CAPECITABINA ZENTIVA 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabina Zentiva 150 mg comprimate filmate
Capecitabina Zentiva 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Capecitabina Zentiva 150 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, de culoarea piersicii,
nuanţă deschisă, marcate cu „150” pe una dintre feţe, cu dimensiuni de aproximativ 11,4 mm x 5,9
mm.
Capecitabina Zentiva 500 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, în formă de capsulă,
de culoarea piersicii, marcate cu „500” pe una dintre feţe, cu dimensiuni de aproximativ 17,1 mm x
8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabina Zentiva este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
(Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabina Zentiva este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1).
Capecitabina Zentiva este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu
avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de compuşi de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabina Zentiva este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor
cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul chimioterapiei
citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De asemenea,
Capecitabina Zentiva este indicat în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar local avansat sau
metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu antraciclină
nu mai este indicată.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabina Zentiva trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrat în monoterapie, ca tratament adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2,
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul terapiei
combinate cu irinotecan, doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 800 mg/m2 atunci
când se administrează de două ori pe zi pentru 14 zile urmate de o pauză de 7 zile combinat cu
irinotecan 200mg/m
2 în ziua 1.Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu influenţează doza
iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină,
premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului
caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La
pacienţii cărora li se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată
premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină.
Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă
de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză
de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare
orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus
docetaxel.
3
Calcularea dozei de Capecitabină
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2
Valoarea dozei 1250 mg/m
2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg pentru
o administrare (pentru fiecare
administrare efectuată
dimineaţa şi seara) Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru
o administrare
(mg) Doza pentru
o administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate de 150 mg
şi/sau 500 mg pentru o
administrare (pentru
fiecare administrare
efectuată dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza pentru
o administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru o
administrare(mg
) Doza pentru o
administrare(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament
simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza
redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de
medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu
alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără
reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii
întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină
4
omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze,
recomandate în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de tratament de 3
săptămâni sau tratament continuu)
Gradele de toxicitate* Ajustările dozei în cadrul
unui ciclu de tratament
Ajustarea dozei pentru următorul
ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1
100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul Nu este cazul
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1
75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că
este în beneficiul
pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe
până la reducerea la gradul
0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate (COT) stabilite de Grupul pentru studiu clinic-
Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei
Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru
Cancer, Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 3.0. Pentru sindromul mână - picior şi
hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 × 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 × 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator
neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor
sub 1,0 × 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 × 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când capecitabină este administrată în asociere cu alte medicamente
antineoplazice:
5
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri
de 3 săptămâni, atunci când capecitabină este administrat în asociere cu alte medicamente
antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului
caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere, utilizarea tuturor
medicamentelor antineoplazice trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului pentru toate medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie
continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform informaţiilor de
prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv,
administrarea capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului cu capecitabină.
Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabina Zentiva este administrat
sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice:
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabina Zentiva
este administrat sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice
trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor
produsului corespunzător pentru celălalt (celelalte) medicament (e) antineoplazic(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile informaţii privind insuficienţa
hepatică determinată de ciroză sau hepatită.
Insuficienţă renală
Capecitabina Zentiva este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei sub 30 mL/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor
adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-
50 mL/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o
doză iniţială de 1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este
necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 mL/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea
dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care
pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări
ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului,
clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină
trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât
în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici:
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani
comparativ cu pacienţii mai tineri.
6
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a
reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de
administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă
reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii
cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă
niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m
2, de
două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi:
Nu există experienţă privind utilizarea la copii şi adolescenţi pentru administrarea în cancerul
colorectal, gastric şi în cancerul de sân.
Mod de administrare
Comprimatele de Capecitabina Zentiva trebuie înghiţite cu apă în decursul a 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
- Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină,
- Hipersensibilitate la capecitabină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
fluorouracil,
- La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4),
- În timpul sarcinii şi alăptării,
- La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
- La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 mL/min),
- Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
- Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie
necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree
Pacienţii cu diaree severă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi
electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de
exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de
scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de
scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin
creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitate de aport
parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea
Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie,
greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate cauza insuficienţă renală acută,
în special la pacienţii cu pre-existenţa unei funcţii renale compromise sau atunci când capeciabina se
administrează concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută
secundară deshidratarii poate fi letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare),
tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul
7
trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost
corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a evenimentelor adverse, dacă este necesar,
trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior
Cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem
al extremităţilor indus de chimioterapie. Gradul 1 al sindromului mână-picior este definit prin
amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi durere
severă la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea
pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de
sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul
administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este
recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului
mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Există unele dovezi că dexpantenolul este eficient pentru profilaxia sindromului mână-picior la
pacienţii trataţi cu capecitabină.
Cardiotoxicitate
Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct miocardic,
angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând
cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent
la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină s-
au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie),
angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia
În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau hipercalcemie. Este necesară
prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic
Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu
metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice
Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, deoarece acestea pot fi
agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice - Într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant
derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte răspunsul
anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze în mod adecvat doza de
anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică - În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau
moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
8
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN
sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală
Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30-50 mL/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deficienţă DPD
Rareori, toxicitatea severă şi neaşteptată (ex.: stomatită, diaree, neuropenie si neurotoxicitate) asociată
cu 5-FU a fost atribuită unei deficienţe în activitatea DPD. Prin urmare nu poate fi exclusă o legatură
între valorile scăzute ale DPD şi creşterea efectelor toxice, potenţial fatale, ale 5-FU.
Pacienţii cunoscuţi cu deficit de DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct 4.3).
La pacienţii nediagnosticaţi cu deficit de DPD trataţi cu capecitabină poate apărea toxicitate care pune
viaţa in pericol şi se manifestă ca şi supradozajul acut (vezi pct 4.9). În eventualitatea apariţiei
toxicităţii acute de grad 2-4, tratamentul trebuie imediat întrerupt până când semnele toxicităţii
observate se remit. Întreruperea permanentă trebuie luată în considerare pe baza evaluării clinice a
debutului, duratei şi severităţii toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru complicaţii oftalmologice precum keratită şi afecţiuni
corneene, mai ales daca prezintă istoric de afecţiuni oculare. Tratamentul pentru afecţiunile oculare
trebuie iniţiat corespunzator manifestărilor clinice.
Reacţii cutanate severe
Capecitabina poate sa inducă reacţii cutanate severe precum Sindrom Stevens-Jonhson si Necroliză
Epidermală Toxică. Capecitabina trebuie întreruptă permanent la pacienţii la care apare o reacţie
cutanată severă în timpul tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru Citocromul P-450 2C9
În afară de warfarină, nu s-au efectuat studii formale de interacţiune medicament-medicament între
capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Se recomandă prudenţă atunci când capecitabina se
administrează împreuna cu substrate 2C9 (de ex.: fenitoina). Vezi de asemenea interacţiunile cu
anticoagulantele cumarinice descrise mai jos si pct 4.4.
Anticoagulante cumarinice
La pacienţii cărora li se administrează capecitabină concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici,
cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau
sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu
capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a determinat creşterea ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere
de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică
faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra
izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii cărora li se administrează concomitent cu anticoagulante
cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor
de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
9
Fenitoină
În timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri izolate,
concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu
fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat,
pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic
Un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic arată că acidul folinic nu
are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Totuşi, acidul folinic are
efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acidul folinic:
doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de
tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg oral
de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea sporită poate fi relevantă la
schimbarea unui regim de tratament cu 5-FU/LV la un regim cu capecitabină. Aceasta poate de
asemenea să fie relevantă cu suplimentarea de acid folic pentru deficitul de folaţi datorat similaritătii
între acidul folinic și acidul folic.
Sorivudină şi analogi
A fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi 5-FU, rezultată
din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. De aceea,
Capecitabina Zentiva nu trebuie administrat concomitent cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia,
cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni
între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul
terapiei cu capecitabină.
Antiacide
A fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra
farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei
şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-
DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol
S-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa
În cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de capecitabină a
fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi în cazul
administrării în monoterapie.
Radioterapie
În cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în monoterapie este de
3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal, DMT de capecitabină
este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare continuă, fie
administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatină
Nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la metaboliţii acesteia, la
compuși de platină liberi sau compuși de platină totali, atunci când capecitabina este administrată în
asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab
Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor farmacocinetici ai
capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu oxaliplatina.
10
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute
după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente,
se recomandă ca medicamentul capecitabină să se administreze împreună cu alimente. Administrarea
împreună cu alimente reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie
să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie folosită o metodă contraceptivă eficientă pe toată
durata tratamentului.
Sarcina
Nu există studii privind administrarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat
moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele anticipate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit
cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia în lapte. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date despre impactul capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile pivot ale
capecitabinei au inclus doar femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii care şi-au exprimat acordul de a
folosi o metodă contraceptivă acceptabilă pentru evitarea unei sarcini pe durata studiului şi o perioadă
rezonabilă de timp după incheierea acestuia.
