IMAKREBIN 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imakrebin 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de imatinib mesilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu lungimea de 21,6 mm şi
lăţimea de 10,6 mm (±5%), cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „400” pe cealaltă faţă. Comprimatul
poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imakrebin este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie;
pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon
sau în faza accelerată sau criză blastică;
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică;
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie;
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie;
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R);
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1-PDGF-Rα.
Nu a fost determinat efectul Imakrebin asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
2
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor
GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se
administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcomul protuberans (DFSP) inoperabil şi pacienţilor
adulţi cu DFSP recidivant şi/sau metastatic, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de răspunsuri hematologice şi
citogenetice şi pe supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice
în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale
pacienţilor adulţi cu DFSP şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă
în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu
MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R,
experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC, în fază cronică recent
diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei
de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice.
Pentru obţinerea de doze de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt
disponibile comprimate filmate de 100 mg divizabil.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza
zilnică de 800 mg trebuie administrate divizată, adică400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă
plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse într-un volum adecvat de lichid
(aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu
o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dispersia comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imakrebin este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta
decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a
fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat adică
400 mg de două ori pe zi) la pacienţii in criză blastică în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi
a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: lipsă a
unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut
anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2
la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ,
doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind
doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2
pe zi la 570 mg/m2
pe zi (a
nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imakrebin este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de
îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Imakrebin s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie,
în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata
tratamentului cu Imakrebin poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general,
expuneri prelungite la Imakrebin au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imakrebin în doza de 600 mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi ladolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imakrebin este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imakrebin este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de Imakrebin este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile
şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care
există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1)
Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile
la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma
rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului
clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
4
Doza în DFSP
La pacienţii adulţi cu DFSP, doza recomandată de Imakrebin este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării Imakrebin apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
Imakrebin trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN
şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imakrebin poate fi
continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 la
600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imakrebin se întrerupe până
când NAN ≥ 1,5 x 109/l şi
numărul plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imakrebin se
reia la doza anterioară (adică
dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi GIST (doza iniţială
400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imakrebin se întrerupe până
când NAN ≥1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imakrebin se
reia la doza anterioară (adică
dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul plachetelor <
50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi
se reia administrarea Imakrebin la
doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi
(la doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
plachete < numărul plachetelor
< 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu Imakrebin se
întrerupe până când NAN
≥1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor
≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imakrebin se
reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea
Imakrebin la doza redusă de
260 mg/m
2.
Criza blastică a LGC şi LLA Ph+
(doza iniţială 600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
5
leucemiei, se reduce doza de
Imakrebin la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă
2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă
4 săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea Imakrebin până
când NAN ≥1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor ≥20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de
300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescen
ț L
G R ] D L Q L L D O P J P
D 1 $ 1 [ O
L V D X
Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O 6 H F R Q W U R O H D ] G D F F L W R S H Q L D
H V W H D V R F L D W O H X F H P L H L D V S L U D W
P H G X O D U V D X E L R S V L H
' D F F L W R S H Q L D Q X H V W H D V R F L D W
O H X F H P L H L V H U H G X F H G R ] D G H
, P D N U H E L Q O D P J P
' D F F L W R S H Q L D S H U V L V W
V S W P k Q L V H U H G X F H G R ] D O D
P J P
' D F F L W R S H Q L D S H U V L V W
V S W P k Q L L W R W Q X H V W H D V R F L D W
O H X F H P L H L V H v Q W U H U X S H
D G P L Q L V W U D U H D , P D N U H E L Q S k Q
F k Q G 1 $ 1 [
O L Q X P U X O
S O D F K H W H O R U [ O D S R L
W U D W D P H Q W X O V H U H L D F X G R ] D G H
P J P
' ) 6 3
O D G R ] D G H P J 1 $ 1 [ O
L V D X
Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O
, P D N U H E L Q V H v Q W U H U X S H S k Q
F k Q G 1 $ 1 [ O L Q X P U X O
S O D F K H W H O R U [ O
7 U D W D P H Q W X O F X , P D N U H E L Q V H
U H L D O D G R ] D G H P J
' D F 1 $ 1 U H Y L Q H O D [
O L V D X Q X P U X O S O D F K H W H O R U
[ O V H U H S H W S X Q F W X O L V H
U H L D D G P L Q L V W U D U H D , P D N U H E L Q O D
G R ] D U H G X V G H P J
1 $ 1 Q X P U D E V R O X W H G H Q H X W U R I L O H D D S D U H G X S F H O S X L Q O X Q G H W U D W D P H Q W
* U X S H V S H F L D O H G H S D F L H Q L
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani
şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată
privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, DFSP, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, DFSP, GIST and SHE/LEC cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele
.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică
uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza
poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
6
Disfuncţie hepatica Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
dacă bilirubina totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită
în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu
au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au
inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la
doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de
protează, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice therapeutic
îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct.
