ZYPSILA 80 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zypsila 20 mg capsule
Zypsila 40 mg ca psule
Zypsila 60 mg capsule
Zypsila 80 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zypsila 20 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 20 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.
Zypsila 40 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 40 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.
Zypsila 60 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 60 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.
Zypsila 80 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 80 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulf at.
Excipient (ţi) cu efect cunoscut:
20 mg 40 mg 60 mg 80 mg
Lactoză (mg/capsulă) 57,43 114,86 172,30 229,73
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule de 20 mg:
Capul capsulei este de culoare verde pa stel, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine
pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
Capsule de 40 mg:
Capul capsulei este de culoare verde închis, corpul capsulei este de culoare verde pastel.
Capsula conţine pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
Capsule de 60 mg:
Capul capsulei este de culoare verde închis, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine
pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
2
Capsule de 80 mg:
Capul capsulei este de culoare verde pastel, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine
pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ziprasidona este indicată în tratamentul schizofreniei la adulţi.
Ziprasidona este ind icată în tratamentul episoadelor maniacale sau mixte, de intensitate moderată din
cadrul tulburării bipolar e la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (prevenirea
episoadelor din tulburarea bipolară nu a fost stabilită – vezi pct. 5.1) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată în tratamentul fazelor acute ale schizofreniei şi al episoadelor maniacale sau mixte
din cadrul tulbur ării bipolar e (mania) este de 40 mg de două ori pe zi, administrată în timpul mesei.
Do za zilnică poate fi ajustată ulterior în funcţie de evoluţia clinică a pacientului, până la maxim 80 mg
de două ori pe zi. În caz de necesitate, doza maximă zilnică poate fi prescrisă chiar din ziua a treia a
tratamentului.
Este deosebit de important să nu se depăşească doza zilnică maximă, deoarece siguranţa administrării
unei doze mai mari de 160 mg pe zi nu a fost confirmată, iar ziprasidona este asociată cu prelungirea
intervalului QT, dependentă de doză (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În tratamentul de între ţinere al schizofreniei, se va administra zipra sidonă în cea mai mică doză
eficace; în multe cazuri, o doză de 20 mg de două ori pe zi poate fi suficientă.
Pacienți v ârstnici
Iniţierea tratamentului cu doze scăzute nu reprezintă o indicaţie de rutină, da r trebuie luată în
considerare în cazul pacienţilor cu vârsta peste 65 ani, în funcţie de starea clinică.
Utilizarea în insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Utilizarea în insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară
Pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea bipolară la copii şi adolesce nţi cu vârsta de 10
până la 17 ani , se recomandă o doză unică de zipra sidonă de 20 mg în prima zi de tratament,
administrată cu alimente. Ziprasidona trebuie administrată ulterior în două prize zilnice, în timpul
mesei, iar dozele trebuie crescute gradat, într-un interval de 1 până la 2 săptămâni, până la doza ţintă
de 120 până la 160 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de ≥45 kg, sau până la doza ţintă de 60
mg până la 80 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de <45 kg. Dozele ulterioare tr ebuie ajustate
în funcţie de răspunsul clinic individual într -un interval de dozaj de 80- 160 mg pe zi la pacienţii cu
greutate corporală de ≥45 kg, respectiv 40- 80 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de <45 kg. În
studiul clinic efectuat, a fost permisă administrarea unor doze asimetrice, mai scăzute cu 20 mg până
la 40 mg dimineaţa, comparativ cu doza administrată seara (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Interdicţia depăşirii dozelor maxime în funcţie de greutatea corporală prezintă o importanţă deosebită,
deoarece profilul de siguranţă privitor la depăşirea acestor doze maxime (160 mg pe zi la copiii cu
3
greutate corporală de ≥45 kg, respectiv 80 mg pe zi la copiii cu greutate corporală de 500 msec, se recomandă întreruperea tratamentului (vezi
pct. 4.3).
După punerea pe piaţă a medicamentului, au existat raportări rare de apariţie a torsadei vârfurilor la
pacienţii cu f actori de risc multipli, în tratament cu ziprasidonă.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ziprasidonei în tratamentul schizofreniei la copii şi adolescenţi nu a fost
evaluată.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM este rar, dar cu potenţial letal şi apare în relaţie cu utilizarea medicamentelor antipsihotice,
incluzând ziprasidonă. Tratamentul SNM trebuie să includă întreruperea imediată a admini strării
tuturor medicamentelor antipsihotice.
Dischinezia tardivă
4
Tratamentul îndelungat cu ziprasidonă poate produce dischinezie tardivă şi alte simptome
extrapiramidale tardive. Se ştie că pacienţii cu tulburare bipolară sunt deosebit de vulnerabili la
apariţia acestor simptome. Acestea sunt mai frecvente la creşterea duratei de tratament şi la vâr ste
înaintate. La apariţia semnelor şi simptomelor de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare
scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu ziprasidonă.
Crize convulsive
Se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor cu antecede nte de crize convulsive.
Insuficienţă hepatică
Ziprasidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu
există suficientă experienţă clinică. (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Medicamente care conţin lactoză
Deoarece c apsulele conţin excipientul lactoză (vezi pct. 6.1), pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Creşterea risculu i de accident vascular cerebral la pacienţi cu demenţă
În studiile clinice randomizate, placebo -controlate, efectuate la pacienţi cu demenţă, trataţi cu unele
antipsihotice atipice, s -a observat o creştere de aproximativ 3 ori a evenimentelor adverse
cereb rovasculare. Mecanismul creşterii riscului este necunoscut. Creşterea riscului nu poate fi exclusă
nici în cazul utilizării altor antipsihotice sau pentru alte tipuri de pacienţi. Ziprasidona trebuie utilizată
cu precauţie la pacienţii cu factori de risc p entru apariţia de accident vascular cerebral.
Creşterea ratei mortalităţii la pacienţii vâ rstnici cu demenţă şi psihoză asociată
Datele clinice din două mari studii observaţionale au arătat că persoanele vârstnice cu demenţă tratate
cu antipsihotice prezi ntă o creştere mică a riscului de deces, comparativ cu persoanele netratate. Datele
clinice sunt insuficiente pentru estimarea clară a magnitudinii riscului, iar cauza creşterii riscului este
necunoscută.
Ziprasidona nu are indicaţie oficială pentru trata mentul tulburărilor comportamentale cauzate de
demenţă .
Trombembolism venos
În timpul utilizării medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă frecvent factori as ociaţi de risc de TEV,
înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu ziprasidonă trebuie identificaţi toţi factorii posibili de
risc de TEV şi trebuie luate toate măsurile preventive adecvate.
Priapism
După utilizarea medicamentelor antipsihotice, inc lusiv ziprasidona, au fost raportate cazuri de
priapism. Similar altor medicamente psihotrope, această reacţie adversă nu pare să fi fost dependentă
de doză şi nu a fost corelată cu durata tratamentului.
Hiperprolactinemie
Similar altor medicamente antagoniste ale receptorilor dopaminergici D2, ziprasidona poate creşte
concentraţiile plasmatice ale prolactinei. Valorile crescut de prolactină determină tulburări cum sunt
galactor ee, amenor ee, ginecomasti e şi impoten ţă. Hiperprolactinemia persi stentă asoci ată cu
hi pogonadism poate duce la scăderea densităţii osoase .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii comparative de farmacocinetică şi farmacodinamie între ziprasidonă şi alte
medicamente care prelu ngesc intervalul QT. Nu poate fi exclus efectul aditiv al tratamentului
concomitent cu ziprasidonă şi aceste medicamente, de aceea, ziprasidona nu trebuie administrată
concomitent cu medicamentele care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmicele de c lasă IA şi
5
III, trioxid de arsenic, halofantrină, acetat de levometadil, mesoridazină, tioridazină, pimozid,
sparfloxacină, gatifloxacină, moxifloxacină, mesilat de dolasetron, meflochină, sertindol sau cisaprid
(vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
La c opii nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu ziprasidonă şi alte
medicamente.
Medicamente cu acţiune asupra SNC/alcool etilic
Datorită efectului principal al ziprasidonei, se recomandă precauţie în cazul când se administrează
concomi tent cu alte medicamente cu acţiune centrală şi alcool etilic.
Efectul ziprasidonei asupra altor medicamente
Un studiu in vivo cu dextrometorfan nu a arătat o inhibare semnificativă a enzimei CYP2D6 la
concentraţii plasmatice cu 50% mai scăzute, în compa raţie cu cele obţinute după administrarea
ziprasidonei în doze de 40 mg de două ori pe zi. Datele in vitro indică faptul că ziprasidona poate
determina inhibarea uşoară a enzimelor CYP2D6 şi CYP3A4. Totuşi este puţin probabil ca
ziprasidona să determine ef ecte clinice semnificative asupra farmacocineticii medicamentelor
metabolizate prin intermediul acestor izoenzime ale sistemului citocrom P450.
