XALVOBIN 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xalvobin 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, în formă de capsulă, de culoarea piersicii, marcate cu „500” pe o faţă și netede pe
cealaltă față, cu dimensiunea de aproximativ 17,1 mm x 8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xalvobin este indicat pentru tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III (Stadiul Duke
C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Xalvobin este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi pct.5.1).
Xalvobin este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat, în
asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).
Xalvobin este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Schema
terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De asemenea, Xalvobin este indicat în monoterapie
la pacienţii cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau
la pacienţii la care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Xalvobin trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor
antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților în timpul primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi
dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de capecitabină
de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
2
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la pacienţii cu
neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al neoplasmului mamar local
avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu
2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2, administrată
de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori
pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza
iniţială recomandată este de 800 mg/m
2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă
de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea bevacizumab la schema
terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină
în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică,
conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de
cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină şi oxaliplatină în asociere este recomandată
premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină.
Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6
luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză de 7
zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră,
la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare orală, cum este
dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte
de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabină.
Calcularea dozei de Xalvobin
Tabelul 1
Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de
capecitabină de 1250 mg/m
2
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg per
administrare (pentru fiecare
administrare de dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m
2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare
(mg) 150 mg 500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
3
Tabelul 2
Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de
capecitabină de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg per
administrare (pentru fiecare
administrare de dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare
(mg) 150 mg 500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament simptomatic
şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, aceasta nu
trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind
puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale
unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu
capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate
moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt
prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate.
Tabelul 3
Schema de reducere a dozei de capecitabină în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau
tratament continuu)
Gradele de toxicitate
∗ Ajustările dozei în cadrul unui
ciclu de tratament Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză (% din
doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
• Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
• Gradul 4
Prima manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în 50%
4
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de
Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele Adverse
(CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0.
Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de
gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m
2.
5
La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză
iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml) la
începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi
întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3
sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus.
Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min,
tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa
renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici”
de mai jos).
Vârstnici:
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Cu toate acestea, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la
pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au
prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea
tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta
≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a
reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de
administrarea tratamentului (vezi punctul 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se
recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi). Dacă
la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel
nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la
1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon,
colorectal, gastric şi cancer de sân.
Mod de administrare
Comprimatele de Xalvobin trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1 sau la
fluorouracil
La pacienţii cu deficit total, cunoscut, al activităţii dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) (vezi pct.
4.4)
În timpul sarcinii şi alăptării
La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi punctul 4.5)
Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână -
picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt
reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie necesar ca unele doze
să fie suspendate sau reduse.
6
Diaree - pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi
electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de
exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune
până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9
pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de
scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va
reduce doza (vezi punctul 4.2).
Deshidratarea - deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie,
astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală
acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă în antecedente sau atunci când capecitabina este
administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o
consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare),
tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie
reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau
controlate. În cazul apariţiei accelerate a evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări
ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-
plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin
amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor
şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 al acestui sindrom este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau
disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al acestui sindrom este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale
mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a
efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt
până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior
de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere
cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau
tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este
posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există dovezi conform cărora dexpantenol este eficient in cazul
profilaxiei sindromului mână-picior, la pacienții tratați cu capecitabină.
Cardiotoxicitate - cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct
miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei
(incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai
frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La p
acienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat
aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct
miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli
cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia - în timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau
hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă
(vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic - este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale
sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi punctul 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice - este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări
electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice - într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o
interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către
7
capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant derivat cumarinic cu
administrare orală, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi
să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi punctul 4.5).
Insuficienţă hepatică - în absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau moderate ale
ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN sau
valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală - incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
(clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi punctul 4.2 şi
punctul 4.3).
Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD). Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu
stomatită, diaree, inflamare a mucoaselor, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a
fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.
Pacienţii cu activitate scăzută sau absentă a DPD, o enzimă implicată în metabolizarea florouracilului, au un risc
crescut de reacţii adverse grave, care pun viaţa în pericol sau sunt letale, cauzate de utilizarea de florouracil. Deşi
deficienţa de DPD nu poate fi precis definită, se cunoaşte că pacienţii cu anumite mutaţii genetice homozigote
sau heterozigote compuse la locul genei DPYD, care determină absenţa completă sau aproape completă a
activităţii enzimatice a DPD (aşa cum a rezultat din experimentele de laborator), au riscul cel mai crescut de
toxicitate care pune viaţa în pericol sau este fatală şi nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). Nu s-a
dovedit sigură niciun fel de doză la pacienţii cu absenţă completă a activităţii DPD.
În cazul pacienţilor cu deficienţă de DPD parţială (precum cei cu mutaţii heterozigote la locul genei DPYD),
unde beneficiile utilizării Xalvobin depăşesc riscurile (luând în considerare alternativa potrivită de regim
chimioterapic non-floropirimidinic), aceştia trebuie trataţi cu extremă prudenţă şi monitorizaţi frecvent cu
ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Nu sunt date sufciente pentru a se recomanda o doză specifică pacienţilor
cu deficienţă partială a activităţii DPD determinată în urma unui test specific.
La pacienţii trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene
toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea
definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi
severitatea toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor
oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe,
precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de capecitabină trebuie
întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii
formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9.
8
Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi
ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice
de mai jos şi pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante
derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor
de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea
tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea
tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de
20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere de 91% a
valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că
tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor
1A2 şi 3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi
regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie
să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri
izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu
fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru
evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/Acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic arată că
acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate
acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acestuia poate fi
amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în
cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic
(30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă
atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conține
capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru
deficiența de folat, din cauza similarității dintre acidul folinic și acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi
5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. Ca urmare,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul
tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra
farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a
unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-
FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interacţiunea cu citocromul P450: pentru potenţialele interacţiuni cu izoenzimele 1A2, 2C9 şi 3A4 vezi
interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi
administrată în monoterapie.