În studiile la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele provenite de la peste 3000
pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite
scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în
monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal
metastatic şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile
majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante, din punct de vedere clinic, reacţii adverse la medicament
(RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături,
durere abdominală, stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate,
astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală
compromisă preexistentă şi tromboză/embolie.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de către investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de
administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în
11
monoterapie şi în Tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă provenite din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi
(studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă
corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune
viaţa în pericol (grad 3-4) sau
care sunt considerate
relevante clinic Rare/Foarte
rare
(experienţa
după punerea
pe piaţă)
Infecţii şi infestări - Infecţii cu
virusul
herpetic,
Rinofaringită,
Infecţii ale
tractului
respirator
inferior Sepsis,
Infecţii ale tractului urinar,
Celulită,
Amigdalită,Faringită,
Candidoză orală,
Gripă,
Gastroenterită,
Infecţii fungice,
Infecţii,
Abces dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
Anemie Neutropenie febrilă,
Pancitopenie,
Granulocitopenie,
Trombocitopenie,
Leucopenie,
Anemie hemolitică,
Creştere a valorii INR
(International normalised
Ratio)/timp de protrombină
prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Deshidratare,
Scădere în
greutate Diabet zaharat,
Hipokalemie,
Tulburări ale apetitului
alimentar,
malnutriţie,
Hipertrigliceridemie
Tulburări psihice - Insomnie,
Depresie Confuzie,
Atac de panică,
Dispoziţie depresivă,
Scădere a libido-ului
12
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune
viaţa în pericol (grad 3-4) sau
care sunt considerate
relevante clinic Rare/Foarte
rare
(experienţa
după punerea
pe piaţă)
Tulburări ale
sistemului nervos - Cefalee,
Letargie,
Ameţeli,
Parestezie,
Disgeuzie Afazie,
Tulburări de memorie,
Ataxie,
Sincopă,
Tulburări de echilibru,
Tulburări senzoriale,
Neuropatie periferică Leucoencefalo
patie toxică
(foarte rar)
Tulburări oculare - Creştere a
secreţiei
lacrimale,
Conjunctivită,
Iritaţie la
nivelul ochilor Reducere a acuităţii vizuale,
Diplopie Stenoză a
ductului
lacrimal (rar),
Tulburări
corneene (rare),
keratită (rar),
keratită
punctată (rar)
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij,
Durere la nivelul urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală instabilă,
Angină pectorală,
Ischemie miocardică,
Fibrilaţie atrială,
Aritmie,
Tahicardie,
Tahicardie sinusală,
Palpitaţii Fibrilaţie
ventriculară
(rar),
Prelungirea
intervalului QT
(rar), Torsada
vârfurilor (rar),
Bradicardie
(rar),
Vasospasm
(rar)
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă,
Hipertensiune arterială,
Peteşii,
Hipotensiune arterială,
Bufeuri,
Răcire a extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee,
Epistaxis,
Tuse,
Rinoree Embolism pulmonar,
Pneumotorax,
Hemoptizie,
Astm bronşic,
Dispnee de efort
Tulburări gastro-
intestinale Diaree,
Vărsături,
Greaţă,
Stomatită,
Durere
abdominal
ă Hemoragie
gastro-
intestinală,
Constipaţie,
Durere la
nivelul
abdomenului
superior,
Dispepsie,
Flatulenţă, Obstrucţie intestinală,
Ascită,
Enterită,
Gastrită,
Disfagie,
Durere la nivelul abdomenului
inferior,
Esofagită,
Disconfort abdominal,
Tulburare de reflux gastro-
13
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune
viaţa în pericol (grad 3-4) sau
care sunt considerate
relevante clinic Rare/Foarte
rare
(experienţa
după punerea
pe piaţă)
Xerostomie esofagian,
Colită,
Scaune hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubine
mie,
Valori
anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Icter Insuficienţă
hepatică (rar),
Hepatită
colestatică (rar)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom
de
eritrodisest
ezie
palmo-
plantară Erupţie
cutanată
tranzitorie,
Alopecie,
Eritem,
Xerodermie,
Prurit,
Hiperpigmentar
e cutanată,
Erupţie
cutanată
maculară,
Descuamare a
pielii,
Dermatită,
Tulburări de
pigmentare,
Afecţiuni ale
unghiilor Vezicule,
Ulcer cutanat,
Erupţie cutanată
tranzitorie,Urticarie,
Reacţii de fotosensibilitate,
Eritem palmar,
Inflamaţie la nivelul feţei,
Purpură Reactivarea
sindromului post-iradiere Lupus
eritematos
cutanat (rar),
Reacţii severe
pe piele cum
sunt Sindromul
Stevens
Johnson şi
Necroliza
Epidermică
Toxică (foarte
rare) (vezi pct
4.4)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Durere la
nivelul
extremităţilor,
Dureri de spate,
Artralgii Inflamaţie la nivelul
articulaţiilor,
Durere osoasă,
Durere facială,
Rigiditate musculo-scheletică,
Slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
- - Hidronefroză,
Incontinenţă urinară,
Hematurie,
Nicturie,
Creştere a creatininemiei
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilita
te,
Astenie Febră,
Letargie,
Edem periferic,
Stare generală
de rău,
Durere toracică Edem,
Frisoane,
Sindrom pseudo-gripal,
Rigiditate,
Creştere a temperaturii
corpului
14
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 prezintă RAM asociate cu administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă provenite de la peste 3000 de
pacienţi. RAM au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente),
în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost
adăugate numai când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina
administrată în monoterapie sau cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în
monoterapie (vezi tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină
sunt similare cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu cele raportate
pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură şi/sau în
Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).
Unele dintre RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de
cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o incidenţă
mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(experienţa după punerea
pe piaţă)
Infecţii şi
infestări - Herpes zoster,
Infecţii ale tractului
urinar,
Candidoză orală
Infecţii ale tractului
respirator superior,
Rinite,
Gripă,
+
Infecţii, +
Herpes oral
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie, +
Leucopenie, +
Anemie,+
Febră neutropenică,
Trombocitopenie Supresie medulară,
Neutropenie febrilă
+
Tulburări ale
sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipokalemie,
Hiponatremie,
Hipomagnezemie,
Hipocalcemie,
Hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn,
anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos
Parestezie
Disestezie,
Neuropatie periferică,
Neuropatie periferică
senzorială,
Disgeuzie,
Cefalee Neurotoxicitate,
Tremor,
Nevralgie,
Reacţie de
hipersensibilitate,
Hipoestezie
15
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(experienţa după punerea
pe piaţă)
Tulburări oculare Creştere a secreţiei
lacrimale Tulburări de vedere,
Xeroftalmie,
Durere la nivelul
ochilor,
Scădere a acuităţii
vizuale,
Vedere înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Tinitus,
Hipoacuzie
Tulburări
cardiace - Fibrilaţie atrială,
Ischemie
miocardică/infarct
miocardic
Tulburări
vasculare Edem la nivelul
membrelor inferioare,
Hipertensiune arterială,
Embolism şi tromboze
+ Eritem facial,
Hipotensiune arterială,
Crize hipertensive,
Bufeuri,
Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Durere în gât,
Disestezie faringiană Sughiţ,
Durere faringo-
laringiană,
Disfonie
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie,
Dispepsie Hemoragie gastro-
intestinală superioară,
Ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale,
Gastrită,
Meteorism abdominal,
Boală de reflux gastro-
esofagian,
Durere la nivelul
cavităţii bucale,
Disfagie,
Hemoragie rectală,
Durere la nivelul
abdomenului inferior,
Disestezie orală,
Parestezie orală,
Hipoestezie orală,
Disconfort abdominal
Tulburări
hepatobiliare - Funcţie hepatică
anormală
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie,
Afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză,
Erupţie cutanată
eritematoasă,
Urticarie,
Transpiraţii nocturne
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Mialgie,
Artralgie,
Durere la nivelul
extremităţilor Durere la nivelul
maxilarului inferior şi
maxilarului superior,
Spasme musculare,
16
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(experienţa după punerea
pe piaţă)
conjunctiv Trismus,
Slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare - Hematurie,
Proteinurie,
Scădere a clearance-
ului renal al
creatininei,
Disurie Insuficienţă renală acută
consecutivă deshidratării
(rar)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră,
Slăbiciune,
Letargie,
+
Intoleranţă la căldură Inflamaţie a
mucoaselor,
Durere la nivelul
membrelor,
Durere,
Frisoane,
Durere toracică,
Sindrom pseudo-
gripal,
Febră,
+
Reacţie asociată
perfuziei,
Reacţie la locul de
injectare,
Durere la locul
perfuziei,
Durere la locul de
injectare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4)
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire
la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului
colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea
capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă
de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la
14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în
cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
17
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după o valoare mediană a
timpului de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile
în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic
asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză
cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase
săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la fiecare
10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4)
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei:
doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost
semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de apariţie a diareei: doză cumulativă scăzută de
capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%,
au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de
siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 studii
clinice de fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar
metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică provenite din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea
monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4. 2)
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani cărora li s-a administrat capecitabină în
monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o
creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la
tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani
trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza
reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc
crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de apariţie a SMP şi
diaree şi cu un risc scăzut de apariţie a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
18
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro..
