LORTANDA 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Lortanda 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 6 mm, netede pe ambele
feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient,
la femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la
femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia
adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu avansat, la
femei în postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
- Tratamentul neo-adjuvant la femeile în postmenopauză cu receptori hormonali prezenţi şi
neoplasm mamar HER-2 negativ, la care chimioterapia nu este recomandată iar intervenţia
chirurgicală imediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu neoplasm mamar fără
receptori hormonali.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Doza de letrozol recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
2
pacientelor vârstnice.
La pacienţii cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Lortanda trebuie continuat până
când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până
la apariţia recidivei tumorale.
În schema de tratament adjuvant trebuie luat în considerare şi tratamentul secvenţial (letrozol 2 ani,
urmat de tamoxifen, 3 ani) (vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.1).
În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu letrozol trebuie continuat 4 până la 8 luni, pentru a
determina dacă apare citoreducţie tumorală optimă. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu
letrozol trebuie întrerupt şi este necesară programarea pentru intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie
discutate cu pacienta şi alte opţiuni de tratament.
Copii şi adolescenţi
Letrozolul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea
letrozolului la copii şi adolescenţii cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Deoarece nu există
date suficiente, nu se pot face recomandări referitoare la tratament.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance al
creatininei ≥10 ml/min. Nu există date clinice adecvate în cazul insuficienţei renale cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min (vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoată până la
moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu există date clinice adecvate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C) necesită monitorizare
atentă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Lortanda este destinat administrării orale, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la letrozol sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză;
Sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Status menopauzal
La pacientele al căror status de postmenopauză este neclar, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol. Letrozolul trebuie
utilizat doar de femeile cu status endocrin de postmenopauză.
Insuficienţă renală
Administrarea letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu
atenţie, înainte de administrarea de letrozol.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost de 2-3 ori mai mari comparativ cu valorile obţinute la
voluntarii sănătoşi. De aceea, aceste paciente trebuie monitorizate atent (vezi pct. 5.2).
3
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. La femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc de apariţie al
osteoporozei trebuie evaluată densitatea minerală osoasă înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi
adjuvant extins. De asemenea, trebuie monitorizate pentru apariţia osteoporozei în timpul
tratamentului şi după tratamentul cu letrozol. Tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiate
după caz şi trebuie monitorizate atent. În cadrul tratamentului adjuvant trebuie luat în considerare
tratamentul secvenţial (letrozol, timp de 2 ani, urmat de tamoxifen, timp de 3 ani) în funcţie de profilul
de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Administrarea concomitentă de letrozol şi tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau schemele
terapeutice care conţin estrogeni trebuie evitate, deoarece pot scădea activitatea farmacologică a
letrozolului (vezi pct. 4.5).
Lortanda conţine lactoză, de aceea nu este recomandată pacientelor cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit severe de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de enzimele CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un
inhibitor slab, nespecific al enzimelor sistemului CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale
letrozolului. Efectul inhibitorilor potenţi ai sistemului enzimatic CYP450 este necunoascut.
Pană în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, în afară de tamoxifen. Tamoxifenul, alte medicamente
antiestrogenice sau schemele terapeutice care conţin estrogeni pot diminua activitatea farmacologică a
letrozolului. În plus, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de tamoxifen şi letrozol duce la
scădere marcată a concetraţiilor plasmatice de letrozol. Administrarea concomitentă de letrozol şi
tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau estrogeni trebuie evitată.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare,
trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror
metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust
(de exemplu fenitoină, clopidrogel).
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Femei aflate în perioada de perimenopauză sau la vârsta fertilă
Letrozolul trebuie utilizat numai de femeile cu status endocrin de postmenopauză (vezi pct. 4.4).
Datorită raportărilor cu privire la restabilirea funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol,
existând înainte de iniţierea tratamentului un diagnostic de status perimenopuzal, medicul trebuie să
discute cu pacienta despre metode adecvate de contracepţie, dacă este cazul.
Sarcina
Datorită experienţei clinice la om, ulterior apariţiei unor cazuri izolate de malformaţii congenitale
(fuziune labială, sex incert), s-a dovedit că letrozolul poate determina malformaţii congenitale dacă
este administrat în perioada sarcinii. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Riscul fetal şi pentru
nou-născuţi nu poate fi exclus.
Letrozol este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3 ).
