RIVASTIGMINA STADA 4,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAM ENTULUI
Rivastigmină Stada 1,5 mg capsule
Rivastigmină Stada 3 mg capsule
Rivastigmină Stada 4,5 mg capsule
Rivastigmină Stada 6 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 1,5 mg rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 3 mg rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 4,5 mg rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 6 mg rivastigmină.
Excipienţi:
Rivastigmină Stada 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg capsule: fiecare capsulă conţine 58,90 mg lactoză
monohidrat .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule .
Rivastigmină Stada 1,5 mg capsule
Capsule de mărimea 2, cu cap ac şi corp de culoare galbenă , conţinând pulbere aproape albă p ână la
slab gălbui e.
Rivastigmină Stada 3 mg capsule
Capsule de mărimea 2, cu cap ac şi corp de culoare portocalie deschis ,conţinând pulbere aproape albă
până la slab gălbuie.
Rivastigmină Stada 4,5 mg capsule
Capsule de mărimea 2, c u capac şi corp de culoare maro , conţinând pulbere aproape albă pâ nă la slab
gălbuie.
Rivastigmină Stada 6 mg capsule
Capsule de mărimea 2, cu cap ac de culoare maro şi corp de culoare portocalie, conţin ând pulbere
aproape albă pâ nă la slab gălbuie .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doz e
Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi po t fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerat ă. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat , mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s -a modificat în mod
favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fos t observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo -controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Re -iniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg
de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la
moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe
recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu
3
insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii
adverse. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi pct. 4.4 și 5.2 )
Copii și adolescenți
Nu există o utilizare relevantă a rivastigminei la copii și adolescenți în tratamentul bolii Alzheimer
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare d intre excipienţii
enumerați la pct.6.1.
Antecedente de reacții la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică cu rivastigmină
plasture (vezi pct 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi sev eritatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
Rea cții cutanate la locul de aplicare pot apărea cu rivastigmină plasture și sunt, de obicei, ușoare sau
moderate ca intensitate. Aceste reacții nu sunt în sine o indicație de sensibilizare. Cu toate acestea,
utilizarea de rivastigmină plasture poate duce la dermatita alergică de contact.
Dermatită alergică de contact ar trebui să fie suspectată în cazul în care reacțiile la locul de aplicare s-
au extins dincolo de dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacții locale mai intense (de
exemplu, er item crescut, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în
decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct 4.3).
Pacientii care dezvolt ă reactii la locul de apli care care sugerează dermatita alergică de contact la
rivastigmină plasture și care au nevoie în continuare de un tratament cu rivastigmină trebuie doar
schimbați pe tratament cu rivastigmină per os, după un rezultat negativ în urma testării pentru alergie
și sub supraveghere medicală atentă. Este posibil ca unii pacienți sensibilizați la rivastigmină prin
expunere la rivastigmină plasture să nu poată lua a rivastigmină sub orice formă farmaceutică.
Au fost raportate cazuri rare de după punerea pe piață ale pacienților care au prezentat reacții de
hipersensibilitate cutanate diseminate atunci când se administrează rivastigmină, indiferent de calea de
administrare (oral ă, transdermic ă). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct 4.3).
Pacienți i și personalul medical trebuie să fie instruiți corespunzător.
Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţi i cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei.
În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).
Tulburările gastro -intestinale cum sunt greaţa vă rsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii
adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca
urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea
poate fi asociată cu efecte grave.
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv
4
rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie
monitorizată greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri d e vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivast igmină.
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmin a poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la
tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacien ţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.
Nu a fost investigată utilizare a rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate
crescută a tremorului au fost observat e la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai
multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi.
Cu toate acestea, Exelon poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea
atentă a acestora.
Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
Capsulele conţin lactoză monohidrat.
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebui e să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
5
4.6. Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
N u sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile grav ide. Nu au fost observate efecte
asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs
toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s -a observat o creştere a timpului de gestaţie.
Rivastigmin a nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în t ratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitate
Nu au fost observate efecte asupra fertilității sau dezvoltării embriofetale la șobolani și iepuri, cu
excepția dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel ,
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu
rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro -intestinale, inclusiv g reaţă (38%) şi
vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s -a observat că femeile sunt
mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro -intestinale şi la scădere în greutate.
Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă
Alzheimer tratată cu rivastigmină.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse din tabelul 1 și 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite , folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 , <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000 ,
<1/1000); foarte rare (<1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Următoarele reacții adverse, enumerate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienții cu demență
Alzheimer tratați cu rivastigmină.
Tab elul 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Apetit scăzut
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Frecvente Anxietate
6
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Cu frecvenţă necunoscută Agresiune, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli
Frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea
bolii Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Foarte rare Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost
asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatita
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză
Rare Erupţii cutanate
Cu frecvenţă necunoscută Prurit, reacții de hipersensibilitate cutanate
diseminate
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Cădere
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Adițional au fost observate urmatoarele reacții adverse associate tratamentului cu plasturi ce conțin
rivastigmina: delir , pirexie , scă derea poftei de m âncare, incontinen ţă urinar ă (frecvente),
hiperactivitate psihomotorie (mai puțin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu
frecvenț ă necunoscută).
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu demenţă
asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină.
7
Tabelul 2
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Apetit scăzut
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate
Frecvente Agitaţie
Frecvente Halucinații, vizual
Frecvente Depresia
Cu frecvenţă necunoscută Agresiune
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeli
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Cefalee
Frecvente Agravarea bolii Parkinson
Frecvente Bradichinezie
Frecvente Dischinezie
Frecvente Hipokinezie
Frecvente Rigiditate cremalieră
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Frecvente Hipersecreţie salivară
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Hiperhidroza
Cu frecvenţă necunoscută Reacții de hipersensibilitate
cutanate diseminate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Cădere
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Tulburări de mers
Frecvente Mers Parkinson
8
Următoarea reacție adversă suplimentară a fost observată într-un studiu de pacienți cu demență
asociată cu boala Parkinson, tratați cu rivastigmină plasturi transdermici: agitație (frecventă).
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de
săptămâni realizat cu r ivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente
adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabe lul 3
Evenimente adverse pre-definite care pot
reflecta agravarea simptomelor
parkinsoniene la pacienţii cu demenţă
asociată cu boala Parkinson
Rivastigmină
n (%)
Placebo
n (%)
Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)
Total pacienţi cu evenimente adverse 99 (27,3) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze oric e reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe c azuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom
şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au
apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterial ă sau halucinaţii. De asemenea,
datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să
apară bradicardie şi/sau sincopă. Într -un singur caz s -a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul
de întreţinere, pa cientul şi-a revenit complet în 24 ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptoma tic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pen tru alte reacţii adverse.
9
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utiliz area scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhib itor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip ca rbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate coliner gic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitate a
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE î n LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhe imer trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS -Cog ( Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC -Plus ( Clinician’s Interview Based Impression of
Change -Plus ,o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include
informaţii de la însoţitor) şi PDS ( Progressive Deterioration Scale ,o evaluare standardizată pe baza
informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii
ziln ice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt
cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în
activităţi legate de finanţe etc.).
Pacienţii studiaţi au o bţinut un scor MMSE (Mini -Mintal State Examination - examinare a stării
psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.
În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic,
obţinute din două studii cu doze v ariabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26
de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat -severă. În aceste studii,
ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-
Cog, ameliorare la testul CIBIC -Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog, fără înrăutăţire la
testul CIBIC -Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul cu administrare de 6- 12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este
im portant de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tab elul 4
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
10
Măsurarea răspunsului Rivastigmină
6-12 mg
N=473
Placebo
N=472
Rivastigmină
6-12 mg
N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: ameliorare de
cel puţin 4 puncte
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel
puţin 10%
26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS -Cog fără
înrăutăţirea CIBIC -Plus şi
PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0, 01, ***p<0,001
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa aso ciată bolii Parkinson a fost demonstrată într -un studiu
principal, multicentric, dublu- orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă
de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini -Mintal State
Exam ination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente
care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se
poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS -Cog, s istem de testare ce măsoară ariile funcţiei
cognitive şi determinarea globală ADCS -CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -Clinician’s
Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de
schimbare a clinicianului).
Tab elul 5
Demenţa asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADCSCGIC
Rivastigmină
ADCS-CGIC
Placebo
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ±
DS
23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
2,881
Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu
placebo
<0,0011 0,0072
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul
medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
3,541
Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu
placebo
<0,0011 <0,0012
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covariat. O modificare
pozitivă indică îmbunătăţire.