4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi
trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice
ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu
GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze
mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că
sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
7
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De
aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie
investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În
studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu antecedente de
boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor HES la nivelul miocardului
,cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor HES
la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii
temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse
cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor
tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGF-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere
urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică
(1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea
vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii
trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8).
Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării imatinib.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic
semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu
imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib
al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor
citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza
accelerată a LGC sau criză blastică comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib
poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
8
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic
al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib
şi monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru
disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu
recomandările terapeutice standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice
azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele macrolide cum sunt
eritromicina, claritromicina şi telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea
concentraţiilor plasmaticeale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii
sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când
acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este
necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşecal tratamentului.
Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmat de administrarea unei doze unice de
imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile
corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la
pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice
inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru
imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea
concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori C
max şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea
ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează
imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină,
pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib,
docetaxel, chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin
intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul
dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu
greutate moleculară mică sau standard în loc de derivaţi cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul, administrat în doză de 400 mg de două ori
9
pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci
când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară
prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii
trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg
şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitant doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinib este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă
prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum
sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza
poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu
chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este
cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă
se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om. Raportul
concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib
şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere
concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului sau şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor,
este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea,
deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează
imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu
au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului
cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări confundabile din punct
de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor
corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după
eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu
interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice
efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse
determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat
un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat probabil de boala de bază.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4
după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3
pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza
sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori
letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături,
diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele
superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare
sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-
a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie.
Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse
raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii
adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost
identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt: pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice
şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi
grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic
complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice
efectuate la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele
mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
11
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a
tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la
nivelul tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a
măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scăderea apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie,
hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului,
hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie
periferică, afectarea memoriei, sciatică,
sindromul picioarelor neliniştite, tremor,
hemoragie cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii,
nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale,
hemoragie conjunctivală, conjunctivită,
xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital,
hemoragie sclerală, hemoragie retiniană,
blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie vitreeană*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă
congestivă3, edem pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop
cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
12
revărsat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom
subdural, extremităţi reci, hipotensiune
arterială, fenomen Ra
ynaud
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene,
faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară,
hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară
interstiţială*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri
abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux
gastroesofagian, constipaţie, xerostomie,
gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie
gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită,
ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită,
disfagie, pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvență necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie
gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie
cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem,
alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de
fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie,
hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă
crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă,
onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii
buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul
Sweet), modificări ale culorii unghiilor,
angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vascularită leucocitoclastică,
sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
13
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*,
keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză
epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii
cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie
şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-
scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri
osoase
9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită,
rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul
şoldului*, întârzierea creşterii la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală
acută, creşterea frecvenţei micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie,
dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie
sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian
hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate
musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea
concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-
dehidrogenazei, creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
* Aceste tipuri de reacţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinib.
Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare,
programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii
neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu
este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu
expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate
mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie)
au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST. 8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
14
9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC
decât la pacienţii cu GIST.
10 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli
grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza
blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu
pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza
cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr
de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a
episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi
4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea
tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii
copii ş iadolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4,
implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale
tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost
raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi
fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost
observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi.
La nici unul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi
neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior
rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creșterea marcată a bilirubinemiei (< 1%)
a fost observată la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost
întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1%
dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate
creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4
ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a
fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost
letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj
cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul
raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite
valori de dozaj sunt următoarele:
15
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem,
edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale,
cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentrației
plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă,
vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a
transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat
număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta
pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular
in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl
pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau
leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalelepurtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(PDGF), PDGF-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de
PDGF şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor
PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau
producerea constitutivă a PDGF au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi DFSP. Imatinib
inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a PDGF-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de
boalăi sau creşterea perioadei de supravieţuire.
16
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de
fază I şi un studiu de fază II.