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în monoterapie este
de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal, DMT de capecitabină este
9
de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare continuă, fie administrarea zilnică,
de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la metaboliţii
acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în
asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor farmacocinetici
ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente: în toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un
interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe
administrarea cu alimente, se recomandă ca, capecitabina să se administreze cu alimente. Administrarea cu
alimente reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi punctul 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se
explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcină
Nu există studii cu privire la utilizarea de capecitabină la gravide; cu toate acestea, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile
de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat moartea
embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină.
Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte
cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului
cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus
numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de
contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială
sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, fatigabilitate şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de chimioterapie
pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru utilizarea de capecitabină în monoterapie sunt
comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi tratament
adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv protocolul
studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
10
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament,
au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindrom
mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a
disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de
capecitabină sunt enumerate în Tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie şi în Tabelul 5
pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple.
Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) și foarte
rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei globale a
datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001,
SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare, conform
incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4
Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(din experienţa
ulterioară
punerii pe piaţă)
Infecţii şi
infestări - Infecţii cu
virusul herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale
tractului
respirator
inferior Sepsis, infecţii ale
tractului urinar, celulită,
amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii
fungice, infecţii, abces
dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
anemie Neutropenie febrilă,
pancitopenie,
granulocitopenie,
trombocitopenie,
leucopenie, anemie
hemolitică, creştere a
valorii INR (International
normalised Ratio)/timp
de protrombină prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Deshidratare,
scădere în
greutate Diabet zaharat,
hipokalemie, tulburări ale
apetitului alimentar,
malnutriţie,
hipertrigliceridemie
Tulburări - Insomnie, Confuzie, atac de panică,
11
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(din experienţa
ulterioară
punerii pe piaţă)
psihice depresie dispoziţie depresivă,
scădere a libido-ului
Tulburări ale
sistemului
nervos - Cefalee,
letargie, ameţeli,
parestezie,
disgeuzie Afazie, tulburări de
memorie, ataxie, sincopă,
tulburări de echilibru,
tulburări senzoriale,
neuropatie periferică Leucoencefalopatie toxică
(foare rară)
Tulburări
oculare - Creştere a
secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la nivelul
ochilor Reducere a acuităţii
vizuale, diplopie Stenoza canalului lacrimal
(rară), tulburări la nivelul
corneei (rare), keratită
(rară), keratită punctată
(rară)
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij, durere la nivelul
urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală
instabilă, angină
pectorală, ischemie
miocardică, fibrilaţie
atrială, aritmie,
tahicardie, tahicardie
sinusală, palpitaţii Fibrilaţie ventriculară
(rară), Prelungirea
intervalului QT (rară),
Torsada vârfurilor (rară),
Bradicardie (rară),
Vasospasm (rar)
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă
profundă, hipertensiune
arterială, peteşii,
hipotensiune arterială,
bufeuri, răcire a
extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee,
epistaxis, tuse,
rinoree Embolism pulmonar,
pneumotorax, hemoptizie,
astm bronşic, dispnee de
efort
Tulburări
gastrointestinale Diaree,
vărsături,
greaţă,
stomatită,
durere
abdominală Hemoragie
gastro-
intestinală,
constipaţie,
durere la nivelul
abdomenului
superior,
dispepsie,
flatulenţă,
xerostomie Obstrucţie intestinală,
ascită, enterită, gastrită,
disfagie, durere la nivelul
abdomenului inferior,
esofagită, disconfort
abdominal, tulburare de
reflux gastro-esofagian,
colită, scaune hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubine
mie, valori
anormale ale
testelor funcţiei
hepatice Icter Insuficienţă
hepatică (rară),
hepatită colestatică
(rară)
Afecţiuni
cutanate şi ale Sindrom de
eritrodizestErupţie cutanată
tranzitorie, Vezicule, ulcer cutanat,
erupţie cutanată Lupus eritematos
cutanat (rar), Reacţii
12
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(din experienţa
ulterioară
punerii pe piaţă)
ţesutului
subcutanat ezie palmo-
plantară alopecie, eritem,
xerodermie,
prurit,
hiperpigmentare
cutanată, erupţie
cutanată
maculară,
descuamare a
pielii, dermatită,
tulburări de
pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor tranzitorie, urticarie,
reacţii de
fotosensibilitate, eritem
palmar, inflamaţie la
nivelul feţei,
purpură,
reactivarea
sindromului post-
iradiere
adverse cutanate
severe precum
sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza
epidermică toxică
(foarte rare) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Durere la nivelul
extremităţilor,
dureri de spate,
artralgii Inflamaţie la nivelul
articulaţiilor, durere
osoasă, dureri faciale,
rigiditate musculo-
scheletică, slăbiciune
musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
- - Hidronefroză,
incontinenţă urinară,
hematurie, nicturie,
creştere a creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Fatigabilita
te, astenie Febră, edem
periferic, stare
generală de rău,
durere toracică Edem, frisoane, sindrom
pseudo-gripal, rigiditate,
creştere a temperaturii
corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie
pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RAM au fost adăugate la
grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă
observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost adăugate numai când s-au observat reacţii adverse
în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu o incidenţă mai mare
comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie (vezi Tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate
pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu cele raportate pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în
literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).