2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul v an Elteren
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată
Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
11
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
Demenţa asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
Pacienţi cu halucinaţii
vizuale
Pacienţi fără halucinaţii
vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
Diferenţa tratamentului
ajustat
4,271
2,091
Valoarea p comparativ cu
placebo
0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă
moderată (MMSE 10- 17)
Pacienţi cu demenţă uşoară
(MMSE 18 -24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
4,731
2,141
Valoarea p comparativ cu
placebo
0,0021 0,0101
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covariat. O modificare
pozitivă indică îmbunătăţire.
2 ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au r evenit
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii și adolescenți în tratamentul demenței
Alzheimer și în tratamentul demenței la pacienții cu boal a Parkinson idiopatică (vezi secţiunea 4.2
pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți ).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea
biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei.
Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36% ±13%. Administrarea
rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (t
max) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC
cu aproximativ 30%.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoence falică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1
oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro,
acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din
12
studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în
metabolizarea rivastigmin ei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h
după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată
intravenos.
Excreţia
Nu s -a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala
cale de eliminare. După administrarea de 14C -rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape
completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 ş i 92 ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori
mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Pacienţi cu insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s -au
înregistrat modificări ale C
max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă:
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asoc iate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la
doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.
Când s -a corelat cu suprafaţa corporală, e xpunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ
echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza
umană maximă, la animale s- a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lac toză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
C apsul a
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
13
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Oxid roşu de fer (E172) ( doar pentru 3 mg, 4,5 mg şi 6 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : 3 ani
Blistere din PVC -PV dC/Al : 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere OPA- Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere PVC -PV dC/Al: A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Capsulele sunt ambalate în blistere d in OPA- Al-PVC/Al sau din PVC -PV dC/Al :
Mărimile de ambalaj disponibile sunt
28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 120, 168, 250, 98, 180 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢ Ă
STADA Arzneimittel AG
Stadastr. 2- 18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7017/ 2014/01 -24
7018/ 2014/01 -24
7019/ 2014/01 -24
7020/ 2014/01 -24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Au gust 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAM ENTULUI
Rivastigmină Stada 1,5 mg capsule
Rivastigmină Stada 3 mg capsule
Rivastigmină Stada 4,5 mg capsule
Rivastigmină Stada 6 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 1,5 mg rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 3 mg rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 4,5 mg rivastigmină.
Fiecare capsulă conţine hidrogenotartrat de rivastigmină corespunzător la 6 mg rivastigmină.
Excipienţi:
Rivastigmină Stada 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg capsule: fiecare capsulă conţine 58,90 mg lactoză
monohidrat .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule .
Rivastigmină Stada 1,5 mg capsule
Capsule de mărimea 2, cu cap ac şi corp de culoare galbenă , conţinând pulbere aproape albă p ână la
slab gălbui e.
Rivastigmină Stada 3 mg capsule
Capsule de mărimea 2, cu cap ac şi corp de culoare portocalie deschis ,conţinând pulbere aproape albă
până la slab gălbuie.
Rivastigmină Stada 4,5 mg capsule
Capsule de mărimea 2, c u capac şi corp de culoare maro , conţinând pulbere aproape albă pâ nă la slab
gălbuie.
Rivastigmină Stada 6 mg capsule
Capsule de mărimea 2, cu cap ac de culoare maro şi corp de culoare portocalie, conţin ând pulbere
aproape albă pâ nă la slab gălbuie .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
2
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei la pacienţii cu boala
Parkinson idiopatică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer sau demenţei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor
actuale. Tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza
cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient.
Doz e
Rivastigmina trebuie administrată de două ori pe zi, la masa de dimineaţă şi la masa de seară.
Capsulele trebuie înghiţite întregi.
Doza iniţială
1,5 mg de două ori pe zi.
Stabilirea dozei
Doza iniţială este de 1,5 mg de două ori pe zi. Dacă această doză este bine tolerată după minim două
săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 3 mg de două ori pe zi. De asemenea, creşteri
ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi 6 mg de două ori pe zi trebuie să se bazeze pe toleranţa bună a
dozei curente şi po t fi luate în considerare după minimum două săptămâni de tratament cu doza
respectivă.
Dacă pe parcursul tratamentului se observă reacţii adverse (de exemplu greaţă, vărsături, dureri
abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scădere în greutate sau agravarea simptomelor
extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson, acestea pot fi
rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică
trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.