În studiul clinic, 38 % dintre pacienţi au avut vârstă ≥60 ani şi 12% dintre pacienţi au avut vârsta ≥70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi
anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar
restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31%
dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre
pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de
600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studiu
Studiul 0102 date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2 - 36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat
3) [IÎ 95%]
Parţial 15% (11,2 - 20,4)
7%
(2%) [0,6 - 4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: [NAN ≥1,5 x 109/l, număr de plachete ≥100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli
extramedulare]
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1-35%)
3
Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu LGC
în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-
un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia
s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de
260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2
şi zi (n=9), 440 mg/m2
şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi
17
cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) s-a obţinut un răspuns citogenetic
complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost
înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de
imatinib 340 mg/m
2
şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8
săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC)
de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns
citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC
a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib
la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un
răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl
la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02).
Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi
valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe
baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii,
supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au
rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi
pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90%
(19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi
evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost
superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12
mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v.zilele 7, 14; IDA 8
mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-
Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de consolidare
I, III, V MTX 500 mg/m 2i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2
oral, zilele 1 –
20
Tratament de consolidare
II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1 – 5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele
1 – 5
Studiul AAU02
18
Tratament de inducţie
(de novo Ph+ ALL) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v.,
zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral,
zilele 1-7, 15-21; IDA mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele
1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40
mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (de novo
Ph+ ALL) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v.
zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal,
ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-
31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5
g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5; C-Ara
2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Study AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele
1-3; vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi
zi oral
Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3,
timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Study AUS01
Tratament de inducţie-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua
4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe
lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
merca
ptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib
(340 mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost
administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai
devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică
cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea
mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul
primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul
tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
19
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire
totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de
control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule
stem.
Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m
2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m
2 la ora 36, IV; 15 mg/m2
IV sau PO q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea
cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2
IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m
2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2
la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
20
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2
la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima
zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C
= citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN =
daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG
asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este
< 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus
128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă
rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA
Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o
rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De
remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele
iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+
recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi
evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include
numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de
supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru
a testa administrarea Imakrebin la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate
21
tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost
trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un
pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru
pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei PDGF-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP).
Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost
raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au
fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei PDGF-R, 9 din
aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie
recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în
remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de
la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei PDGF-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti
pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o
rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune
determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median
de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de
la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu
a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi
cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în
doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib
la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice
Abl, Kit sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg
imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi
cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din
populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-
PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-PDGF-Rα-pozitivi în alte 3
rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGF-Rα au obţinut un
RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După
cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune
moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul
aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei
(3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a
variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg/m
2 zilnic sau în doze variind
între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp de
până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST
maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de
obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA)
22
conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare
antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 5
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n(%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscu
t 2(1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte
procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul
analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni).
Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul
tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce
la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost
atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la
800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost
crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut
stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă
disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau
600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb,
pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat
de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu
expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii > 3 cm ca dimensiune maximă,
cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După
rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg
pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul
de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul
tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -neestimabil];
respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii.
23
Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în
intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United
States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed
Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 6.
Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind
supravieţuirea totală.
Tabelul 7 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criter
ii de
risc Nivel de
risc % din
pacien
ți Nr de
evenimente/
Nr de pacienti Rata globală a
riscului
(interval de
încredere
95%) Rate SFR (%)
Imatinib faț G H
S O D F H E R O X Q L O X Q L
, P D W L Q L E I Dț
G H S O D F H E R , P D W L Q L E I Dț G H
S O D F H E R
1 , + 0 L F
, Q W H U P H G L
D U
0 D U H
I Dță de
2/90
4/75 faţă de 6/78
21/140 faţă de
51/127 NE
0,59 (0,17;
2,10)
0,29 (0,18;
0,49) 100 faţă de
98,7
100 faţă de
94,8
94,8 faţă de
64,0 100 faţă de
95,5
97,8 faţă de
89,5
80,7 faţă de
46,6
AFIP Foarte
mic
Mic
Moderat
Mare 20,7
25,0
24,6
29,7 0/52 faţă de 2/63
2/70 faţă de 0/69
2/70 faţă de
11/67
16/84 faţă de
39/81 NE
NE
0,16 (0,03;
0,70)
0,27 (0,15;
0,48) 100 faţă de
98,1
100 faţă de
100
97,9 faţă de
90,8
98,7 faţă de
56,1 100 faţă de 93,0
97,8 faţă de 100
97,9 faţă de
73,3
79,9 faţă de
41,5
*Întreaga perioadă de urmărireș NE- nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib
400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a
GIST şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice
de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni
cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi
care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul
de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta
mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data
randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data
centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de
supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală
a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
24
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT,
adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de
mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de
0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii
pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu Imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
SRB Braț de tratament
cu durata 12 luni
%(IÎ) Braț de tratament cu
durata de 36 luni
%(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Su
pravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
25
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGF-R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii
şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau PDGF-R care ar
fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în DFSP
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
DFSP trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu DFSP a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; DFSP a
fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate
fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a
eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie
chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3
luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu Imakrebin în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor
fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400
mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Pacientului copil sau adolescent i s-au administrat 400
mg/m
2
şi zi, doza fiind crescută ulterior la 520 mg/m2şi zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial.
Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20
luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au
răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu DFSP. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu DFSP şi rearanjamente ale genei PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni
şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi
520 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
26
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul
se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă
(scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) comparativ cu
administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în
antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare
de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în
timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen,
aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină
V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării
imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6
şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 µmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 µmol/l, în consecinţă fiind posibilă
inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent.
Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca
rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât
concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune
în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină
(13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul
fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi
proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze 25 mg -1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
27
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu
GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu
farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar
creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a
justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina
insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare
nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este
următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce
pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt
considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica
imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260
mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a
unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2
şi zi a
evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări
hematologice (LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul
imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte
date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte
semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că
expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o
dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi
600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în
doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală
normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei
plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar probabil
la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar
o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la
28
ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă cu creşterea
valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva
dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a
fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor
plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei
infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei care
nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă
administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei
malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro
pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster
chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi
intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza
de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrate la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele
de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost
observat nici un efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg,
la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de
fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul cu doza de 45 mg/kg şi zi. La
aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai
mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până
la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi
scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect
toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F
1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza
maxima administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă
maxima administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea
oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ
0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată
de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a
mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii,
când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2.
29
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în
doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru
modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire,
glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza
de 340 mg/m
2
şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele ale intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloame/carcinoame gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică umană
(pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la
copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2
şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic
(NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate
efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Povidonă
Crospovidonă (Tip A)
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
30
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI (ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
5298/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Imakrebin 400 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine imatinib 400 mg (sub formă de imatinib mesilat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate ovale, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu lungimea de 21,6 mm şi
lăţimea de 10,6 mm (±5%), cu o linie mediană pe o faţă şi marcate cu „400” pe cealaltă faţă. Comprimatul
poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imakrebin este indicat pentru tratamentul
pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu
cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este
considerat un tratament de primă linie;
pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu alfa-interferon
sau în faza accelerată sau criză blastică;
pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică;
pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie;
pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie;
pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R);
pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1-PDGF-Rα.
Nu a fost determinat efectul Imakrebin asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib este indicat pentru
tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau
metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
2
tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor
GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se
administreze tratament adjuvant.
tratamentul pacienţilor adulţi cu dermatofibrosarcomul protuberans (DFSP) inoperabil şi pacienţilor
adulţi cu DFSP recidivant şi/sau metastatic, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
La pacienţii adulţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de răspunsuri hematologice şi
citogenetice şi pe supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice
în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale
pacienţilor adulţi cu DFSP şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă
în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu
MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R,
experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepţia LGC, în fază cronică recent
diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei
de viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice.
Pentru obţinerea de doze de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările cu privire la doze de mai jos) sunt
disponibile comprimate filmate de 100 mg divizabil.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul
iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza
zilnică de 800 mg trebuie administrate divizată, adică400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă
plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse într-un volum adecvat de lichid
(aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu
o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dispersia comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imakrebin este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza
blastică este definită prin blaşti ≥30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta
decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a
fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat adică
400 mg de două ori pe zi) la pacienţii in criză blastică în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi
a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: lipsă a
unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic
satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut
anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a
incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2
la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ,
doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind
doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
3
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2
pe zi la 570 mg/m2
pe zi (a
nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii
(oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau
citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere
potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de Imakrebin este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de
îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Imakrebin s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie,
în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata
tratamentului cu Imakrebin poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general,
expuneri prelungite la Imakrebin au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imakrebin în doza de 600 mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi ladolescenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza
zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza
totală de 600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de Imakrebin este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o
mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de Imakrebin este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de Imakrebin este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile
şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care
există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1)
Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la
progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile
la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma
rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului
clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
4
Doza în DFSP
La pacienţii adulţi cu DFSP, doza recomandată de Imakrebin este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării Imakrebin apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea
iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
Imakrebin trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN
şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imakrebin poate fi
continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 la
600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imakrebin se întrerupe până
când NAN ≥ 1,5 x 109/l şi
numărul plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imakrebin se
reia la doza anterioară (adică
dinaintea reacţiei adverse severe).