Contraceptive orale – utilizarea ziprasidonei nu a determinat modificări semnificative ale
farmacocineticii est rogenului (etinil estradiol, un substrat al CYP3A4) sau progesteronului din
compoziţia acestor contraceptive orale.
Litiu – administrarea concomitentă a ziprasidonei nu a avut efecte asupra parametrilor farmacocinetici
ai litiului.
Deoarece ziprasidona şi litiul sunt asociate cu apariţia de modificări ale conducerii intracardiace,
administrarea lor concomitentă poate prezenta riscul unor interacţiuni farmacodinamice, inclusiv
aritmii; cu toate acestea, în studiile clinice controlate, asocierea ziprasidonei cu litiul nu a prezentat un
risc clinic crescut, comparativ cu utiliza rea litiului în monoterapie .
Există date limitate cu privire la administrarea concomitentă cu stabilizatoare ale dispoziţiei, cum este
carbamazepina.
Interacţiunea farmacocinetică în cazul asocierii ziprasidonei cu valproatul este puţin probabilă,
deoarece nu există căi metabolice comune ambelor medicamente. Într -un studiu clinic, administrarea
concomitentă de ziprasidonă şi valproat a demonstrat că valorile medii ale concentraţiil or de valproat
s -au încadrat în valori terapeutice comparative cu administrarea concomitentă de valproate şi placebo.
Efectul altor medicamente asupra ziprasidonei
Ketoconazolul (400 mg/zi), inhibitor al CYP3A4, a crescut concentraţiile plasmatice ale ziprasidonei
cu < 40%. La T
max anticipat al ziprasidonei, concentraţiile plasmatice de S -metil- dihidroziprasidonă au
crescut cu 55% şi pentru ziprasidonă sulfoxid, cu 8%. Nu a fost observată o prelungire adiţională a
QTc. Modificările farmacocinetice datorate admi nistrării concomitente a inhibitorilor puternici ai
CYP3A4 nu sunt, probabil, semnificative, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor. Datele in vitro
au arătat că ziprasidona constituie substrat al P -glicoproteinei (p -gp). Importanţa acestui fapt in vivo
este necunoscută, totuşi administra rea concomitentă cu inhibitori cunoscuţi ai p- gp, cum sunt
verapamil ul, antibioticele macrolide, ch inidina, itraconazol ul şi ritonavir ul poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ziprasidonei. Administra rea concomitentă cu inductori ai p-gp , cum sunt
rifampi cina şi sunătoarea poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale ziprasidonei . Acestea
trebuie luate în considerare în cazul administrării concomitente.
Tratamentul cu carbamazepină la doze de 200 mg de două ori pe zi pentru o perioadă de 21 zile a
determinat o scădere cu aproximativ 35% a expunerii la ziprasidonă.
6
Antiacide – doze multiple de antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cimetidină nu prezintă
efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii ziprasidonei dacă sunt administrate în timpul
mesei.
Medicamentele serotoninergice
În cazuri izolate, s -a raportat apariţia unui sindrom serotoninergic în asociere temporală cu tratamentul
cu ziprasidonă administrat concomitent cu alt medicament serotoninergic, cum sunt ISRS, inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, (vezi pct. 4.8). Manifestările sindromului serotoninergic pot fi
confuzie, agitaţie, hipertermie, hipersudoraţie, ataxie, hiperreflexie, mioclonie şi diaree .
Le garea de proteinele plasmatice
Ziprasidona se leagă puternic de proteinele plasmatice. In vitro legarea ziprasidonei de proteinele
plasmatice nu a fost afectată de administrarea warfarinei sau propranololului, medicamente cu legare
extensivă de proteinele plasmatice şi nici zipra sidona nu afectează legarea acestora de proteinele
plasmatice la om. De aceea, potenţialul de interacţiune medicamentoasă prin dislocarea ziprasidonei
este puţin probabil.
4.6 Sarcina , alăptarea şi fertilitatea
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat prezenţa unor efecte nocive asupra
procesului de reproducere, la doze asociate toxicităţii materne şi/sau sedării. Nu a fost evidenţiată
teratogenitatea (vezi pct. 5.3).
Utilizare în sarcină
Nu au fost efectuate studii la femei gravide. Femeile de vârstă fertilă cărora li se prescrie ziprasidonă
trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive adecvate. Deoarece la om experienţa clinică este
limitată, administrarea ziprasidonei nu este recomandată în timpul sar cinii, decât dacă beneficiul
preconizat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Administrarea antipsihoticelor
La nou născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv ziprasidonă ) în trimestrul al III-lea de
sarcină, pot apărea reacţii adv erse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care
pot varia ca severitate şi durată după naştere. S -au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dif icultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Zypsila nu trebuie administrată în timpul
sarcinii decât în cazuri de urgenţă. Dacă în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului,
aceasta nu trebuie efectu ată brusc.
A lăptare a
Nu se ştie dacă ziprasidona este excretată în laptele matern. Dacă urmează tratament cu ziprasidonă,
pacientele nu trebuie să alăpteze. Dacă tratamentul este necesar, alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ziprasidona poate produce somnolenţă şi poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi a folosi
utilaje. Pacienţii care doresc să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie atenţionaţi în
consecinţă.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice, ziprasidona a fost administrată pe cale orală (vezi pct. 5.1) la aproximativ 6500
pacienți adulţi. Reacţiile adverse cele mai frecvente în studiile pentru schizofrenie au fost sedarea şi
acatizia. În studiile clinice pentru mania din tulburarea bipolară cele mai frecvente reacţii adverse au
fost sedare, acatizie, tulburări extrapiramidale şi ameţeli.
7
Tabelul următor conţine evenimentele adverse cumulate apărute în urma tratamentului pe termen
scurt (4-6 săptămâni), cu doze fixe, din cadrul studiilor pentru schizofrenie şi a tratamentului pe
termen scurt, cu doze flexibile, al maniei din tulburarea bipolară (3 săptămâni), pentru care a existat o
asociere probabilă sau posibilă cu tratamentul cu ziprasidonă şi care au apărut cu o incidenţă mai mare
de cât pentru placebo. Reacţiile adverse adiţionale, raportate după punerea pe piaţă a medicamentului
sunt incluse în listă ca reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută.
Reacţiile adverse sunt clasificate în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţa de apariţie ca f oarte
frecvente ( ≥1/10) , frecvente ( ≥1/100 la <1/10) , mai puţin frecvente ( ≥1/1000 la <1/100) , rare
(<1/1000) , cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente) .
Reacţiile adverse descrise mai jo s pot fi de asemenea asociate şi cu bolile asociate şi/sau tratamentul
medicamentos asociat.
Sisteme de organe
Frecvenţă
Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Rare Rinită
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Creşterea apetiului alimentar
Rare Hipocalcemie
Tulburări psihice
Frecvente Nelinişte
Mai puţin frecvente Agitaţie, anxietate, sufocare, coşmaruri
Rare Atac de panică, simptome depresive, bradifrenie, indiferenţă,
anorgasmie
Cu frecvenţă necunoscută Insomnie, manie/hipomanie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Distonie, acatizie, tulburări extrapiramidale, parkinsonism
(inclusiv rigiditate "în roată dinţată", bradikinezie,
hipokinezie), tremor, ameţeli, sedare, somnolenţă, cefalee
Mai puţin frecvente Convulsii tonico-clonice generalizate, diskinezie tardivă,
diskinezie, salivaţie, ataxie, dizartrie, criză oculogiră,
tulburări de atenţie, hipersomnie, hipoestezie, parestezie,
letargie
Rare Torticolis, pareză, akinezie, hipertonie, sindromul picioarelor
neliniştite
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom neuroleptic malign, sindrom serotoninic (vezi pct.
