanguine de tacrolimus trebuie monitorizate pentru a ajusta doza de
tacrolimus, după caz, în scopul de a menține o expunere similară la tacrolimus.
Medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante
trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Tracsus capsule datorită riscului de interacţiune care
poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi efect terapeutic redus al
tacrolimusului (vezi pct. 4.5.).
Deoarece concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului se pot modifica semnificativ în timpul
episoadelor diareice, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiilor plasmatice ale
tacrolimusului în timpul acestor episoade.
Administrarea asociată de ciclosporină şi tacrolimus trebuie evitată şi se recomandă precauţie când se
administrează tacrolimus la pacienţii trataţi anterior cu ciclosporină (vezi pct 4.2 şi 4.5).
În rare cazuri, au fost observate hipertrofie ventriculară sau hipertrofia septului ventricular, raportate
drept cardiomiopatie. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în principal la copii cu
concentraţiii plasmatice de tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime
recomandate. Alţi factori care cresc riscul pentru aceste afecţiuni clinice includ: cardiopatii pre-
existente, utilizarea de corticosteroizi, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţii,
supraîncărcare volemică şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc crescut, în special copiii mici şi cei
care urmează tratament imunosupresor trebuie monitorizaţi, utilizând proceduri cum sunt
ecocardiografia sau ECG, pre- şi post-transplant (de exemplu iniţial la 3 luni, apoi la 9-12 luni). În
cazul în care apar anomalii, trebuie avută în vedere reducerea dozei de tacrolimus sau schimbarea
tratamentului cu alt imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, în prezent, nu sunt
date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Se recomandă prudenţă în cazul
pacienţilor cu sindrom de QT prelungit congenital, suspectat sau diagnosticat.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia infecţiei cu virusul Epstein-Barr (VEB) asociată
afecţiunilor limfoproliferative. Pacienţilor trecuţi la tratamentul cu tacrolimus nu li se va administra
concomitent tratament antilimfocitar. Copii mici (< 2 ani), cu antigen al capsulei virusului EB negativ
au un risc crescut de a dezvolta afecţiuni limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi,
serologia antigenului capsulei virusului Epstein-Barr trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului
cu tacrolimus. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea cu atenţie a infecţiei cu EBV prin
PCR. Reacţia PCR pozitivă pentru EBV poate persista luni de zile şi de sine stătător nu indică
afecţiune limforproliferativă sau limfom.
7
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile
(PRES). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să
indice PRES cum sunt cefalee, status mental alterat, crize convulsive şi tulburări vizuale, se
recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu RMN). În cazul în care
PRES este diagnosticat, se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al crizelor convulsive
şi întreruperea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se recuperează
complet după aplicarea măsurilor adecvate.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, incluzând tacrolimus prezintă un risc crescut pentru
infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau cu protozoare).). Printre aceste afecţiuni se numără
nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată virusului
JC. Aceste infecţii sunt deseori în relaţie cu statusul imunosupresor total şi pot determina afecţiuni
grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare la pacienţii la care apar deteriorări ale
funcţiei renale sau simptome neurologice
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti
pacienţi prezentau factori de risc pentru AEP, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni
asociate sau medicaţie concomitentă asociată cu AEP.
Similar altor medicamente imunospresoare, datorită riscului potenţial pentru modificări cutanate
maligne, trebuie limitată expunerea la soare şi lumină UV, prin purtarea de haine de protecţie şi
utilizarea cremelor de protecţie cu factor mare.
Similar altor componente imunosupresoare potente, riscul pentru cancer secundar nu este cunoscut
(vezi pct.4.8).
Deoarece Tracsus capsule conţine lactoză, trebuie luate măsuri speciale de precauție la pacienţii cu
probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de
glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimusul disponibil sistemic este metabolizat la nivel hepatic prin intermediul CYP3A4. De
asemenea, există dovezi ale metabolizării gastro-intestinale prin intermediul CYP3A4, în peretele
intestinal. Utilizarea concomitentă a medicamentelor din plante sau remediilor din plante, cunoscute
pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului
şi, prin urmare, pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale acestuia. Este recomandat să se
monitorizeze îndeaproape concentraţiile sanguine de tacrolimus, precum și funcția renală și alte reacţii
adverse, ori de câte ori sunt utilizate concomitent substanțe care au potențialul de a modifica
metabolismul CYP3A4 și să se întrerupă sau să se ajusteze doza de tacrolimus, după caz, în scopul de
a menține expunerea similară la tacrolimus (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inhibitori ai metabolizării
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe cresc concentraţiile plasmatice ale
tacrolimusului:
S-au observat interacţiuni puternice cu medicamente antifungice cum sunt ketoconazol, fluconazol,
itraconazol şi voriconazol, antibiotice macrolide – eritromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, ritonavir
, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori ai proteazei VHC (de exemplu telaprevir,
boceprevir). Administrarea concomitentă a acestor substanţe citate poate necesita reducerea dozelor de
tacrolimus la aproape toţi pacienţii.
Interacţiuni mai slabe au fost observate cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină,
nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă.
In vitro, s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt inhibitori potenţiali ai metabolizării
tacrolimusului: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefenitoină,
miconazol, midazolam, nilvadipină, noretisteronă, chinidină, tamoxifen, troleandomicină.
8
S-a raportat că sucul de grapefruit creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi, de aceea, trebuie
evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a
tacrolimus şi astfel determină creşterea concentraţiei plasmatice totale a acestuia.
Inductori ai metabolizării
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile
plasmatice ale tacrolimusului:
S-au observat interacţiuni puternice cu rifampicină, fenitoină sau sunătoare (Hypericum perforatum),
care pot necesita creşterea dozei de tacrolimus la majoritatea pacienţilor. Au mai
fost observate interacţiuni clinice semnificative cu fenobarbitalul. S-a demonstrat că dozele de
întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, au
potenţialul de a creşte sau de a scade concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida au potenţial să scadă concentraţiile plasmatice de
tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este cunoscut ca inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea concomitentă de tacrolimus cu alte
medicamente, cunoscute a fi metabolizate prin intermediul CYP3A4, poate influenţa metabolizarea
acestora.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este prelungit atunci când se administrează
concomitent tacrolimus. În plus, pot apărea efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se
recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi trebuie acordată prudenţă
atunci când se administrează tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Deoarece tacrolimus poate scădea clearance-ul contraceptivelor orale crescând expunerea hormonală,
se recomandă prudenţă atunci când se decide asupra măsurilor de contracepţie.
Sunt disponibile date limitate referitoare la interacţiunile dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice
disponibile sugerează că farmacocinetica statinelor nu este influenţată de administrarea concomitentă
de tacrolimus.
Datele obţinute la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi să crească timpul
de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al fenazonei.
Alte interacţiuni care determină efecte clinice dăunătoare
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a avea efecte nefrotoxice sau
neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază,
vancomicină, sulfametoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
După administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus s-a observat
nefrotoxicitate accentuată.
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate creşte o
hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitate ingestia mare de potasiu sau diuretice care economisesc
potasiu (de exemplu amilorid, triamteren sau spironolactonă).
Imunosupresoarele pot modifica răspunsul la vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul
tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie e
vitată utilizarea vaccinurilor cu virusuri
vii atenuate
9
Legarea de proteinele plasmatice
Tacrolimus se leagă puternic de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere interacţiunile posibile
cu alte medicamente cunoscute ca având o afinitate crescută pentru proteinele plasmatice (de exemplu
AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele obţinute la om arată că tacrolimus este capabil să traverseze placenta. Datele limitate rezultate
de la receptorii de transplant de organ nu au evidenţiat un risc crescut pentru reacţii asupra evoluţiei
sarcinii şi realizării naşterii în timpul tratamentului cu tacrolimus, comparativ cu alte medicamente
imunosupresoare. Cu toate acestea au fost raportate cazuri de avort spontan.
Până în prezent, nu sunt disponibile alte date relevante din punct de vedere epidemiologic. Având în
vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide administrarea de tacrolimus poate fi luată în
considerare atunci când nu există alternativă mai sigură şi când beneficiul urmărit justifică riscul
potenţial asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou- născutului
pentru reacţiile adverse potenţiale ale tacrolimusului (în special efecte la nivelul rinichilor).
Există risc la nou-născut de naştere prematură (<37 de săptămâni), precum şi pentru hiperpotasemie,
care, totuşi, se normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri, tacrolimus a determinat toxicitate embriofetală la doze care au demonstrat
toxicitatea maternă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele la om demonstrează că tacrolimus este excretat în laptele matern. Întrucât nu pot fi excluse
efectele dăunătoare asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze în timp ce utilizează Tracsus
capsule.