MDS/MPD şi GIST (doza iniţială
400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 50 x 109/l 1. Imakrebin se întrerupe până
când NAN ≥1,5 x 109/l şi numărul
plachetelor ≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imakrebin se
reia la doza anterioară (adică
dinaintea reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x
109/l şi/sau numărul plachetelor <
50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi
se reia administrarea Imakrebin la
doza redusă de 300 mg.
Faza cronică a LGC la copii şi
adolescenţi
(la doza de 340 mg/m
2) NAN < 1,0 x 10
9/l
şi/sau
plachete < numărul plachetelor
< 50 x 10
9/l 1. Tratamentul cu Imakrebin se
întrerupe până când NAN
≥1,5 x 10
9/l şi numărul plachetelor
≥75 x 109/l.
2. Tratamentul cu Imakrebin se
reia la doza anterioară (adică cea
utilizată înainte de apariţia reacţiei
adverse severe).
3. Dacă NAN revine la
< 1,0 x 10
9/l şi/sau numărul
plachetelor < 50 x 109/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea
Imakrebin la doza redusă de
260 mg/m
2.
Criza blastică a LGC şi LLA Ph+
(doza iniţială 600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor < 10 x 10
9/l 1. Se controlează dacă citopenia
este asociată leucemiei (aspirat
medular sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
5
leucemiei, se reduce doza de
Imakrebin la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă
2 săptămâni, se reduce în
continuare doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă
4 săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea Imakrebin până
când NAN ≥1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor ≥20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de
300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza
blastică la copii şi adolescen
ț L
G R ] D L Q L L D O P J P
D 1 $ 1 [ O
L V D X
Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O 6 H F R Q W U R O H D ] G D F F L W R S H Q L D
H V W H D V R F L D W O H X F H P L H L D V S L U D W
P H G X O D U V D X E L R S V L H
' D F F L W R S H Q L D Q X H V W H D V R F L D W
O H X F H P L H L V H U H G X F H G R ] D G H
, P D N U H E L Q O D P J P
' D F F L W R S H Q L D S H U V L V W
V S W P k Q L V H U H G X F H G R ] D O D
P J P
' D F F L W R S H Q L D S H U V L V W
V S W P k Q L L W R W Q X H V W H D V R F L D W
O H X F H P L H L V H v Q W U H U X S H
D G P L Q L V W U D U H D , P D N U H E L Q S k Q
F k Q G 1 $ 1 [
O L Q X P U X O
S O D F K H W H O R U [ O D S R L
W U D W D P H Q W X O V H U H L D F X G R ] D G H
P J P
' ) 6 3
O D G R ] D G H P J 1 $ 1 [ O
L V D X
Q X P U X O S O D F K H W H O R U [
O
, P D N U H E L Q V H v Q W U H U X S H S k Q
F k Q G 1 $ 1 [ O L Q X P U X O
S O D F K H W H O R U [ O
7 U D W D P H Q W X O F X , P D N U H E L Q V H
U H L D O D G R ] D G H P J
' D F 1 $ 1 U H Y L Q H O D [
O L V D X Q X P U X O S O D F K H W H O R U
[ O V H U H S H W S X Q F W X O L V H
U H L D D G P L Q L V W U D U H D , P D N U H E L Q O D
G R ] D U H G X V G H P J
1 $ 1 Q X P U D E V R O X W H G H Q H X W U R I L O H D D S D U H G X S F H O S X L Q O X Q G H W U D W D P H Q W
* U X S H V S H F L D O H G H S D F L H Q L
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani
şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată
privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, DFSP, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, DFSP, GIST and SHE/LEC cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele
.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică
uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza
poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
6
Disfuncţie hepatica Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normală sau
dacă bilirubina totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală: Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se
administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă
precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită
în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu
au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au
inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la
doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de
protează, antifungice azolice, unele macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice therapeutic
îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct.
4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă,
fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi
trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice
ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu
GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze
mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că
sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
7
Retenţie hidrică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De
aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie
investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În
studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu antecedente de
boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor HES la nivelul miocardului
,cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor HES
la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii
temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse
cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor
tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGF-R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale
numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere
urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică
(1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea
vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii
trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.
Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală
(GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8).
Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării imatinib.
Sindromul lizei tumorale
Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic
semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu
imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib
al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor
citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza
accelerată a LGC sau criză blastică comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib
poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii
trataţi cu imatinib.