4.5), faţă căzută
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Limfopenie, creşterea numărului de eozinofile
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie
Rare Interval QTc prelungit pe electrocardiogramă
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Frecvente Tulburare de vedere
Mai puţin frecvente Fotofobie
Rare Ambliopie, tulburare vizuală, prurit ocular, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus
Rare Otalgie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Crize de hipertensiune arterială, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială
8
Rare hipertensiune arterială sistolică, hipertensiune arterială
diastolică, hipertensiune arterială instabilă
Cu frecvenţă necunoscută Sincopă, tromboembolism venous
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, faringodinie
Rare Sughiţ
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, constipaţie, dispepsie, xerostomie,
hipersalivaţie
Mai puţin frecvente Diaree, disfagie, gastrită, disconfort gastrointestinal, edem
lingual, hipertrofie linguală, flatulenţă
Rare Reflux gastro-esofagian, scaune moi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată
tranzitorie maculo-papulară, acnee
Rare Psoriazis, dermatită alergică, alopecie, edem facial, eritem,
urticarie, iritaţia pielii
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Rigiditate musculoscheletică
Mai puţin frecvente Disconfort musculoscheletic, crampe musculare, dureri ale
extremităţilor, rigiditate articulară
Rare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare Incontinenţă urinară, disurie
Cu frecvenţă necunoscută Enurezis
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Disfuncţie erectilă, erecţie prelungită, galactoree,
ginecomastie
Cu frecvenţă necunoscută Priapism
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă necunoscută Sindromul de întrerupere la nou născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
Rare Disfuncţie hepatică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Astenie, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Disconfort toracic, tulburări ale mersului, durere, sete
Rare hiperpirexie, senzaţie de căldură
Investigaţii diagnostice
Rare Creşterea concentraţiilor sanguine ale lactat-dehidrogenazei
-
In studiile clinice de scurtă ş i de lungă durată cu ziprasidonă în tratamentul schizofreniei şi al maniei
din tulburarea bipolară, incidenţa convulsiilor tonico- clonice şi a hipotensiunii arteriale a fost mai
puţin frecventă, apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu zipras idonă.
Ziprasidona produce prelungirea uşoară până la moderată a intervalului QT, în funcţie de doză (vezi
pct. 5.1). În studiile clinice asupra schizofreniei, a fost observată o creştere de 30 - 60 msec la 12,3%
(976/7941) din înregistrările ECG din grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă, şi la 7,5% (73/975) din
înregistrările ECG din grupul pacienţilor trataţi cu placebo. O prelungire de >60 msec a fost observată
la 1,6% (128/7941) şi 1,2% (12/975) din înregistrările ECG în grupul pacienţilor tratat cu ziprasidonă,
9
respectiv în cel tratat cu placebo. Incidenţa prelungirii intervalului QTc de peste 500 msec s-a
înregistrat la 3 cazuri dintr -un total de 3266 (0,1%) de pacienţi din grupul tratat cu ziprasidonă şi la 1
pacient dintr -un total de 538 (0,2%) pacienţi trataţi cu placebo. În studiile clinice asupra maniei din
tulburarea bipolară au fost observate rezultate comparabile.
În tratamentul de întreţinere al schizofreniei pe timp îndelungat, concentraţiile prolactinei la pacienţii
trataţi cu ziprasi donă au fost uneori crescute, dar, la majoritatea pacienţilor, au revenit în limite
normale fără întreruperea tratamentului. În plus, manifestările clinice potenţiale (de exemplu
ginecomastia şi mărirea sânilor) au fost rare.
Copii şi adolescenţi cu episoade maniacale din tulburarea bipolară
Ziprasidona a fost administrată pe cale orală în studii clinice (vezi pct. 5.1) la 267 copii şi adolescenţi
cu tulburare bipolară. Într -un studiu clinic placebo -controlat, reacţiile adverse cele mai frecvent
raportate (cu o frecvenţă de >10%) au fost sedare, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate , greaţă şi ameţeli .
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la aceşti pacienţi au fost, în general, similare acelora
apărute la pacienţii adulţi cu tulburare bipolară trataţi cu ziprasidonă.
În studiul clinic la copiii cu tulburare bipolară, utilizarea ziprasidonei a fost asociată cu o prelungire
dependentă de doză a intervalului QT de intensitate uşoară până la moderată similară cu cea observată
la populaţia adultă. În studiile clinice placebo -controlate la copiii cu tulburare bipolară nu au fost
raportate episoade de convulsii tonico -clonice şi hipotensiune arterială.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa în supradozajul cu ziprasidonă este limitată. Într -un caz confirmat, cea mai mare doză de
ziprasidonă administrată a fost de 12800 mg. În acest caz au fost raportate simptome extrapiramidale
şi un interval QTc de 446 msec (fără sechele cardiace). În general, cele mai frecvente simptome
raportate după un supradozaj sunt simptomele extrapiramidale, somnolenţă, tremor şi anxietate.
Posibilitatea reducerii stării de alertă, convulsiile sau reacţiile distonice ale capului şi gâtului, care apar
în urma supradozajului, pot determina un risc de aspiraţie, în ca zul în care se încearcă provocarea
vărsăturilor. Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat şi va include monitorizare ECG
continuă, pentru detecţia unor posibile aritmii. Pentru ziprasidonă nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivaţi de i ndol, codul ATC: N05AE04.
Macanism de acţiune
Ziprasidona prezintă o afinitate crescută pentru receptorii dopaminergici de tip 2 (D2) şi o afinitate
substanţial mai crescută pentru receptorii serotoninergici de tip 2A (5HT2A). Blocarea receptorilor,
evaluată prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET), la 12 ore de la administrarea unei doze unice de
40 mg, a fost de peste 80% pentru receptorii serotoninergici d e tip 2A şi de peste 50% pentru cei
dopaminici D2. Ziprasidona interacţionează de asemenea şi cu receptorii serotoninergici 5HT2C,
5HT1D şi 5HT1A, afinitatea pentru aceşti receptori fiind egală sau chiar mai mare decât pentru cei
dopaminergici D2. Ziprasid ona prezintă o afinitate moderată pentru transportorii neuronali ai
serotoninei şi norepinefrinei. Ziprasidona demonstrează o afinitate moderată pentru receptorii
10
histaminici H (1) şi alfa (1). Ziprasidona prezintă o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici
M(1).
S -a demonstrat că ziprasidona este antagonist al receptorilor serotoninergici de tip 2A (5HT2A) şi
dopaminergici de tip 2 (D2). S -a sugerat că activitatea terapeutică este, în parte, mediată prin
combinarea activităţilor antagoniste. Z iprasidona este şi un antagonist potent al receptorilor 5HT2C şi
5HT1D, un agonist potent al receptorilor 5HT1A şi inhibă recaptarea neuronală a norepinefrinei şi
serotoninei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
Într -un studiu clinic de 52 săptămâni , ziprasidona s-a dovedit eficace în menţinerea ameliorării clinice
în terapia de întreţinere la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial: nu s-a observat
o relaţie clară a raportului doză -răspuns clinic în grupurile de tratame nt cu ziprasidonă. În acest studiu,
care a inclus pacienţi cu simptome pozitive şi negative, eficacitatea ziprasidonei a fost demonstrată
atât pentru simptomele pozitive, cât şi pentru simptomele negative.
Incidenţa câştigului în greutate corporală, raportată ca eveniment advers în studiile pe termen scurt (4 -
6 săptămâni) asupra schizofreniei, a fost scăzută şi identică la pacienţii din grupul tratat cu ziprasidonă
şi cel tratat cu placebo (ambele cu valori de 0,4%). Într -un studiu de un an, placebo- controlat, la
pacienţii trataţi cu ziprasidonă a fost observată o valoare medie a pierderii în greutate de 1- 3 kg,
comparativ cu o pierdere medie în greutate de 3 kg la pacienţii trataţi cu placebo.
Într -un studiu dublu- orb, comparativ, asupra schizofreniei, au fost determina ţi parametri metabolici,
incluzând greutatea corporală şi valorile concentraţiilor insulinei în perioada de post, colesterolul total
şi trigliceridele, precum şi indexul rezistenţei la insulină (IR). La pacienţii trataţi cu ziprasidonă nu au
fost observate modificări semnificative faţă de valorile bazale la niciunul dintre aceşti parametri
metabolici.
Rezultatele unui mare studiu de siguranţă de fază IV
Un studiu randomizat efectuat după punerea pe piaţă a medicamentului la 18239 pacienţ i cu
schizofrenie, cu o perioadă de urmărire observaţională de 1 an a fost efectuat cu scopul de a determina
dacă efectul utilizării ziprasidonei asupra intervalului QTc este asociat cu creşterea riscului mortalităţii
non- suicidale. Acest studiu, efectuat în condiţii nerestrictive ale unui tratament clinic obişnuit, a arătat
că nu există vreo diferenţă în ceea ce priveşte rata mortalităţii generale non- suicidale în cazul
tratamentului cu ziprasidonă comparativ cu tratamentul cu olanzapină (obiectiv final pr imar). De
asemenea, studiul nu a evidenţiat diferenţe în obiectivele finale secundare de mortalitate generală,
mortalitate suicidală, mortalitate prin deces subit; totuşi, în grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă a
fost observată o creştere numerică ne semnificativă a incidenţei mortalităţii cardiovasculare. De
asemenea, în grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă a fost observată o creştere clinic semnificativă a
duratei spitalizării generale, în special datorită creşterii numărului spitalizărilor de c auză psihică.