Unele RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu neuropatie
senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la bevacizumab); totuşi,
nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5
13
Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate în
cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu
capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(din experienţa ulterioară
punerii pe piaţă)
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii ale
tractului urinar, candidoză
orală, infecţii ale tractului
respirator superior, rinite,
gripă,
+infecţii,
herpes oral
Tulburări hematologice
şi limfatice +Neutropenie, +leucopenie, +anemie, +febră
neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară,
+neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipokalemie,
hiponatremie,
hipomagnezemie,
hipocalcemie,
hiper
glicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn,
anxietate
Tulburări ale sistemului
nervos Parestezie,
disestezie,
neuropatie
periferică,
neuropatie periferică
senzorială,
disgeuzie, cefalee Neurotoxicitate, tremor,
nevralgie, reacţie de
hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei
lacrimale Tulburări de vedere,
xeroftalmie, durere la
nivelul ochilor, scădere a
acuităţii vizuale, vedere
înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, ischemie
miocardică/infarct
miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul
membrelor
inferioare,
hipertensiune
arterială,
+embolism
şi tromboze Eritem facial, hipotensiune
arterială, pusee de
hipertensiune arterială,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Durere în gât,
disestezie faringiană Sughiţ, durere faringo-
laringiană, disfonie
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie,
dispepsie
Hemoragie gastro-
intestinală superioară,
ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, gastrită,
distensie abdominală,
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(din experienţa ulterioară
punerii pe piaţă)
boală de reflux gastro-
esofagian, durere la
nivelul cavităţii bucale,
disfagie, hemoragie
rectală, durere la nivelul
abdomenului inferior,
disestezie orală, parestezie
orală, hipoestezie orală,
disconfort abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, afecţiuni
ale unghiilor Hiperhidroză, erupţie
cutanată eritematoasă,
urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie,
durere la nivelul
extremităţilor Durere la nivelul
maxilarului şi/sau
mandibulei, spasme
musculare,trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale
căilor urinare - Hematurie, proteinurie,
scădere a clearance-ului
renal al creatininei, disurie Insuficienţă renală
acută apărută ca o
consecinţă a
deshidratării (rară)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la
căldură Inflamaţie a mucoaselor,
durere la nivelul
membrelor, durere,
frisoane, durere toracică,
sindrom pseudo-gripal,
+febră, reacţie asociată
perfuziei, reacţie la locul
de injectare, durere la
locul perfuziei, durere la
locul de injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu
un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în funcţie de cea mai
mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale
de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în studiile cu
capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire la terapia
adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea capecitabină/docetaxel pentru
tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină
de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat
o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
15
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină
în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate pentru multiple
indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat că SMP
(de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la
începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză
iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate
crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă înaintată (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul
iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi
cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele
covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială
crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă înaintată (cu
creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc
scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a
dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost
asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din
7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II efectuate pentru
indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă
cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă
clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu
capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi punctul 4.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o
analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă
<60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au
retras mai repede din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi
cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu
creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu
un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi
cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost
semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de
dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
16
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm colorectal) care
prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la
tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă
renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii
cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată
crescută a necesităţii de scădere dozei (44%), comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu
32% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din
tratament (21% în timpul primelor două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu
8% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul
tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţiile
terapeutice şi de susţinere a funcţiilor vitale uzuale, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente
şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva
etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin
fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei într-o
concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat un efect
sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-fosforilazei
determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic
în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce,
de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru
diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de timidină, care provoacă creşterea
dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule
care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu neoplasm
de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm
de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1
săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp de 24 săptămâni) sau în grupul de
tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2
în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea
17
capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de
supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată
populaţia randomizată, testele efectuate pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea
5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de
boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană
a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-
planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus.
Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta,
perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, afectarea
iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat efectul superior al capecitabinei comparativ cu
asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia
randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală
(risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi
cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină
(XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În acest cadrul acestui
studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină,
administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni (1000 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie
intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a
DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ
superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71%
pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS
(supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67;
0,92]; p=0,0024) pentru XELOX, comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG,
cu un RR de 0,87 (IÎ 95% =[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp median de observaţie de 59 de luni pentru
SG şi de 57 de luni pentru DFS. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza evenimentelor
adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%), comparativ cu braţul de
tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului colorectal
metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o săptămână de pauză, în
cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu 5-FU şi
leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos,
în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a răspunsurilor obiective în toată populaţia
randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema
Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (capecitabină),
comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile
(capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia
cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru tratamentul de
primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care
634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau
FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
18
patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus
bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi Tabelul 6 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. în
2ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
intervale de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin 200 mg/m2 i.v. în 2
ore
5-Fluorouracil 400 mg/m2 în
bolus i.v., urmate
de 600 mg/m
2 i.v.
în 22 ore
Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. în 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. în
2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 3 săptămâni
Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Capecitabină 1000 mg/m2
administrare orală
de două ori pe zi
Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. în
30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi
Tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab a
fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru analiza comparativă,
asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce
priveşte supravieţuirea fără progresie a bolii (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a
perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani;
datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi,
analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: riscul
relativ pentru XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de
sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii
influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 7
Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii - studiul NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-
4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**:
N= 1017)
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment
(zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
19
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment
(zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţie în intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO) a fost studiat efectul utilizarii capecitabinei
la o doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan
pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. Au fost randomizaţi 820
pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul
secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile),
tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea
capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1).
Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de
14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină
(1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de
tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu
capecitabină utilizată în monoterapie, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în
intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95%
7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Cu toate acestea, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-
intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI,
respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu
cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori
pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În
cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament
deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi
suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a
SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu
FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru
FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu
XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi
14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu FOLFIRI
(n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu
celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost
mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu
19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a
administrat schema terapeutică cu XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau XELIRI.
Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p=0,76). La
finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu
au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de
tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
20
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză
globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament FOLFIRI şi XELIRI
în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului
FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament
XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea FOLFIRI
+ bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între tratamente în ceea ce
priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI plus bevacizumab
(Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166). Pentru Braţul B, schema terapeutică
XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua
1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale
supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru
FOLFIRI-Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o
incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-
picior, cu întârzieri ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului
semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin
utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, administrată la intervale de 3
săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu
neoplasm colorectal metastatic. 120 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o
schemă de tratament XELIRI modificată cu capecitabină (800 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două
săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata
de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu
durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizați
pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni,
urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore,
în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până
la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o perioadă mediană de urmărire a populaţiei din
studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 8
Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120)
Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%
-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95% 24,4 luni
19,3 – 30,7 25,5 luni
21,0 – 31,0 0,90 - 0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat anterior
tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de primă linie, au
fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de
administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi Tabelul 6. S-a
21
demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie
în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 9). Rezultatele arată că pentru
supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 9).
Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de
tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea,
incluse în Tabelul 9.
Tabelul 9
Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N=
314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
PPP
ITT 154
144 168
146 1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
PPP
ITT 154
143 166
146 1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
382 1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=populaţie per-protocol; **ITT=populaţie tip intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu neoplasm
gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm
gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi
cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până
la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la
fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în
ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-
1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină)
comparativ cu 5,0 luni (5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală)
a fost similar cu riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13).
Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-
FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina cu 5-
FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-2). În
acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din
următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni)
şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
22
- ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni)
şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie
centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele terapeutice cu 5-
FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină comparativ cu
schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05). Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele
terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele
terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în monoterapie au arătat
că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice
care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienţii
cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ pentru supravieţuirea
generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin
capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei
în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic după
eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi în
grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1
săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3
săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2
sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în
braţul cu terapie asociată capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de
supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în
monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea
investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în
monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul cu terapie asociată
capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile
(capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la pacienţii la
care nu este indicată terapia cu antracicline
23
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la
pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Incidenţa
totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi de 25% (la al
doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea
mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat
că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală
de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de
supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ 95% 638; 754), cu un risc
relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
Copii şi adolescenţi:
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de colon şi
rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi. Parametrii
capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'- DFUR), măsuraţi în
zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei
de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită
farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie: după administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza
de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului următor, 5-
FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost
de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime
(T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34. Valorile ASC0- exprimate în g·oră/ml au fost
de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distributie: studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Biotransformare: capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care
este apoi transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile
tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, de
obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează
concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU
este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la
pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile
adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în
tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul
dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (valori cuprinse într-un interval de la 3,0 –
25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală
24
primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este
localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui
metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul
pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la α-
fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei
(DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la creşterea toxicităţii
capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatică (t
1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'- DFUR, 5-
FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant în
urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este
minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza
administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.
Terapia asociată: studiile de fază I care au evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra farmacocineticii 5'-
DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi: o analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505
pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat
că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau
absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală,
albumina serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat la
pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de metastazele
hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu pacienţii
fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care prezintă
insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată
de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5'-DFUR (ASC
creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere
a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu vârste
variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste, vârsta nu
influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu
20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat, probabil, de modificarea funcţiei
renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi
(n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică decât pacienţii
caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ 25% mai mică şi ASC
cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este
cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5'-DFCR, 5'-DFUR şi 5-
FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe cynomolgus şi
şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-intestinal, ţesutului
25
limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La administrarea de capecitabină s-au
observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive.
Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a administrării intravenoase de capecitabină
(100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a
intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat
afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui
studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de reproducere la
şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament.
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală crescută şi
teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze
mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro
, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifer
e (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o
tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Talc
Macrogol
Oxid roşu de fer (E172).
Oxid galben de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
26
Blistere din PVC - PVDC/Aluminiu şi blistere din PVC-PE-PVDC/Aluminiu
120 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5088/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Xalvobin 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, în formă de capsulă, de culoarea piersicii, marcate cu „500” pe o faţă și netede pe
cealaltă față, cu dimensiunea de aproximativ 17,1 mm x 8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Xalvobin este indicat pentru tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III (Stadiul Duke
C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Xalvobin este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi pct.5.1).
Xalvobin este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat, în
asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1).
Xalvobin este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm
mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Schema
terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De asemenea, Xalvobin este indicat în monoterapie
la pacienţii cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau
la pacienţii la care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
4.2 Doze şi mod de administrare
Xalvobin trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor
antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienților în timpul primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi
dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de capecitabină
de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
2
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la pacienţii cu
neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al neoplasmului mamar local
avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu
2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2, administrată
de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori
pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza
iniţială recomandată este de 800 mg/m
2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă
de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea bevacizumab la schema
terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină
în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică,
conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de
cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină şi oxaliplatină în asociere este recomandată
premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină.
Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6
luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză de 7
zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră,
la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare orală, cum este
dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte
de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabină.
Calcularea dozei de Xalvobin
Tabelul 1
Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de
capecitabină de 1250 mg/m
2
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg per
administrare (pentru fiecare
administrare de dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m
2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare
(mg) 150 mg 500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
3
Tabelul 2
Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de
capecitabină de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi )
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg per
administrare (pentru fiecare
administrare de dimineaţa şi seara)Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza per
administrare
(mg) 150 mg 500 mg Doza per
administrare
(mg) Doza per
administrare
(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament simptomatic
şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, aceasta nu
trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind
puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale
unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu
capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate
moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt
prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate.
Tabelul 3
Schema de reducere a dozei de capecitabină în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau
tratament continuu)
Gradele de toxicitate
∗ Ajustările dozei în cadrul unui
ciclu de tratament Ajustarea dozei pentru
următorul ciclu/doză (% din
doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
• Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la
gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
• Gradul 4
Prima manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că este în 50%
4
beneficiul pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de
Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele Adverse
(CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0.
Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile Cockroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de
gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul
tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală
moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m
2.
5
La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză
iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml) la
începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi
întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3
sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus.
Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min,
tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa
renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici”
de mai jos).
Vârstnici:
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Cu toate acestea, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la
pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au
prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea
tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta
≥ 60 ani.
- În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a
reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de
administrarea tratamentului (vezi punctul 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se
recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi). Dacă
la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel
nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la
1250 mg/m
2, de două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi
Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon,
colorectal, gastric şi cancer de sân.
Mod de administrare
Comprimatele de Xalvobin trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1 sau la
fluorouracil
La pacienţii cu deficit total, cunoscut, al activităţii dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) (vezi pct.
4.4)
În timpul sarcinii şi alăptării
La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi punctul 4.5)
Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână -
picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt
reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie necesar ca unele doze
să fie suspendate sau reduse.
6
Diaree - pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi
electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de
exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune
până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9
pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de
scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va
reduce doza (vezi punctul 4.2).
Deshidratarea - deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie,
astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală
acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă în antecedente sau atunci când capecitabina este
administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o
consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare),
tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie
reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau
controlate. În cazul apariţiei accelerate a evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări
ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-
plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin
amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor
şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 al acestui sindrom este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau
disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al acestui sindrom este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale
mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a
efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt
până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior
de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere
cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau
tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este
posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există dovezi conform cărora dexpantenol este eficient in cazul
profilaxiei sindromului mână-picior, la pacienții tratați cu capecitabină.
Cardiotoxicitate - cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct
miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei
(incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai
frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La p
acienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat
aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct
miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli
cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia - în timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau
hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă
(vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic - este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale
sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi punctul 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice - este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări
electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice - într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o
interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către
7
capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant derivat cumarinic cu
administrare orală, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi
să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi punctul 4.5).
Insuficienţă hepatică - în absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică,
utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau moderate ale
ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN sau
valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală - incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
(clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi punctul 4.2 şi
punctul 4.3).
Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD). Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu
stomatită, diaree, inflamare a mucoaselor, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a
fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.
Pacienţii cu activitate scăzută sau absentă a DPD, o enzimă implicată în metabolizarea florouracilului, au un risc
crescut de reacţii adverse grave, care pun viaţa în pericol sau sunt letale, cauzate de utilizarea de florouracil. Deşi
deficienţa de DPD nu poate fi precis definită, se cunoaşte că pacienţii cu anumite mutaţii genetice homozigote
sau heterozigote compuse la locul genei DPYD, care determină absenţa completă sau aproape completă a
activităţii enzimatice a DPD (aşa cum a rezultat din experimentele de laborator), au riscul cel mai crescut de
toxicitate care pune viaţa în pericol sau este fatală şi nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). Nu s-a
dovedit sigură niciun fel de doză la pacienţii cu absenţă completă a activităţii DPD.
În cazul pacienţilor cu deficienţă de DPD parţială (precum cei cu mutaţii heterozigote la locul genei DPYD),
unde beneficiile utilizării Xalvobin depăşesc riscurile (luând în considerare alternativa potrivită de regim
chimioterapic non-floropirimidinic), aceştia trebuie trataţi cu extremă prudenţă şi monitorizaţi frecvent cu
ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Nu sunt date sufciente pentru a se recomanda o doză specifică pacienţilor
cu deficienţă partială a activităţii DPD determinată în urma unui test specific.
La pacienţii trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene
toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În
cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea
definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi
severitatea toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor
oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de
tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.
Reacţii adverse cutanate severe: capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe,
precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de capecitabină trebuie
întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii
formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9.
8
Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi
ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice
de mai jos şi pct. 4.4.
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante
derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor
de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea
tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea
tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de
20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere de 91% a
valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că
tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor
1A2 şi 3A4. Pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi
regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie
să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri
izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu
fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru
evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/Acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic arată că
acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate
acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acestuia poate fi
amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în
cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic
(30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă
atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conține
capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru
deficiența de folat, din cauza similarității dintre acidul folinic și acidul folic.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi
5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. Ca urmare,
capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este
brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul
tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra
farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a
unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-
FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interacţiunea cu citocromul P450: pentru potenţialele interacţiuni cu izoenzimele 1A2, 2C9 şi 3A4 vezi
interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice.
Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de
capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi
administrată în monoterapie.
Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în monoterapie este
de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal, DMT de capecitabină este
9
de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare continuă, fie administrarea zilnică,
de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la metaboliţii
acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în
asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor farmacocinetici
ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu oxaliplatina.
Interacţiunea cu alimente: în toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un
interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe
administrarea cu alimente, se recomandă ca, capecitabina să se administreze cu alimente. Administrarea cu
alimente reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi punctul 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se
explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul
tratamentului.
Sarcină
Nu există studii cu privire la utilizarea de capecitabină la gravide; cu toate acestea, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile
de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat moartea
embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină.
Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte
cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului
cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus
numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de
contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială
sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, fatigabilitate şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de chimioterapie
pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru utilizarea de capecitabină în monoterapie sunt
comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi tratament
adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv protocolul
studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
10
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament,
au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindrom
mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a
disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de administrarea de
capecitabină sunt enumerate în Tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în monoterapie şi în Tabelul 5
pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple.
Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) ), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) și foarte
rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei globale a
datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001,
SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare, conform
incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4
Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(din experienţa
ulterioară
punerii pe piaţă)
Infecţii şi
infestări - Infecţii cu
virusul herpetic,
rinofaringită,
infecţii ale
tractului
respirator
inferior Sepsis, infecţii ale
tractului urinar, celulită,
amigdalită, faringită,
candidoză orală, gripă,
gastroenterită, infecţii
fungice, infecţii, abces
dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
anemie Neutropenie febrilă,
pancitopenie,
granulocitopenie,
trombocitopenie,
leucopenie, anemie
hemolitică, creştere a
valorii INR (International
normalised Ratio)/timp
de protrombină prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Deshidratare,
scădere în
greutate Diabet zaharat,
hipokalemie, tulburări ale
apetitului alimentar,
malnutriţie,
hipertrigliceridemie
Tulburări - Insomnie, Confuzie, atac de panică,
11
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(din experienţa
ulterioară
punerii pe piaţă)
psihice depresie dispoziţie depresivă,
scădere a libido-ului
Tulburări ale
sistemului
nervos - Cefalee,
letargie, ameţeli,
parestezie,
disgeuzie Afazie, tulburări de
memorie, ataxie, sincopă,
tulburări de echilibru,
tulburări senzoriale,
neuropatie periferică Leucoencefalopatie toxică
(foare rară)
Tulburări
oculare - Creştere a
secreţiei
lacrimale,
conjunctivită,
iritaţie la nivelul
ochilor Reducere a acuităţii
vizuale, diplopie Stenoza canalului lacrimal
(rară), tulburări la nivelul
corneei (rare), keratită
(rară), keratită punctată
(rară)
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij, durere la nivelul
urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală
instabilă, angină
pectorală, ischemie
miocardică, fibrilaţie
atrială, aritmie,
tahicardie, tahicardie
sinusală, palpitaţii Fibrilaţie ventriculară
(rară), Prelungirea
intervalului QT (rară),
Torsada vârfurilor (rară),
Bradicardie (rară),
Vasospasm (rar)
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă
profundă, hipertensiune
arterială, peteşii,
hipotensiune arterială,
bufeuri, răcire a
extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee,
epistaxis, tuse,
rinoree Embolism pulmonar,
pneumotorax, hemoptizie,
astm bronşic, dispnee de
efort
Tulburări
gastrointestinale Diaree,
vărsături,
greaţă,
stomatită,
durere
abdominală Hemoragie
gastro-
intestinală,
constipaţie,
durere la nivelul
abdomenului
superior,
dispepsie,
flatulenţă,
xerostomie Obstrucţie intestinală,
ascită, enterită, gastrită,
disfagie, durere la nivelul
abdomenului inferior,
esofagită, disconfort
abdominal, tulburare de
reflux gastro-esofagian,
colită, scaune hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubine
mie, valori
anormale ale
testelor funcţiei
hepatice Icter Insuficienţă
hepatică (rară),
hepatită colestatică
(rară)
Afecţiuni
cutanate şi ale Sindrom de
eritrodizestErupţie cutanată
tranzitorie, Vezicule, ulcer cutanat,
erupţie cutanată Lupus eritematos
cutanat (rar), Reacţii
12
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot
pune viaţa în pericol
(grad 3-4) sau care sunt
considerate relevante
clinic Rare/Foarte rare
(din experienţa
ulterioară
punerii pe piaţă)
ţesutului
subcutanat ezie palmo-
plantară alopecie, eritem,
xerodermie,
prurit,
hiperpigmentare
cutanată, erupţie
cutanată
maculară,
descuamare a
pielii, dermatită,
tulburări de
pigmentare,
afecţiuni ale
unghiilor tranzitorie, urticarie,
reacţii de
fotosensibilitate, eritem
palmar, inflamaţie la
nivelul feţei,
purpură,
reactivarea
sindromului post-
iradiere
adverse cutanate
severe precum
sindromul Stevens-
Johnson şi necroliza
epidermică toxică
(foarte rare) (vezi
pct. 4.4)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Durere la nivelul
extremităţilor,
dureri de spate,
artralgii Inflamaţie la nivelul
articulaţiilor, durere
osoasă, dureri faciale,
rigiditate musculo-
scheletică, slăbiciune
musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
- - Hidronefroză,
incontinenţă urinară,
hematurie, nicturie,
creştere a creatininemiei
Tulburări ale
aparatului
genital şi
sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare Fatigabilita
te, astenie Febră, edem
periferic, stare
generală de rău,
durere toracică Edem, frisoane, sindrom
pseudo-gripal, rigiditate,
creştere a temperaturii
corpului
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 enumeră RAM asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie
pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RAM au fost adăugate la
grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă
observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost adăugate numai când s-au observat reacţii adverse
în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu o incidenţă mai mare
comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie (vezi Tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate
pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în
monoterapie sau cu cele raportate pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în
literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).