8
La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la
pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid
glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală
trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu
prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic
al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib
şi monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru
disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu
recomandările terapeutice standard.
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii sunt necunoscute.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib
(vezi pct. 4.8).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice
azolice incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; unele macrolide cum sunt
eritromicina, claritromicina şi telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea
concentraţiilor plasmaticeale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii
sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când
acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este
necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib:
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşecal tratamentului.
Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmat de administrarea unei doze unice de
imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile
corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la
pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice
inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru
imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea
concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori C
max şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea
ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează
imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină,
pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib,
docetaxel, chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin
intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul
dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu
greutate moleculară mică sau standard în loc de derivaţi cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul, administrat în doză de 400 mg de două ori
9
pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale
metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci
când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară
prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii
trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg
şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitant doze mari de imatinib şi paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinib este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă
prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum
sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza
poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu
chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este
cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă
se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om. Raportul
concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib
şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere
concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului sau şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor,
este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea,
deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează
imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu
au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra
fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului
cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
10
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări confundabile din punct
de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor
corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost
observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după
eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu
interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice
efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse
determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat
un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat probabil de boala de bază.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4
după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3
pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza
sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori
letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături,
diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele
superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare
sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu
diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-
a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie.
Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse
raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii
adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost
identificate noi aspecte privind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt: pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu
sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi
controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice
şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi
grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic
complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice
efectuate la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate,
sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele
mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de înregistrare.
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
11
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită,
pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor
respiratorii superioare, gripă, infecţie a
tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la
nivelul tumorii*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a
măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar,
hipofosfatemie, scăderea apetitului alimentar,
deshidratare, gută, hiperuricemie,
hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului,
hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie
periferică, afectarea memoriei, sciatică,
sindromul picioarelor neliniştite, tremor,
hemoragie cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii,
nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale,
hemoragie conjunctivală, conjunctivită,
xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital,
hemoragie sclerală, hemoragie retiniană,
blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie vitreeană*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă
congestivă3, edem pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop
cardiac, infarct miocardic, angină pectorală,
12
revărsat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom
subdural, extremităţi reci, hipotensiune
arterială, fenomen Ra
ynaud
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolism*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene,
faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară,
hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară
interstiţială*
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri
abdominale6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux
gastroesofagian, constipaţie, xerostomie,
gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie
gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită,
ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită,
disfagie, pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvență necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie
gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie
vasculară gastrică antrală (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor
hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie
cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem,
alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de
fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie,
hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă
crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză,
hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă,
onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii
buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul
Sweet), modificări ale culorii unghiilor,
angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf, vascularită leucocitoclastică,
sindrom Stevens-Johnson, pustuloză
exantematoasă generalizată acută (AGEP)
13
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*,
keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză
epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii
cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie
şi simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-
scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri
osoase
9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită,
rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul
şoldului*, întârzierea creşterii la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală
acută, creşterea frecvenţei micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie,
dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie
sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian
hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate
musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea
concentraţiei plasmatice a creatin-fosfokinazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-
dehidrogenazei, creşterea concentraţiei
plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
* Aceste tipuri de reacţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinib.
Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare,
programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii
neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu
este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu
expunerea la imatinib.
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate
mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie)
au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).
5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST. 8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.
14
9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC
decât la pacienţii cu GIST.
10 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli
grave concomitente.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o
frecvenţă mai mare la doze mari ≥750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost
dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) şi
trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza
blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu
pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza
cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr
de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a
episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi
4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea
tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii
copii ş iadolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4,
implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale
tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost
raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi
fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost
observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi.
La nici unul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi
neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior
rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creșterea marcată a bilirubinemiei (< 1%)
a fost observată la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea
tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost
întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1%
dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate
creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4
ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a
fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost
letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj
cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul
raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite
valori de dozaj sunt următoarele:
15
Adulţi
1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem,
edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale,
cefalee, apetit alimentar scăzut.
1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentrației
plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă,
vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a
transaminazelor.
8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi
anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat
număr scăzut de leucocite şi diaree.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi
DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta
pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib
poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular
in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl
pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţii cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv sau
leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la
animalelepurtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(PDGF), PDGF-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de
PDGF şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor
PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau
producerea constitutivă a PDGF au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi DFSP. Imatinib
inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a PDGF-R şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi
supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii
clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de
boalăi sau creşterea perioadei de supravieţuire.