Mania din tulburarea bipolară
Eficacitatea ziprasidonei în manie la adulţi a fost stabilită în două studii placebo controlate, dublu- orb,
cu o durată de 3 săptămâni, care au comparat ziprasidona cu placebo, precum şi printr -un studiu dublu-
orb, cu o durată de 12 săptămâni, în care a fost comparată ziprasidona cu haloperidol şi placebo.
Aceste studii au inclus aproximativ 850 pacienţii care au întrunit criteriile DSM -IV pentru tulburarea
bipolară de gradul I, cu un episod maniacal acut sau mi xt, cu sau fără caracteristici psihotice. În aceste
studii, în starea iniţială, caracteristicile psihotice au fost prezente la 49,7%, 34,7% sau 34,9% din
cazuri. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea Mania Rating Scale/Scala de Evaluare a Maniei
(M RS). În aceste studii, Clinical Global Impression -Severity Scale/Scala de Evaluare a Impresiei
Clinice Globale -Severitate (CGI -S) a fost fie o variabilă primară asociată, fie secundară. Tratamentul
cu ziprasidonă (40- 80 mg de două ori pe zi, în doză medie de 120 mg) a produs ameliorări statistic
semnificative mai importante ale scorurilor MRS şi CGI -S la data ultimei vizite (la 3 săptămâni),
comparativ cu placebo. În studiul de 12 săptămâni, tratamentul cu haloperidol (în doză zilnică medie
11
de 16 mg) a determinat o reducere semnificativ mai mare a scorurilor MRS, comparativ cu ziprasidona
(în doză zilnică medie de 121 mg). Ziprasidona a demonstrat o eficacitate comparabilă cu a
haloperidolului în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor la care a fost menţinut răspunsul clinic la
tratament în perioada săptămâna 3 - săptămâna 12.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea ziprasidonei în tratamentul tulburării bipolare de gradul I la copii şi adolescenţi cu vârsta
de 10 până la 17 ani a fost evaluată într -un studiu de 4 săptămâni, placebo- controlat (n=237) la
pacienţi spitalizaţi sau în ambulatoriu, care au întrunit criteriile DSM -IV pentru tulburare bipolară de
gradul I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără componente psihotice şi care au prezentat un
scor bazal Y-MRS de ≥17. În acest studiu clinic dublu- orb, placebo-controlat a fost compar ată
administrarea unor doze flexibile orale de ziprasidonă (80- 160 mg pe zi (40-80 mg de două ori pe zi)
administrate în două prize zilnice la pacienţii cu greutate corporală de ≥45 kg; 40- 80 mg pe zi (20-40
mg de două ori pe zi) la pacienţi cu greutate corporală de <45 kg) comparativ cu grupul pacienţilor
trataţi cu placebo. Ziprasidona a fost administrată în doză unică de 20 mg în prima zi de tratament,
apoi doza a fost crescu tă într-un interval de 1 până la 2 săptămâni, administrată în două prize, până la
un interval de dozare ţintă de 120 mg până la 160 mg pe zi la pacienţii cu greutate corporală de ≥45
kg, sau 60 mg până la 80 mg pe zi la pacienţii cu greutate corporală de < 45 kg. A fost utilizat un dozaj
asimetric, cu doze matinale cu 20 mg până la 40 mg mai scăzute decât dozele administrate seara.
Efectul z iprasidonei s -a dovedit superior celui din grupul tratat cu placebo în modificarea scorului
total Y -MRS de la valorile bazale într-un interval de 4 săptămâni. În acest studiu clinic, dozele zilnice
medii administrate au fost de 119 mg la pacienţii cu greutate corporală de ≥45 kg şi, respectiv, de 69
mg la pacienţii cu greutate corporală de <45 kg.
Siguranţa administrări i ziprasidonei a fost evaluată în cadrul unor studii clinice cu administrare de
doze multiple la 267 copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu tulburare bipolară cu
episoade de manie; un număr total de 82 pacienţi copii cu tulburare bipolară de gradul I au fost trataţi
cu doze orale de ziprasidonă o perioadă de cel puţin 180 zile.
Într -un studiu clinic de 4 săptămâni la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu tulburare
bipolară cu episoade de manie, nu au fost observate diferen ţe între grupurile de pacienţi trataţi cu
ziprasidonă sau placebo în ceea ce priveşte modificarea parametrilor medii al greutăţii corporale,
glicemiei, concentraţiilor colesterolului total, LDL colesterolului sau trigliceridemiei.
Nu au fost efectuate st udii dublu-orb pe termen îndelungat pentru evaluarea eficacităţii şi tolerabilităţii
zisprasidonei la copii şi adolescenţi.
Nu există studii pe termen lung care să investigheze eficacitatea ziprasidonei în prevenţia recurenţei
simptomelor maniaco -depresiv e.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de doze multiple de ziprasidonă în timpul mesei, concentraţiile plasmatice
maxime apar în mod obişnuit la 6 - 8 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a unei doze
de 20 mg este de 60% în administrarea cu alimentele. Studiile farmacocinetice au demonstrat că
biodisponibilitatea ziprasidonei creşte până la 100% în prezenţa alimentelor. De aceea, se recomandă
ca ziprasidona să fie administrată împreună cu alimentele.
Distrib uţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 1,1 l/kg. Ziprasidona se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de peste 99%.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare mediu al ziprasidonei, după administrare orală , este
de 6,6 ore. Concentraţiile plasmatice stabile sunt atinse în 1- 3 zile. Clearance-ul mediu al ziprasidonei
12
administrată intravenos este de 5 ml/min/kg. Aproximativ 20% din doza administrată este excretată
prin urină, iar aproximativ 66% este eliminată prin fecale.
Ziprasidona demonstrează o cinetică lineară în intervalul de dozare terapeutic de 40 - 80 mg, de două
ori pe zi, administrată în timpul mesei.
Ziprasidona este metabolizată extensiv după administrare orală, numai o cantitate mică de zipras idonă
fiind excretată sub formă nemodificată prin urină (70 ml/min) după administrarea unei doze orale de 20 mg, de două ori pe zi, timp de 7 zile.
Nu se ştie dacă, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor sunt crescute.
În insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (Child Pugh A sau B) provocată de ciroză,
concentraţiile plasmatice după administrare orală au fost cu 30% mai mari, iar timpul de înjumătăţire
plamatică prin eliminare a fost de două ori mai lung decât la pacienţii normali. Efectul insuficienţei
hepatice asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor este necunoscut.
5.3 Date preclinice de sigura nţă
Datele preclinice de siguranţă nu au evidenţiat vreun risc semnificativ pentru om, aşa cum reiese din
studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate şi potenţial carcinogenic. În studiile
asupra funcţiei de reproducere la şobolani ş i iepuri, ziprasidona nu a prezentat semne de teratogenitate.
Efecte nocive asupra fertilităţii şi scăderea greutăţii corporale a puilor au fost observate la doze ce
determină şi semne de toxicitate maternă, cum ar fi scăderea greutăţii corporale. La conce ntraţii
materne considerate prin extrapolare la nivelul concentraţiilor maxime la om în doze terapeutice, la
descendenţi s- a înregistrat creşterea mortalităţii perinatale şi întârzierea dezvoltării funcţionale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista exci pienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb pregelatinizat
13
Povidonă K-25
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
G elatină
I ndigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC/PVDC -Al): cutie a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 şi 100 capsule ( 10 sau 14 capsule în
fiecare blister).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6,
8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6430/ 2014/01 -02 -03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6431/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6432/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6433/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Mai 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zypsila 20 mg capsule
Zypsila 40 mg ca psule
Zypsila 60 mg capsule
Zypsila 80 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Zypsila 20 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 20 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.
Zypsila 40 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 40 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.
Zypsila 60 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 60 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulfat.
Zypsila 80 mg capsule
Fiecare capsulă conţine ziprasidonă 80 mg sub formă de ziprasidonă hidrogensulf at.
Excipient (ţi) cu efect cunoscut:
20 mg 40 mg 60 mg 80 mg
Lactoză (mg/capsulă) 57,43 114,86 172,30 229,73
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsule de 20 mg:
Capul capsulei este de culoare verde pa stel, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine
pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
Capsule de 40 mg:
Capul capsulei este de culoare verde închis, corpul capsulei este de culoare verde pastel.