4
Fertilitatea
Activitatea farmacologică a letrozolului constă în scăderea secreţiei de estrogeni prin inhibarea
aromatazei. La femeile aflate în premenopauză, inhibiţia sintezei estrogenilor duce, prin mecanism de
feedback, la creşterea concentraţiilor plasmatice a gonadotropinelor (LH, FSH). Creşterea
concentraţiilor FSH stimulează dezvoltarea foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Letrozolul prezintă efect asupra capacităţii de a conduce sau folosi utilaje. În cazul administrării
letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin
frecvent, de aceea, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe date din studiile clinice.
Aproximativ o treime dintre pacienţii trataţi cu letrozol pentru neoplasm în stadiul metastatic şi
aproximativ 80% dintre pacienţii cu tratament adjuvant şi tratament adjuvant extins au prezentat
reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile,
hipercolesterolemia, artralgia, fatigabilitatea, hipersudoraţia şi greaţa.
Alte reacţii adverse importante apărute în timpul tratamentului cu letrozol sunt: reacţii la nivelul
sistemului osos, cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (incluzând
evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Distribuirea reacţiilor adverse în funcţie de
frecvenţa de apariţie este descrisă în tabelul 1.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe datele obţinute din studiile
clinice.
În timpul studiilor clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele
reacţii adverse la administrarea de letrozol, descrise în tabelul 1:
Tabel 1
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente
≥1% la <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% la <1%, rare ≥0,01% la <0,1%, foarte rare <0,01%, cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente:=
Infecţii ale tractului urinar=
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente:=
Durere legată de formaţiunea tumorală1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente:==
Leucopenie==
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută:=
Reacţii anafilactice=
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte
frecvente:
Hipercolesterolemie
Frecvente: Anorexie, creÅŸterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie
Mai puţin
frecvente:
Anxietate incluzând nervozitate, iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin
frecvente:
Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezii incluzând
parestezii, hipoestezii, disgeuzie, accident cerebrovascular
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente:
Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente:
Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (incluzând angină de
novo sau agravată, angină cu indicaţie chirurgicală, infarct miocardic şi
ischemie miocardiacă)
Tulburări vasculare
Foarte
frecvente:
Hiperemie facială tranzitorie
Frecvente: Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente:
Tromboflebită incluzând tromboflebită superficială şi profundă
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral de tip
ischemic
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Mai puţin
frecvente:
Dispnee, tuse
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Mai puţin
frecvente:
Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, dispepsie, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături
Mai puţin
frecvente:
Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente:
CreÅŸterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte
frecvente:
Hipersudoraţie
Frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie incluzând erupţie eritematoasă,
6
maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară, xerodermie
Mai puţin
frecvente:
Prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte
frecvente:
Artralgii
Frecvente: Mialgii, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin
frecvente:
Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente:
Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Sângerări vaginale
Mai puţin
frecvente:
Secreţii vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte
frecvente:
Fatigabilitate (incluzând astenie, stare generală de rău)
Frecvente: Edeme periferice
Mai puţin
frecvente:
Edeme generalizate, uscăciunea mucoaselor, sete, pirexie
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere ponderală
Mai puţin
frecvente:
Scădere ponderală
1 Reacţii adverse raportate numai în tratamentul neoplasmului metastatic.
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mult diferită în timpul tratamentului adjuvant.
Tabelul următor prezintă informaţii asupra diferenţelor semnificative din timpul monoterapiei cu
letrozol în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen şi cea din timpul tratamentului secvenţial cu
letrozol-tamoxifen:
Table 2 Monoterapia adjuvantă cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen – reacţii
adverse cu diferenţă semnificativă
Letrozol, rata incidenţei Tamoxifen, rata incidenţei
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: durata medie a tratamentului: 60 luni. Perioada de raportare include perioada tratamentului plus
30 zile după întreruperea tratamentului.
Procentele dintre paranteze indică frecvenţa evenimentului în oricare moment după distribuţia
randomizată, incluzând perioada de tratament de după studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 73
luni.