16
A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu cromozom
Philadelphia pozitiv (Ph+) LGC în criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de
fază I şi un studiu de fază II.
În studiul clinic, 38 % dintre pacienţi au avut vârstă ≥60 ani şi 12% dintre pacienţi au avut vârsta ≥70 ani.
Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au
fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi
anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început
tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar
restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns
hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31%
dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre
pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de
600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală,
estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studiu
Studiul 0102 date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% de pacienţi (IÎ95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet (RHC)
Absenţa semnelor de leucemie (ASL)
Revenire la faza cronică (RFC) 31% (25,2 - 36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat
3) [IÎ 95%]
Parţial 15% (11,2 - 20,4)
7%
(2%) [0,6 - 4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥4 săptămâni):
RHC: [NAN ≥1,5 x 109/l, număr de plachete ≥100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli
extramedulare]
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1-35%)
3
Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu LGC
în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-
un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată
anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia
s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de
260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2
şi zi (n=9), 440 mg/m2
şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi
17
cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) s-a obţinut un răspuns citogenetic
complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost
înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de
imatinib 340 mg/m
2
şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib
induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8
săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC)
de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns
citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC
a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib
la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un
răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl
la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02).
Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 5) după inducţie şi
valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe
baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii,
supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au
rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi
pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii
clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior.
Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90%
(19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi
evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost
superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12
mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v.zilele 7, 14; IDA 8
mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-
Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de consolidare
I, III, V MTX 500 mg/m 2i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2
oral, zilele 1 –
20
Tratament de consolidare
II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1 – 5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele
1 – 5
Studiul AAU02
18
Tratament de inducţie
(de novo Ph+ ALL) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v.,
zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral,
zilele 1-7, 15-21; IDA mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele
1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40
mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (de novo
Ph+ ALL) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v.
zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal,
ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-
31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5
g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5; C-Ara
2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
Study AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele
1-3; vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi
zi oral
Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu
MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3,
timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Study AUS01
Tratament de inducţie-
consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;
vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua
4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe
lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
merca
ptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi
(cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib
(340 mg/m
2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost
administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai
devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică
cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea
mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul
primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul
tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de
19
supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a
administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire
totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de
control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule
stem.
Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5
MESNA (360 mg/m
2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea
cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m
2 la ora 36, IV; 15 mg/m2
IV sau PO q6h x 6 doze)iii:
Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA-C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea
cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2
IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni) VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG-ASP (2500 IUnităţi/m
2, IM): ziua 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m
2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2
la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP-16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22-26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26
20
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea
mai redusă
ARA-C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2
în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2
la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:
zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28
Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33
MESNA IV zilele 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclul 5 Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de
iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima
zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m
2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8
săptămâni)
Ciclurile 6-12 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C
= citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN =
daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG
asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este
< 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus
128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă
rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA
Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o
rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De
remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele
iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+
recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi
evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include
numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de
supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru
a testa administrarea Imakrebin la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate
21
tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost
trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un
pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru
pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei PDGF-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP).
Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost
raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au
fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei PDGF-R, 9 din
aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie
recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în
remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de
la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei PDGF-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti
pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti
pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o
rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune
determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median
de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de
la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu
a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi
cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor
pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în
doze variind între 92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic,
citogenetic şi/sau clinic complet.
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib
la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice
Abl, Kit sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg
imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi
cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din
populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-
PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-PDGF-Rα-pozitivi în alte 3
rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGF-Rα au obţinut un
RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După
cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune
moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost
cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale
simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul
aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului
respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi
tractului gastrointestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei
(3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a
variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg/m
2 zilnic sau în doze variind
între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
complet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp de
până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST
maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de
obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA)
22
conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare
antigenică.
Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 5
Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n(%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscu
t 2(1,4)
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte
procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul
analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni).
Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul
tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce
la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost
atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la
800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost
crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut
stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă
disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau
600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb,
pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat
de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu
expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii > 3 cm ca dimensiune maximă,
cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După
rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg
pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul
de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul
tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -neestimabil];
respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p0,049-0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii.
23
Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în
intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United
States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite - NIH) şi Armed
Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 6.
Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind
supravieţuirea totală.