Capsula conţine pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
Capsule de 60 mg:
Capul capsulei este de culoare verde închis, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine
pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
2
Capsule de 80 mg:
Capul capsulei este de culoare verde pastel, corpul capsulei este de culoare albă. Capsula conţine
pulbere de culoare de la roz deschis, până la brun.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ziprasidona este indicată în tratamentul schizofreniei la adulţi.
Ziprasidona este ind icată în tratamentul episoadelor maniacale sau mixte, de intensitate moderată din
cadrul tulburării bipolar e la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (prevenirea
episoadelor din tulburarea bipolară nu a fost stabilită – vezi pct. 5.1) .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată în tratamentul fazelor acute ale schizofreniei şi al episoadelor maniacale sau mixte
din cadrul tulbur ării bipolar e (mania) este de 40 mg de două ori pe zi, administrată în timpul mesei.
Do za zilnică poate fi ajustată ulterior în funcţie de evoluţia clinică a pacientului, până la maxim 80 mg
de două ori pe zi. În caz de necesitate, doza maximă zilnică poate fi prescrisă chiar din ziua a treia a
tratamentului.
Este deosebit de important să nu se depăşească doza zilnică maximă, deoarece siguranţa administrării
unei doze mai mari de 160 mg pe zi nu a fost confirmată, iar ziprasidona este asociată cu prelungirea
intervalului QT, dependentă de doză (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În tratamentul de între ţinere al schizofreniei, se va administra zipra sidonă în cea mai mică doză
eficace; în multe cazuri, o doză de 20 mg de două ori pe zi poate fi suficientă.
Pacienți v ârstnici
Iniţierea tratamentului cu doze scăzute nu reprezintă o indicaţie de rutină, da r trebuie luată în
considerare în cazul pacienţilor cu vârsta peste 65 ani, în funcţie de starea clinică.
Utilizarea în insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Utilizarea în insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă scăderea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Episoadele maniacale din tulburarea bipolară
Pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea bipolară la copii şi adolesce nţi cu vârsta de 10
până la 17 ani , se recomandă o doză unică de zipra sidonă de 20 mg în prima zi de tratament,
administrată cu alimente. Ziprasidona trebuie administrată ulterior în două prize zilnice, în timpul
mesei, iar dozele trebuie crescute gradat, într-un interval de 1 până la 2 săptămâni, până la doza ţintă
de 120 până la 160 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de ≥45 kg, sau până la doza ţintă de 60
mg până la 80 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de <45 kg. Dozele ulterioare tr ebuie ajustate
în funcţie de răspunsul clinic individual într -un interval de dozaj de 80- 160 mg pe zi la pacienţii cu
greutate corporală de ≥45 kg, respectiv 40- 80 mg pe zi, la pacienţii cu greutate corporală de <45 kg. În
studiul clinic efectuat, a fost permisă administrarea unor doze asimetrice, mai scăzute cu 20 mg până
la 40 mg dimineaţa, comparativ cu doza administrată seara (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).
Interdicţia depăşirii dozelor maxime în funcţie de greutatea corporală prezintă o importanţă deosebită,
deoarece profilul de siguranţă privitor la depăşirea acestor doze maxime (160 mg pe zi la copiii cu
3
greutate corporală de ≥45 kg, respectiv 80 mg pe zi la copiii cu greutate corporală de 500 msec, se recomandă întreruperea tratamentului (vezi
pct. 4.3).
După punerea pe piaţă a medicamentului, au existat raportări rare de apariţie a torsadei vârfurilor la
pacienţii cu f actori de risc multipli, în tratament cu ziprasidonă.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea ziprasidonei în tratamentul schizofreniei la copii şi adolescenţi nu a fost
evaluată.
Sindromul neuroleptic malign (SNM)
SNM este rar, dar cu potenţial letal şi apare în relaţie cu utilizarea medicamentelor antipsihotice,
incluzând ziprasidonă. Tratamentul SNM trebuie să includă întreruperea imediată a admini strării
tuturor medicamentelor antipsihotice.
Dischinezia tardivă
4
Tratamentul îndelungat cu ziprasidonă poate produce dischinezie tardivă şi alte simptome
extrapiramidale tardive. Se ştie că pacienţii cu tulburare bipolară sunt deosebit de vulnerabili la
apariţia acestor simptome. Acestea sunt mai frecvente la creşterea duratei de tratament şi la vâr ste
înaintate. La apariţia semnelor şi simptomelor de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare
scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu ziprasidonă.
Crize convulsive
Se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor cu antecede nte de crize convulsive.
Insuficienţă hepatică
Ziprasidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu
există suficientă experienţă clinică. (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Medicamente care conţin lactoză
Deoarece c apsulele conţin excipientul lactoză (vezi pct. 6.1), pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
Creşterea risculu i de accident vascular cerebral la pacienţi cu demenţă
În studiile clinice randomizate, placebo -controlate, efectuate la pacienţi cu demenţă, trataţi cu unele
antipsihotice atipice, s -a observat o creştere de aproximativ 3 ori a evenimentelor adverse
cereb rovasculare. Mecanismul creşterii riscului este necunoscut. Creşterea riscului nu poate fi exclusă
nici în cazul utilizării altor antipsihotice sau pentru alte tipuri de pacienţi. Ziprasidona trebuie utilizată
cu precauţie la pacienţii cu factori de risc p entru apariţia de accident vascular cerebral.
Creşterea ratei mortalităţii la pacienţii vâ rstnici cu demenţă şi psihoză asociată
Datele clinice din două mari studii observaţionale au arătat că persoanele vârstnice cu demenţă tratate
cu antipsihotice prezi ntă o creştere mică a riscului de deces, comparativ cu persoanele netratate. Datele
clinice sunt insuficiente pentru estimarea clară a magnitudinii riscului, iar cauza creşterii riscului este
necunoscută.
Ziprasidona nu are indicaţie oficială pentru trata mentul tulburărilor comportamentale cauzate de
demenţă .
Trombembolism venos
În timpul utilizării medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos
(TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă frecvent factori as ociaţi de risc de TEV,
înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu ziprasidonă trebuie identificaţi toţi factorii posibili de
risc de TEV şi trebuie luate toate măsurile preventive adecvate.
Priapism
După utilizarea medicamentelor antipsihotice, inc lusiv ziprasidona, au fost raportate cazuri de
priapism. Similar altor medicamente psihotrope, această reacţie adversă nu pare să fi fost dependentă
de doză şi nu a fost corelată cu durata tratamentului.
Hiperprolactinemie
Similar altor medicamente antagoniste ale receptorilor dopaminergici D2, ziprasidona poate creşte
concentraţiile plasmatice ale prolactinei. Valorile crescut de prolactină determină tulburări cum sunt
galactor ee, amenor ee, ginecomasti e şi impoten ţă. Hiperprolactinemia persi stentă asoci ată cu
hi pogonadism poate duce la scăderea densităţii osoase .
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii comparative de farmacocinetică şi farmacodinamie între ziprasidonă şi alte
medicamente care prelu ngesc intervalul QT. Nu poate fi exclus efectul aditiv al tratamentului
concomitent cu ziprasidonă şi aceste medicamente, de aceea, ziprasidona nu trebuie administrată
concomitent cu medicamentele care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmicele de c lasă IA şi
5
III, trioxid de arsenic, halofantrină, acetat de levometadil, mesoridazină, tioridazină, pimozid,
sparfloxacină, gatifloxacină, moxifloxacină, mesilat de dolasetron, meflochină, sertindol sau cisaprid
(vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
La c opii nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu ziprasidonă şi alte
medicamente.
Medicamente cu acţiune asupra SNC/alcool etilic
Datorită efectului principal al ziprasidonei, se recomandă precauţie în cazul când se administrează
concomi tent cu alte medicamente cu acţiune centrală şi alcool etilic.
Efectul ziprasidonei asupra altor medicamente
Un studiu in vivo cu dextrometorfan nu a arătat o inhibare semnificativă a enzimei CYP2D6 la
concentraţii plasmatice cu 50% mai scăzute, în compa raţie cu cele obţinute după administrarea
ziprasidonei în doze de 40 mg de două ori pe zi. Datele in vitro indică faptul că ziprasidona poate
determina inhibarea uşoară a enzimelor CYP2D6 şi CYP3A4. Totuşi este puţin probabil ca
ziprasidona să determine ef ecte clinice semnificative asupra farmacocineticii medicamentelor
metabolizate prin intermediul acestor izoenzime ale sistemului citocrom P450.