7
Tabel 3 Tratament secvenţial comparativ cu monoterapie cu letrozol – reacţii adverse diferite
semnificativ
Letrozol -
monoterapie
Letrozol -
>tamoxifen
Tamoxifen -
>letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Displazii endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Hiperemie facială
tranzitorie
37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerare vaginală 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţin decât în cazul monoterapiei cu letrozol
** Semnificativ mai mult decât în cazul monoterapiei cu letrozol
Note : Perioada de raportare este perioada tratamentului sau în perioada de 30 zile după întreruperea
tratamentului
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii adverse cardiace
În timpul terapiei adjuvante, au fost raportate suplimentar faţă de datele prezentate în tabelul 2,
următoarele reacţii adverse pentru letrozol şi, respectiv, tamoxifen (în cadrul unei perioade mediene de
tratament de 60 luni plus 30 zile): angină pectorală cu indicaţie chirurgicală (1,0%, respectiv 1,0%);
insuficienţă cardiacă (1,1%, respectiv 0,6%); hipertensiune arterială (5,6%, respectiv 5,7%); accident
vascular cerebral/accident ischemic tranzitor (2,1%, respectiv 1,9%).
În timpul terapiei adjuvante extinse cu letrozol (durata mediană a tratamentului de 5 ani) şi, respectiv,
placebo (durata mediană a tratamentului de 3 ani) au fost raportate: angină pectorală cu indicaţie
chirurgicală (0,8%, respectiv 0,6%); angină pectorală de novo sau agravată (1,4%, respectiv 1,0%);
infarct miocardic (1,0%, respectiv 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%, respectiv 0,3%);
accident vascular cerebral/accident ischemic tranzitor * (1,5%, respectiv 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au prezentat diferenţe semnificative statistic în cele două braţe de
tratament ale studiului.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru datele de siguranţă privind scheletul din timpul terapiei adjuvante vezi tabelul 2.
ÃŽn timpul terapiei adjuvante extinse, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat
fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase - 10,4% şi osteoporoză - 12,2%) decât pacientele din
grupul la care s-a administrat placebo (5,8% şi, respectiv, 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost
de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani, pentru placebo.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu există tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori ai aromatazei, codul
ATC: L02BG04.
8
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulatoare asupra creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie
necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului
tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile aflate în
perioada de postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei
enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi
testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în
ţesutul neoplazic poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor nonsteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o scădere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg,
0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului
cu 75-78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat,
administrarea unor doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate,
scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95%,
comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori
ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste
biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, se obţine o supresie
estrogenică superioară. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata
tratamentului.
Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului ÅŸi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,l mg, 0,25mg, 0,5mg, l mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat
nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea
suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1
până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând
faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici.
Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici
funcţia tiroidiană, conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu orb la care au fost distribuite randomizat peste 8.000
femei aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplazie mamară în stadiu incipient, prezentând
receptori hormonali pozitivi, în unul din următoarele grupuri de tratament:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen administrat
timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat
de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile finale
secundare de evaluare au fost supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze)
(SFBMD), supravieţuirea la distanţa, fără boală (SDFB), supravieţuirea globală (SG), supravieţuire
sistemică fără boală (SSFB), neoplasm mamar invaziv contralateral şi timpul de reapariţie al
9
neoplasmului mamar.
Evaluarea rezultatelor după o perioadă de urmărire de 26 şi 60 luni
Datele din tabelul 4 prezintă rezultatele analizei principale primare, bazate pe datele obţinute în cadrul
braţelor de tratament constând în monoterapie (A şi B), precum şi din datele celor două braţe de
tratament secvenţial (C şi D), la o durată mediană de tratament de 24 luni şi o perioadă mediană de
urmărire de 26 luni şi la o durată medie de tratament 32 luni şi o perioadă mediană de urmărire de 60
luni.
Procentul pacienţilor cu SFB pe o perioadă de 5 ani a fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru
tamoxifen.
Tabel 4. Analiza principală primară: supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, după o
perioadă medie de urmărire de 26 luni, respectiv 60 luni (populaţie ITTn)
Analiza principală primară
Perioadă mediană de urmărire de 26
luni
Perioadă medie de urmărire de 60
luni
letrozol
N=4003
Tamoxife
n
N=4007
RR1
(95% IÃŽ)
P
letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
RR1
(95% IÃŽ)
P
Evenimente SFB
(criteriu primar) -
(conform definiţiei
din protocol2 )
351 428 0,81
(0,70, 0,93)
0,003
585 664 0.86
(0,77, 0,96)
0,008
Supravienţuire
globală (criteriu
secundar) -=
Număr de decese=
16S=19O=0.86=
(0,70, 1,06)=
33M=37Q=0.87=
(0,75, 1,01)=
=
RR = risc relatiî; IÎ = interval de încredere==1 Test Log rank, stratificat în funcÅ£ie de randomizare ÅŸi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 evenimente SFB: recurenÅ£a loco-regională, metastazare, neoplasm mamar invaziv contralateral,
neoplasm secundar (non-neoplasm mamar) primar, deces de orice cauză fără un eveniment neoplazic
anterior.
