SETROGEN 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Setrogen 1 mg co mprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg (sub formă de clorhidrat de granisetron) .
Excipien ţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat con ţine 37,50 mg lacto ză monohidrat .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate , biconvexe, de formă cilindrică , de culoare albă până la aproape albă , marcate pe
una din feţe cu „G1” şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Setrogen este indicat la adul ţi pentru a preveni ş i trata greaţa şi vărsăturile acute, asociate
ch im ioterapi ei şi radioterapi ei.
Setrogen este indicat la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate
c himioterapiei şi radioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de Setrogen este de 1 comprimat de 1 mg de două ori pe zi sau un comprimat de 2 mg odată pe
zi timp de până la o săptămână după radioterapie sau chimioterapie . Prima doză de Setrogen trebuie
administrată într -un interval de o oră înainte de începerea terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate oral.
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa ş i efi caci tatea comprimatelor de granisetro n la copii nu au fost încă stabilite. Nu există date
disponibile.
2
Pacienţi v ârstnici ş i pacienţi cu i nsuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
I nsuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substan ţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacien ţii cu s emne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea acestui medicament .
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
cazuri de modificări ECG, inclusiv prelungirea intervalului QT. L a pacienţi i cu aritmii cardiace
preexistente sau tulburări de conducere cardiacă, acest a pot avea consecin ţe clinice . Ca urmare, este
necesară precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, la pacien ţii cărora li se administrează
chimioterapie cardio toxic ă şi/sau la pacien ţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct 4.5) .
A fost raportată sensibilitatea încr ucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT
3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
Copii şi adolescenţi
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
Excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni e reditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
traseului ECG, inclu zând prelungirea intervalului QT
L a pacien ţii trata ţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelunge sc intervalului QT
ş i/sau că sunt aritmogene , acestea pot avea consecinţe clinice (vezi pct. 4.4) .
Studiile efectuat e la subiec ţi sănăto şi nu au eviden ţiat nicio interac ţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
3
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte a supra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Ca măsură de
prec auţ ie, este de preferat să se evite utilizarea g ranisetron în timpul sarcinii .
Alăptare a
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precau ţie ,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu granisetron .
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
G ranisetron nu are nicio influenţ ă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la granisetron sunt cefaleea ş i constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetron au fost raportate modificări ale ECG, in cluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provenite din studii clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă a granisetron şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3.
C ategorii le de frecven ţă sunt după cum urmează :
F oarte frecvente (≥ 1/10);
F recvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
M ai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100);
R are (≥ 1/10000 şi ≤ 1/ 1000);
F oarte rare (≤ 1/10000).
Clasifica re MeDRA Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de
exemplu anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Tulburări ale sitemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori crescute ale transaminazelor
hepatice*
4
Clasificare MeDRA Frecvenţă Reacţii adverse
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s -a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Similar altor antagoni şti ai receptorilor 5 -HT3, ş i în cazul administrării granisetron au fost raportate
modificări E CG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron. În cazul supradozaj ului cu comprimate trebuie instituit
tratament ul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub
forma unei singure injec ţii, cu simptome de cefalee u şoară , fără a fi observate alte tulburăr i.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi antivomitive, antagonişti ai serotoninei (5HT
3), codul ATC:
A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la n ivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV ( area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocro mafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetron este un antiemetic p uternic şi cu selectivitate înaltă pentruţ receptorii 5-hidroxitriptamină
(5 -HT
3). Studiile farmacologice de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are o afinitate
ne glijabil ă pentru alte tipuri de receptori, incluzând receptorii serotoninergici 5-HT situsurile de legare
D
2 pentru dopamină.
5
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S-a demonstrat că g ranisetron administrat oral previne greţ a şi vărsăturil e asociate chimioterapiei la
adul ţi.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul s tării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Stud iile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro , această acţiune nu este
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT
3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de sem nificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct. 4.5).
5.2 Propri etăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele admi nistrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata control ului simptomelor.
Absorbţie
A bsorbţia granisetron este rapidă şi completă , deşi biodisponibilitatea orală este redusă la aproximativ
60% ca rezultat al metabolizării de prim pasaj. Biodisponibilitatea orală nu este, în general, influen ţată
de alimente.