Contraceptive orale – utilizarea ziprasidonei nu a determinat modificări semnificative ale
farmacocineticii est rogenului (etinil estradiol, un substrat al CYP3A4) sau progesteronului din
compoziţia acestor contraceptive orale.
Litiu – administrarea concomitentă a ziprasidonei nu a avut efecte asupra parametrilor farmacocinetici
ai litiului.
Deoarece ziprasidona şi litiul sunt asociate cu apariţia de modificări ale conducerii intracardiace,
administrarea lor concomitentă poate prezenta riscul unor interacţiuni farmacodinamice, inclusiv
aritmii; cu toate acestea, în studiile clinice controlate, asocierea ziprasidonei cu litiul nu a prezentat un
risc clinic crescut, comparativ cu utiliza rea litiului în monoterapie .
Există date limitate cu privire la administrarea concomitentă cu stabilizatoare ale dispoziţiei, cum este
carbamazepina.
Interacţiunea farmacocinetică în cazul asocierii ziprasidonei cu valproatul este puţin probabilă,
deoarece nu există căi metabolice comune ambelor medicamente. Într -un studiu clinic, administrarea
concomitentă de ziprasidonă şi valproat a demonstrat că valorile medii ale concentraţiil or de valproat
s -au încadrat în valori terapeutice comparative cu administrarea concomitentă de valproate şi placebo.
Efectul altor medicamente asupra ziprasidonei
Ketoconazolul (400 mg/zi), inhibitor al CYP3A4, a crescut concentraţiile plasmatice ale ziprasidonei
cu < 40%. La T
max anticipat al ziprasidonei, concentraţiile plasmatice de S -metil- dihidroziprasidonă au
crescut cu 55% şi pentru ziprasidonă sulfoxid, cu 8%. Nu a fost observată o prelungire adiţională a
QTc. Modificările farmacocinetice datorate admi nistrării concomitente a inhibitorilor puternici ai
CYP3A4 nu sunt, probabil, semnificative, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor. Datele in vitro
au arătat că ziprasidona constituie substrat al P -glicoproteinei (p -gp). Importanţa acestui fapt in vivo
este necunoscută, totuşi administra rea concomitentă cu inhibitori cunoscuţi ai p- gp, cum sunt
verapamil ul, antibioticele macrolide, ch inidina, itraconazol ul şi ritonavir ul poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale ziprasidonei. Administra rea concomitentă cu inductori ai p-gp , cum sunt
rifampi cina şi sunătoarea poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale ziprasidonei . Acestea
trebuie luate în considerare în cazul administrării concomitente.
Tratamentul cu carbamazepină la doze de 200 mg de două ori pe zi pentru o perioadă de 21 zile a
determinat o scădere cu aproximativ 35% a expunerii la ziprasidonă.
6
Antiacide – doze multiple de antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau cimetidină nu prezintă
efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii ziprasidonei dacă sunt administrate în timpul
mesei.
Medicamentele serotoninergice
În cazuri izolate, s -a raportat apariţia unui sindrom serotoninergic în asociere temporală cu tratamentul
cu ziprasidonă administrat concomitent cu alt medicament serotoninergic, cum sunt ISRS, inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, (vezi pct. 4.8). Manifestările sindromului serotoninergic pot fi
confuzie, agitaţie, hipertermie, hipersudoraţie, ataxie, hiperreflexie, mioclonie şi diaree .
Le garea de proteinele plasmatice
Ziprasidona se leagă puternic de proteinele plasmatice. In vitro legarea ziprasidonei de proteinele
plasmatice nu a fost afectată de administrarea warfarinei sau propranololului, medicamente cu legare
extensivă de proteinele plasmatice şi nici zipra sidona nu afectează legarea acestora de proteinele
plasmatice la om. De aceea, potenţialul de interacţiune medicamentoasă prin dislocarea ziprasidonei
este puţin probabil.
4.6 Sarcina , alăptarea şi fertilitatea
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat prezenţa unor efecte nocive asupra
procesului de reproducere, la doze asociate toxicităţii materne şi/sau sedării. Nu a fost evidenţiată
teratogenitatea (vezi pct. 5.3).
Utilizare în sarcină
Nu au fost efectuate studii la femei gravide. Femeile de vârstă fertilă cărora li se prescrie ziprasidonă
trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive adecvate. Deoarece la om experienţa clinică este
limitată, administrarea ziprasidonei nu este recomandată în timpul sar cinii, decât dacă beneficiul
preconizat pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Administrarea antipsihoticelor
La nou născuţii expuşi la medicaţie antipsihotică (inclusiv ziprasidonă ) în trimestrul al III-lea de
sarcină, pot apărea reacţii adv erse, inclusiv reacţii extrapiramidale şi/sau simptome de întrerupere, care
pot varia ca severitate şi durată după naştere. S -au raportat simptome precum agitaţie, hipertonie
musculară, hipotonie musculară, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii şi dif icultăţi de alimentaţie.
În consecinţă, nou născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Zypsila nu trebuie administrată în timpul
sarcinii decât în cazuri de urgenţă. Dacă în timpul sarcinii este necesară întreruperea tratamentului,
aceasta nu trebuie efectu ată brusc.
A lăptare a
Nu se ştie dacă ziprasidona este excretată în laptele matern. Dacă urmează tratament cu ziprasidonă,
pacientele nu trebuie să alăpteze. Dacă tratamentul este necesar, alăptarea trebuie întreruptă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ziprasidona poate produce somnolenţă şi poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi a folosi
utilaje. Pacienţii care doresc să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie atenţionaţi în
consecinţă.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice, ziprasidona a fost administrată pe cale orală (vezi pct. 5.1) la aproximativ 6500
pacienți adulţi. Reacţiile adverse cele mai frecvente în studiile pentru schizofrenie au fost sedarea şi
acatizia. În studiile clinice pentru mania din tulburarea bipolară cele mai frecvente reacţii adverse au
fost sedare, acatizie, tulburări extrapiramidale şi ameţeli.
7
Tabelul următor conţine evenimentele adverse cumulate apărute în urma tratamentului pe termen
scurt (4-6 săptămâni), cu doze fixe, din cadrul studiilor pentru schizofrenie şi a tratamentului pe
termen scurt, cu doze flexibile, al maniei din tulburarea bipolară (3 săptămâni), pentru care a existat o
asociere probabilă sau posibilă cu tratamentul cu ziprasidonă şi care au apărut cu o incidenţă mai mare
de cât pentru placebo. Reacţiile adverse adiţionale, raportate după punerea pe piaţă a medicamentului
sunt incluse în listă ca reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută.
Reacţiile adverse sunt clasificate în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţa de apariţie ca f oarte
frecvente ( ≥1/10) , frecvente ( ≥1/100 la <1/10) , mai puţin frecvente ( ≥1/1000 la <1/100) , rare
(<1/1000) , cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente) .
Reacţiile adverse descrise mai jo s pot fi de asemenea asociate şi cu bolile asociate şi/sau tratamentul
medicamentos asociat.
Sisteme de organe
Frecvenţă
Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Rare Rinită
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin frecvente Creşterea apetiului alimentar
Rare Hipocalcemie
Tulburări psihice
Frecvente Nelinişte
Mai puţin frecvente Agitaţie, anxietate, sufocare, coşmaruri
Rare Atac de panică, simptome depresive, bradifrenie, indiferenţă,
anorgasmie
Cu frecvenţă necunoscută Insomnie, manie/hipomanie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Distonie, acatizie, tulburări extrapiramidale, parkinsonism
(inclusiv rigiditate "în roată dinţată", bradikinezie,
hipokinezie), tremor, ameţeli, sedare, somnolenţă, cefalee
Mai puţin frecvente Convulsii tonico-clonice generalizate, diskinezie tardivă,
diskinezie, salivaţie, ataxie, dizartrie, criză oculogiră,
tulburări de atenţie, hipersomnie, hipoestezie, parestezie,
letargie
Rare Torticolis, pareză, akinezie, hipertonie, sindromul picioarelor
neliniştite
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom neuroleptic malign, sindrom serotoninic (vezi pct.