Unele RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu neuropatie
senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la bevacizumab); totuşi,
nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5
13
Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate în
cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o incidenţă mai mare comparativ cu
capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(din experienţa ulterioară
punerii pe piaţă)
Infecţii şi infestări - Herpes zoster, infecţii ale
tractului urinar, candidoză
orală, infecţii ale tractului
respirator superior, rinite,
gripă,
+infecţii,
herpes oral
Tulburări hematologice
şi limfatice +Neutropenie, +leucopenie, +anemie, +febră
neutropenică,
trombocitopenie Supresie medulară,
+neutropenie febrilă
Tulburări ale sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi
de nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipokalemie,
hiponatremie,
hipomagnezemie,
hipocalcemie,
hiper
glicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn,
anxietate
Tulburări ale sistemului
nervos Parestezie,
disestezie,
neuropatie
periferică,
neuropatie periferică
senzorială,
disgeuzie, cefalee Neurotoxicitate, tremor,
nevralgie, reacţie de
hipersensibilitate,
hipoestezie
Tulburări oculare Creştere a secreţiei
lacrimale Tulburări de vedere,
xeroftalmie, durere la
nivelul ochilor, scădere a
acuităţii vizuale, vedere
înceţoşată
Tulburări acustice şi
vestibulare - Tinitus, hipoacuzie
Tulburări cardiace - Fibrilaţie atrială, ischemie
miocardică/infarct
miocardic
Tulburări vasculare Edem la nivelul
membrelor
inferioare,
hipertensiune
arterială,
+embolism
şi tromboze Eritem facial, hipotensiune
arterială, pusee de
hipertensiune arterială,
bufeuri, flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale Durere în gât,
disestezie faringiană Sughiţ, durere faringo-
laringiană, disfonie
Tulburări
gastrointestinale Constipaţie,
dispepsie
Hemoragie gastro-
intestinală superioară,
ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale, gastrită,
distensie abdominală,
14
Aparate şi sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(din experienţa ulterioară
punerii pe piaţă)
boală de reflux gastro-
esofagian, durere la
nivelul cavităţii bucale,
disfagie, hemoragie
rectală, durere la nivelul
abdomenului inferior,
disestezie orală, parestezie
orală, hipoestezie orală,
disconfort abdominal
Tulburări hepatobiliare - Funcţie hepatică anormală
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Alopecie, afecţiuni
ale unghiilor Hiperhidroză, erupţie
cutanată eritematoasă,
urticarie, transpiraţii
nocturne
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Mialgie, artralgie,
durere la nivelul
extremităţilor Durere la nivelul
maxilarului şi/sau
mandibulei, spasme
musculare,trismus,
slăbiciune musculară
Tulburări renale şi ale
căilor urinare - Hematurie, proteinurie,
scădere a clearance-ului
renal al creatininei, disurie Insuficienţă renală
acută apărută ca o
consecinţă a
deshidratării (rară)
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră, slăbiciune, +letargie,
intoleranţă la
căldură Inflamaţie a mucoaselor,
durere la nivelul
membrelor, durere,
frisoane, durere toracică,
sindrom pseudo-gripal,
+febră, reacţie asociată
perfuziei, reacţie la locul
de injectare, durere la
locul perfuziei, durere la
locul de injectare
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu
un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în funcţie de cea mai
mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4):
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale
de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în studiile cu
capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire la terapia
adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea capecitabină/docetaxel pentru
tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină
de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat
o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
15
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină
în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate pentru multiple
indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat că SMP
(de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la
începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză
iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate
crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă înaintată (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul
iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4):
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi
cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele
covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială
crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă înaintată (cu
creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc
scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a
dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):
Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost
asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din
7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II efectuate pentru
indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă
cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie:
Suplimentar RAM descrise în Tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă
clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu
capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi punctul 4.2):
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o
analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor
adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă
<60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au
retras mai repede din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi
cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu
creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu
un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi
cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost
semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de
dezvoltare a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):
16
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm colorectal) care
prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la
tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă
renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii
cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată
crescută a necesităţii de scădere dozei (44%), comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu
32% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din
tratament (21% în timpul primelor două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu
8% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul
tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţiile
terapeutice şi de susţinere a funcţiilor vitale uzuale, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente
şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva
etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin
fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei într-o
concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm xenogrefă umane, capecitabina a demonstrat un efect
sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei timidin-fosforilazei
determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic
în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce,
de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru
diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de timidină, care provoacă creşterea
dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule
care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu neoplasm
de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm
de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1
săptămână de pauză şi administrare în cicluri de trei săptămâni, timp de 24 săptămâni) sau în grupul de
tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2
în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea
17
capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de
supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată
populaţia randomizată, testele efectuate pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea
5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de
boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană
a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-
planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus.
Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta,
perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA, afectarea
iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat efectul superior al capecitabinei comparativ cu
asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia
randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală
(risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi
cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină
(XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În acest cadrul acestui
studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină,
administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni (1000 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie
intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a
DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ
superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71%
pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS
(supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67;
0,92]; p=0,0024) pentru XELOX, comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG,
cu un RR de 0,87 (IÎ 95% =[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp median de observaţie de 59 de luni pentru
SG şi de 57 de luni pentru DFS. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza evenimentelor
adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%), comparativ cu braţul de
tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip ITT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului colorectal
metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o săptămână de pauză, în
cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu 5-FU şi
leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos,
în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a răspunsurilor obiective în toată populaţia
randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema
Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (capecitabină),
comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile
(capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia
cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru tratamentul de
primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care
634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau
FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care 1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
18
patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus
bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi Tabelul 6 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO16966 (mCRC)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină 85 mg/m2 i.v. în
2ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
intervale de 2 săptămâni
5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,
fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale
de 2 săptămâni
Leucovorin 200 mg/m2 i.v. în 2
ore
5-Fluorouracil 400 mg/m2 în
bolus i.v., urmate
de 600 mg/m
2 i.v.
în 22 ore
Placebo sau Bevacizumab 5 mg/kg i.v. în 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la
intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină 130 mg/m2 i.v. în
2 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale
de 3 săptămâni
Capecitabină administrată oral de
două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Capecitabină 1000 mg/m2
administrare orală
de două ori pe zi
Placebo sau Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. în
30-90 minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
intervale de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi
Tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab a
fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru analiza comparativă,
asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce
priveşte supravieţuirea fără progresie a bolii (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a
perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani;
datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi,
analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: riscul
relativ pentru XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de
sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii
influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.
Tabelul 7
Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii - studiul NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017) FOLFOX-4/FOLFOX-
4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**:
N= 1017)
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment
(zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
19
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment
(zile) RR
(IÎ 97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
EPP
ITT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuirea generală
EPP
ITT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=populaţia de pacienţi eligibili; **ITT=populaţie în intenţie de tratament
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO) a fost studiat efectul utilizarii capecitabinei
la o doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan
pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. Au fost randomizaţi 820
pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul
secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile),
tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea
capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1).
Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de
14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină
(1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de
tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu
capecitabină utilizată în monoterapie, valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în
intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95%
7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Cu toate acestea, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-
intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI,
respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu
cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori
pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În
cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament
deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi
suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a
SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu
FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru
FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu
XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi
14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu FOLFIRI
(n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu
celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost
mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu
19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a
administrat schema terapeutică cu XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau XELIRI.
Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p=0,76). La
finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu
au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de
tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
20
Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză
globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament FOLFIRI şi XELIRI
în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului
FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament
XELIRI utilizate.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea FOLFIRI
+ bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între tratamente în ceea ce
priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI plus bevacizumab
(Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n=166). Pentru Braţul B, schema terapeutică
XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua
1. Valorile mediane ale supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale
supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru
FOLFIRI-Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o
incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-
picior, cu întârzieri ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului
semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin
utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, administrată la intervale de 3
săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu
neoplasm colorectal metastatic. 120 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o
schemă de tratament XELIRI modificată cu capecitabină (800 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două
săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata
de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu
durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizați
pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni,
urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore,
în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până
la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o perioadă mediană de urmărire a populaţiei din
studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:
Tabelul 8
Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK
XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
XELIRI modificat +
bevacizumab
(ITT: N= 120)
Risc relativ
IÎ 95%
Valoare p
Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni
ITT
IÎ 95%
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%
-
Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii
ITT
IÎ 95%
10,4 luni
9,0 – 12,0
12,1 luni
10,8 – 13,2
0,93
0,82 – 1,07
p=0,30
Valoare mediană a supravieţuirii generale
ITT
IÎ 95% 24,4 luni
19,3 – 30,7 25,5 luni
21,0 – 31,0 0,90 - 0,68 – 1,19
p=0,45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat anterior
tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de primă linie, au
fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de
administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi Tabelul 6. S-a
21
demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie
în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 9). Rezultatele arată că pentru
supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 9).
Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de
tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea,
incluse în Tabelul 9.
Tabelul 9
Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4
(PPP*: N = 252; ITT**: N=
314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
PPP
ITT 154
144 168
146 1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 388
363 401
382 1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la
eveniment (zile) RR
(IÎ 95%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresie a bolii
PPP
ITT 154
143 166
146 1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametru: Supravieţuirea generală
PPP
ITT 393
363 402
382 1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=populaţie per-protocol; **ITT=populaţie tip intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu neoplasm
gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm
gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru
tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi
cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până
la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la
fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în
ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-
1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină)
comparativ cu 5,0 luni (5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală)
a fost similar cu riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13).
Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-
FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina cu 5-
FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-2). În
acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din
următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni)
şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).
22
- ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni)
şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie
centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele terapeutice cu 5-
FU (risc relativ 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină comparativ cu
schemele terapeutice cu cisplatină (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05). Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi de 9,6 luni pentru schemele
terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele
terapeutice cu cisplatin şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu
neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în monoterapie au arătat
că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice
care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienţii
cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ pentru supravieţuirea
generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin
capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei
în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastatic după
eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi în
grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de 1
săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3
săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2
sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în
braţul cu terapie asociată capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de
supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în
monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea
investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în
monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul cu terapie asociată
capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile
(capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la pacienţii la
care nu este indicată terapia cu antracicline
23
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la
pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Incidenţa
totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi de 25% (la al
doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea
mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat
că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală
de supravieţuire mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de
supravieţuire a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ 95% 638; 754), cu un risc
relativ de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
Copii şi adolescenţi:
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de colon şi
rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la
copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi. Parametrii
capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'- DFUR), măsuraţi în
zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei
de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită
farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie: după administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza
de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului următor, 5-
FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile
plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost
de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime
(T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34. Valorile ASC0- exprimate în g·oră/ml au fost
de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distributie: studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină,
pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Biotransformare: capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care
este apoi transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile
tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, de
obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează
concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU
este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la
pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile
adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în
tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul
dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (valori cuprinse într-un interval de la 3,0 –
25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală
24
primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este
localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui
metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul
pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la α-
fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei
(DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la creşterea toxicităţii
capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatică (t
1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'- DFUR, 5-
FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant în
urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este
minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza
administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.
Terapia asociată: studiile de fază I care au evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra farmacocineticii 5'-
DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi: o analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505
pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat
că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau
absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală,
albumina serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice: un studiu farmacocinetic efectuat la
pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată indusă de metastazele
hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu pacienţii
fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care prezintă
insuficienţă renală uşoară până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată
de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5'-DFUR (ASC
creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere
a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici: conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu vârste
variind într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste, vârsta nu
influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu
20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat, probabil, de modificarea funcţiei
renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi
(n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică decât pacienţii
caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ 25% mai mică şi ASC
cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este
cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5'-DFCR, 5'-DFUR şi 5-
FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe cynomolgus şi
şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-intestinal, ţesutului
25
limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La administrarea de capecitabină s-au
observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive.
Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a administrării intravenoase de capecitabină
(100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a
intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat
afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui
studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de reproducere la
şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament.
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală crescută şi
teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze
mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro
, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifer
e (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o
tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Talc
Macrogol
Oxid roşu de fer (E172).
Oxid galben de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
26
Blistere din PVC - PVDC/Aluminiu şi blistere din PVC-PE-PVDC/Aluminiu
120 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff
L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5088/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