Doza de întreţinere
Doza eficace este de 3 până la 6 mg de două ori pe zi; pentru a obţine beneficiul terapeutic maxim,
pacienţii trebuie să utilizeze cea mai mare doză bine tolerat ă. Doza maximă zilnică recomandată este
de 6 mg de două ori pe zi.
Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient.
Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat , mai ales la pacienţii
trataţi cu doze mai mici de 3 mg de două ori pe zi. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de
întreţinere, ritmul de atenuare a simptomelor de demenţă ale pacientului nu s -a modificat în mod
favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului şi atunci când evidenţa beneficiului terapeutic nu mai există.
Răspunsul individual la rivastigmină nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al
tratamentului a fos t observat la pacienţii cu boala Parkinson şi demenţă moderată. În mod similar, un
efect mai puternic a fost observat la pacienţii cu boala Parkinson şi halucinaţii vizuale (vezi pct. 5.1).
Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo -controlate cu o durată mai mare de 6 luni.
Re -iniţierea tratamentului
Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o doză de 1,5 mg
de două ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizată aşa cum este descris mai sus.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoară până la
moderată. Totuşi, datorită expunerii crescute în cadrul acestor populaţii trebuie urmate cu stricteţe
recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală deoarece pacienţii cu
3
insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii
adverse. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi pct. 4.4 și 5.2 )
Copii și adolescenți
Nu există o utilizare relevantă a rivastigminei la copii și adolescenți în tratamentul bolii Alzheimer
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare d intre excipienţii
enumerați la pct.6.1.
Antecedente de reacții la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică cu rivastigmină
plasture (vezi pct 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi sev eritatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari. Dacă tratamentul este
întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reiniţiat cu 1,5 mg de două ori pe zi, pentru a reduce
posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse (de exemplu vărsături).
Rea cții cutanate la locul de aplicare pot apărea cu rivastigmină plasture și sunt, de obicei, ușoare sau
moderate ca intensitate. Aceste reacții nu sunt în sine o indicație de sensibilizare. Cu toate acestea,
utilizarea de rivastigmină plasture poate duce la dermatita alergică de contact.
Dermatită alergică de contact ar trebui să fie suspectată în cazul în care reacțiile la locul de aplicare s-
au extins dincolo de dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacții locale mai intense (de
exemplu, er item crescut, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în
decurs de 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct 4.3).
Pacientii care dezvolt ă reactii la locul de apli care care sugerează dermatita alergică de contact la
rivastigmină plasture și care au nevoie în continuare de un tratament cu rivastigmină trebuie doar
schimbați pe tratament cu rivastigmină per os, după un rezultat negativ în urma testării pentru alergie
și sub supraveghere medicală atentă. Este posibil ca unii pacienți sensibilizați la rivastigmină prin
expunere la rivastigmină plasture să nu poată lua a rivastigmină sub orice formă farmaceutică.
Au fost raportate cazuri rare de după punerea pe piață ale pacienților care au prezentat reacții de
hipersensibilitate cutanate diseminate atunci când se administrează rivastigmină, indiferent de calea de
administrare (oral ă, transdermic ă). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct 4.3).
Pacienți i și personalul medical trebuie să fie instruiți corespunzător.
Stabilirea dozei: Reacţii adverse (de exemplu hipertensiune arterială şi halucinaţii la pacienţii cu
demenţă Alzheimer şi agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacienţi i cu
demenţă asociată bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp după creşterea dozei. Acestea pot să
răspundă la o reducere a dozei.
În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptă (vezi pct. 4.8).
Tulburările gastro -intestinale cum sunt greaţa vă rsăturile şi diareea apar în funcţie de doză şi pot să
apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii
adverse apar mai frecvent la femei. Pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca
urmare a vărsăturilor sau diareei prelungite, pot fi trataţi cu fluide administrate intravenos şi reducerea
dozei sau întreruperea tratamentului dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt. Deshidratarea
poate fi asociată cu efecte grave.
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate. Inhibitorii de colinesterază, inclusiv
4
rivastigmina, au fost asociaţi cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie
monitorizată greutatea pacientului.
În cazul vărsăturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmină, trebuie făcute ajustări adecvate ale
dozei, conform recomandărilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri d e vărsături severe au fost asociate cu
ruptură esofagiană (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut mai ales după creşteri ale dozei sau la
doze mari de rivast igmină.