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi hemoragii la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţiile terapeutice şi măsuri uzuale de susţinere a funcţiilor vitale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatice (antimetaboliţi),
Codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm prin xenogrefă umană, capecitabina a
demonstrat un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei
timidin-fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de 3 săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
19
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada
de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA (antigenul
carcinoembrionar), stadializarea inițială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea
capecitabinei comparativ cu asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de
boală, în toată populaţia randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi
pentru supravieţuirea generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În
acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi
5-FU în bolus. În urma analizei primare a SFB (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip
IdT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata SFB la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al SFR (supravieţuirea fără recidiva bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX,
comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95%
=[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru SFB. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%),
comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip IdT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă
de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
20
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2 × 2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi Tabelul 6 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 6. Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (CCRm)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină
Leucovorin
5-Fluorouracil 85 mg/m2i.v. 2 ore
200 mg/m
2 i.v. 2 ore
400 mg/m
2 bolus i.v.,
urmate de 600 mg/m2
i.v. 22 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
5-Fluorouracil bolus/perfuzie
i.v., fiecare în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
Placebo sau
Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4,
la intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină
Capecitabină 130 mg/m2 i.v. 2 ore
1000 mg/m
2
administrare orală de
două ori pe zi Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 3 săptămâni
Capecitabină administrată oral
de două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Placebo sau
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90
minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
interval de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi Tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-
4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru
analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 -
1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie
de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de
asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi, analiza SFP (supravieţuirea fără progresie) în timpul
tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru
XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de
sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii
influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost
găsită.
Tabel 7 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii în cadrul
studiului NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/ FOLFOX-4/FOLFOX-
21
XELOX+BV
(PPE*: N=967;
IdT**: N=1017)4+P/FOLFOX-4+BV
(PPE*: N = 937; IdT**: N =
1017)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*PPE=populaţia de pacienţi eligibili; **IdT=populaţia în intenţie de tratament
Într-un studiu de fază III, controlat, randomizat (CAIRO) s-a studiat efectul administrarii capecitabinei
în doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu
irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. Au fost
randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament
asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14
zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în primă linie cu capecitabină
(1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi
tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus
oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3
săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în monoterapie, valoarea
mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ
95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de prim cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI respectiv capecitabina de primă linie).
XELIRI a fost comparată cu combinaţia 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii randomizate la
pacienţi cu cancer colorectal metastatic. Regimurile XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m
2 de
două ori pe zi în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de trei săptămani combinată cu irinotecan 250
mg/m
2 în ziua 1. În cel mai mare studiu (BICC-C), pacienţii au fost distribuiţi prin randomizare pentru
a li se administra tratament în studiu deschis FOLFIRI (n=144), bolus 5FU (mIFL) (n=145) sau
XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament în studiu dublu
22
orb tratament cu celecoxib sau placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, de
5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI
(p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL
(p=0,09), şi 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate
excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% pentru XELIRI, respectiv 14%
pentru FOLFIRI).
În studiul EORTC pacienţii au fost randomizaţi spre a primi în studiu deschis FOLFIRI (n=41) sau
XELIRI (n=44) cu randomizare adiţională pentru tratament dublu orb cu celecoxib sau placebo.
Valorile mediane ale timpului de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai scurte pentru
XELIRI decât pentru FOLFIRI (SFP 5,9 faţă de 9,6 luni şi SG 14,8 faţă de 19,9 luni), la care s-au
adăugat raportări de rate excesive de apariţie ale diareei la pacienţii trataţi cu regimul XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi FOLFIRI SAU XELIRI.
Rata de răspuns global a fost de 49% la grupul care a primit XELIRI şi 48% la grupul care a primit
FOLFIRI. La sfârşitul tratamentului, 37% dintre pacienţii care au primit XELIRI şi 26% dintre
pacienţii care au primit FOLFIRI nu mai prezentau semne de boală (p=0,056). Toxicitatea a fost
similară între cele două tratamente cu excepţia neutropeniei care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Montagani et al. au folosit rezultatele din cele trei studii menţionate mai sus pentru a oferi o analiză
generală a studiilor randomizate care compară regimurile terapeutice FOLFIRI şi XELIRI în
tratamentul CCRm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociat cu FOLFIRI
(HR, 0.76; 95%CI, 0.62-0.95; P <0.01), rezultat parţial datorat unei toleranţe slabe la regimurile
XELIRI folosite.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a comparat FOLFIRI +
bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab a arătat ca nu există diferenţe semnificative între SFP şi SG
între tratamente. Pacienţii au fost randomizaţi spre a primi fie FOLFIRI+ bevacizumab (Braţul A,
n=167) sau XELIRI (Braţul B, n=166). Pentru Bratul B , regimul XELIRI a folosit capecitabină 1000
mg/m
2 de două ori pe zi pentru 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 in ziua 1. Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie (SFP) a fost 10,0 si 8,9 luni; p=0,64, supravietuirea generală 25,7 si 27,5
luni; p=0,55 şi ratele de răspuns 45,5 si 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev şi respectiv XELIRI-Bev.
La pacienţii trataţi cu XELIRI-Bev s-a raportat o incidenţă mai mare a diareei, neutropeniei febrile şi
reacţiilor cutanate mână-picior decât la pacienţii trataţi cu FOLFIRI-bevacizumab, cu o creştere
semnificativă a întârzierilor tratamentului, reducerii dozelor şi a întreruperilor tratamentului.
Datele provenite dintr-o analiză provizorie a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric
(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni,
administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul
de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. 120 pacienţi au fost repartizaţi prin
randomizare pentru a li se administra tratament după o schemă XELIRI modificată cu capecitabină
(800 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză),
irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3
săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în
ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); un număr total de 127 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două
săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu
durata de 2 ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de
perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o durată
medie de urmărire a pacienţilor din studiu de 26,2 luni, raspunsurile la tratament au fost asa cum sunt
prezentate mai jos:
23
Tabelul 8 Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiul AIO KRK
XELOX +
bevacizumab
(IdT: N=127) XELIRI
modificat+bevacizumab
(IdT: N=120) Riscul Relativ
95% IÎ
P value
Supravieţuirea fără progresie după 6 luni
IdT
95% IÎ 76%
69-84% 84%
77 – 90% -
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie
IdT
95% IÎ 10.4 luni
9.0 – 12.0 12.1 luni
10.8 – 13.2 0.93
0.82 – 1.07
P=0.30
Valoarea mediană a supravieţuirii generale
IdT
95% IÎ 24.4 luni
19.3 – 30.7 25.5 luni
21.0 – 31.0 0.90
0.68 – 1.19
P=0.45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
Tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
Tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu
asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul
analizei principale în populaţia în intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a
6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PdP*: N=251; IdT**: N=313) FOLFOX-4
(PdP*: N = 252; IdT**: N =
314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
IÎ95%
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
144 168
146 1,03 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
PdP
IdT 388
363 401
382 1,07 (0,88;
1,31)
1,03 (0,87;
1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
IÎ95%
24
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
143 166
146 1,04 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
PdP
IdT 393
363 402
382 1,05 (0,88;
1,27)
1,02 (0,86;
1,21)
*PdP=populaţia din protocol; **IdT=populaţie în intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3
săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU
(800 mg/m
2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină
(80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în
asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 5,0 luni
(5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu
riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană
a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina
cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-
2).
În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2 × 2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (RR 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină
comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (RR 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05). Valoarea mediană a
25
supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi de 9,6 luni
pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni
pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost administrată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în
monoterapie au arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţine înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au
administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%:
646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ
pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele
terapeutice care conţin capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar localizat
avansat sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu,
255 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie
intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de
tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la
intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină +
docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor
obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la
pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).
Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu)
şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93,
respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a
arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o
perioadă de supravieţuire generală mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP;
perioadă mediană de supravieţuire generală a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu
691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu un RR de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
26
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de
colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'-
DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult
decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului
următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente,
concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0- exprimate în g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
Studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru
capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este apoi
transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU
realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale,
formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea
orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile
colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0).
Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de
la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9
(valori cuprinse într-un interval de la 3,0 – 25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a
fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile
imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale
tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro--alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-
DFUR, 5-FU şi FBAL a fost de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt
eliminaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină.