Rezultate după o perioadă de urmărire mediană de 73 luni (numai din braţele de tratament cu
monoterapie)
Analiza braţelor cu monoterapie (ABM) pe termen îndelungat a actualizat eficacitatea monoterapiei cu
letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este
prezentată în tabelul 5.
Tabel 5. Analiza braţelor cu monoterapie: supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală,
după o perioadă medie de urmărire de 73 luni (populaţie ITT)
Letrozol Tamoxifen
N=2459
Risc relativ1
(95% CI)
Valoare
P
Evenimente SFB (criteriu primar)2 509 565 0.88 (0.78, 0.99) 0.03
Supravieţuire fără metastaze (criteriu
secundar) =
257 =298 =0.85 (0.72, 1.00) =0.045 =
Supravieţuire globală (criteriu
secundar) –=număr de decese==
303 =343 =0.87 (0.75, 1.02) =0.08==
Analiză cenzurată a SFB3 509 543 0.85 (0.75, 0.96)
10
Analiză cenzurată a SG3 303 338 0.82 (0.70, 0.96) 1 Test Log rank, stratificat în funcţie de opţiunile de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 evenimente SFB: recurenţa loco-regională, metastazare, neoplasm mamar invaziv contralateral,
neoplasm secundar (non-neoplasm mamar) primar, deces de orice cauză fără un eveniment neoplazic
anterior. 3 Observaţii din braţul de terapie cu tamoxifen cenzurat la data schimbării selective la letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) se referă la a doua întrebare primară a studiului BIG 1-98, şi
anume dacă secvenţierea tratamentului cu tamoxifen şi letrozol se poate dovedi superioară
monoterapiei. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriile SFB, SG, SFBS, sau
SFBD între terapiile secvenţiale, comparativ cu monoterpia (Table 6).
Tabel 6. Analiza tratamentelor secvenţiale a supravieţuirii fără boală cu letrozol ca tratament de
primă intenţie (populaţie de comutare ATS)
N Număr de
evenimente1
Risc relativ2 (97,5%
interval de
încredere)
valoare P-
model Cox
[Letrozol →]Tamoxifen
Letrozol
1460
1463
160
178
0,92 (0,72,1,17) 0,42
1Definiţie din protocol, incluzând neoplasme secundare non-mamare, după terapie secvenţială mai
mare de doi ani 2Ajustată prin utilizarea chimioterapiei
Nu a existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriile SFB, SG, SFBS, sau SFBD în ATS în
ceea ce priveşte comparaţiile perechilor randomizate (tabel 7).
Table 7 Analiza tratamentelor secvenţiale din randomizarea (ATS-R) SFB (populaţie ITT ATS-
R)
Letrozol →
Tamoxifen
Letrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu evenimente SFB
(definiţie din protocol)
236 248
Risc relativ1 (99% IÃŽ) 0.96 (0.76, 1.21)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu evenimente SFB
(definiţie din protocol)
236 269
Risc relativ 1 (99% CI) 0.87 (0.69, 1.09) 1 Ajustată prin utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) dintre paciente au fost trecute selectiv la letrozol după tratament cu tamoxifen în braţul de
tratament non-blind în anul 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric de siguranţă postautorizare care a
comparat efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase
(DMO) şi asupra profilului lipidic plasmatic. Un număr de 262 paciente au fost împărţite in 2 loturi,
unul cu tratament cu letrozol, pentru o perioadă de 5 ani, un altul cu tratament cu tamoxifen, pentru o
perioadă de 2 ani, urmat de letrozol, pentru o perioadă de 3 ani.
La un interval de 24 luni s-a înregistrat o diferenţă statistic semnificativă în ceea ce priveşte criteriul
11
primar; DMO al coloanei vertebrale (L2-L4) a arătat o scădere mediană de 4,1% în cazul tratamentului
cu letrozol, comparativ cu creşterea mediană de 0,3% pentru tamoxifen.