Trebuie acţionat cu prudenţă când se administrează rivastigmină pacienţilor cu sindrom de nod sinusal
sau tulburări de conducere (bloc sino- atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).
Rivastigmin a poate determina creşterea secreţiei gastrice acide. Trebuie acţionat cu prudenţă la
tratarea pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni.
Inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu precauţie la pacien ţii cu istoric de astm bronşic sau boli
pulmonare obstructive.
Colinomimeticele pot induce sau agrava obstrucţia urinară şi crizele convulsive. Se recomandă
prudenţă în tratarea pacienţilor predispuşi la astfel de boli.
Nu a fost investigată utilizare a rivastigminei la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă sau asociată
bolii Parkinson, altor tipuri de demenţă sau altor tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul
cognitiv asociat cu vârsta) şi de aceea nu se recomandă utilizarea la aceste grupe de pacienţi.
Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale.
Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburări de mers) şi o incidenţă crescută sau severitate
crescută a tremorului au fost observat e la pacienţii cu demenţă asociată bolii Parkinson (vezi pct. 4.8).
Aceste evenimente au dus la întreruperea administrării rivastigminei în unele cazuri (de exemplu
întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmină comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor
reacţii adverse este recomandată monitorizarea clinică.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai
multe reacţii adverse (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi.
Cu toate acestea, Exelon poate fi utilizat la acest grup de pacienţi, dar este necesară monitorizarea
atentă a acestora.
Pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi e mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
Capsulele conţin lactoză monohidrat.
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie de glucoză -galactoză nu trebui e să ia acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor
de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea
în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
Nu s -au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau
fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu
este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra
conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
5
4.6. Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
N u sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile grav ide. Nu au fost observate efecte
asupra fertilităţii sau dezvoltării embriofetale la şobolan şi iepure, cu excepţia dozelor care au produs
toxicitate maternă. În studii peri/postnatale la şobolan, s -a observat o creştere a timpului de gestaţie.
Rivastigmin a nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptare
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile aflate în t ratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitate
Nu au fost observate efecte asupra fertilității sau dezvoltării embriofetale la șobolani și iepuri, cu
excepția dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi
somnolenţă, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o
influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel ,
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu
rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) raportate sunt cele gastro -intestinale, inclusiv g reaţă (38%) şi
vărsături (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s -a observat că femeile sunt
mai predispuse decât bărbaţii la reacţii adverse gastro -intestinale şi la scădere în greutate.
Următoarele reacţii adverse, prezentate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienţii cu demenţă
Alzheimer tratată cu rivastigmină.
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse din tabelul 1 și 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite , folosind următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 , <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000 ,
<1/1000); foarte rare (<1/10000) ; cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Următoarele reacții adverse, enumerate în tabelul 1, au fost cumulate la pacienții cu demență
Alzheimer tratați cu rivastigmină.
Tab elul 1
Infecţii şi infestări
Foarte rare Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Apetit scăzut
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Agitaţie
Frecvente Confuzie
Frecvente Anxietate
6
Mai puţin frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie
Foarte rare Halucinaţii
Cu frecvenţă necunoscută Agresiune, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Ameţeli
Frecvente Cefalee
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Tremor
Mai puţin frecvente Sincopă
Rare Convulsii
Foarte rare Simptome extrapiramidale (inclusiv agravarea
bolii Parkinson)
Tulburări cardiace
Rare Angină pectorală
Foarte rare Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-
ventricular, fibrilaţie atrială şi tahicardie)
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Foarte rare Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Rare Ulcer gastric şi duodenal
Foarte rare Hemoragie gastro-intestinală
Foarte rare Pancreatită
Cu frecvenţă necunoscută Anumite cazuri de vărsături severe au fost
asociate cu ruptură esofagiană (vezi pct. 4.4).
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente
Valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatita
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză
Rare Erupţii cutanate
Cu frecvenţă necunoscută Prurit, reacții de hipersensibilitate cutanate
diseminate
Tulburări generale şi la nivelul locului
de administrare
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Stare generală de rău
Mai puţin frecvente Cădere
Investigaţii diagnostice
Frecvente Scădere în greutate
Adițional au fost observate urmatoarele reacții adverse associate tratamentului cu plasturi ce conțin
rivastigmina: delir , pirexie , scă derea poftei de m âncare, incontinen ţă urinar ă (frecvente),
hiperactivitate psihomotorie (mai puțin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (cu
frecvenț ă necunoscută).