27
Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul principal excretat în urină este
FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în
urină sub formă nemodificată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra
farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi
cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice
Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată indusă de metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi
expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de
farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care prezintă insuficienţă renală uşoară
până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul
creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35%
la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a
clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu vârste variind
într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste, vârsta nu
influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei
cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat, probabil, de
modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii
japonezi (n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică
decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ
25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a
acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi
metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
28
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard privind fertilitatea, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a
observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus,
în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor
de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără
tratament. (vezi pct 4.6)
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte a
embrionului la doze mari, dar nu s-a produs teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in
vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Talc
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Al şi PVC-PE-PVdC/Al
Capecitabina Zentiva 150 mg: 60 comprimate filmate
Capecitabina Zentiva 500 mg: 120 comprimate filmate
29
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5219/2012/01-02
5220/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabina Zentiva 150 mg comprimate filmate
Capecitabina Zentiva 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Capecitabina Zentiva 150 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, de culoarea piersicii,
nuanţă deschisă, marcate cu „150” pe una dintre feţe, cu dimensiuni de aproximativ 11,4 mm x 5,9
mm.
Capecitabina Zentiva 500 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, în formă de capsulă,
de culoarea piersicii, marcate cu „500” pe una dintre feţe, cu dimensiuni de aproximativ 17,1 mm x
8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Capecitabina Zentiva este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III
(Stadiul Duke C), după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).
Capecitabina Zentiva este indicat pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastatic (vezi pct. 5.1).
Capecitabina Zentiva este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu
avansat, în asociere cu chimioterapie pe bază de compuşi de platină (vezi pct. 5.1).
Capecitabina Zentiva este indicat în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor
cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastatic, după eşecul chimioterapiei
citotoxice. Schema terapeutică anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. De asemenea,
Capecitabina Zentiva este indicat în monoterapie la pacienţii cu neoplasm mamar local avansat sau
metastatic, după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau la pacienţii la care terapia cu antraciclină
nu mai este indicată.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Capecitabina Zentiva trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea
medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul
primului ciclu de tratament.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele
standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor
iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m
2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.
Doze
Doze recomandate (vezi pct. 5.1):
Monoterapie
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrat în monoterapie, ca tratament adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al
neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m
2, administrată de două ori pe zi
(dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o
perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este
recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2,
administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la
625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul terapiei
combinate cu irinotecan, doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 800 mg/m2 atunci
când se administrează de două ori pe zi pentru 14 zile urmate de o pauză de 7 zile combinat cu
irinotecan 200mg/m
2 în ziua 1.Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu influenţează doza
iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină,
premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului
caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La
pacienţii cărora li se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată
premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină.
Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă
de 6 luni.
Neoplasm mamar
În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul
neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m
2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză
de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu
durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare
orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel,
trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus
docetaxel.
3
Calcularea dozei de Capecitabină
Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2
Valoarea dozei 1250 mg/m
2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1250 mg/m
2 Numărul de comprimate
de150 mg şi/sau 500 mg pentru
o administrare (pentru fiecare
administrare efectuată
dimineaţa şi seara) Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa
corporală
(m
2) Doza per
administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru
o administrare
(mg) Doza pentru
o administrare
(mg)
≤1,26 1500 - 3 1150 800
1,27-1,38 1650 1 3 1300 800
1,39-1,52 1800 2 3 1450 950
1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450
Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză
iniţială de capecitabină de 1000 mg/m
2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)
Doza totală
1000 mg/m
2 Numărul de
comprimate de 150 mg
şi/sau 500 mg pentru o
administrare (pentru
fiecare administrare
efectuată dimineaţa şi
seara) Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa
corporală (m2) Doza pentru
o administrare
(mg)
150 mg
500 mg Doza pentru o
administrare(mg
) Doza pentru o
administrare(mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27-1,38 1300 2 2 1000 600
1,39-1,52 1450 3 2 1100 750
1,53-1,66 1600 4 2 1200 800
1,67-1,78 1750 5 2 1300 800
1,79-1,92 1800 2 3 1400 900
1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament
simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza
redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de
medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu
alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără
reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii
întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină
4
omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze,
recomandate în caz de toxicitate:
Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de tratament de 3
săptămâni sau tratament continuu)
Gradele de toxicitate* Ajustările dozei în cadrul
unui ciclu de tratament
Ajustarea dozei pentru următorul
ciclu/doză
(% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1
100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul Nu este cazul
• Gradul 3
Primă manifestare Se întrerupe până la
reducerea la gradul 0-1
75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul Nu este cazul
• Gradul 4
Primă manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul
sau
Dacă medicul consideră că
este în beneficiul
pacientului să continue
tratamentul, se întrerupe
până la reducerea la gradul
0-1 50%
A doua manifestare Se întrerupe definitiv
tratamentul Nu este cazul
*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate (COT) stabilite de Grupul pentru studiu clinic-
Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei
Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru
Cancer, Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 3.0. Pentru sindromul mână - picior şi
hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.
Toxicitate hematologică
Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 × 10
9/l şi/sau număr de trombocite <100 × 109/l nu trebuie
trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator
neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor
sub 1,0 × 10
9/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 × 109/l.
Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3
săptămâni, atunci când capecitabină este administrată în asociere cu alte medicamente
antineoplazice:
5
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri
de 3 săptămâni, atunci când capecitabină este administrat în asociere cu alte medicamente
antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului
caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) corespunzăto(a)r(e).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru
capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere, utilizarea tuturor
medicamentelor antineoplazice trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului pentru toate medicamentele.
În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul
curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie
continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform informaţiilor de
prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv,
administrarea capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a
tratamentului cu capecitabină.
Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabina Zentiva este administrat
sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice:
Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când Capecitabina Zentiva
este administrat sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice
trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor
produsului corespunzător pentru celălalt (celelalte) medicament (e) antineoplazic(e).
Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă hepatică
Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente
pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile informaţii privind insuficienţa
hepatică determinată de ciroză sau hepatită.
Insuficienţă renală
Capecitabina Zentiva este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei sub 30 mL/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor
adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-
50 mL/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii
cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o
doză iniţială de 1250 mg/m
2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este
necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 mL/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea
dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care
pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări
ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului,
clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină
trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât
în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).
Vârstnici:
În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile
adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani
comparativ cu pacienţii mai tineri.
6
Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente,
au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la
întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al
pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.
În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a
reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de
administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă
reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m
2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii
cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă
niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m
2, de
două ori pe zi.
Copii şi adolescenţi:
Nu există experienţă privind utilizarea la copii şi adolescenţi pentru administrarea în cancerul
colorectal, gastric şi în cancerul de sân.
Mod de administrare
Comprimatele de Capecitabina Zentiva trebuie înghiţite cu apă în decursul a 30 de minute după masă.
4.3 Contraindicaţii
- Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidină,
- Hipersensibilitate la capecitabină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la
fluorouracil,
- La pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4),
- În timpul sarcinii şi alăptării,
- La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,
- La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,
- La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 mL/min),
- Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),
- Dacă există contraindicaţii între oricare dintre medicamentele din schema de chimioterapie, acel
medicament antineoplazic nu trebuie utilizat.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul
mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii
adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie
necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.
Diaree
Pacienţii cu diaree severă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi
electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de
exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de
scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de
scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin
creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitate de aport
parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).
Deshidratarea
Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie,
greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate cauza insuficienţă renală acută,
în special la pacienţii cu pre-existenţa unei funcţii renale compromise sau atunci când capeciabina se
administrează concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută
secundară deshidratarii poate fi letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare),
tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul
7
trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost
corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a evenimentelor adverse, dacă este necesar,
trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).
Sindromul mână-picior
Cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem
al extremităţilor indus de chimioterapie. Gradul 1 al sindromului mână-picior este definit prin
amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.
Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau
picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi durere
severă la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea
pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie
întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de
sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul
administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este
recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului
mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Există unele dovezi că dexpantenolul este eficient pentru profilaxia sindromului mână-picior la
pacienţii trataţi cu capecitabină.
Cardiotoxicitate
Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct miocardic,
angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând
cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent
la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină s-
au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie),
angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la
pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).
Hipo- sau hipercalcemia
În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau hipercalcemie. Este necesară
prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic
Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu
metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice
Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, deoarece acestea pot fi
agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice - Într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a
constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate
sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450
2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant
derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte răspunsul
anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze în mod adecvat doza de
anticoagulant (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică - În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau
moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de
capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de
8
>3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN.
Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN
sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.
Insuficienţă renală
Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30-50 mL/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Deficienţă DPD
Rareori, toxicitatea severă şi neaşteptată (ex.: stomatită, diaree, neuropenie si neurotoxicitate) asociată
cu 5-FU a fost atribuită unei deficienţe în activitatea DPD. Prin urmare nu poate fi exclusă o legatură
între valorile scăzute ale DPD şi creşterea efectelor toxice, potenţial fatale, ale 5-FU.
Pacienţii cunoscuţi cu deficit de DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct 4.3).