Fertilitatea
La şobolani a fost observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilității masculine, sub forma
numărului şi motilităţii scăzute a spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate determina tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă
Tracsus capsule se administrează concomitent cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit
având în vedere afecţiunea de fond şi utilizarea concomitentă de terapii multiple.
Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală a tratamentului pare să fie asociată cu o incidenţă mai scăzută a apariţiei reacţiilor
adverse, comparativ cu administrarea intravenoasă. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum
urmează:
- foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
10
Infecţii şi infestări
Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc
crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii
preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente
imunosupresoare, inclusiv tacrolimus, au fost raportate atât cazuri de infecţii cu virusul BK asociate cu
nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.
Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv
afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante.
MeDRA
Organ/Sistem
Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Anemie, leucopenie,
trombocitopenie, leucocitoză,
anomalii eritrocitare,
Mai puţin frecvente Coagulopatii, probe de
coagulare şi de sângerare
anormale, pancitopenie,
neutropenie
Rare Purpură trombotică
trombocitopenică,
hipoprotrombinemie
Cu frecvenţă necunoscută Aplazie eritrocitară pură,
agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii alergice şi anafilactoide
la pacienţi aflaţi în tratament cu
tacrolimus (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
Rare
Hirsutism
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente
Hiperglicemie, diabet zaharat,
hiperpotasemie
Frecvente Hipomagneziemie,
hipofosfatemie, hipopotasemie,
hipocalcemie, hiponatremie,
supraîncărcare lichidiană,
hiperuricemie, scăderea poftei
de mâncare, anorexie, acidoză
metabolică, hiperlipidemie,
hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, alte
diselectrolitemii
Mai puţin frecvente Deshidratare, hipoproteinemie,
hiperfosfatemie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Foarte frecvente
Insomnie
Frecvente Simptome de anxietate,confuzie
şi dezorientare, depresie,
dispoziţie depresivă, tulburări şi
afectări ale dispoziţiei,
coşmaruri, halucinaţii, afecţiuni
mentale
11
Mai puţin frecvente Afecţiuni psihotice
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Cefalee, tremor
Frecvente Convulsii, tulburări ale
conştienţei, parestezie şi
disestezie, neuropatii periferice,
ameţeli, afectarea scrisului,
tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente Comă, hemoragii ale sistemului
nervos central şi accidente
cerebrovasculare, paralizii şi
pareze, encefalopatie, anomalii
ale vorbirii şi limbajului,
amnezie
Rare Hipertonie
Foarte rare Miastenie
Tulburări oculare
Frecvente
Vedere înceţoşată, fotofobie,
tulburări oculare
Mai puţin frecvente cataractă
Rare Orbire
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Tinnitus
Mai puţin frecvente Hipoacuzie
Rare Surditate neurosenzitivă
Foarte rare Afectarea auzului
Tulburări cardiace
Frecvente
Afecţiuni ischemice ale arterelor
coronare, tahicardie
Mai puţin frecvente Aritmii ventriculare şi stop
cardiac, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatii, hipertrofie
ventriculară, aritmii
supraventriculare, palpitaţii,
rezultate ECG anormale,
investigaţii anormale ale
ritmului cardiac şi ale pulsului
Rare Efuziune pericardică
Foarte rare Ecocardiogramă anormală
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Hipertensiune arterială
Frecvente Evenimente hemoragice,
tromboembolice şi ischemice,
afecţiuni vasculare periferice,
afecţiuni vasculare hipotensive
Mai puţin frecvente Infarct miocardic, tromboză
venoasă profundă a membrelor
inferioare, şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente
Dispnee, afecţiuni
parenchimatoase pulmonare,
efuziune pleurală faringită, tuse,
congestie nazală şi inflamaţii
Mai puţin frecvente Insuficienţă respiratorie,
afecţiuni ale tractului respirator,
12
astm bronşic
Rare Sindrom de detresă respiratorie
acută
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Diaree, greaţă
Frecvente Status inflamator gastro-
intestinal, perforaţie şi ulceraţie
gastro-intestinală, hemoragie
gastro-intestinală, stomatită şi
ulceraţii, ascită, vărsături, dureri
gastro-intestinale şi abdominale,
semne şi simptome de dispepsie,
constipaţie, flatulenţă, distensie
abdominală, scaun moale,
semne şi simptome gastro-
intestinale
Mai puţin frecvente Ileus paralitic, peritonită,
pancreatită acută şi cronică,
creşterea amilazei sanguine,
boală de reflux gastro-
esofagian, afectare a golirii
gastrice
Rare Sub-ileus, pseudochist
pancreatic
Tulburări hepato-biliare
Frecvente:
Anomalii ale funcţiei şi
enzimelor hepatice, colestază şi
icter, afectare hepatocelulară şi
hepatită, colangită
Rare Tromboză de arteră hepatică,
afecţiune hepatică veno-
ocluzivă
Foarte rare Insuficienţă hepatică, stenoză de
duct biliar
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente
Prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, alopecie, acnee,
hipersudoraţie
Mai puţin frecvente Dermatită, fotosensibilitate
Rare Necroliză epidermică toxică
(sindrom Lyell)
Foarte rare Sindrom Stevens Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
Artralgii, crampe musculare,
claudicaţii, dorsalgii
Mai puţin frecvente Tulburări articulare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente
Insuficienţă renală
Frecvente Insuficienţă renală, insuficienţă
renală acută, oligurie, necroză
tubulară acută, nefropatie
toxică, anomalii urinare,
simptome uretrale şi vezicale
Mai puţin frecvente Anurie, sindrom hemolitic
13
uremic
Foarte rare Nefropatie, cistită hemoragică
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului
Mai puţin frecvente Dismenoree şi hemoragie
uterină
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Stare de astenie, tulburări
febrile, edem, durere şi
disconfort, creşterea fosfatazei
alcaline în sânge, creştere în
greutate, senzaţie de percepere a
temperaturii afectată
Mai puţin frecvente Insuficienţă multiplă de organ,
afecţiune pseudogripală,
intoleranţă la temperatură,
senzaţie de constricţie toracică,
senzaţie de nervozitate, senzaţie
anormală, creşterea lactat
dehidrogenazei sanguine,
scădere în greutate
Rare Sete, sincopă vaso-vagală, ulcer,
constricţie toracică, scăderea
mobilităţii
Foarte rare Creşterea ţesutului gras
Leziuni, intoxicații şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Frecvente
Disfuncţie primară a grefei.
Au fost observate erori de
medicaţie cu tacrolimus,
inclusiv substituția
accidentală, neintenționată
sau nesupravegheată de
formulări cu tacrolimus cu
eliberare imediată sau
prelungită. Au fost raportate
o serie de cazuri asociate de
rejet al transplantului (cu
frecvență necunoscută).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu privire la supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj
accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie,
letargie, creșteri ale valorilor ureei, creatininei serice și alanil-aminotransferazei.
Nu este diponibil niciun antidot specific al tratamentului cu Tracsus. În caz de supradozaj, trebuie
instituit tratamentul general de susţinere şi tratament simptomatic.
Datorită greutăţii sale moleculare mari, a solubilităţii reduse în apă, şi a legării în proporţie mare de
eritrocite şi proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi eliminate prin dializă. În
14
cazuri izolate, la pacienţii cu concentraţii plasmatice foarte mari, hemofiltrarea şi diafiltrarea, au fost
eficiente în reducerea concentraţiilor toxice. În caz de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea
de absorbante (cum este cărbunele activat) pot fi utile, dacă sunt utilizate imediat după ingestie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par a fi mediate prin legarea de o proteină citosolică
(FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a componentei. Complexul FKBP12-tacrolimus
se leagă specific şi competitiv de calcineurină şi o inhibă, determinând inhibarea dependentă de calciu
a căilor de transducţie pentru semnalul prin celulele T, prevenind prin urmare transcripţia unui set de
gene pentru limfokine.
Tacrolimus este un medicament imunosupresor cu potenţă ridicată a cărui acţiune a fost demonstrată
atât in vitro cât şi in vivo.
În particular, tacrolimusul inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele responsabile
de rejetul grefei. Tacrolimusul suprimă activarea celulelor T şi a celulelor T helper dependent de
proliferarea celulelor B, precum şi formarea limfokinelor (cum sunt interleukina 2, 3 şi γ interferon) şi
expresia receptorului pentru interleukina 2.
Rezultatele datelor publicate în alte transplante primare de organ
Tacrolimus a devenit un tratament acceptat ca medicament imunosupresor primar după
transplantul de pancreas, plămân şi intestin.