Nici o pacientă cu DMO iniţial normal nu a dezvoltat osteoporoză în perioada de 2 ani a tratamentului
şi numai 1 pacientă cu osteopenie iniţială (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul
tratamentului (evaluare la nivel central).
Rezultatele totale ale DMO la nivelul centurii pelvine au fost similare celor pentru coloana vertebrală,
insă mai puţin pronunţate.
Nu au existat diferenţe semnificative între tipul de tratament în ceea ce priveşte rata fracturilor – 15%
în braţul de tratament cu letrozol, 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
Nivelele mediane totale ale concentraţiilor colesterolului în braţul de tratament cu tamoxifen au fost
mai scăzute cu 16% după o perioadă de tratament de 6 luni, comparativ cu valorile iniţiale, iar aceast
nivel scăzut s-a menţinut şi la evaluările ulterioare, pentru o perioadă de până la 24 luni. În braţul de
tratament cu letrozol, nivelul total al concentraţiilor colesterolului a fost relativ stabil în timp,
prezentând o diferenţă statistic semnificativă în favoarea tamoxifenului la fiecare evaluare în timp.
Tratament adjuvant extins (MA-17)
ÃŽntr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (MA-17), peste 5.100 femei
aflate în perioadă postmenopauzală cu receptori hormonali pozitivi sau neoplasm mamar primar
necunoscut care au efectuat un tratament adjuvant complet cu tamoxifen (pentru o perioadă de 4,5
până la 6 ani) au fost distribuite randomizat pe letrozol sau placebo pentru o perioadă de 5 ani.
Criteriul primar final a fost supravieţuirea fără boală, definită ca interval între randomizare şi proxima
apariţie a unei recurenţe la nivel loco-regional, metastază sau neoplasm mamar contralateral.
Prima analiză planificată după o perioadă de urmărire mediană de aproximativ 28 luni (25% dintre
paciente fiind urmărite pentru o perioadă de cel puţin 38 luni), a arătat că letrozolul scade semnificativ
riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu placebo (RR 0,58; 95% IÎ 0,45, 0.76;
P=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de stadiul studiului. Nu a
existat o diferenţă semnificativă în ceeea ce priveşte supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese;
placebo 62; RR 0,82; 95% ÃŽI 0,56, 1,19).
De altfel, după prima evaluare a datelor, studiul a devenit deschis şi a continuat în acest mod, iar
pacientelor din braţul de tratament placebo li s-a permis să treacă pe letrozol pentru o perioadă de până
la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligible (fără boală la deschiderea studiului) au optat comutarea
terapei pe letrozol. Analiza finală a inclus 1.551 femei care au trecut de la placebo la letrozol într-o
durată mediană de 31 luni (interval de 12 până la 106 luni) după terminarea terapiei adjuvante cu
tamoxifen. Durata mediană a terapiei cu letrozol după secvenţiere a fost de 40 luni.
Analiza finală, efectuată după o perioadă mediană de urmărire de 62 luni, a confirmat reducerea
semnificativă a riscului recurenţei neoplasmului mamar prin utilizarea letrozolului.
Tabel 8 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală (populaţie ITT modificată)
Perioadă de urmărire mediană de 28 luni Perioadă de urmărire mediană de 62
luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% IÃŽ)2
valoare P
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% IÃŽ)2
valoare P
Supravieţuire fără boală3
Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58
(0,45, 0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0,75
(0,63, 0,89)
Rată SFB pentru 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,.4%
12
Supravieţuire fără boală 3, inclusiv decese de cauză generală
Evenimente 122
(4,7%)
193 (7,5%) 0,62
(0,49, 0,78)
344
(13,3%)
402
(15,5%)
0,89
(0,77,
1,03)
Rată SFB pentru 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastazare
Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44, 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70,
1,10)
Supravieţuire globală
Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56, 1,19)
236
(9,1%)
232
(9,0%)
1.13
(0,95,
1,36)
Decese4 - - - - - - 2365
(9,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64,
0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 în momentul deschiderii studiului în anul 2003, 1551 paciente din braţul randomizat placebo (60%
dintre cele eligibile pentru comutare, respectiv femeile fără boală) au trecut pe letrozol într-o perioadă
mediană de 31 luni după randomizare. Analizele prezentate nu au ţinut seama de comutarea selectivă. 2 Stratificat în funcţie de statusul receptorilor, status ganglionar şi chimioterapie anterioară adjuvantă. 3 Definiţie din protocol a evenimentelor supravieţuirii fără boală: recurenţă loco-regională, metastazare
sau neoplasm mamar contralateral. 4Teste exploratorii, cenzurarea perioadei de urmărire la data comutării (dacă a fost cazul) în braţul de
tratament placebo. 5 Perioadă mediană de urmărire de 62 luni. 6 Perioadă mediană de urmărire pînă la comutare (dacă a fost cazul) de 37 luni.