Distribuţie
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l /kg.
L egarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidar e urmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceşt ia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de sub familia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare :
Eliminarea se realizează predom inant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată , iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doz a administrată . R estul se e limină în materiile fecale, sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de injumătăţire plasmatică după administrarea orală este de aproximativ 9 ore, cu o mare de
variabilitate interindividuală .
6
Farmacocinetica la grupe s peciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, studiile au arătat că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă de doze unice sunt, în general, similari celor ob ţinu ţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficie nţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doz e intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic,
comparativ cu cel al pacien ţilor fără afect are hepatică.
În pofida acestor modificări , nu estet necesară ajust area doze i (vezi pct. 4.2) .
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pacienţi vârstnici
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non -vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice nu au evidenţ iat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţ ionale
farmacologice privind evaluarea siguran ţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra func ţiei
de reproducere ş i genotoxicitatea.
S tudiile de carcinogenitate nu au evidenţ iat niciun risc special pentru om atunci când este utilizat în
dozele recomandate pentru om. Cu toate acest ea, atunci când este administrat în doze mai mari şi timp
îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu realizat pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetronul are poten ţialul de a
afecta repolarizarea cardiacă pri n blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a arătat că granisetronul
poate bloca atât canalele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi
repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT .
Aceste date ajută la elucida rea mecanismelor moleculare prin car e apar anumite modificări ale ECG
(în special prelungirea QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu
apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale şi ale traseului ECG . Dacă apar totuşi
modificări, acestea sunt, în general, fără semnifica ţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
A midonglicolat de sodiu
Amidon de porumb
Stearat de magneziu
Film
Hip romeloză 15 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
7
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi con ţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC /Aluminiu a 10 comprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff, L -1736 Senningerberg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5077/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Setrogen 1 mg co mprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine granisetron 1 mg (sub formă de clorhidrat de granisetron) .
Excipien ţi cu efect cunoscut :
Fiecare comprimat con ţine 37,50 mg lacto ză monohidrat .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
C omprimate filmate , biconvexe, de formă cilindrică , de culoare albă până la aproape albă , marcate pe
una din feţe cu „G1” şi plane pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Setrogen este indicat la adul ţi pentru a preveni ş i trata greaţa şi vărsăturile acute, asociate
ch im ioterapi ei şi radioterapi ei.
Setrogen este indicat la adulţi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate
c himioterapiei şi radioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza de Setrogen este de 1 comprimat de 1 mg de două ori pe zi sau un comprimat de 2 mg odată pe
zi timp de până la o săptămână după radioterapie sau chimioterapie . Prima doză de Setrogen trebuie
administrată într -un interval de o oră înainte de începerea terapiei.
Dexametazona a fost utilizată concomitent în doze de până la 20 mg o dată pe zi, administrate oral.
Copii şi adolescen ţi
Siguran ţa ş i efi caci tatea comprimatelor de granisetro n la copii nu au fost încă stabilite. Nu există date
disponibile.
2
Pacienţi v ârstnici ş i pacienţi cu i nsuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
I nsuficienţă hepatică
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substan ţa activă sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacien ţii cu s emne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea acestui medicament .
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul administrării de granisetron au fost raportate
cazuri de modificări ECG, inclusiv prelungirea intervalului QT. L a pacienţi i cu aritmii cardiace
preexistente sau tulburări de conducere cardiacă, acest a pot avea consecin ţe clinice . Ca urmare, este
necesară precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, la pacien ţii cărora li se administrează
chimioterapie cardio toxic ă şi/sau la pacien ţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct 4.5) .
A fost raportată sensibilitatea încr ucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT
3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
Copii şi adolescenţi
Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a recomanda administrarea acestor comprimate la copii şi
adolescenţi.
Excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni e reditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
traseului ECG, inclu zând prelungirea intervalului QT
L a pacien ţii trata ţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelunge sc intervalului QT
ş i/sau că sunt aritmogene , acestea pot avea consecinţe clinice (vezi pct. 4.4) .
Studiile efectuat e la subiec ţi sănăto şi nu au eviden ţiat nicio interac ţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
3
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efecte nocive directe sau indirecte a supra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Ca măsură de
prec auţ ie, este de preferat să se evite utilizarea g ranisetron în timpul sarcinii .