În studiile prospective publicate a fost analizat
tacrolimus cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant
pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global
de siguranţă al tacrolimus pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile
mari, unde tacrolimus a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau
cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu multicentric recent a analizat 110 pacienţi, cu o randomizare de 1:1,
fie la tacrolimus, fie la ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie continuă intravenoasă, în
doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi şi tacrolimusul oral a fost administrat în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În
primul an după transplant s-a raportat o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul
pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu cei trataţi cu ciclosporină (11,5% comparativ cu 22,6%)
şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86%
comparativ cu 8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un 1 după transplant a fost de 80,8% în
grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede şi asoc., 3
rd
ICI San Diego,
USA, 2004; Abstract 22).
Un alt studiu randomizat a inclus 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus comparativ cu 67 de subiecţi
trataţi cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă continuă în doză de 0,025
mg/kg şi zi, iar tacrolimus oral a fost administrat în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a
dozei către concentraţiile plasmatice ţintă de 10- 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an după
transplant a fost de 83%, în grupul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în grupul cu ciclosporină, iar ratele
de supravieţuire la 2ani au fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele acute de rejet per 100 de
pacienţi-zi au fost mai reduse numeric la grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) comparativ cu
grupul tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din
grupul tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un
număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat o trecere la
15
tacrolimus comparativ cu numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la ciclosporină
(n = 2) (p = 0,02) (Keenan şi colab., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Într-un studiu suplimentar, efectuat în 2 centre, au fost analizaţi 26 de pacienţi trataţi cu tacrolimus
comparativ cu 24 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă
continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar tacrolimus oral, a fost administrat în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi
zi, cu ajustarea dozelor până la concentraţiile plasmatice ţintă de 12 - 15 ng/ml. Rata de supravieţuire
la un 1 post-transplant a fost de 73,1%, în grupul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu
ciclosporină. În grupul tratat cu tacrolimus au fost observate mai multe cazuri care nu au prezentat
rejet acut la 6 luni (57,7% comparativ cu 45,8%) şi la un an post-transplant (50% comparativ cu
33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Cele trei studii au demonstrat rate de supravieţuire similare. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost
numeric mai mică la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele 3 studii, iar unul dintre studii a
raportat o incidenţă semnificativ scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.
Transplant de pancreas
Un studiu multicentric care a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant de rinichi şi de
pancreas au utilizat tacrolimus (n=103) sau ciclosporină (n=102). Doza iniţială de tacrolimus din
protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu o doză consecutivă ajustată pentru concentraţia plasmatică ţintă
de 8 -15 ng/ml, din ziua 5, şi 5 -10 ng/ml după luna 6. Supravieţuirea pancreasului la un an de la
transplant a fost net superioară pentru tacrolimus: 91,3% comparativ cu 74,5% cu ciclosporină (p <
0,0005), în timp ce supravieţuirea rinichiului transplantat a fost similară în cele două grupuri. În total,
34 de pacienţi au trecut de pe tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, în timp ce numai şase
pacienţi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapie alternativă (Bechstein şi colab., Transplantation 2004;
77:1221).
Transplant intestinal
Experienţa clinică publicată dintr-un singur centru, privind utilizarea tacrolimus ca tratament primar
după transplantul de intestin, a arătat că rata de supravieţuire a 155 de pacienţi (65 doar cu transplant
de intestin, 75 cu transplant de ficat şi intestin, şi 25 cu transplant multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi
prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza orală iniţială de
tacrolimus a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele s-au îmbunătăţit continuu, datorită creşterii experienţei în
decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au
contribuit o varietate de inovaţii, cum sunt tehnica de detectare precoce a virusului Epstein-Barr (
EBV) şi infecţiilor cu CMV, creşterea măduvei osoase, utilizarea adjuvantă a daclizumab –antagonist
de interleukină 2, dozele iniţiale mici de tacrolimus raportate la concentraţia plasmatică ţintă de 10- 15
ng/ml şi, mult mai recent, iradierea alogrefei au fost considerate că îmbunătăţesc rezultatele pentru
această indicaţie, de-a lungul timpului (Abu-Elmagd şi colab., Ann Surg 2001; 234:404).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal. După administrarea orală a
tacrolimus capsule concentraţiiile plasmatice maxime (C
max) au fost atinse în aproximativ 1-3 ore. La
unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu pe parcursul unei perioade prelungite,
evidenţiind un profil relativ plan al absorbţiei. Biodisponibilitatea orală medie a tacrolimus este de 20-
25%.
După administrare orală (0,30 mg/kg şi zi), la pacienţii cu transplant hepatic, concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru ale tacrolimusului au fost atinse în decurs de 3 zile, la majoritatea pacienţilor.
În cazul pacienţilor sănătoşi, s-a constatat că tacrolimus 0,5 mg, 1 mg şi 5 mg capsule au fost
bioechivalente atunci când au fost administrate în doză echivalentă.
Viteza şi gradul de absorbţie al tacrolimusului sunt mai mari, în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa
alimentelor scade atât viteza cât şi gradul absorbţiei tacrolimusului, iar efectul a fost mai pronunţat
după un prânz bogat în lipide. Efectul unui prânz bogat în carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
16
La pacienţii stabili cu transplant hepatic, biodisponibilitatea orală a tacrolimus a fost redusă când
acesta a fost administrat după un prânz cu conţinut moderat în grăsimi (34% calorii). S-a observat în
mod evident scăderea ASC (27%) şi C
max (50%) şi o creştere a Tmax (173%).
Într-un studiu efectuat la pacienţii stabili cu transplant renal, cărora li s-a administrat tacrolimus
imediat după un prânz continental standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin
pronunţat. S-a observat în mod evident scăderea ASC (2- 12%) şi C
max (15 -38%), şi o creştere a Tmax
(38 - 80%).
Secreţia biliară nu influenţează absorbţia tacrolimus.
Există o strânsă corelaţie între ASC şi concentraţiile sanguine plasmatice totale la starea de echilibru.
Monitorizarea concentraţiilor totale evidenţiază o estimare bună a expunerii sistemice.
Distribuţie și eliminare
La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică.
În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă puternic de eritrocite, determinând un raport de distribuţie
de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este intens legat de
proteine plasmatice (> 98,8%), în principal de albumina serică şi de α1 glicoproteina acidă.
Tacrolimus este distribuit larg în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru bazat pe
concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare
bazate pe sângele total sunt în medie de 47,6l.
Tacrolimus este o substanţă cu un clearance redus. La subiecţii sănătoşi, media clearance-ului total pe
baza concentraţiilor plasmatice totale a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal şi
cardiac s-au observat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Copii şi adolescenţii care au
efectuat transplant hepatic au un clearance total de aproximativ 2 ori mare decât pacienţii adulţi.
Factori precum hematocritul redus şi concentraţia redusă a proteinelor serice, care determină o creştere
a fracţiei nelegate de tacrolimus sau creşterea metabolismului indus de corticosteroizi sunt considerate
responsabile pentru viteza mare a clearance-ului observată după transplant.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 43 de ore. La pacienţii adulţi, la copii şi
adolescenţii care au efectuat transplant hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7
ore şi 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore în cazul pacienţilor adulţi care au efectuat transplant renal. Rata
crescută a clearance-ului plasmatic contribuie la reducerea timpului de înjumătăţire plasmatică
observat la pacienţii cu transplant.
Metabolizare și biotransformare
Tacrolimus este intens metabolizat în ficat, în principal prin intermediul citocromului P450-3A4. De
asemenea, tacrolimusul este metabolizat intens în peretele intestinal. Au fost identificaţi câţiva
metaboliţi. S-a demonstrat că numai unul dintre aceşti metaboliţi are o activitate imunosupresoare in
vitro, similară cu tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au activitate imunosupresoare slabă sau deloc. În
circulaţia sistemică, este prezent numai unul dintre metaboliţii inactivi în concentraţii scăzute. Prin
urmare, metaboliţii nu contribuie la activitatea farmacologică a tacrolimus.
Eliminare
După administrarea intravenoasă şi orală a tacrolimus marcat cu
14C, majoritatea radioactivităţii a fost
eliminată prin materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost excretată în urină. Mai puţin
de 1% din tacrolimus nemetabolizat a fost detectat în urină şi materiile fecale, indicând că tacrolimus
este aproape complet metabolizat înainte de eliminare: secreţia biliară este principala cale de
eliminare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile cu privire la toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini, principalele organe afectate au fost
rinichii şi pancreasul. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi
ochilor. La iepuri, după administrarea intravenoasă de tacrolimus s-au observat efecte cardiotoxice
17
reversibile. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embrio-fetală, care a fost limitată la dozele
care au determinat toxicitate semnificativă la mame. La femelele de şobolan, la doze toxice a fost
afectată funcţia de reproducere, incluzând naşterea cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a
creşterii puilor.