În substudiul MA-17 osos, în care au fost administrate concomitent calciu şi vitamina D, s-au
înregistrat scăderi mai mari ale DMO comparativ cu valorile iniţiale în cazul tratamentului cu letrozol,
comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă statistic a apărut după 2 ani de tratament şi s-a
înregistrat la valoarea totală a DMO a centurii pelviene (scădere mediană în cazul letrozolului a fost de
3,8%, comparativ cu scăderea mediană în cazul placebo, de 2,0%).
În substudiul MA-17 lipide, nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între letrozol şi placebo în
ceea ce priveşte valorile colesterolului total sau al oricărei fracţii lipidice.
În substudiul actualizat privind calitatea vieţii, nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte scorul fizic component sau scorul mental component, sau în oricare
dintre scorurile scalei SF-36. Pe scala MENQOL, semnificativ mai multe femei din braţul de tratament
cu letrozol, comparativ cu braţul de tratament cu placebo au fost afectate (în general în perioada
primului an de tratament) de simptomatologia dată de concentrații scăzute ale estrogenilor – bufeuri si
uscăciune vaginală. Simptomul care a afectat cele mai multe paciente în ambele braţe de tratament a
fost mialgia, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea braţului de tratament cu placebo.
Tratament neoadjuvant
Un studiu dublu-orb (P024) a fost efectuat la 337 paciente în perioada postmenopauzală cu neoplasm
mamar, care au fost repartizate în mod randomizat pe tratament cu letrozol 2,5 mg pentru o perioadă
de 4 luni sau tratament cu tamoxifen pentru o perioadă de 4 luni. Iniţial, toate pacientele au prezentat
neoplasme în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, ER şi/sau PgR pozitiv, şi nici o pacientă nu avea indicaţie
pentru tratament conservator. Conform evaluărilor clinice, au existat 55% raspunsuri favorabile în
braţul de tratament cu letrozol, comparativ cu 36% în braţul de tratament cu tamoxifen (P<0.001).
Aceste rezultate au fost ulterior confirmate ultrasonografic (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen
25%, P=0,04) ÅŸi mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, P<0,001). ÃŽn total, 45%
dintre pacientele în tratament cu letrozol, comparativ cu 35% dintre pacientele din braţul de tratament
cu tamoxifen (P=0,02) au efectuat tratament chirurgical conservator). ÃŽn perioada celor 4 luni de
13
tratament preoperator, la 12% dintre pacientele tratate cu letrozol ÅŸi la 17% dintre pacientele tratate cu
tamoxifen s-a înregistrat progresia bolii, conform evaluărilor clinice.
Tratament de primă intenţie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză,
cu neoplasm mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în
ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9 Rezultate după o perioadă de urmărire medianăde 32 luni
Variabilă Parametrul statistic letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Timpul până la
progresia bolii
Mediană
(95% IÃŽ pentru
mediană)
Risc relativ (RR)
(IÃŽ 95% pentru RR)
P
9,4 luni
(8,9, 11,6 luni)
6,0 luni
(5,4, 6,3 luni)
0,72
(0,62, 0,83)
<0,0001
Rata răspunsului
obiectiv (RRO)
RC+RP
(IÃŽ 95% pentru
frecvenţă )
Risc relativ (RR)
(IÃŽ 95% pentru RR )
P
145 (32%)
(28, 36%)
95 (21%)
(17, 25%)
1,78
(1,32, 2,40)
0,0002
IÎ = interval de încredere
RR = risc relativ
RC = răspuns complet
RP = răspuns parţial
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai
mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie adjuvantă anti-
estrogenică. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung pentru letrozol, indiferent de
localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni în cazul
administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării de tamoxifen la pacientele care prezentau
doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi de 4,6 luni în cazul
administrării de tamoxifen la pacientele care prezentau metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la tipul alternativ de tratament până la apariţia
progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament
început a fost schimbat cu cel alternativ, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a
fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a
fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) ÅŸi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La pacienţii cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intenţie cu letrozol a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul
tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie statistică Lipsa unui
avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii totale poate fi explicată
datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol
14
2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ
cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea
totală (p=0,002).