La pacienţii nediagnosticaţi cu deficit de DPD trataţi cu capecitabină poate apărea toxicitate care pune
viaţa in pericol şi se manifestă ca şi supradozajul acut (vezi pct 4.9). În eventualitatea apariţiei
toxicităţii acute de grad 2-4, tratamentul trebuie imediat întrerupt până când semnele toxicităţii
observate se remit. Întreruperea permanentă trebuie luată în considerare pe baza evaluării clinice a
debutului, duratei şi severităţii toxicităţii observate.
Complicaţii oftalmologice
Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru complicaţii oftalmologice precum keratită şi afecţiuni
corneene, mai ales daca prezintă istoric de afecţiuni oculare. Tratamentul pentru afecţiunile oculare
trebuie iniţiat corespunzator manifestărilor clinice.
Reacţii cutanate severe
Capecitabina poate sa inducă reacţii cutanate severe precum Sindrom Stevens-Jonhson si Necroliză
Epidermală Toxică. Capecitabina trebuie întreruptă permanent la pacienţii la care apare o reacţie
cutanată severă în timpul tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Substraturi pentru Citocromul P-450 2C9
În afară de warfarină, nu s-au efectuat studii formale de interacţiune medicament-medicament între
capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Se recomandă prudenţă atunci când capecitabina se
administrează împreuna cu substrate 2C9 (de ex.: fenitoina). Vezi de asemenea interacţiunile cu
anticoagulantele cumarinice descrise mai jos si pct 4.4.
Anticoagulante cumarinice
La pacienţii cărora li se administrează capecitabină concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici,
cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau
sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu
capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului.
Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg
warfarină, tratamentul cu capecitabină a determinat creşterea ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere
de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică
faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra
izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii cărora li se administrează concomitent cu anticoagulante
cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor
de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
9
Fenitoină
În timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri izolate,
concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu
fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat,
pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.
Acid folinic/acid folic
Un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic arată că acidul folinic nu
are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Totuşi, acidul folinic are
efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acidul folinic:
doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de
tratament intermitent este de 3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg oral
de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea sporită poate fi relevantă la
schimbarea unui regim de tratament cu 5-FU/LV la un regim cu capecitabină. Aceasta poate de
asemenea să fie relevantă cu suplimentarea de acid folic pentru deficitul de folaţi datorat similaritătii
între acidul folinic și acidul folic.
Sorivudină şi analogi
A fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi 5-FU, rezultată
din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină.
Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, are potenţial letal. De aceea,
Capecitabina Zentiva nu trebuie administrat concomitent cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia,
cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni
între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul
terapiei cu capecitabină.
Antiacide
A fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra
farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei
şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-
DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol
S-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU. Trebuie
evitată administrarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interferon alfa
În cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 MUI/m
2 pe zi), DMT de capecitabină a
fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi în cazul
administrării în monoterapie.
Radioterapie
În cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în monoterapie este de
3000 mg/m
2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal, DMT de capecitabină
este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare continuă, fie
administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatină
Nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la metaboliţii acesteia, la
compuși de platină liberi sau compuși de platină totali, atunci când capecitabina este administrată în
asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.
Bevacizumab
Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor farmacocinetici ai
capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu oxaliplatina.
10
Interacţiunea cu alimente
În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute
după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente,
se recomandă ca medicamentul capecitabină să se administreze împreună cu alimente. Administrarea
împreună cu alimente reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu
capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie
să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie folosită o metodă contraceptivă eficientă pe toată
durata tratamentului.
Sarcina
Nu există studii privind administrarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre
capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În
studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat
moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele anticipate pentru derivaţii de
fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit
cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia în lapte. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu capecitabină.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date despre impactul capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile pivot ale
capecitabinei au inclus doar femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii care şi-au exprimat acordul de a
folosi o metodă contraceptivă acceptabilă pentru evitarea unei sarcini pe durata studiului şi o perioadă
rezonabilă de timp după incheierea acestuia.
În studiile la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele provenite de la peste 3000
pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite
scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în
monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal
metastatic şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile
majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.
Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante, din punct de vedere clinic, reacţii adverse la medicament
(RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături,
durere abdominală, stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate,
astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală
compromisă preexistentă şi tromboză/embolie.
Tabelul rezumatului reacţiilor adverse
RAM considerate de către investigator a fi posibil, probabil, sau în mică măsură legate de
administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4 pentru administrarea capecitabinei în
11
monoterapie şi în Tabelul 5 pentru administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple. Pentru a clasifica RAM în funcţie de frecvenţă, se foloseşte
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Capecitabina administrată în monoterapie:
Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei
globale a datelor de siguranţă provenite din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi
(studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă
corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală
Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune
viaţa în pericol (grad 3-4) sau
care sunt considerate
relevante clinic Rare/Foarte
rare
(experienţa
după punerea
pe piaţă)
Infecţii şi infestări - Infecţii cu
virusul
herpetic,
Rinofaringită,
Infecţii ale
tractului
respirator
inferior Sepsis,
Infecţii ale tractului urinar,
Celulită,
Amigdalită,Faringită,
Candidoză orală,
Gripă,
Gastroenterită,
Infecţii fungice,
Infecţii,
Abces dentar
Tumori benigne,
maligne şi
nespecificate - - Lipom
Tulburări
hematologice şi
limfatice
- Neutropenie,
Anemie Neutropenie febrilă,
Pancitopenie,
Granulocitopenie,
Trombocitopenie,
Leucopenie,
Anemie hemolitică,
Creştere a valorii INR
(International normalised
Ratio)/timp de protrombină
prelungit
Tulburări ale
sistemului
imunitar - - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie Deshidratare,
Scădere în
greutate Diabet zaharat,
Hipokalemie,
Tulburări ale apetitului
alimentar,
malnutriţie,
Hipertrigliceridemie
Tulburări psihice - Insomnie,
Depresie Confuzie,
Atac de panică,
Dispoziţie depresivă,
Scădere a libido-ului
12
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune
viaţa în pericol (grad 3-4) sau
care sunt considerate
relevante clinic Rare/Foarte
rare
(experienţa
după punerea
pe piaţă)
Tulburări ale
sistemului nervos - Cefalee,
Letargie,
Ameţeli,
Parestezie,
Disgeuzie Afazie,
Tulburări de memorie,
Ataxie,
Sincopă,
Tulburări de echilibru,
Tulburări senzoriale,
Neuropatie periferică Leucoencefalo
patie toxică
(foarte rar)
Tulburări oculare - Creştere a
secreţiei
lacrimale,
Conjunctivită,
Iritaţie la
nivelul ochilor Reducere a acuităţii vizuale,
Diplopie Stenoză a
ductului
lacrimal (rar),
Tulburări
corneene (rare),
keratită (rar),
keratită
punctată (rar)
Tulburări
acustice şi
vestibulare - - Vertij,
Durere la nivelul urechilor
Tulburări
cardiace - - Angină pectorală instabilă,
Angină pectorală,
Ischemie miocardică,
Fibrilaţie atrială,
Aritmie,
Tahicardie,
Tahicardie sinusală,
Palpitaţii Fibrilaţie
ventriculară
(rar),
Prelungirea
intervalului QT
(rar), Torsada
vârfurilor (rar),
Bradicardie
(rar),
Vasospasm
(rar)
Tulburări
vasculare - Tromboflebită Tromboză venoasă profundă,
Hipertensiune arterială,
Peteşii,
Hipotensiune arterială,
Bufeuri,
Răcire a extremităţilor
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
- Dispnee,
Epistaxis,
Tuse,
Rinoree Embolism pulmonar,
Pneumotorax,
Hemoptizie,
Astm bronşic,
Dispnee de efort
Tulburări gastro-
intestinale Diaree,
Vărsături,
Greaţă,
Stomatită,
Durere
abdominal
ă Hemoragie
gastro-
intestinală,
Constipaţie,
Durere la
nivelul
abdomenului
superior,
Dispepsie,
Flatulenţă, Obstrucţie intestinală,
Ascită,
Enterită,
Gastrită,
Disfagie,
Durere la nivelul abdomenului
inferior,
Esofagită,
Disconfort abdominal,
Tulburare de reflux gastro-
13
Aparate şi
sisteme Foarte
frecvente
Toate
gradele Frecvente
Toate gradele Mai puţin frecvente
Severe şi/sau care pot pune
viaţa în pericol (grad 3-4) sau
care sunt considerate
relevante clinic Rare/Foarte
rare
(experienţa
după punerea
pe piaţă)
Xerostomie esofagian,
Colită,
Scaune hemoragice
Tulburări
hepatobiliare
- Hiperbilirubine
mie,
Valori
anormale ale
testelor funcţiei
hepatice
Icter Insuficienţă
hepatică (rar),
Hepatită
colestatică (rar)
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Sindrom
de
eritrodisest
ezie
palmo-
plantară Erupţie
cutanată
tranzitorie,
Alopecie,
Eritem,
Xerodermie,
Prurit,
Hiperpigmentar
e cutanată,
Erupţie
cutanată
maculară,
Descuamare a
pielii,
Dermatită,
Tulburări de
pigmentare,
Afecţiuni ale
unghiilor Vezicule,
Ulcer cutanat,
Erupţie cutanată
tranzitorie,Urticarie,
Reacţii de fotosensibilitate,
Eritem palmar,
Inflamaţie la nivelul feţei,
Purpură Reactivarea
sindromului post-iradiere Lupus
eritematos
cutanat (rar),
Reacţii severe
pe piele cum
sunt Sindromul
Stevens
Johnson şi
Necroliza
Epidermică
Toxică (foarte
rare) (vezi pct
4.4)
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv
- Durere la
nivelul
extremităţilor,
Dureri de spate,
Artralgii Inflamaţie la nivelul
articulaţiilor,
Durere osoasă,
Durere facială,
Rigiditate musculo-scheletică,
Slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
- - Hidronefroză,
Incontinenţă urinară,
Hematurie,
Nicturie,
Creştere a creatininemiei
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului - - Hemoragie vaginală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Fatigabilita
te,
Astenie Febră,
Letargie,
Edem periferic,
Stare generală
de rău,
Durere toracică Edem,
Frisoane,
Sindrom pseudo-gripal,
Rigiditate,
Creştere a temperaturii
corpului
14
Capecitabina în terapie asociată:
Tabelul 5 prezintă RAM asociate cu administrarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de
chimioterapie pentru indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă provenite de la peste 3000 de
pacienţi. RAM au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente),
în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore şi au fost
adăugate numai când s-au observat reacţii adverse în plus faţă de cele raportate pentru capecitabina
administrată în monoterapie sau cu o incidenţă mai mare comparativ cu capecitabina administrată în
monoterapie (vezi tabel 4). RAM mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină
sunt similare cu RAM raportate pentru capecitabina administrată în monoterapie sau cu cele raportate
pentru medicamentul asociat în cazul utilizării acestuia în monoterapie (în literatură şi/sau în
Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).