La şobolani, s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine, constând în
reducerea numărului de spermatozoizi şi motilităţii lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei Tracsus 0,5 mg capsule:
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
Învelişul capsulei Tracsus 1 mg capsule:
Dioxid de titan
Gelatină
Învelişul capsulei Tracsus 5 mg capsule:
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente
utilizate pentru prepararea sau administrarea unei suspensii din conţinutul Tracsus capsule nu trebuie
să conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
După prima deschidere a pungii din aluminiu: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30
oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/PVdC-Al.
Un blister conţine 10 capsule. Cutie cu 50 capsule în blistere, ambalate în pungi din aluminiu
prevăzute cu desicant.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4976/2012/01
4977/2012/01
4978/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Septembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tracsus 0,5 mg capsule
Tracsus 1 mg capsule
Tracsus 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tracsus 0,5 mg capsule: fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg.
Tracsus 1 mg capsule: fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg
Tracsus 5 mg capsule: fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă Tracsus 0,5 mg conţine lactoză anhidră 109,1 mg.
Fiecare capsulă Tracsus 1 mg conţine lactoză anhidră 108,6 mg.
Fiecare capsulă Tracsus 5 mg conţine lactoză anhidră 104,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule
Tracsus 0,5 mg capsule: capsule cu cap şi corp de culoare sidefie, conţinând o pulbere albă.
Tracsus 1 mg capsule: capsule cu cap şi corp de culoare albă, conţinând o pulbere albă.
Tracsus 5 mg capsule: capsule cu cap şi corp de culoare roşie, conţinând o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tracsus este indicat la copii şi adulţi pentru:
Profilaxia rejetului de alogrefă în cazul transplantului hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dozaj
Tratamentul cu Tracsus capsule necesită monitorizare atentă efectuată de personal calificat şi echipat
corespunzător. Acest medicament trebuie prescris şi tratamentul imunosupresor trebuie modificat
2
numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în managementul pacienţilor cu
transplant.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată la formele farmaceutice cu acţiune imediată
sau prelungită nu este sigură. Aceasta poate cauza rejetul grefei şi creşterea incidenţei reacţiilor
adverse, incluzând imunosupresia accentuată sau diminuată datorată unor modificări semnificative ale
expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o singură formă farmaceutică de
tacrolimus, cu doze zilnice corespunzătoare; modificarea schemei terapeutice sau a formelor
farmaceutice trebuie să aibă loc doar sub supraveghere strictă a unui specialist în transplanturi (vezi
pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la o altă formă farmaceutică, trebuie realizată supravegherea terapeutică
şi ajustarea dozelor pentru a se asigura că expunerea sistemică la tacrolimus este menţinută.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate prezentate mai jos acţionează ca ghid. Dozele de tacrolimus trebuie să ţină
cont în principal de evaluarea clinică a rejetului şi de toleranţa fiecărui pacient în parte, cu ajutorul
monitorizării concentraţiilor plasmatice (a se vedea mai jos concentraţiile plasmatice ţintă
recomandate). În cazul în care apar semnele clinice ale rejetului, trebuie luată în considerare
ineficienţa schemei de tratament imunosupresor.
Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, se începe cu administrarea orală. Dacă
este necesar, se poate administra conţinutul capsulei diluat în apă, prin sondă nazogastrică. De obicei,
tacrolimus se administrează în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, în perioada post-
operatorie iniţială. Doza de Tracsus poate varia în funcţie de schema de tratament imunosupresor
aleasă.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza zilnică orală să fie administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi
seara). Capsulele trebuie administrate imediat după ce sunt scoase din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi
să nu înghită desicantul.Capsulele trebuie înghiţite cu lichid (de preferat apă).
De obicei, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puţin 1 oră înainte de masă sau la
2-3 ore după masă, pentru a se obţine absorbţia maximă (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o
durată limită a tratamentului oral.
Recomandări cu privire la doze – transplant hepatic
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată divizat
în două prize (dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie iniţiată cu aproximativ 12 ore după
finalizarea intervenţiei chirurgicale.
În cazul în care doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu tacrolimus în doză de 0,01-0,02 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă
timp de 24 de ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii şi adolescenţi
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). În cazul în care starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală a dozei,
trebuie administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă de
24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi, copii şi adolescenţi
De obicei, în perioada post-transplant dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină doar tacrolimus în monoterapie.
Ameliorarea stării clinice a pacientului în perioada post-transplant poate influenţa farmacocinetica
tacrolimusului şi poate necesita ajustarea ulterioară a dozei.
3
Tratamentul rejetului – adulţi, copii şi adolescenţi
În conduit terapeutică a episoadelor de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus,
tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. În
cazul în care se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8)
poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus.
Pentru trecerea la tacrolimus, tratamentul trebuie să înceapă cu o doză orală iniţială recomandată
pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la tratamentul cu Tracsus
capsule, vezi mai jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la doze – transplant renal
Profilaxia rejetului de transplant – adulţi
Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de 0,2-0,3 mg/kg şi zi administrată divizat în
două prize (de exemplu dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie începută în decurs de 24 de ore de
la finalizarea intervenţiei chirurgicale.
În cazul în care doza nu poate fi administrată oral din cauza stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat
tratamentul intravenos cu o doză de 0,05-0,1 mg/kg/zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 de
ore.
Profilaxia rejetului de transplant – copii şi adolescenţi
Trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,30 mg/kg şi zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara). În cazul în care starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie
administrată o doză intravenoasă iniţială de 0,075-0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă
de 24 de ore.
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi, copii şi adolescenţi
De obicei, în perioada post-transplant, dozele de tacrolimus sunt reduse. În unele cazuri, este posibil să
se întrerupă tratamentul imunosupresor asociat şi să se menţină tratamentul cu tacrolimus în
monoterapie. Ameliorarea stării clinice a pacientului în perioada post-transplant poate modifica
farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi, copii şi adolescenţi
În conduita terapeutică a episoadelor de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus,
tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. În
cazul în care apar semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse accentuate – vezi pct. 4.8), poate fi
necesară reducerea dozei de Tracsus.
Pentru trecerea la tacrolimus, tratamentul trebuie să înceapă cu o doză orală iniţială recomandată
pentru imunosupresia primară.
Pentru informaţii referitoare la trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu Tracsus capsule,
vezi mai jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la doze – Transplant cardiac
Profilaxia rejetului de transplant –adulţi
Tacrolimus poate fi administrat cu inducere de anticorpi, (ceea ce permite întârzierea iniţierii
tratamentului cu tacrolimus) sau, intermitent, în cazul pacienţilor stabilizaţi clinic, fără inducere de
anticorpi.
După inducerea de anticorpi, tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de 0,075 mg/kg şi
zi, administrată divizat în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Administrarea trebuie începută în decurs de 5 zile de la finalizarea intervenţiei chirurgicale, imediat ce
starea clinică a pacientului este stabilă. În cazul în care doza nu poate fi administrată oral din cauza
4
stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,02 mg/kg şi zi,
sub formă de perfuzie continuă, timp de 24 de ore.
A fost publicată o formă alternativă de tratament, aceea în care tratamentul oral cu tacrolimus a fost
administrat în decurs de 12 ore post-transplant. Această abordare terapeutică a fost rezervată
pacienţilor cu disfuncţie de organ (de exemplu disfuncţie renală). În acest caz, o doză orală iniţială de
tacrolimus de 2-4 mg pe zi a fost utilizată în asociere cu micofenolat de mofetil şi corticosteroizi sau în
asociere cu sirolimus şi corticosteroizi.
Profilaxia rejetului de transplant – copii şi adolescenţi
În transplantul cardiac la copii, tacrolimus a fost utilizat în asociere cu (sau fără) inducere de anticorpi.
La pacienţii cărora nu li s-a aplicat tratamentul cu inducere de anticorpi, dacă tratamentul cu
tacrolimus este iniţiat intravenos, doza de iniţiere orală recomandată este de 0,03-0,05 mg/kg şi pe zi,
sub formă de perfuzie continuă de 24 h pentru a obţine o concentraţie plasmatică totală de tacrolimus
de 15-25 ng/ml. Pacienţii trebuie trecuţi la administrarea orală a tratamentului imediat ce starea clinică
permite aceasta. Prima doză de tratament oral trebuie să fie de 0,30 mg/kg şi pe zi, în decurs de 8-12
ore de la întreruperea tratamentului administrat intravenos.