Neoplasmul mamar la bărbaţi
Utilizarea letrozolului la bărbaţii cu neoplasm mamar nu a fost studiată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării postprandial), dar gradul absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80%, în comparaţie cu cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de compusul nemodificat. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.
Metabolizare ÅŸi eliminare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi, şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea
totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% a doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de
2 până la 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât
concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului,
după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în
timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
15
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţa renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance-ul
creatininei pe 24 de ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea
orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-
Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după
evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele
specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Letrozolul s-a dovedit embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după
administrare orală în doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan cu fetusi vii, s-
a înregistrat o creştere a incidenţei maformaţiilor fetale, inclusiv craniu în formă de dom şi fuziune la
nivel central a vertebrelor cervicale. La iepuri nu a fost observată creşterea incidenţei malformaţiior
fetale. Nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice
(inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 ÅŸi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
16
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hipromeloză tip 2910
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cp
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 400
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dimensiunea ambalajului: cutie cu 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate în
blistere din PVC-PVdC/Al
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5372/2013/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALÄ‚ A MEDICAMENTULUI
Lortanda 2,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIÅ¢IA CALITATIVÄ‚ ÅžI CANTITATIVÄ‚
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICÄ‚
Comprimat filmat
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 6 mm, netede pe ambele
feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient,
la femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la
femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia
adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu avansat, la
femei în postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
- Tratamentul neo-adjuvant la femeile în postmenopauză cu receptori hormonali prezenţi şi
neoplasm mamar HER-2 negativ, la care chimioterapia nu este recomandată iar intervenţia
chirurgicală imediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea administrării medicamentului la paciente cu neoplasm mamar fără
receptori hormonali.
4.2 Doze ÅŸi mod de administrare
Doze
Adulţi şi vârstnici
Doza de letrozol recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
2
pacientelor vârstnice.
La pacienţii cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Lortanda trebuie continuat până
când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de 5 ani sau până
la apariţia recidivei tumorale.
În schema de tratament adjuvant trebuie luat în considerare şi tratamentul secvenţial (letrozol 2 ani,
urmat de tamoxifen, 3 ani) (vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.1).
În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu letrozol trebuie continuat 4 până la 8 luni, pentru a
determina dacă apare citoreducţie tumorală optimă. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu
letrozol trebuie întrerupt şi este necesară programarea pentru intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie
discutate cu pacienta şi alte opţiuni de tratament.
Copii şi adolescenţi
Letrozolul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea
letrozolului la copii şi adolescenţii cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Deoarece nu există
date suficiente, nu se pot face recomandări referitoare la tratament.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance al
creatininei ≥10 ml/min. Nu există date clinice adecvate în cazul insuficienţei renale cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min (vezi pct. 4.4 ÅŸi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoată până la
moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Nu există date clinice adecvate la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C) necesită monitorizare
atentă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Lortanda este destinat administrării orale, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la letrozol sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză;
Sarcină; alăptare (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Status menopauzal
La pacientele al căror status de postmenopauză este neclar, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol. Letrozolul trebuie
utilizat doar de femeile cu status endocrin de postmenopauză.
Insuficienţă renală
Administrarea letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu
atenţie, înainte de administrarea de letrozol.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost de 2-3 ori mai mari comparativ cu valorile obţinute la
voluntarii sănătoşi. De aceea, aceste paciente trebuie monitorizate atent (vezi pct. 5.2).
3
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice
de estrogeni. La femeile cu antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc de apariţie al
osteoporozei trebuie evaluată densitatea minerală osoasă înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi
adjuvant extins. De asemenea, trebuie monitorizate pentru apariţia osteoporozei în timpul
tratamentului şi după tratamentul cu letrozol. Tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiate
după caz şi trebuie monitorizate atent. În cadrul tratamentului adjuvant trebuie luat în considerare
tratamentul secvenţial (letrozol, timp de 2 ani, urmat de tamoxifen, timp de 3 ani) în funcţie de profilul
de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Administrarea concomitentă de letrozol şi tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau schemele
terapeutice care conţin estrogeni trebuie evitate, deoarece pot scădea activitatea farmacologică a
letrozolului (vezi pct. 4.5).