Tabelul 2 indică reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu demenţă
asociată bolii Parkinson, trataţi cu rivastigmină.
7
Tabelul 2
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Apetit scăzut
Cu frecvenţă necunoscută Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Frecvente Anxietate
Frecvente Agitaţie
Frecvente Halucinații, vizual
Frecvente Depresia
Cu frecvenţă necunoscută Agresiune
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor
Frecvente Ameţeli
Frecvente Somnolenţă
Frecvente Cefalee
Frecvente Agravarea bolii Parkinson
Frecvente Bradichinezie
Frecvente Dischinezie
Frecvente Hipokinezie
Frecvente Rigiditate cremalieră
Mai puţin frecvente Distonie
Tulburări cardiace
Frecvente Bradicardie
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială
Mai puţin frecvente Bloc atrio-ventricular
Cu frecvenţă necunoscută Boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă
Foarte frecvente Vărsături
Frecvente Diaree
Frecvente Dureri abdominale şi dispepsie
Frecvente Hipersecreţie salivară
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Frecvente Hiperhidroza
Cu frecvenţă necunoscută Reacții de hipersensibilitate
cutanate diseminate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Rigiditate musculară
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente Cădere
Frecvente Oboseală şi astenie
Frecvente Tulburări de mers
Frecvente Mers Parkinson
8
Următoarea reacție adversă suplimentară a fost observată într-un studiu de pacienți cu demență
asociată cu boala Parkinson, tratați cu rivastigmină plasturi transdermici: agitație (frecventă).
Tabelul 3 prezintă numărul şi procentajul de pacienţi din studiul clinic specific cu durata de 24 de
săptămâni realizat cu r ivastigmină la pacienţi cu demenţă asociată bolii Parkinson cu evenimente
adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.
Tabe lul 3
Evenimente adverse pre-definite care pot
reflecta agravarea simptomelor
parkinsoniene la pacienţii cu demenţă
asociată cu boala Parkinson
Rivastigmină
n (%)
Placebo
n (%)
Total pacienţi studiaţi 362 (100) 179 (100)
Total pacienţi cu evenimente adverse 99 (27,3) 28 (15,6)
Tremor 37 (10,2) 7 (3,9)
Cădere 21 (5,8) 11 (6,1)
Boala Parkinson (agravare) 12 (3,3) 2 (1,1)
Hipersecreţie salivară 5 (1,4) 0
Dischinezie 5 (1,4) 1 (0,6)
Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)
Hipochinezie 1 (0,3) 0
Tulburări de mişcare 1 (0,3) 0
Bradichinezie 9 (2,5) 3 (1,7)
Distonie 3 (0,8) 1 (0,6)
Tulburări de mers 5 (1,4) 0
Rigiditate musculară 1 (0,3) 0
Tulburări de echilibru 3 (0,8) 2 (1,1)
Rigiditate musculo-scheletică 3 (0,8) 0
Frisoane 1 (0,3) 0
Disfuncţie motorie 1 (0,3) 0
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze oric e reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe c azuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom
şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină. Când simptomele au
apărut, ele au inclus greaţă, vărsături şi diaree, hipertensiune arterial ă sau halucinaţii. De asemenea,
datorită efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterază asupra ritmului cardiac, pot să
apară bradicardie şi/sau sincopă. Într -un singur caz s -a semnalat ingerarea a 46 mg; după tratamentul
de întreţinere, pa cientul şi-a revenit complet în 24 ore.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 oră şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptoma tic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În
supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice.
Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pen tru alte reacţii adverse.
9
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei
doze iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic.
Nu este recomandată utiliz area scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhib itor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip ca rbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate coliner gic ale demenţei asociate bolii Alzheimer şi bolii Parkinson.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitate a
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE î n LCR de către rivastigmină a fost
dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea
activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhe imer trataţi cu rivastigmină, a fost
similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice privind demenţa Alzheimer
Eficacitatea rivastigminei a fost stabilită prin utilizarea a trei metode de determinare independente,
specifice, care au fost evaluate la intervale regulate în timpul perioadelor de tratament de 6 luni.