După inducerea de anticorpi, dacă tratamentul cu tacrolimus este iniţiat pe cale orală, doza
recomandată este de 0,10-0,30 mg/kg şi pe zi, administrată divizat în două doze (de exemplu
dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei în timpul perioadei post-transplant la adulţi, copii şi adolescenţi
De obicei, în perioada post-transplant, dozele de tacrolimus sunt reduse. Ameliorarea stării clinice a
pacientului în perioada post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita
ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului – adulţi ,copii şi adolescenţi
În conduita terapeutică a episoadelor de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus,
tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali.
La pacienţii adulţi trecuţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie administrată o doză iniţială orală de 0,15
mg/kg şi pe zi divizată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Trecerea pacienţilor copii şi adolescenţi la tratamentul cu tacrolimus trebuie să înceapă cu
administrarea orală, iniţială, a unei doze de 0,20-0,30 mg/kg/zi divizată în două prize (de exemplu
dimineaţa şi seara).
Pentru informaţii referitoare la trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu Tracsus
capsule, vezi, mai jos “Ajustarea dozelor la grupe speciale de pacienţi”.
Recomandări cu privire la doze – Tratamentul rejetului, alte alogrefe
Dozele recomandate pentru transplantul de plămân, pancres şi intestin, se bazează pe datele limitate
obţinute din studiile clinice prospective. Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie iniţiat cu o doză de
0,10-0,15 mg/kg şi pe zi pentru pacienţii cu transplant de plămân, cu o doză de 0,2 mg/kg şi pe zi
pentru pacienţii cu transplant de pancreas şi cu o doză de 0,3 mg/kg şi pe zi pentru pacienţii cu
transplant de intestin.
Ajustarea dozelor la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozei pentru a menţine
concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului în intervalul necesar recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Deoarece proprietăţile farmacocinetice ale tacrolimusului nu sunt influenţate de funcţia renală, nu este
necesară nicio ajustare a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al
tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând determinări repetate ale
creatininemiei, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea diurezei).
5
Copii şi adolescenţi:
În general, pentru a obţine concentraţii plasmatice similare, copiii şi adolescenţii necesită doze de 1½ -
2 ori mai mari decât doza administrată pacienţilor adulţi.
Vârstnici:
Nu există până în prezent dovezi care să arate că este necesară ajustarea dozelor la vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Este necesară precauţie atunci când se face trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus
(vezi pct. 4.4. şi 4.5). Tratamentul cu tacrolimus trebuie iniţiat după determinarea concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea tacrolimusului
trebuie întârziată dacă concentraţiile plasmatice de ciclosporină sunt crescute. În practică, tratamentul
cu tacrolimus trebuie iniţiat în decurs de 12-24 ore după întreruperea tratamentului cu cicosporină.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină trebuie continuată şi după conversie, întrucât
clearance-ul ciclosporinei ar putea fi influenţat.
Recomandări pentru concentraţia plasmatică ţintă
Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze iniţial pe baza evaluării clinice a rejetului şi a toleranţei
fiecărui pacient.
Pentru a îmbunătăţii stabilirea dozelor optime, sunt disponibile câteva evaluări imunologice pentru a
determina concentraţiile plasmatice totale de tacrolimus, inclusiv evaluarea imunologică semi-
automată cu a microparticulelor enzimatice (MEIA). Compararea concentraţiilor publicate în literatură
şi valorile individuale din practica clinică trebuie efectuate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri
temeinice a metodei de evaluare. În practica clinică curentă, concentraţiile plasmatice totale sunt
monitorizate prin metode imunologice.
Concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate în timpul perioadei post-transplant. În
cazul administrării orale de tacrolimus, concentraţiile plasmatice totale trebuie să scadă în aproximativ
12 ore după administrare, chiar înainte de următoarea doză. Frecvenţa monitorizării concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus se bazează pe necesităţile clinice. Deoarece Tracsus capsule este un
medicament cu un clearance redus, ajustarea dozelor se desfăşoară pe parcursul mai multor zile înainte
ca modificările concentraţiilor plasmatice să fie vizibile; concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului
trebuie atent monitorizate de aproximativ două ori pe săptămînă, în timpul perioadei precoce post-
transplant şi apoi, periodic în timpul tratamentului de întreţinere. De asemenea, concentraţiile
plasmatice ale tacrolimusului trebuie monitorizate după ajustarea dozelor, modificarea schemei de
tratament imunosupresor sau după administrarea concomitentă de substanţe care pot influenţa
concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului (vezi 4.5).
Analizele din studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor poate fi controlată terapeutic cu
succes dacă concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului sunt m
enţinute sub 20 ng/ml. Este necesar să
se ţină cont de starea clinică a pacientului atunci când sunt interpretate concentraţiile plasmatice totale.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice totale au fost între 5-20 ng/ml la pacienţii cu transplant
hepatic şi între 10-20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi transplant cardiac, în timpul perioadei
precoce post-transplant. Prin urmare, în timpul tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice
au variat între 5-15 ng/ml la pacienţii cu transplant hepatic, cardiac şi renal.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţi listaţi în
secţiunea 6.1.
6
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul perioadei iniţiale post-transplant, trebuie efectuată de rutină monitorizarea următorilor
parametrii: tensiune arterială, ECG, status neurologic şi vizual, valorile glicemiei în condiţii de repaus
alimentar, electroliţii (în special potasiu), teste ale funcţiei hepatice şi renale, parametrii hematologici,
valorile coagulării şi determinarea proteinelor plasmatice. Dacă se observă modificări clinic relevante,
trebuie avută în vedere ajustarea schemei terapeutice imunosupresoare.
S-au observat erori de tratament, inclusiv inadvertenţe, cauzate de substituţia neintenţionată sau
nesupravegheată a formelor farmaceutice de tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită. Acestea
determină apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul de grefă sau alte reacţii adverse grave care
pot fi o consecinţă a expunerii crescute sau reduse la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi pe o
singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare a dozelor;
modificări ale formelor farmaceutice sau a schemelor de tratament trebuie realizate numai sub
asupravegherea medicală atentă a unui specialist în transplant (vezi ptc. 4.2. şi 4.8).
Când substanțe cu potențial de interacțiune (vezi pct. 4.5), în special inhibitori puternici ai CYP3A4
(cum ar fi telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau
claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (precum rifampicina sau rifabutina), sunt combinate cu
tacrolimus, concentraţiile sanguine de tacrolimus trebuie monitorizate pentru a ajusta doza de
tacrolimus, după caz, în scopul de a menține o expunere similară la tacrolimus.
Medicamentele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante
trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Tracsus capsule datorită riscului de interacţiune care
poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi efect terapeutic redus al
tacrolimusului (vezi pct. 4.5.).
Deoarece concentraţiile plasmatice ale tacrolimusului se pot modifica semnificativ în timpul
episoadelor diareice, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiilor plasmatice ale
tacrolimusului în timpul acestor episoade.
Administrarea asociată de ciclosporină şi tacrolimus trebuie evitată şi se recomandă precauţie când se
administrează tacrolimus la pacienţii trataţi anterior cu ciclosporină (vezi pct 4.2 şi 4.5).
În rare cazuri, au fost observate hipertrofie ventriculară sau hipertrofia septului ventricular, raportate
drept cardiomiopatie. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în principal la copii cu
concentraţiii plasmatice de tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime
recomandate. Alţi factori care cresc riscul pentru aceste afecţiuni clinice includ: cardiopatii pre-
existente, utilizarea de corticosteroizi, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţii,
supraîncărcare volemică şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc crescut, în special copiii mici şi cei
care urmează tratament imunosupresor trebuie monitorizaţi, utilizând proceduri cum sunt
ecocardiografia sau ECG, pre- şi post-transplant (de exemplu iniţial la 3 luni, apoi la 9-12 luni). În
cazul în care apar anomalii, trebuie avută în vedere reducerea dozei de tacrolimus sau schimbarea
tratamentului cu alt imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, în prezent, nu sunt
date disponibile despre riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Se recomandă prudenţă în cazul
pacienţilor cu sindrom de QT prelungit congenital, suspectat sau diagnosticat.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia infecţiei cu virusul Epstein-Barr (VEB) asociată
afecţiunilor limfoproliferative. Pacienţilor trecuţi la tratamentul cu tacrolimus nu li se va administra
concomitent tratament antilimfocitar. Copii mici (< 2 ani), cu antigen al capsulei virusului EB negativ
au un risc crescut de a dezvolta afecţiuni limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi,
serologia antigenului capsulei virusului Epstein-Barr trebuie evaluată înaintea începerii tratamentului
cu tacrolimus. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea cu atenţie a infecţiei cu EBV prin
PCR. Reacţia PCR pozitivă pentru EBV poate persista luni de zile şi de sine stătător nu indică
afecţiune limforproliferativă sau limfom.