Unele dintre RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu
neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la
bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.
Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de
cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate cu o incidenţă
mai mare comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(experienţa după punerea
pe piaţă)
Infecţii şi
infestări - Herpes zoster,
Infecţii ale tractului
urinar,
Candidoză orală
Infecţii ale tractului
respirator superior,
Rinite,
Gripă,
+
Infecţii, +
Herpes oral
Tulburări
hematologice şi
limfatice Neutropenie, +
Leucopenie, +
Anemie,+
Febră neutropenică,
Trombocitopenie Supresie medulară,
Neutropenie febrilă
+
Tulburări ale
sistemului
imunitar - Hipersensibilitate
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Scădere a apetitului
alimentar Hipokalemie,
Hiponatremie,
Hipomagnezemie,
Hipocalcemie,
Hiperglicemie
Tulburări psihice - Tulburări de somn,
anxietate
Tulburări ale
sistemului nervos
Parestezie
Disestezie,
Neuropatie periferică,
Neuropatie periferică
senzorială,
Disgeuzie,
Cefalee Neurotoxicitate,
Tremor,
Nevralgie,
Reacţie de
hipersensibilitate,
Hipoestezie
15
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(experienţa după punerea
pe piaţă)
Tulburări oculare Creştere a secreţiei
lacrimale Tulburări de vedere,
Xeroftalmie,
Durere la nivelul
ochilor,
Scădere a acuităţii
vizuale,
Vedere înceţoşată
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Tinitus,
Hipoacuzie
Tulburări
cardiace - Fibrilaţie atrială,
Ischemie
miocardică/infarct
miocardic
Tulburări
vasculare Edem la nivelul
membrelor inferioare,
Hipertensiune arterială,
Embolism şi tromboze
+ Eritem facial,
Hipotensiune arterială,
Crize hipertensive,
Bufeuri,
Flebită
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Durere în gât,
Disestezie faringiană Sughiţ,
Durere faringo-
laringiană,
Disfonie
Tulburări gastro-
intestinale Constipaţie,
Dispepsie Hemoragie gastro-
intestinală superioară,
Ulceraţie la nivelul
cavităţii bucale,
Gastrită,
Meteorism abdominal,
Boală de reflux gastro-
esofagian,
Durere la nivelul
cavităţii bucale,
Disfagie,
Hemoragie rectală,
Durere la nivelul
abdomenului inferior,
Disestezie orală,
Parestezie orală,
Hipoestezie orală,
Disconfort abdominal
Tulburări
hepatobiliare - Funcţie hepatică
anormală
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Alopecie,
Afecţiuni ale unghiilor Hiperhidroză,
Erupţie cutanată
eritematoasă,
Urticarie,
Transpiraţii nocturne
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului Mialgie,
Artralgie,
Durere la nivelul
extremităţilor Durere la nivelul
maxilarului inferior şi
maxilarului superior,
Spasme musculare,
16
Aparate şi
sisteme Foarte frecvente
Toate gradele Frecvente
Toate gradele Rare/Foarte rare
(experienţa după punerea
pe piaţă)
conjunctiv Trismus,
Slăbiciune musculară
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare - Hematurie,
Proteinurie,
Scădere a clearance-
ului renal al
creatininei,
Disurie Insuficienţă renală acută
consecutivă deshidratării
(rar)
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare Febră,
Slăbiciune,
Letargie,
+
Intoleranţă la căldură Inflamaţie a
mucoaselor,
Durere la nivelul
membrelor,
Durere,
Frisoane,
Durere toracică,
Sindrom pseudo-
gripal,
Febră,
+
Reacţie asociată
perfuziei,
Reacţie la locul de
injectare,
Durere la locul
perfuziei,
Durere la locul de
injectare
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii legate
de procedurile
utilizate - Contuzii
+ Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii
marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în
funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea
terapeutică.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4)
Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m
2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la
intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în
studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire
la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului
colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea
capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă
de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m
2 administrată
de două ori pe zi în zilele 1 până la
14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în
cazul terapiei asociate cu capecitabină.
O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate
pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm
17
mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după o valoare mediană a
timpului de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile
în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic
asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză
cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase
săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la fiecare
10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).
Diaree (vezi pct. 4.4)
Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică,
următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei:
doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni),
vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost
semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de apariţie a diareei: doză cumulativă scăzută de
capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.
Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%,
au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de
siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 studii
clinice de fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar
metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.
Encefalopatie
În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de
siguranţă clinică provenite din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea
monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4. 2)
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani cărora li s-a administrat capecitabină în
monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o
creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la
tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani
trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza
reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc
crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.
Sex
Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi
cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea
terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de apariţie a SMP şi
diaree şi cu un risc scăzut de apariţie a neutropeniei.
Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)
O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm
colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei
reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36%
18
la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2).
Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%),
comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor
două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro..
4.9 Supradozaj
Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi hemoragii la
nivelul tractului gastro-intestinal, deprimare a măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include
intervenţiile terapeutice şi măsuri uzuale de susţinere a funcţiilor vitale, având scopul de a corecta
manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatice (antimetaboliţi),
Codul ATC: L01BC06
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un
precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul
câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,
timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, de obicei
într-o concentraţie mică. În cazul modelelor de neoplasm prin xenogrefă umană, capecitabina a
demonstrat un efect sinergic cu cel al docetaxelului, care poate fi în legătură cu creşterea concentraţiei
timidin-fosforilazei determinată de docetaxel.
Există dovezi că metabolizarea 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului
dezoxiuridilic în acid timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).
Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi
ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de
timidină, care provoacă creşterea dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN
sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu
viteză mai mare.
Neoplasm colorectal şi neoplasm de colon:
Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al neoplasmului de colon
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant la
pacienţii cu neoplasm de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi administrare în cicluri de 3 săptămâni, timp
de 24 săptămâni) sau în grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin
20 mg/m
2 intravenos, urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale
19
de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Eficacitatea capecitabinei a fost cel puţin echivalentă cu cea a
asocierii 5FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia
din protocol (risc relativ 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele efectuate
pentru evaluarea diferenţelor dintre capecitabină şi asocierea 5FU/LV au arătat un risc relativ de 0,88
(IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068) pentru supravieţuirea fără semne de boală şi un risc relativ de 0,86 (IÎ
95% 0,74-1,01, p=0,060) pentru supravieţuirea generală. Valoarea mediană a perioadei de urmărire la
momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost
demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii
factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada
de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale CEA (antigenul
carcinoembrionar), stadializarea inițială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea
capecitabinei comparativ cu asocierea 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de
boală, în toată populaţia randomizată (risc relativ 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi
pentru supravieţuirea generală (risc relativ 0,828; IÎ 95% 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Terapia adjuvantă asociată în neoplasmul de colon
Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la
pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu
oxaliplatină (XELOX) ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În
acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină, administrată în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni
(1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu
oxaliplatină (130 mg/m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3
săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi
5-FU în bolus. În urma analizei primare a SFB (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip
IdT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior asocierii 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% =
[0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata SFB la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX, comparativ cu 67% pentru
5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al SFR (supravieţuirea fără recidiva bolii)
susţine aceste rezultate prin o valoare a RR de 0,78 (IÎ 95% =[0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX,
comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG, cu un RR de 0,87 (IÎ 95%
=[0,72; 1,05]; p=0,1486), care echivalează cu scăderea cu 13% a riscului de deces.
Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX, comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind
eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentru un timp mediu de observaţie de 59 de luni
pentru SG şi de 57 de luni pentru SFB. Procentul pacienţilor care s-au retras din studiu din cauza
evenimentelor adverse a fost mai mare în braţul de tratament cu XELOX utilizat în asociere (21%),
comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) administrat în monoterapie la populaţia tip IdT.
Monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal metastatic
Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic
(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al neoplasmului
colorectal metastatic. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de
tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de doua ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o
săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în
grupul de tratament cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m
2 leucovorin intravenos, urmate de
425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Incidenţa totală a
răspunsurilor obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%
(capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p0,0002. Valoarea mediană a timpului până la
progresie a fost de 140 zile (capecitabină), comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană
a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În
prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în neoplasmul colorectal faţă
de asocierile terapeutice de primă linie.
Terapie asociată de primă linie în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru
tratamentul de primă linie în neoplasmul colorectal metastatic. Studiul a avut două părţi: o parte
20
iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de
tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2 × 2 în care 1401
pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX
plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Vezi Tabelul 6 pentru schemele terapeutice.
Tabelul 6. Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (CCRm)
Tratament Doza iniţială Mod de administrare
FOLFOX-4
sau
FOLFOX-4 +
Bevacizumab Oxaliplatină
Leucovorin
5-Fluorouracil 85 mg/m2i.v. 2 ore
200 mg/m
2 i.v. 2 ore
400 mg/m
2 bolus i.v.,
urmate de 600 mg/m2
i.v. 22 ore Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 2 săptămâni
Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
5-Fluorouracil bolus/perfuzie
i.v., fiecare în Ziua 1 şi 2, la
interval de 2 săptămâni
Placebo sau
Bevacizumab 5 mg/kg i.v. 30-
90 minute Ziua 1, înainte de FOLFOX-4,
la intervale de 2 săptămâni
XELOX
sau
XELOX+
Bevacizumab Oxaliplatină
Capecitabină 130 mg/m2 i.v. 2 ore
1000 mg/m
2
administrare orală de
două ori pe zi Oxaliplatină în Ziua 1, la
interval de 3 săptămâni
Capecitabină administrată oral
de două ori pe zi timp de 2
săptămâni (urmată de 1
săptămână pauză de tratament)
Placebo sau
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. 30-90
minute Ziua 1, înainte de XELOX, la
interval de 3 săptămâni
5-Fluorouracil: injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
În analiza comparativă generală a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,
comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie, la
populaţia de pacienţi eligibili şi populaţia în intenţie de tratament (vezi Tabelul 7). Rezultatele arată că
asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală (vezi Tabelul 7). O comparare a asocierii XELOX plus bevacizumab cu asocierea FOLFOX-
4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. În acest subgrup de tratament pentru
analiza comparativă, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4
plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (risc relativ 1,01; IÎ 97,5% 0,84 -
1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie
de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de
asemenea, incluse în Tabelul 7. Totuşi, analiza SFP (supravieţuirea fără progresie) în timpul
tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: riscul relativ pentru
XELOX ,comparativ cu FOLFOX-4, a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de
sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii
influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost
găsită.
Tabel 7 Rezultatele principale privind eficacitatea pentru analiza non-inferiorităţii în cadrul
studiului NO16966
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX/XELOX+P/ FOLFOX-4/FOLFOX-
21
XELOX+BV
(PPE*: N=967;
IdT**: N=1017)4+P/FOLFOX-4+BV
(PPE*: N = 937; IdT**: N =
1017)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 241
244 259
259 1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 577
581 549
553 0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea
evenimentului (zile) RR
(IÎ97,5%)
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PPE
IdT 242
244 259
259 1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametru: Supravieţuire generală
PPE
IdT 600
602 594
596 1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*PPE=populaţia de pacienţi eligibili; **IdT=populaţia în intenţie de tratament
Într-un studiu de fază III, controlat, randomizat (CAIRO) s-a studiat efectul administrarii capecitabinei
în doză iniţială de 1000 mg/m
2 timp de 2 săptămâni, la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu
irinotecan pentru tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. Au fost
randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament
asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină
(1250 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în
ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14
zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în primă linie cu capecitabină
(1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) şi irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi
tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus
oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3
săptămâni. În cazul tratamentului de primă linie cu capecitabină utilizată în monoterapie, valoarea
mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia în intenţie de tratament a fost de 5,8 luni (IÎ
95% 5,1 - 6,2 luni) iar pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi
aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul
tratamentului de prim cu XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI respectiv capecitabina de primă linie).
XELIRI a fost comparată cu combinaţia 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii randomizate la
pacienţi cu cancer colorectal metastatic. Regimurile XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m
2 de
două ori pe zi în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de trei săptămani combinată cu irinotecan 250
mg/m
2 în ziua 1. În cel mai mare studiu (BICC-C), pacienţii au fost distribuiţi prin randomizare pentru
a li se administra tratament în studiu deschis FOLFIRI (n=144), bolus 5FU (mIFL) (n=145) sau
XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament în studiu dublu
22
orb tratament cu celecoxib sau placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, de
5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI
(p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL
(p=0,09), şi 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate
excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% pentru XELIRI, respectiv 14%
pentru FOLFIRI).
În studiul EORTC pacienţii au fost randomizaţi spre a primi în studiu deschis FOLFIRI (n=41) sau
XELIRI (n=44) cu randomizare adiţională pentru tratament dublu orb cu celecoxib sau placebo.
Valorile mediane ale timpului de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai scurte pentru
XELIRI decât pentru FOLFIRI (SFP 5,9 faţă de 9,6 luni şi SG 14,8 faţă de 19,9 luni), la care s-au
adăugat raportări de rate excesive de apariţie ale diareei la pacienţii trataţi cu regimul XELIRI (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi FOLFIRI SAU XELIRI.
Rata de răspuns global a fost de 49% la grupul care a primit XELIRI şi 48% la grupul care a primit
FOLFIRI. La sfârşitul tratamentului, 37% dintre pacienţii care au primit XELIRI şi 26% dintre
pacienţii care au primit FOLFIRI nu mai prezentau semne de boală (p=0,056). Toxicitatea a fost
similară între cele două tratamente cu excepţia neutropeniei care a fost raportată mai frecvent la
pacienţii trataţi cu FOLFIRI.
Montagani et al. au folosit rezultatele din cele trei studii menţionate mai sus pentru a oferi o analiză
generală a studiilor randomizate care compară regimurile terapeutice FOLFIRI şi XELIRI în
tratamentul CCRm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociat cu FOLFIRI
(HR, 0.76; 95%CI, 0.62-0.95; P <0.01), rezultat parţial datorat unei toleranţe slabe la regimurile
XELIRI folosite.
Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a comparat FOLFIRI +
bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab a arătat ca nu există diferenţe semnificative între SFP şi SG
între tratamente. Pacienţii au fost randomizaţi spre a primi fie FOLFIRI+ bevacizumab (Braţul A,
n=167) sau XELIRI (Braţul B, n=166). Pentru Bratul B , regimul XELIRI a folosit capecitabină 1000
mg/m
2 de două ori pe zi pentru 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 in ziua 1. Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie (SFP) a fost 10,0 si 8,9 luni; p=0,64, supravietuirea generală 25,7 si 27,5
luni; p=0,55 şi ratele de răspuns 45,5 si 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev şi respectiv XELIRI-Bev.
La pacienţii trataţi cu XELIRI-Bev s-a raportat o incidenţă mai mare a diareei, neutropeniei febrile şi
reacţiilor cutanate mână-picior decât la pacienţii trataţi cu FOLFIRI-bevacizumab, cu o creştere
semnificativă a întârzierilor tratamentului, reducerii dozelor şi a întreruperilor tratamentului.