4.5), faţă căzută
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Limfopenie, creşterea numărului de eozinofile
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie
Rare Interval QTc prelungit pe electrocardiogramă
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare
Frecvente Tulburare de vedere
Mai puţin frecvente Fotofobie
Rare Ambliopie, tulburare vizuală, prurit ocular, xeroftalmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus
Rare Otalgie
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Crize de hipertensiune arterială, hipertensiune arterială,
hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială
8
Rare hipertensiune arterială sistolică, hipertensiune arterială
diastolică, hipertensiune arterială instabilă
Cu frecvenţă necunoscută Sincopă, tromboembolism venous
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, faringodinie
Rare Sughiţ
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, constipaţie, dispepsie, xerostomie,
hipersalivaţie
Mai puţin frecvente Diaree, disfagie, gastrită, disconfort gastrointestinal, edem
lingual, hipertrofie linguală, flatulenţă
Rare Reflux gastro-esofagian, scaune moi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată
tranzitorie maculo-papulară, acnee
Rare Psoriazis, dermatită alergică, alopecie, edem facial, eritem,
urticarie, iritaţia pielii
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Rigiditate musculoscheletică
Mai puţin frecvente Disconfort musculoscheletic, crampe musculare, dureri ale
extremităţilor, rigiditate articulară
Rare Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare Incontinenţă urinară, disurie
Cu frecvenţă necunoscută Enurezis
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Disfuncţie erectilă, erecţie prelungită, galactoree,
ginecomastie
Cu frecvenţă necunoscută Priapism
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă necunoscută Sindromul de întrerupere la nou născut (vezi pct. 4.6)
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice
Rare Disfuncţie hepatică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Astenie, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Disconfort toracic, tulburări ale mersului, durere, sete
Rare hiperpirexie, senzaţie de căldură
Investigaţii diagnostice
Rare Creşterea concentraţiilor sanguine ale lactat-dehidrogenazei
-
In studiile clinice de scurtă ş i de lungă durată cu ziprasidonă în tratamentul schizofreniei şi al maniei
din tulburarea bipolară, incidenţa convulsiilor tonico- clonice şi a hipotensiunii arteriale a fost mai
puţin frecventă, apărând la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu zipras idonă.
Ziprasidona produce prelungirea uşoară până la moderată a intervalului QT, în funcţie de doză (vezi
pct. 5.1). În studiile clinice asupra schizofreniei, a fost observată o creştere de 30 - 60 msec la 12,3%
(976/7941) din înregistrările ECG din grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă, şi la 7,5% (73/975) din
înregistrările ECG din grupul pacienţilor trataţi cu placebo. O prelungire de >60 msec a fost observată
la 1,6% (128/7941) şi 1,2% (12/975) din înregistrările ECG în grupul pacienţilor tratat cu ziprasidonă,
9
respectiv în cel tratat cu placebo. Incidenţa prelungirii intervalului QTc de peste 500 msec s-a
înregistrat la 3 cazuri dintr -un total de 3266 (0,1%) de pacienţi din grupul tratat cu ziprasidonă şi la 1
pacient dintr -un total de 538 (0,2%) pacienţi trataţi cu placebo. În studiile clinice asupra maniei din
tulburarea bipolară au fost observate rezultate comparabile.
În tratamentul de întreţinere al schizofreniei pe timp îndelungat, concentraţiile prolactinei la pacienţii
trataţi cu ziprasi donă au fost uneori crescute, dar, la majoritatea pacienţilor, au revenit în limite
normale fără întreruperea tratamentului. În plus, manifestările clinice potenţiale (de exemplu
ginecomastia şi mărirea sânilor) au fost rare.
Copii şi adolescenţi cu episoade maniacale din tulburarea bipolară
Ziprasidona a fost administrată pe cale orală în studii clinice (vezi pct. 5.1) la 267 copii şi adolescenţi
cu tulburare bipolară. Într -un studiu clinic placebo -controlat, reacţiile adverse cele mai frecvent
raportate (cu o frecvenţă de >10%) au fost sedare, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate , greaţă şi ameţeli .
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la aceşti pacienţi au fost, în general, similare acelora
apărute la pacienţii adulţi cu tulburare bipolară trataţi cu ziprasidonă.
În studiul clinic la copiii cu tulburare bipolară, utilizarea ziprasidonei a fost asociată cu o prelungire
dependentă de doză a intervalului QT de intensitate uşoară până la moderată similară cu cea observată
la populaţia adultă. În studiile clinice placebo -controlate la copiii cu tulburare bipolară nu au fost
raportate episoade de convulsii tonico -clonice şi hipotensiune arterială.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa în supradozajul cu ziprasidonă este limitată. Într -un caz confirmat, cea mai mare doză de
ziprasidonă administrată a fost de 12800 mg. În acest caz au fost raportate simptome extrapiramidale
şi un interval QTc de 446 msec (fără sechele cardiace). În general, cele mai frecvente simptome
raportate după un supradozaj sunt simptomele extrapiramidale, somnolenţă, tremor şi anxietate.
Posibilitatea reducerii stării de alertă, convulsiile sau reacţiile distonice ale capului şi gâtului, care apar
în urma supradozajului, pot determina un risc de aspiraţie, în ca zul în care se încearcă provocarea
vărsăturilor. Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat şi va include monitorizare ECG
continuă, pentru detecţia unor posibile aritmii. Pentru ziprasidonă nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivaţi de i ndol, codul ATC: N05AE04.
Macanism de acţiune
Ziprasidona prezintă o afinitate crescută pentru receptorii dopaminergici de tip 2 (D2) şi o afinitate
substanţial mai crescută pentru receptorii serotoninergici de tip 2A (5HT2A). Blocarea receptorilor,
evaluată prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET), la 12 ore de la administrarea unei doze unice de
40 mg, a fost de peste 80% pentru receptorii serotoninergici d e tip 2A şi de peste 50% pentru cei
dopaminici D2. Ziprasidona interacţionează de asemenea şi cu receptorii serotoninergici 5HT2C,
5HT1D şi 5HT1A, afinitatea pentru aceşti receptori fiind egală sau chiar mai mare decât pentru cei
dopaminergici D2. Ziprasid ona prezintă o afinitate moderată pentru transportorii neuronali ai
serotoninei şi norepinefrinei. Ziprasidona demonstrează o afinitate moderată pentru receptorii
10
histaminici H (1) şi alfa (1). Ziprasidona prezintă o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici
M(1).
S -a demonstrat că ziprasidona este antagonist al receptorilor serotoninergici de tip 2A (5HT2A) şi
dopaminergici de tip 2 (D2). S -a sugerat că activitatea terapeutică este, în parte, mediată prin
combinarea activităţilor antagoniste. Z iprasidona este şi un antagonist potent al receptorilor 5HT2C şi
5HT1D, un agonist potent al receptorilor 5HT1A şi inhibă recaptarea neuronală a norepinefrinei şi
serotoninei.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Schizofrenie
Într -un studiu clinic de 52 săptămâni , ziprasidona s-a dovedit eficace în menţinerea ameliorării clinice
în terapia de întreţinere la pacienţii care au avut un răspuns clinic la tratamentul iniţial: nu s-a observat
o relaţie clară a raportului doză -răspuns clinic în grupurile de tratame nt cu ziprasidonă. În acest studiu,
care a inclus pacienţi cu simptome pozitive şi negative, eficacitatea ziprasidonei a fost demonstrată
atât pentru simptomele pozitive, cât şi pentru simptomele negative.
Incidenţa câştigului în greutate corporală, raportată ca eveniment advers în studiile pe termen scurt (4 -
6 săptămâni) asupra schizofreniei, a fost scăzută şi identică la pacienţii din grupul tratat cu ziprasidonă
şi cel tratat cu placebo (ambele cu valori de 0,4%). Într -un studiu de un an, placebo- controlat, la
pacienţii trataţi cu ziprasidonă a fost observată o valoare medie a pierderii în greutate de 1- 3 kg,
comparativ cu o pierdere medie în greutate de 3 kg la pacienţii trataţi cu placebo.
Într -un studiu dublu- orb, comparativ, asupra schizofreniei, au fost determina ţi parametri metabolici,
incluzând greutatea corporală şi valorile concentraţiilor insulinei în perioada de post, colesterolul total
şi trigliceridele, precum şi indexul rezistenţei la insulină (IR). La pacienţii trataţi cu ziprasidonă nu au
fost observate modificări semnificative faţă de valorile bazale la niciunul dintre aceşti parametri
metabolici.