7
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile
(PRES). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să
indice PRES cum sunt cefalee, status mental alterat, crize convulsive şi tulburări vizuale, se
recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu RMN). În cazul în care
PRES este diagnosticat, se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al crizelor convulsive
şi întreruperea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se recuperează
complet după aplicarea măsurilor adecvate.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, incluzând tacrolimus prezintă un risc crescut pentru
infecţii oportuniste (bacteriene, fungice, virale sau cu protozoare).). Printre aceste afecţiuni se numără
nefropatia asociată virusului BK, leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată virusului
JC. Aceste infecţii sunt deseori în relaţie cu statusul imunosupresor total şi pot determina afecţiuni
grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare la pacienţii la care apar deteriorări ale
funcţiei renale sau simptome neurologice
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti
pacienţi prezentau factori de risc pentru AEP, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni
asociate sau medicaţie concomitentă asociată cu AEP.
Similar altor medicamente imunospresoare, datorită riscului potenţial pentru modificări cutanate
maligne, trebuie limitată expunerea la soare şi lumină UV, prin purtarea de haine de protecţie şi
utilizarea cremelor de protecţie cu factor mare.
Similar altor componente imunosupresoare potente, riscul pentru cancer secundar nu este cunoscut
(vezi pct.4.8).
Deoarece Tracsus capsule conţine lactoză, trebuie luate măsuri speciale de precauție la pacienţii cu
probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de
glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimusul disponibil sistemic este metabolizat la nivel hepatic prin intermediul CYP3A4. De
asemenea, există dovezi ale metabolizării gastro-intestinale prin intermediul CYP3A4, în peretele
intestinal. Utilizarea concomitentă a medicamentelor din plante sau remediilor din plante, cunoscute
pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului
şi, prin urmare, pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale acestuia. Este recomandat să se
monitorizeze îndeaproape concentraţiile sanguine de tacrolimus, precum și funcția renală și alte reacţii
adverse, ori de câte ori sunt utilizate concomitent substanțe care au potențialul de a modifica
metabolismul CYP3A4 și să se întrerupă sau să se ajusteze doza de tacrolimus, după caz, în scopul de
a menține expunerea similară la tacrolimus (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inhibitori ai metabolizării
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe cresc concentraţiile plasmatice ale
tacrolimusului:
S-au observat interacţiuni puternice cu medicamente antifungice cum sunt ketoconazol, fluconazol,
itraconazol şi voriconazol, antibiotice macrolide – eritromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de
exemplu, ritonavir
, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori ai proteazei VHC (de exemplu telaprevir,
boceprevir). Administrarea concomitentă a acestor substanţe citate poate necesita reducerea dozelor de
tacrolimus la aproape toţi pacienţii.
Interacţiuni mai slabe au fost observate cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină,
nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă.
In vitro, s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt inhibitori potenţiali ai metabolizării
tacrolimusului: bromocriptină, cortizon, dapsonă, ergotamină, gestoden, lidocaină, mefenitoină,
miconazol, midazolam, nilvadipină, noretisteronă, chinidină, tamoxifen, troleandomicină.
8
S-a raportat că sucul de grapefruit creşte concentraţia plasmatică de tacrolimus şi, de aceea, trebuie
evitat.
Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a
tacrolimus şi astfel determină creşterea concentraţiei plasmatice totale a acestuia.
Inductori ai metabolizării
Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile
plasmatice ale tacrolimusului:
S-au observat interacţiuni puternice cu rifampicină, fenitoină sau sunătoare (Hypericum perforatum),
care pot necesita creşterea dozei de tacrolimus la majoritatea pacienţilor. Au mai
fost observate interacţiuni clinice semnificative cu fenobarbitalul. S-a demonstrat că dozele de
întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, au
potenţialul de a creşte sau de a scade concentraţiile plasmatice de tacrolimus.
Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida au potenţial să scadă concentraţiile plasmatice de
tacrolimus.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este cunoscut ca inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea concomitentă de tacrolimus cu alte
medicamente, cunoscute a fi metabolizate prin intermediul CYP3A4, poate influenţa metabolizarea
acestora.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este prelungit atunci când se administrează
concomitent tacrolimus. În plus, pot apărea efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se
recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi trebuie acordată prudenţă
atunci când se administrează tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2
şi 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Deoarece tacrolimus poate scădea clearance-ul contraceptivelor orale crescând expunerea hormonală,
se recomandă prudenţă atunci când se decide asupra măsurilor de contracepţie.
Sunt disponibile date limitate referitoare la interacţiunile dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice
disponibile sugerează că farmacocinetica statinelor nu este influenţată de administrarea concomitentă
de tacrolimus.
Datele obţinute la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi să crească timpul
de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al fenazonei.
Alte interacţiuni care determină efecte clinice dăunătoare
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a avea efecte nefrotoxice sau
neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază,
vancomicină, sulfametoxazol+trimetoprim, AINS, ganciclovir sau aciclovir).
După administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus s-a observat
nefrotoxicitate accentuată.
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate creşte o
hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitate ingestia mare de potasiu sau diuretice care economisesc
potasiu (de exemplu amilorid, triamteren sau spironolactonă).
Imunosupresoarele pot modifica răspunsul la vaccinare; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul
tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie e
vitată utilizarea vaccinurilor cu virusuri
vii atenuate
9
Legarea de proteinele plasmatice
Tacrolimus se leagă puternic de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere interacţiunile posibile
cu alte medicamente cunoscute ca având o afinitate crescută pentru proteinele plasmatice (de exemplu
AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele obţinute la om arată că tacrolimus este capabil să traverseze placenta. Datele limitate rezultate
de la receptorii de transplant de organ nu au evidenţiat un risc crescut pentru reacţii asupra evoluţiei
sarcinii şi realizării naşterii în timpul tratamentului cu tacrolimus, comparativ cu alte medicamente
imunosupresoare. Cu toate acestea au fost raportate cazuri de avort spontan.
Până în prezent, nu sunt disponibile alte date relevante din punct de vedere epidemiologic. Având în
vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide administrarea de tacrolimus poate fi luată în
considerare atunci când nu există alternativă mai sigură şi când beneficiul urmărit justifică riscul
potenţial asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou- născutului
pentru reacţiile adverse potenţiale ale tacrolimusului (în special efecte la nivelul rinichilor).
Există risc la nou-născut de naştere prematură (<37 de săptămâni), precum şi pentru hiperpotasemie,
care, totuşi, se normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri, tacrolimus a determinat toxicitate embriofetală la doze care au demonstrat
toxicitatea maternă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele la om demonstrează că tacrolimus este excretat în laptele matern. Întrucât nu pot fi excluse
efectele dăunătoare asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze în timp ce utilizează Tracsus
capsule.
Fertilitatea
La şobolani a fost observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilității masculine, sub forma
numărului şi motilităţii scăzute a spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate determina tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă
Tracsus capsule se administrează concomitent cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit
având în vedere afecţiunea de fond şi utilizarea concomitentă de terapii multiple.
Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală a tratamentului pare să fie asociată cu o incidenţă mai scăzută a apariţiei reacţiilor
adverse, comparativ cu administrarea intravenoasă. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum
urmează:
- foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1/10);
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
- rare (≥1/10000 şi <1/1000);
- foarte rare (<1/10000),
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
10
Infecţii şi infestări
Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc
crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Poate fi agravată evoluţia unor infecţii
preexistente. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate. La pacienţii trataţi cu medicamente
imunosupresoare, inclusiv tacrolimus, au fost raportate atât cazuri de infecţii cu virusul BK asociate cu
nefropatie, cât şi cazurile de infecţii cu virusul JC asociate cu leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP).
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.
Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv
afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutante.