Datele provenite dintr-o analiză provizorie a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric
(AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei în doză iniţială de 800 mg/m
2 timp de 2 săptămâni,
administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul
de primă linie la pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic. 120 pacienţi au fost repartizaţi prin
randomizare pentru a li se administra tratament după o schemă XELIRI modificată cu capecitabină
(800 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză),
irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3
săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în
ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); un număr total de 127 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare
pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi, timp de două
săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu
durata de 2 ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de
perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). După o durată
medie de urmărire a pacienţilor din studiu de 26,2 luni, raspunsurile la tratament au fost asa cum sunt
prezentate mai jos:
23
Tabelul 8 Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiul AIO KRK
XELOX +
bevacizumab
(IdT: N=127) XELIRI
modificat+bevacizumab
(IdT: N=120) Riscul Relativ
95% IÎ
P value
Supravieţuirea fără progresie după 6 luni
IdT
95% IÎ 76%
69-84% 84%
77 – 90% -
Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie
IdT
95% IÎ 10.4 luni
9.0 – 12.0 12.1 luni
10.8 – 13.2 0.93
0.82 – 1.07
P=0.30
Valoarea mediană a supravieţuirii generale
IdT
95% IÎ 24.4 luni
19.3 – 30.7 25.5 luni
21.0 – 31.0 0.90
0.68 – 1.19
P=0.45
Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal metastatic
Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în neoplasmul colorectal
metastatic. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastatic, cărora li s-a administrat
anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidină ca terapie de
primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru
schema de administrare a XELOX sau FOLFOX-4 (fără asociere cu placebo sau bevacizumab), vezi
Tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia în intenţie de tratament (vezi
Tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu
asocierea FOLFOX-4 (vezi Tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul
analizei principale în populaţia în intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a
6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în Tabelul 9.
Tabelul 9 Rezultatele principale pentru evaluarea non-inferiorităţii - studiul NO16967
ANALIZA PRIMARĂ
XELOX
(PdP*: N=251; IdT**: N=313) FOLFOX-4
(PdP*: N = 252; IdT**: N =
314)
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
IÎ95%
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
144 168
146 1,03 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
PdP
IdT 388
363 401
382 1,07 (0,88;
1,31)
1,03 (0,87;
1,23)
6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE
Populaţie Valoarea mediană a timpului până la producerea evenimentului
(zile) RR
IÎ95%
24
Parametru: Supravieţuirea fără progresia bolii
PdP
IdT 154
143 166
146 1,04 (0,87;
1,24)
0,97 (0,83;
1,14)
Parametru: Supravieţuire generală
PdP
IdT 393
363 402
382 1,05 (0,88;
1,27)
1,02 (0,86;
1,21)
*PdP=populaţia din protocol; **IdT=populaţie în intenţie de tratament
Neoplasm gastric în stadiu avansat:
Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu
neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie la
pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost
repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m
2 de două ori pe zi timp de
2 săptămâni urmate de 7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3
săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU
(800 mg/m
2 pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină
(80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în
asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea
fără progresie a bolii în analiza per protocol (risc relativ 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a
supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 5,0 luni
(5-FU+cisplatină). Riscul relativ pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu
riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie (risc relativ 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană
a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină +cisplatină) comparativ cu 9,3 luni (5-FU+cisplatină).
Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, ce compară capecitabina
cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat susţin utilizarea
capecitabinei în tratamentul de primă linie la pacienţii cu neoplasm gastric în stadiu avansat (REAL-
2).
În acest studiu, 1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2 × 2,
într-unul din următoarele 4 braţe:
- ECF: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- ECX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină
(60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
- EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o
linie centrală).
- EOX: epirubicină (50 mg/m
2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină
(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3
săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).
În populaţia per protocol, analizele primare privind eficacitatea au demonstrat o non-inferioritate a
supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină comparativ cu schemele
terapeutice cu 5-FU (RR 0,86; IÎ 95% 0,75 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină
comparativ cu schemele terapeutice cu cisplatină (RR 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,05). Valoarea mediană a
25
supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi de 9,6 luni
pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni
pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.
De asemenea, capecitabina a fost administrată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul
pacienţilor cu neoplasm gastric în stadiu avansat. Studiile efectuate cu capecitabină administrată în
monoterapie au arătat că capecitabina are eficacitate în neoplasmul gastric în stadiu avansat.
Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric în stadiu avansat: meta-analiză
O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) susţine înlocuirea 5-FU cu capecitabina, administrată în monoterapie şi în terapie
asociată în neoplasmul gastro-intestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au
administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat
scheme terapeutice care conţin 5-FU.
Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la
pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi de 683 zile (IÎ 95%:
646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Riscul relativ
pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele
terapeutice care conţin capecitabină sunt superioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.
Neoplasm mamar:
Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastatic
Datele provenite dintr-un studiu controlat, de fază III, multicentric, randomizat susţin utilizarea
capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar localizat
avansat sau metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu,
255 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi,
timp de 2 săptămâni, urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie
intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de
tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m
2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la
intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul cu terapie asociată capecitabină +
docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Incidenţa totală a răspunsurilor
obiective în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină +
docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii
a fost mai mare în braţul cu terapie asociată capecitabină +docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a
timpului până la progresia bolii a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile
(docetaxel în monoterapie).
Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi la
pacienţii la care nu este indicată terapia cu antracicline
Datele provenite din două studii clinice multicentrice, de fază II, susţin utilizarea monoterapiei cu
capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul chimioterapiei cu taxani şi antracicline sau la
pacienţii la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu
capecitabină (1250 mg/m
2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză).
Incidenţa totală a răspunsurilor obiective (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu)
şi de 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93,
respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.
Toate indicaţiile terapeutice:
O meta-analiză a 14 studii clinice, care a cuprins date provenind de la peste 4700 pacienţi trataţi cu
capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în
multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a
arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o
perioadă de supravieţuire generală mai lungă, comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP;
perioadă mediană de supravieţuire generală a fost de 1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu
691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu un RR de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).
26
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu capecitabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de
colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind
utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m
2 şi zi.
Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5'-DFCR) şi ai 5'-dezoxi-5-fluorouridinei (5'-
DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în
ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult
decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.
Absorbţie
După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează
transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Administrarea cu alimente scade
viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5'-DFUR şi a metabolitului
următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m
2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente,
concentraţiile plasmatice maxime (C
max exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime (T
max exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.
Valorile ASC
0- exprimate în g·oră/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.
Distribuţie
Studii in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru
capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare
Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este apoi
transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale.
În continuare, se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).
Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile
normale, de obicei în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU
realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturile tumorale. În cazul tumorilor colorectale,
formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea
orală de capecitabină la pacienţii cu neoplasm colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile
colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (valori cuprinse într-un interval de la 0,9 la 8,0).
Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (valori cuprinse într-un interval de
la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9
(valori cuprinse într-un interval de la 3,0 – 25,8; n=8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a
fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studiile
imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale
tumorii.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea
unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H
2FU). Dihidropirimidinaza scindează
inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează
FUPA la α-fluoro--alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin
dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la
creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'-
DFUR, 5-FU şi FBAL a fost de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţii săi sunt
eliminaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină.
27
Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul principal excretat în urină este
FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în
urină sub formă nemodificată.
Terapia asociată
Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului sau
paclitaxelului şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului
sau paclitaxelului (C
max
şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului sau paclitaxelului asupra
farmacocineticii 5’- DFUR.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată la 505 pacienţi cu neoplasm colorectal trataţi
cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că farmacocinetica 5'-DFUR, 5-
FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de sex, prezenţa sau absenţa metastazelor
hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina
serică, ASAT şi ALAT.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică indusă de metastazele hepatice
Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţi cu neoplasm care prezintă insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată indusă de metastazele hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi
expunerea la 5-FU pot creşte, comparativ cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de
farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu neoplasm care prezintă insuficienţă renală uşoară
până la severă a arătat că farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul
creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35%
la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a
clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice efectuate la o populaţie care a inclus pacienţi cu vârste variind
într-un interval larg (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau peste, vârsta nu
influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei
cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Acest lucru este determinat, probabil, de
modificarea funcţiei renale.
Factori dependenţi de rasă
După administrarea orală a 825 mg/m
2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii
japonezi (n=18) au prezentat C
max
cu aproximativ 36% mai mică şi ASC cu aproximativ 24% mai mică
decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat C
max
cu aproximativ
25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a
acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi
metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţe
cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastro-
intestinal, ţesutului limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La
administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin
modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. Ca urmare a
administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţele cynomolgus, s-a constatat o
toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungire a intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la
administrarea orală repetată (1379 mg/m
2 şi zi).
28
Un studiu de carcinogenitate efectuat la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial
cancerigen pentru capecitabină.
În studiile standard privind fertilitatea, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a
observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus,
în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor
de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără
tratament. (vezi pct 4.6)
În studiile de embriotoxicitate şi teratogenitate efectuate la şoarece s-au observat resorbţie fetală
crescută şi teratogenitate, dependente de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte a
embrionului la doze mari, dar nu s-a produs teratogenitate.
Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de
mamifere (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Totuşi, ca şi alţi analogi
nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in
vitro) şi o tendinţă de pozitivare a testelor micronucleilor la nivelul măduvei osoase la şoarece (in
vivo).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Croscarmeloză sodică
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Talc
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC-PVdC/Al şi PVC-PE-PVdC/Al
Capecitabina Zentiva 150 mg: 60 comprimate filmate
Capecitabina Zentiva 500 mg: 120 comprimate filmate
29
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5219/2012/01-02
5220/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Decembrie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