Rezultatele unui mare studiu de siguranţă de fază IV
Un studiu randomizat efectuat după punerea pe piaţă a medicamentului la 18239 pacienţ i cu
schizofrenie, cu o perioadă de urmărire observaţională de 1 an a fost efectuat cu scopul de a determina
dacă efectul utilizării ziprasidonei asupra intervalului QTc este asociat cu creşterea riscului mortalităţii
non- suicidale. Acest studiu, efectuat în condiţii nerestrictive ale unui tratament clinic obişnuit, a arătat
că nu există vreo diferenţă în ceea ce priveşte rata mortalităţii generale non- suicidale în cazul
tratamentului cu ziprasidonă comparativ cu tratamentul cu olanzapină (obiectiv final pr imar). De
asemenea, studiul nu a evidenţiat diferenţe în obiectivele finale secundare de mortalitate generală,
mortalitate suicidală, mortalitate prin deces subit; totuşi, în grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă a
fost observată o creştere numerică ne semnificativă a incidenţei mortalităţii cardiovasculare. De
asemenea, în grupul pacienţilor trataţi cu ziprasidonă a fost observată o creştere clinic semnificativă a
duratei spitalizării generale, în special datorită creşterii numărului spitalizărilor de c auză psihică.
Mania din tulburarea bipolară
Eficacitatea ziprasidonei în manie la adulţi a fost stabilită în două studii placebo controlate, dublu- orb,
cu o durată de 3 săptămâni, care au comparat ziprasidona cu placebo, precum şi printr -un studiu dublu-
orb, cu o durată de 12 săptămâni, în care a fost comparată ziprasidona cu haloperidol şi placebo.
Aceste studii au inclus aproximativ 850 pacienţii care au întrunit criteriile DSM -IV pentru tulburarea
bipolară de gradul I, cu un episod maniacal acut sau mi xt, cu sau fără caracteristici psihotice. În aceste
studii, în starea iniţială, caracteristicile psihotice au fost prezente la 49,7%, 34,7% sau 34,9% din
cazuri. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea Mania Rating Scale/Scala de Evaluare a Maniei
(M RS). În aceste studii, Clinical Global Impression -Severity Scale/Scala de Evaluare a Impresiei
Clinice Globale -Severitate (CGI -S) a fost fie o variabilă primară asociată, fie secundară. Tratamentul
cu ziprasidonă (40- 80 mg de două ori pe zi, în doză medie de 120 mg) a produs ameliorări statistic
semnificative mai importante ale scorurilor MRS şi CGI -S la data ultimei vizite (la 3 săptămâni),
comparativ cu placebo. În studiul de 12 săptămâni, tratamentul cu haloperidol (în doză zilnică medie
11
de 16 mg) a determinat o reducere semnificativ mai mare a scorurilor MRS, comparativ cu ziprasidona
(în doză zilnică medie de 121 mg). Ziprasidona a demonstrat o eficacitate comparabilă cu a
haloperidolului în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor la care a fost menţinut răspunsul clinic la
tratament în perioada săptămâna 3 - săptămâna 12.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea ziprasidonei în tratamentul tulburării bipolare de gradul I la copii şi adolescenţi cu vârsta
de 10 până la 17 ani a fost evaluată într -un studiu de 4 săptămâni, placebo- controlat (n=237) la
pacienţi spitalizaţi sau în ambulatoriu, care au întrunit criteriile DSM -IV pentru tulburare bipolară de
gradul I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără componente psihotice şi care au prezentat un
scor bazal Y-MRS de ≥17. În acest studiu clinic dublu- orb, placebo-controlat a fost compar ată
administrarea unor doze flexibile orale de ziprasidonă (80- 160 mg pe zi (40-80 mg de două ori pe zi)
administrate în două prize zilnice la pacienţii cu greutate corporală de ≥45 kg; 40- 80 mg pe zi (20-40
mg de două ori pe zi) la pacienţi cu greutate corporală de <45 kg) comparativ cu grupul pacienţilor
trataţi cu placebo. Ziprasidona a fost administrată în doză unică de 20 mg în prima zi de tratament,
apoi doza a fost crescu tă într-un interval de 1 până la 2 săptămâni, administrată în două prize, până la
un interval de dozare ţintă de 120 mg până la 160 mg pe zi la pacienţii cu greutate corporală de ≥45
kg, sau 60 mg până la 80 mg pe zi la pacienţii cu greutate corporală de < 45 kg. A fost utilizat un dozaj
asimetric, cu doze matinale cu 20 mg până la 40 mg mai scăzute decât dozele administrate seara.
Efectul z iprasidonei s -a dovedit superior celui din grupul tratat cu placebo în modificarea scorului
total Y -MRS de la valorile bazale într-un interval de 4 săptămâni. În acest studiu clinic, dozele zilnice
medii administrate au fost de 119 mg la pacienţii cu greutate corporală de ≥45 kg şi, respectiv, de 69
mg la pacienţii cu greutate corporală de <45 kg.
Siguranţa administrări i ziprasidonei a fost evaluată în cadrul unor studii clinice cu administrare de
doze multiple la 267 copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu tulburare bipolară cu
episoade de manie; un număr total de 82 pacienţi copii cu tulburare bipolară de gradul I au fost trataţi
cu doze orale de ziprasidonă o perioadă de cel puţin 180 zile.
Într -un studiu clinic de 4 săptămâni la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu tulburare
bipolară cu episoade de manie, nu au fost observate diferen ţe între grupurile de pacienţi trataţi cu
ziprasidonă sau placebo în ceea ce priveşte modificarea parametrilor medii al greutăţii corporale,
glicemiei, concentraţiilor colesterolului total, LDL colesterolului sau trigliceridemiei.
Nu au fost efectuate st udii dublu-orb pe termen îndelungat pentru evaluarea eficacităţii şi tolerabilităţii
zisprasidonei la copii şi adolescenţi.
Nu există studii pe termen lung care să investigheze eficacitatea ziprasidonei în prevenţia recurenţei
simptomelor maniaco -depresiv e.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală de doze multiple de ziprasidonă în timpul mesei, concentraţiile plasmatice
maxime apar în mod obişnuit la 6 - 8 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a unei doze
de 20 mg este de 60% în administrarea cu alimentele. Studiile farmacocinetice au demonstrat că
biodisponibilitatea ziprasidonei creşte până la 100% în prezenţa alimentelor. De aceea, se recomandă
ca ziprasidona să fie administrată împreună cu alimentele.
Distrib uţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 1,1 l/kg. Ziprasidona se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de peste 99%.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare mediu al ziprasidonei, după administrare orală , este
de 6,6 ore. Concentraţiile plasmatice stabile sunt atinse în 1- 3 zile. Clearance-ul mediu al ziprasidonei
12
administrată intravenos este de 5 ml/min/kg. Aproximativ 20% din doza administrată este excretată
prin urină, iar aproximativ 66% este eliminată prin fecale.
Ziprasidona demonstrează o cinetică lineară în intervalul de dozare terapeutic de 40 - 80 mg, de două
ori pe zi, administrată în timpul mesei.
Ziprasidona este metabolizată extensiv după administrare orală, numai o cantitate mică de zipras idonă
fiind excretată sub formă nemodificată prin urină (70 ml/min) după administrarea unei doze orale de 20 mg, de două ori pe zi, timp de 7 zile.
Nu se ştie dacă, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor sunt crescute.
În insuficienţa hepatică uşoară până la moderată (Child Pugh A sau B) provocată de ciroză,
concentraţiile plasmatice după administrare orală au fost cu 30% mai mari, iar timpul de înjumătăţire
plamatică prin eliminare a fost de două ori mai lung decât la pacienţii normali. Efectul insuficienţei
hepatice asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor este necunoscut.
5.3 Date preclinice de sigura nţă
Datele preclinice de siguranţă nu au evidenţiat vreun risc semnificativ pentru om, aşa cum reiese din
studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate şi potenţial carcinogenic. În studiile
asupra funcţiei de reproducere la şobolani ş i iepuri, ziprasidona nu a prezentat semne de teratogenitate.
Efecte nocive asupra fertilităţii şi scăderea greutăţii corporale a puilor au fost observate la doze ce
determină şi semne de toxicitate maternă, cum ar fi scăderea greutăţii corporale. La conce ntraţii
materne considerate prin extrapolare la nivelul concentraţiilor maxime la om în doze terapeutice, la
descendenţi s- a înregistrat creşterea mortalităţii perinatale şi întârzierea dezvoltării funcţionale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista exci pienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidon din porumb pregelatinizat
13
Povidonă K-25
Stearat de magneziu
Învelişul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
G elatină
I ndigotină (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere (PVC/PVDC -Al): cutie a 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 şi 100 capsule ( 10 sau 14 capsule în
fiecare blister).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE P UNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6,
8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6430/ 2014/01 -02 -03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6431/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6432/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
6433/20 14/01- 02-03 -04 -05 -06 -07 -08 -09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației – Mai 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014.