Acestea includ ADAS -Cog ( Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale evaluarea
funcţiei cognitive pe baza performanţelor), CIBIC -Plus ( Clinician’s Interview Based Impression of
Change -Plus ,o apreciere cuprinzătoare, generală a medicului asupra pacientului, care include
informaţii de la însoţitor) şi PDS ( Progressive Deterioration Scale ,o evaluare standardizată pe baza
informaţiilor obţinute de la însoţitor asupra abilităţii pacientului de a desfăşura activităţi ale vieţii
ziln ice, cum sunt igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum sunt
cumpărături, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în
activităţi legate de finanţe etc.).
Pacienţii studiaţi au o bţinut un scor MMSE (Mini -Mintal State Examination - examinare a stării
psihice minimale) cuprins între 10 şi 24.
În tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic,
obţinute din două studii cu doze v ariabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26
de săptămâni, la pacienţii cu demenţă Alzheimer uşoară spre moderat -severă. În aceste studii,
ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-
Cog, ameliorare la testul CIBIC -Plus sau cel puţin 10% ameliorare la testul PDS.
În plus, în acelaşi tabel este prezentată o definiţie ulterioară a răspunsurilor. Definiţia secundară a
răspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog, fără înrăutăţire la
testul CIBIC -Plus şi fără înrăutăţire la PDS. Doza zilnică medie reală pentru cei care au răspuns la
tratament, în grupul cu administrare de 6- 12 mg, corespunzătoare acestei definiţii, a fost 9,3 mg. Este
im portant de notat că scalele folosite pentru această indicaţie variază şi compararea directă a
rezultatelor pentru diferite medicamente nu este validă.
Tab elul 4
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Intenţie de tratament Ultima observaţie efectuată
10
Măsurarea răspunsului Rivastigmină
6-12 mg
N=473
Placebo
N=472
Rivastigmină
6-12 mg
N=379
Placebo
N=444
ADAS-Cog: ameliorare de
cel puţin 4 puncte
21*** 12 25*** 12
CIBIC-Plus: ameliorare 29*** 18 32*** 19
PDS: ameliorare de cel
puţin 10%
26*** 17 30*** 18
Ameliorare de 4 puncte
pentru ADAS -Cog fără
înrăutăţirea CIBIC -Plus şi
PDS
10* 6 12** 6
*p<0,05, **p<0, 01, ***p<0,001
Studii clinice în demenţa asociată bolii Parkinson
Eficacitatea rivastigminei în demenţa aso ciată bolii Parkinson a fost demonstrată într -un studiu
principal, multicentric, dublu- orb, placebo-controlat, de 24 săptămâni şi faza sa de extensie deschisă
de 24 săptămâni. Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini -Mintal State
Exam ination) cuprins între 10 şi 24. Eficienţa a fost stabilită prin utilizarea a două scale independente
care au fost evaluate la intervale regulate în timpul unei perioade de tratament de 6 luni, după cum se
poate observa în tabelul 5 de mai jos: ADAS -Cog, s istem de testare ce măsoară ariile funcţiei
cognitive şi determinarea globală ADCS -CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -Clinician’s
Global Impression of Change – Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer – Impresia globală de
schimbare a clinicianului).
Tab elul 5
Demenţa asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADCSCGIC
Rivastigmină
ADCS-CGIC
Placebo
Populaţia ITT + RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Valoarea iniţială medie ±
DS
23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 Nu e cazul Nu e cazul
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
2,881
Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu
placebo
<0,0011 0,0072
Populaţia ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)
Valoarea iniţială 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 Nu e cazul Nu e cazul
medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
3,541
Nu e cazul
Valoarea p comparativ cu
placebo
<0,0011 <0,0012
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covariat. O modificare
pozitivă indică îmbunătăţire.
2 Date medii prezentate pentru analiza absolută de convenienţă, efectuată utilizând testul v an Elteren
ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs - Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au revenit; LOCF: Last Observation Carried Forward - Ultima observaţie efectuată
Deşi un efect al tratamentului a fost demonstrat în populaţia de studiu în ansamblu, datele au sugerat
faptul că un efect mai puternic al tratamentului, comparativ cu placebo, a fost observat în subgrupul de
11
pacienţi cu demenţă moderată asociată bolii Parkinson. În mod similar, un efect mai puternic al
tratamentului a fost observat la acei pacienţii cu halucinaţii vizuale (vezi tabelul 6).