MeDRA
Organ/Sistem
Frecvenţa Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Frecvente Anemie, leucopenie,
trombocitopenie, leucocitoză,
anomalii eritrocitare,
Mai puţin frecvente Coagulopatii, probe de
coagulare şi de sângerare
anormale, pancitopenie,
neutropenie
Rare Purpură trombotică
trombocitopenică,
hipoprotrombinemie
Cu frecvenţă necunoscută Aplazie eritrocitară pură,
agranulocitoză, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Reacţii alergice şi anafilactoide
la pacienţi aflaţi în tratament cu
tacrolimus (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
Rare
Hirsutism
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte frecvente
Hiperglicemie, diabet zaharat,
hiperpotasemie
Frecvente Hipomagneziemie,
hipofosfatemie, hipopotasemie,
hipocalcemie, hiponatremie,
supraîncărcare lichidiană,
hiperuricemie, scăderea poftei
de mâncare, anorexie, acidoză
metabolică, hiperlipidemie,
hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, alte
diselectrolitemii
Mai puţin frecvente Deshidratare, hipoproteinemie,
hiperfosfatemie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Foarte frecvente
Insomnie
Frecvente Simptome de anxietate,confuzie
şi dezorientare, depresie,
dispoziţie depresivă, tulburări şi
afectări ale dispoziţiei,
coşmaruri, halucinaţii, afecţiuni
mentale
11
Mai puţin frecvente Afecţiuni psihotice
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Cefalee, tremor
Frecvente Convulsii, tulburări ale
conştienţei, parestezie şi
disestezie, neuropatii periferice,
ameţeli, afectarea scrisului,
tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente Comă, hemoragii ale sistemului
nervos central şi accidente
cerebrovasculare, paralizii şi
pareze, encefalopatie, anomalii
ale vorbirii şi limbajului,
amnezie
Rare Hipertonie
Foarte rare Miastenie
Tulburări oculare
Frecvente
Vedere înceţoşată, fotofobie,
tulburări oculare
Mai puţin frecvente cataractă
Rare Orbire
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Tinnitus
Mai puţin frecvente Hipoacuzie
Rare Surditate neurosenzitivă
Foarte rare Afectarea auzului
Tulburări cardiace
Frecvente
Afecţiuni ischemice ale arterelor
coronare, tahicardie
Mai puţin frecvente Aritmii ventriculare şi stop
cardiac, insuficienţă cardiacă,
cardiomiopatii, hipertrofie
ventriculară, aritmii
supraventriculare, palpitaţii,
rezultate ECG anormale,
investigaţii anormale ale
ritmului cardiac şi ale pulsului
Rare Efuziune pericardică
Foarte rare Ecocardiogramă anormală
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Hipertensiune arterială
Frecvente Evenimente hemoragice,
tromboembolice şi ischemice,
afecţiuni vasculare periferice,
afecţiuni vasculare hipotensive
Mai puţin frecvente Infarct miocardic, tromboză
venoasă profundă a membrelor
inferioare, şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Frecvente
Dispnee, afecţiuni
parenchimatoase pulmonare,
efuziune pleurală faringită, tuse,
congestie nazală şi inflamaţii
Mai puţin frecvente Insuficienţă respiratorie,
afecţiuni ale tractului respirator,
12
astm bronşic
Rare Sindrom de detresă respiratorie
acută
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Diaree, greaţă
Frecvente Status inflamator gastro-
intestinal, perforaţie şi ulceraţie
gastro-intestinală, hemoragie
gastro-intestinală, stomatită şi
ulceraţii, ascită, vărsături, dureri
gastro-intestinale şi abdominale,
semne şi simptome de dispepsie,
constipaţie, flatulenţă, distensie
abdominală, scaun moale,
semne şi simptome gastro-
intestinale
Mai puţin frecvente Ileus paralitic, peritonită,
pancreatită acută şi cronică,
creşterea amilazei sanguine,
boală de reflux gastro-
esofagian, afectare a golirii
gastrice
Rare Sub-ileus, pseudochist
pancreatic
Tulburări hepato-biliare
Frecvente:
Anomalii ale funcţiei şi
enzimelor hepatice, colestază şi
icter, afectare hepatocelulară şi
hepatită, colangită
Rare Tromboză de arteră hepatică,
afecţiune hepatică veno-
ocluzivă
Foarte rare Insuficienţă hepatică, stenoză de
duct biliar
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente
Prurit, erupţie cutanată
tranzitorie, alopecie, acnee,
hipersudoraţie
Mai puţin frecvente Dermatită, fotosensibilitate
Rare Necroliză epidermică toxică
(sindrom Lyell)
Foarte rare Sindrom Stevens Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv
Frecvente
Artralgii, crampe musculare,
claudicaţii, dorsalgii
Mai puţin frecvente Tulburări articulare
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Foarte frecvente
Insuficienţă renală
Frecvente Insuficienţă renală, insuficienţă
renală acută, oligurie, necroză
tubulară acută, nefropatie
toxică, anomalii urinare,
simptome uretrale şi vezicale
Mai puţin frecvente Anurie, sindrom hemolitic
13
uremic
Foarte rare Nefropatie, cistită hemoragică
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului
Mai puţin frecvente Dismenoree şi hemoragie
uterină
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Frecvente
Stare de astenie, tulburări
febrile, edem, durere şi
disconfort, creşterea fosfatazei
alcaline în sânge, creştere în
greutate, senzaţie de percepere a
temperaturii afectată
Mai puţin frecvente Insuficienţă multiplă de organ,
afecţiune pseudogripală,
intoleranţă la temperatură,
senzaţie de constricţie toracică,
senzaţie de nervozitate, senzaţie
anormală, creşterea lactat
dehidrogenazei sanguine,
scădere în greutate
Rare Sete, sincopă vaso-vagală, ulcer,
constricţie toracică, scăderea
mobilităţii
Foarte rare Creşterea ţesutului gras
Leziuni, intoxicații şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Frecvente
Disfuncţie primară a grefei.
Au fost observate erori de
medicaţie cu tacrolimus,
inclusiv substituția
accidentală, neintenționată
sau nesupravegheată de
formulări cu tacrolimus cu
eliberare imediată sau
prelungită. Au fost raportate
o serie de cazuri asociate de
rejet al transplantului (cu
frecvență necunoscută).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu privire la supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj
accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie,
letargie, creșteri ale valorilor ureei, creatininei serice și alanil-aminotransferazei.
Nu este diponibil niciun antidot specific al tratamentului cu Tracsus. În caz de supradozaj, trebuie
instituit tratamentul general de susţinere şi tratament simptomatic.
Datorită greutăţii sale moleculare mari, a solubilităţii reduse în apă, şi a legării în proporţie mare de
eritrocite şi proteine plasmatice se anticipează că tacrolimus nu poate fi eliminate prin dializă. În
14
cazuri izolate, la pacienţii cu concentraţii plasmatice foarte mari, hemofiltrarea şi diafiltrarea, au fost
eficiente în reducerea concentraţiilor toxice. În caz de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea
de absorbante (cum este cărbunele activat) pot fi utile, dacă sunt utilizate imediat după ingestie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par a fi mediate prin legarea de o proteină citosolică
(FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a componentei. Complexul FKBP12-tacrolimus
se leagă specific şi competitiv de calcineurină şi o inhibă, determinând inhibarea dependentă de calciu
a căilor de transducţie pentru semnalul prin celulele T, prevenind prin urmare transcripţia unui set de
gene pentru limfokine.
Tacrolimus este un medicament imunosupresor cu potenţă ridicată a cărui acţiune a fost demonstrată
atât in vitro cât şi in vivo.
În particular, tacrolimusul inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele responsabile
de rejetul grefei. Tacrolimusul suprimă activarea celulelor T şi a celulelor T helper dependent de
proliferarea celulelor B, precum şi formarea limfokinelor (cum sunt interleukina 2, 3 şi γ interferon) şi
expresia receptorului pentru interleukina 2.
Rezultatele datelor publicate în alte transplante primare de organ
Tacrolimus a devenit un tratament acceptat ca medicament imunosupresor primar după
transplantul de pancreas, plămân şi intestin.
În studiile prospective publicate a fost analizat
tacrolimus cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant
pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global
de siguranţă al tacrolimus pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat de studiile
mari, unde tacrolimus a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau
cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu multicentric recent a analizat 110 pacienţi, cu o randomizare de 1:1,
fie la tacrolimus, fie la ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie continuă intravenoasă, în
doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi şi tacrolimusul oral a fost administrat în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În
primul an după transplant s-a raportat o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul
pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu cei trataţi cu ciclosporină (11,5% comparativ cu 22,6%)
şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86%
comparativ cu 8.57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un 1 după transplant a fost de 80,8% în
grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede şi asoc., 3
rd
ICI San Diego,
USA, 2004; Abstract 22).