Tabelul 7 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criter
ii de
risc Nivel de
risc % din
pacien
ți Nr de
evenimente/
Nr de pacienti Rata globală a
riscului
(interval de
încredere
95%) Rate SFR (%)
Imatinib faț G H
S O D F H E R O X Q L O X Q L
, P D W L Q L E I Dț
G H S O D F H E R , P D W L Q L E I Dț G H
S O D F H E R
1 , + 0 L F
, Q W H U P H G L
D U
0 D U H
I Dță de
2/90
4/75 faţă de 6/78
21/140 faţă de
51/127 NE
0,59 (0,17;
2,10)
0,29 (0,18;
0,49) 100 faţă de
98,7
100 faţă de
94,8
94,8 faţă de
64,0 100 faţă de
95,5
97,8 faţă de
89,5
80,7 faţă de
46,6
AFIP Foarte
mic
Mic
Moderat
Mare 20,7
25,0
24,6
29,7 0/52 faţă de 2/63
2/70 faţă de 0/69
2/70 faţă de
11/67
16/84 faţă de
39/81 NE
NE
0,16 (0,03;
0,70)
0,27 (0,15;
0,48) 100 faţă de
98,1
100 faţă de
100
97,9 faţă de
90,8
98,7 faţă de
56,1 100 faţă de 93,0
97,8 faţă de 100
97,9 faţă de
73,3
79,9 faţă de
41,5
*Întreaga perioadă de urmărireș NE- nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib
400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a
GIST şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice
de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni
cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi
care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul
de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta
mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data
randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data
centralizării datelor.
Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de
supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală
a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul
acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
24
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de
tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT,
adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de
mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de
0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii
pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu Imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
SRB Braț de tratament
cu durata 12 luni
%(IÎ) Braț de tratament cu
durata de 36 luni
%(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Su
pravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
25
Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost
raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi PDGF-R). Vârsta acestor
pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în
tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii
şi adolescenţi trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau PDGF-R care ar
fi putut conduce la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în DFSP
S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
DFSP trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu DFSP a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; DFSP a
fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate
fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a
eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8
parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie
chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3
luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu Imakrebin în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor
fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400
mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Pacientului copil sau adolescent i s-au administrat 400
mg/m
2
şi zi, doza fiind crescută ulterior la 520 mg/m2şi zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial.
Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20
luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au
răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu DFSP. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu DFSP şi rearanjamente ale genei PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni
şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi
520 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.
26
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul
se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă
(scăderea cu 11% a C
max şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) comparativ cu
administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în
antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare
de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în
timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă
similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează
biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen,
aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină
V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării
imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6
şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 µmol/l.
Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 µmol/l, în consecinţă fiind posibilă
inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent.
Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca
rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (K
i = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât
concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune
în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C,
aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină
(13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul
fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi
proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze 25 mg -1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
27
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu
GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu
farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar
creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a
justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina
insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare
nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este
următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce
pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt
considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica
imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260
mg/m
2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a
unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2
şi zi a
evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări
hematologice (LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul
imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte
date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte
semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că
expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o
dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi
600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în
doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.
Insuficienţa funcţiilor unor organe
Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă
renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală
normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei
plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar probabil
la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar
o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă,
expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice comparativ cu
pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la
28
ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă cu creşterea
valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva
dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a
fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor
plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei
infecţiilor oportuniste.
Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei care
nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă
administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei
malarice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro
pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice
pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster
chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi
intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza
de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrate la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a
spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele
de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost
observat nici un efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg,
la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de
fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul cu doza de 45 mg/kg şi zi. La
aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai
mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până
la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut.
Fertilitatea în grupul de moştenitori F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi
scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect
toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F
1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza
maxima administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg,
aproximativ egale cu doza clinică maximă
maxima administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea
oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării
juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani
adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii,
întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ
0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată
de 340 mg/m
2. Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a
mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii,
când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2.
29
Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în
doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la
doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor
decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom
glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru
modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire,
glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi,
respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza
de 340 mg/m
2
şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele ale intestinului subţire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi
papiloame/carcinoame gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând
aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică umană
(pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la
copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2
şi zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic
(NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate
efectuat la şobolan.
Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din
sedimente.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Hidroxipropilceluloză
Povidonă
Crospovidonă (Tip A)
Dioxid de siliciu coloidal
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 400
Talc
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
30
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/PE/PVDC/aluminiu
Cutii conţinând 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI (ILOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ
5298/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare- Ianuarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