Tabelul 6
Demenţa asociată bolii
Parkinson
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
ADAS-Cog
Rivastigmină
ADAS-Cog
Placebo
Pacienţi cu halucinaţii
vizuale
Pacienţi fără halucinaţii
vizuale
Populaţia ITT + RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Valoarea iniţială medie ± DS 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
Diferenţa tratamentului
ajustat
4,271
2,091
Valoarea p comparativ cu
placebo
0,0021 0,0151
Pacienţi cu demenţă
moderată (MMSE 10- 17)
Pacienţi cu demenţă uşoară
(MMSE 18 -24)
Populaţia ITT + RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Valoarea iniţială medie ± DS 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9
Modificare medie la 24
săptămâni ± DS
2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
Diferenţa tratamentului
ajustat
4,731
2,141
Valoarea p comparativ cu
placebo
0,0021 0,0101
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi ADAS -Cog iniţial drept covariat. O modificare
pozitivă indică îmbunătăţire.
2 ITT: Intent -To -Treat – Intenţie de a trata; RDO: Retrieved Drop Outs – Pacienţi care au abandonat
studiul şi apoi au r evenit
Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu rivastigmină la toate subgrupurile de copii și adolescenți în tratamentul demenței
Alzheimer și în tratamentul demenței la pacienții cu boal a Parkinson idiopatică (vezi secţiunea 4.2
pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți ).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Rivastigmina se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în
aproximativ 1 oră. Ca urmare a interacţiunii dintre rivastigmină şi enzima sa „ţintă”, creşterea
biodisponibilităţii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de aşteptat prin creşterea dozei.
Biodisponibilitatea absolută după o doză de 3 mg este de aproximativ 36% ±13%. Administrarea
rivastigminei împreună cu alimente întârzie absorbţia (t
max) cu 90 minute şi scade Cmax şi creşte ASC
cu aproximativ 30%.
Distribuţie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera
hematoence falică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8- 2,7 l/kg.
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv (timpul de înjumătăţire plasmatică aproximativ 1
oră), în principal prin hidroliza mediată de colinesterază, până la un metabolit decarbamilat. In vitro,
acest metabolit inhibă în foarte mică măsură acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obţinute din
12
studiile in vitro şi la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în
metabolizarea rivastigmin ei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/h
după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/h după o doză de 2,7 mg administrată
intravenos.
Excreţia
Nu s -a detectat în urină rivastigmină nemetabolizată; excreţia renală a metaboliţilor este principala
cale de eliminare. După administrarea de 14C -rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape
completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale.
Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumulează la pacienţii cu boala Alzheimer.
Vârstnici
Deşi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sănătoşi,
studiile la pacienţii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 ş i 92 ani au demonstrat că
biodisponibilitatea nu se modifică în funcţie de vârstă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori
mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi.
Pacienţi cu insuficienţă renală Cmax şi ASC ale rivastigminei au fost mai mult de două ori mai mari la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi; cu toate acestea, nu s -au
înregistrat modificări ale C
max şi ASC ale rivastigminei la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă:
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la şobolan, şoarece şi câine au indicat numai efecte
asoc iate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică de organ. În
studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranţă privind expunerea la om, deoarece
studiile la animale au o anumită sensibilitate.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de
aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 10
4 ori mai mari decât expunerea
clinică maximă. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.
Studiile efectuate la şoareci şi şobolani nu au pus în evidenţă efectul carcinogenetic al rivastigminei la
doza maximă tolerată, deşi expunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost mai scăzută decât la om.
Când s -a corelat cu suprafaţa corporală, e xpunerea la rivastigmină şi metaboliţii săi a fost aproximativ
echivalentă cu doza umană maximă recomandată de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza
umană maximă, la animale s- a obţinut o doză de 6 ori mai mare.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la
femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Lac toză monohidrat
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină (tip A)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
C apsul a
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
13
Dioxid de titan (E 171)
Laurilsulfat de sodiu
Oxid roşu de fer (E172) ( doar pentru 3 mg, 4,5 mg şi 6 mg)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere din OPA- Al-PVC/Al : 3 ani
Blistere din PVC -PV dC/Al : 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere OPA- Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
Blistere PVC -PV dC/Al: A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Capsulele sunt ambalate în blistere d in OPA- Al-PVC/Al sau din PVC -PV dC/Al :
Mărimile de ambalaj disponibile sunt
28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 120, 168, 250, 98, 180 de capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢ Ă
STADA Arzneimittel AG
Stadastr. 2- 18
61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ)
7017/ 2014/01 -24
7018/ 2014/01 -24
7019/ 2014/01 -24
7020/ 2014/01 -24
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Au gust 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