Un alt studiu randomizat a inclus 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus comparativ cu 67 de subiecţi
trataţi cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă continuă în doză de 0,025
mg/kg şi zi, iar tacrolimus oral a fost administrat în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a
dozei către concentraţiile plasmatice ţintă de 10- 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an după
transplant a fost de 83%, în grupul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în grupul cu ciclosporină, iar ratele
de supravieţuire la 2ani au fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele acute de rejet per 100 de
pacienţi-zi au fost mai reduse numeric la grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) comparativ cu
grupul tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% pacienţi din
grupul tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un
număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat o trecere la
15
tacrolimus comparativ cu numărul celor trataţi cu tacrolimus, care a necesitat trecerea la ciclosporină
(n = 2) (p = 0,02) (Keenan şi colab., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Într-un studiu suplimentar, efectuat în 2 centre, au fost analizaţi 26 de pacienţi trataţi cu tacrolimus
comparativ cu 24 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Tacrolimus a fost iniţiat ca perfuzie intravenoasă
continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar tacrolimus oral, a fost administrat în doză de 0,1-0,3 mg/kg şi
zi, cu ajustarea dozelor până la concentraţiile plasmatice ţintă de 12 - 15 ng/ml. Rata de supravieţuire
la un 1 post-transplant a fost de 73,1%, în grupul tratat cu tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu
ciclosporină. În grupul tratat cu tacrolimus au fost observate mai multe cazuri care nu au prezentat
rejet acut la 6 luni (57,7% comparativ cu 45,8%) şi la un an post-transplant (50% comparativ cu
33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Cele trei studii au demonstrat rate de supravieţuire similare. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost
numeric mai mică la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele 3 studii, iar unul dintre studii a
raportat o incidenţă semnificativ scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.
Transplant de pancreas
Un studiu multicentric care a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant de rinichi şi de
pancreas au utilizat tacrolimus (n=103) sau ciclosporină (n=102). Doza iniţială de tacrolimus din
protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu o doză consecutivă ajustată pentru concentraţia plasmatică ţintă
de 8 -15 ng/ml, din ziua 5, şi 5 -10 ng/ml după luna 6. Supravieţuirea pancreasului la un an de la
transplant a fost net superioară pentru tacrolimus: 91,3% comparativ cu 74,5% cu ciclosporină (p <
0,0005), în timp ce supravieţuirea rinichiului transplantat a fost similară în cele două grupuri. În total,
34 de pacienţi au trecut de pe tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus, în timp ce numai şase
pacienţi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapie alternativă (Bechstein şi colab., Transplantation 2004;
77:1221).
Transplant intestinal
Experienţa clinică publicată dintr-un singur centru, privind utilizarea tacrolimus ca tratament primar
după transplantul de intestin, a arătat că rata de supravieţuire a 155 de pacienţi (65 doar cu transplant
de intestin, 75 cu transplant de ficat şi intestin, şi 25 cu transplant multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi
prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza orală iniţială de
tacrolimus a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele s-au îmbunătăţit continuu, datorită creşterii experienţei în
decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au
contribuit o varietate de inovaţii, cum sunt tehnica de detectare precoce a virusului Epstein-Barr (
EBV) şi infecţiilor cu CMV, creşterea măduvei osoase, utilizarea adjuvantă a daclizumab –antagonist
de interleukină 2, dozele iniţiale mici de tacrolimus raportate la concentraţia plasmatică ţintă de 10- 15
ng/ml şi, mult mai recent, iradierea alogrefei au fost considerate că îmbunătăţesc rezultatele pentru
această indicaţie, de-a lungul timpului (Abu-Elmagd şi colab., Ann Surg 2001; 234:404).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal. După administrarea orală a
tacrolimus capsule concentraţiiile plasmatice maxime (C
max) au fost atinse în aproximativ 1-3 ore. La
unii pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu pe parcursul unei perioade prelungite,
evidenţiind un profil relativ plan al absorbţiei. Biodisponibilitatea orală medie a tacrolimus este de 20-
25%.
După administrare orală (0,30 mg/kg şi zi), la pacienţii cu transplant hepatic, concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru ale tacrolimusului au fost atinse în decurs de 3 zile, la majoritatea pacienţilor.
În cazul pacienţilor sănătoşi, s-a constatat că tacrolimus 0,5 mg, 1 mg şi 5 mg capsule au fost
bioechivalente atunci când au fost administrate în doză echivalentă.
Viteza şi gradul de absorbţie al tacrolimusului sunt mai mari, în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa
alimentelor scade atât viteza cât şi gradul absorbţiei tacrolimusului, iar efectul a fost mai pronunţat
după un prânz bogat în lipide. Efectul unui prânz bogat în carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
16
La pacienţii stabili cu transplant hepatic, biodisponibilitatea orală a tacrolimus a fost redusă când
acesta a fost administrat după un prânz cu conţinut moderat în grăsimi (34% calorii). S-a observat în
mod evident scăderea ASC (27%) şi C
max (50%) şi o creştere a Tmax (173%).
Într-un studiu efectuat la pacienţii stabili cu transplant renal, cărora li s-a administrat tacrolimus
imediat după un prânz continental standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin
pronunţat. S-a observat în mod evident scăderea ASC (2- 12%) şi C
max (15 -38%), şi o creştere a Tmax
(38 - 80%).
Secreţia biliară nu influenţează absorbţia tacrolimus.
Există o strânsă corelaţie între ASC şi concentraţiile sanguine plasmatice totale la starea de echilibru.
Monitorizarea concentraţiilor totale evidenţiază o estimare bună a expunerii sistemice.
Distribuţie și eliminare
La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică.
În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă puternic de eritrocite, determinând un raport de distribuţie
de aproximativ 20:1 sânge total/concentraţie plasmatică. În plasmă, tacrolimus este intens legat de
proteine plasmatice (> 98,8%), în principal de albumina serică şi de α1 glicoproteina acidă.
Tacrolimus este distribuit larg în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru bazat pe
concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare
bazate pe sângele total sunt în medie de 47,6l.
Tacrolimus este o substanţă cu un clearance redus. La subiecţii sănătoşi, media clearance-ului total pe
baza concentraţiilor plasmatice totale a fost de 2,25 l/h. La adulţii cu transplant hepatic, renal şi
cardiac s-au observat valori de 4,1 l/h, respectiv de 6,7 l/h şi 3,9 l/h. Copii şi adolescenţii care au
efectuat transplant hepatic au un clearance total de aproximativ 2 ori mare decât pacienţii adulţi.
Factori precum hematocritul redus şi concentraţia redusă a proteinelor serice, care determină o creştere
a fracţiei nelegate de tacrolimus sau creşterea metabolismului indus de corticosteroizi sunt considerate
responsabile pentru viteza mare a clearance-ului observată după transplant.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 43 de ore. La pacienţii adulţi, la copii şi
adolescenţii care au efectuat transplant hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7
ore şi 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore în cazul pacienţilor adulţi care au efectuat transplant renal. Rata
crescută a clearance-ului plasmatic contribuie la reducerea timpului de înjumătăţire plasmatică
observat la pacienţii cu transplant.
Metabolizare și biotransformare
Tacrolimus este intens metabolizat în ficat, în principal prin intermediul citocromului P450-3A4. De
asemenea, tacrolimusul este metabolizat intens în peretele intestinal. Au fost identificaţi câţiva
metaboliţi. S-a demonstrat că numai unul dintre aceşti metaboliţi are o activitate imunosupresoare in
vitro, similară cu tacrolimus. Ceilalţi metaboliţi au activitate imunosupresoare slabă sau deloc. În
circulaţia sistemică, este prezent numai unul dintre metaboliţii inactivi în concentraţii scăzute. Prin
urmare, metaboliţii nu contribuie la activitatea farmacologică a tacrolimus.
Eliminare
După administrarea intravenoasă şi orală a tacrolimus marcat cu
14C, majoritatea radioactivităţii a fost
eliminată prin materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost excretată în urină. Mai puţin
de 1% din tacrolimus nemetabolizat a fost detectat în urină şi materiile fecale, indicând că tacrolimus
este aproape complet metabolizat înainte de eliminare: secreţia biliară este principala cale de
eliminare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile cu privire la toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini, principalele organe afectate au fost
rinichii şi pancreasul. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi
ochilor. La iepuri, după administrarea intravenoasă de tacrolimus s-au observat efecte cardiotoxice
17
reversibile. La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embrio-fetală, care a fost limitată la dozele
care au determinat toxicitate semnificativă la mame. La femelele de şobolan, la doze toxice a fost
afectată funcţia de reproducere, incluzând naşterea cu reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a
creşterii puilor.
La şobolani, s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculine, constând în
reducerea numărului de spermatozoizi şi motilităţii lor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică
Lactoză anhidră
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei Tracsus 0,5 mg capsule:
Dioxid de titan
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
Învelişul capsulei Tracsus 1 mg capsule:
Dioxid de titan
Gelatină
Învelişul capsulei Tracsus 5 mg capsule:
Dioxid de titan
Oxid roşu de fer (E 172)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente
utilizate pentru prepararea sau administrarea unei suspensii din conţinutul Tracsus capsule nu trebuie
să conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni.
După prima deschidere a pungii din aluminiu: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30
oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC/PVdC-Al.
Un blister conţine 10 capsule. Cutie cu 50 capsule în blistere, ambalate în pungi din aluminiu
prevăzute cu desicant.
18
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4976/2012/01
4977/2012/01
4978/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare Septembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