Alăptare a
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precau ţie ,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu granisetron .
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
G ranisetron nu are nicio influenţ ă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje .
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la granisetron sunt cefaleea ş i constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetron au fost raportate modificări ale ECG, in cluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provenite din studii clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă a granisetron şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3.
C ategorii le de frecven ţă sunt după cum urmează :
F oarte frecvente (≥ 1/10);
F recvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
M ai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi ≤ 1/100);
R are (≥ 1/10000 şi ≤ 1/ 1000);
F oarte rare (≤ 1/10000).
Clasifica re MeDRA Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului
imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de
exemplu anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Tulburări ale sitemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori crescute ale transaminazelor
hepatice*
4
Clasificare MeDRA Frecvenţă Reacţii adverse
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s -a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
Similar altor antagoni şti ai receptorilor 5 -HT3, ş i în cazul administrării granisetron au fost raportate
modificări E CG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron. În cazul supradozaj ului cu comprimate trebuie instituit
tratament ul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub
forma unei singure injec ţii, cu simptome de cefalee u şoară , fără a fi observate alte tulburăr i.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi antivomitive, antagonişti ai serotoninei (5HT
3), codul ATC:
A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la n ivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV ( area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocro mafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetron este un antiemetic p uternic şi cu selectivitate înaltă pentruţ receptorii 5-hidroxitriptamină
(5 -HT
3). Studiile farmacologice de legare de radioligand au demonstrat că granisetron are o afinitate
ne glijabil ă pentru alte tipuri de receptori, incluzând receptorii serotoninergici 5-HT situsurile de legare
D
2 pentru dopamină.
5
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S-a demonstrat că g ranisetron administrat oral previne greţ a şi vărsăturil e asociate chimioterapiei la
adul ţi.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul s tării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Stud iile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro , această acţiune nu este
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT
3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de sem nificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct. 4.5).
5.2 Propri etăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele admi nistrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata control ului simptomelor.
Absorbţie
A bsorbţia granisetron este rapidă şi completă , deşi biodisponibilitatea orală este redusă la aproximativ
60% ca rezultat al metabolizării de prim pasaj. Biodisponibilitatea orală nu este, în general, influen ţată
de alimente.
Distribuţie
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l /kg.
L egarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidar e urmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7- OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceşt ia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de sub familia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare :
Eliminarea se realizează predom inant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată , iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doz a administrată . R estul se e limină în materiile fecale, sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de injumătăţire plasmatică după administrarea orală este de aproximativ 9 ore, cu o mare de
variabilitate interindividuală .
6
Farmacocinetica la grupe s peciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, studiile au arătat că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă de doze unice sunt, în general, similari celor ob ţinu ţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficie nţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doz e intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic,
comparativ cu cel al pacien ţilor fără afect are hepatică.
În pofida acestor modificări , nu estet necesară ajust area doze i (vezi pct. 4.2) .
Copii şi adolescenţi
Aceste comprimate nu sunt recomandate la copii.
Pacienţi vârstnici
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non -vârstnici.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele pre clinice nu au evidenţ iat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţ ionale
farmacologice privind evaluarea siguran ţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra func ţiei
de reproducere ş i genotoxicitatea.
S tudiile de carcinogenitate nu au evidenţ iat niciun risc special pentru om atunci când este utilizat în
dozele recomandate pentru om. Cu toate acest ea, atunci când este administrat în doze mai mari şi timp
îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu realizat pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetronul are poten ţialul de a
afecta repolarizarea cardiacă pri n blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a arătat că granisetronul
poate bloca atât canalele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi
repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT .
Aceste date ajută la elucida rea mecanismelor moleculare prin car e apar anumite modificări ale ECG
(în special prelungirea QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu
apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale şi ale traseului ECG . Dacă apar totuşi
modificări, acestea sunt, în general, fără semnifica ţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
A midonglicolat de sodiu
Amidon de porumb
Stearat de magneziu
Film
Hip romeloză 15 cP
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 6000
7
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original , pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi con ţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC /Aluminiu a 10 comprimate filmate .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l
5, Rue Heienhaff, L -1736 Senningerberg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5077/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare -Octombrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2014