Lortanda conţine lactoză, de aceea nu este recomandată pacientelor cu afecţiuni ereditare rare de
intoleranţă la galactoză, deficit severe de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de enzimele CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un
inhibitor slab, nespecific al enzimelor sistemului CYP450, nu a afectat concentraţiile plasmatice ale
letrozolului. Efectul inhibitorilor potenţi ai sistemului enzimatic CYP450 este necunoascut.
Pană în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, în afară de tamoxifen. Tamoxifenul, alte medicamente
antiestrogenice sau schemele terapeutice care conţin estrogeni pot diminua activitatea farmacologică a
letrozolului. În plus, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de tamoxifen şi letrozol duce la
scădere marcată a concetraţiilor plasmatice de letrozol. Administrarea concomitentă de letrozol şi
tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau estrogeni trebuie evitată.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare,
trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror
metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust
(de exemplu fenitoină, clopidrogel).
4.6 Fertilitatea, sarcina si alăptarea
Femei aflate în perioada de perimenopauză sau la vârsta fertilă
Letrozolul trebuie utilizat numai de femeile cu status endocrin de postmenopauză (vezi pct. 4.4).
Datorită raportărilor cu privire la restabilirea funcţiei ovariene în timpul tratamentului cu letrozol,
existând înainte de iniţierea tratamentului un diagnostic de status perimenopuzal, medicul trebuie să
discute cu pacienta despre metode adecvate de contracepţie, dacă este cazul.
Sarcina
Datorită experienţei clinice la om, ulterior apariţiei unor cazuri izolate de malformaţii congenitale
(fuziune labială, sex incert), s-a dovedit că letrozolul poate determina malformaţii congenitale dacă
este administrat în perioada sarcinii. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Riscul fetal şi pentru
nou-născuţi nu poate fi exclus.
Letrozol este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3 ).
4
Fertilitatea
Activitatea farmacologică a letrozolului constă în scăderea secreţiei de estrogeni prin inhibarea
aromatazei. La femeile aflate în premenopauză, inhibiţia sintezei estrogenilor duce, prin mecanism de
feedback, la creşterea concentraţiilor plasmatice a gonadotropinelor (LH, FSH). Creşterea
concentraţiilor FSH stimulează dezvoltarea foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Letrozolul prezintă efect asupra capacităţii de a conduce sau folosi utilaje. În cazul administrării
letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin
frecvent, de aceea, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe date din studiile clinice.
Aproximativ o treime dintre pacienţii trataţi cu letrozol pentru neoplasm în stadiul metastatic şi
aproximativ 80% dintre pacienţii cu tratament adjuvant şi tratament adjuvant extins au prezentat
reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeurile,
hipercolesterolemia, artralgia, fatigabilitatea, hipersudoraţia şi greaţa.
Alte reacţii adverse importante apărute în timpul tratamentului cu letrozol sunt: reacţii la nivelul
sistemului osos, cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (incluzând
evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Distribuirea reacţiilor adverse în funcţie de
frecvenţa de apariţie este descrisă în tabelul 1.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Frecvenţa reacţiilor adverse pentru letrozol se bazează în principal pe datele obţinute din studiile
clinice.
În timpul studiilor clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele
reacţii adverse la administrarea de letrozol, descrise în tabelul 1:
Tabel 1
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente
≥1% la <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% la <1%, rare ≥0,01% la <0,1%, foarte rare <0,01%, cu
frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 1
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente:=
Infecţii ale tractului urinar=
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin
frecvente:=
Durere legată de formaţiunea tumorală1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin
frecvente:==
Leucopenie==
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută:=
Reacţii anafilactice=
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte
frecvente:
Hipercolesterolemie
Frecvente: Anorexie, creÅŸterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente: Depresie
Mai puţin
frecvente:
Anxietate incluzând nervozitate, iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, ameţeli
Mai puţin
frecvente:
Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezii incluzând
parestezii, hipoestezii, disgeuzie, accident cerebrovascular
Tulburări oculare
Mai puţin
frecvente:
Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente:
Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (incluzând angină de
novo sau agravată, angină cu indicaţie chirurgicală, infarct miocardic şi
ischemie miocardiacă)
Tulburări vasculare
Foarte
frecvente:
Hiperemie facială tranzitorie
Frecvente: Hipertensiune arterială
Mai puţin
frecvente:
Tromboflebită incluzând tromboflebită superficială şi profundă
Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral de tip
ischemic
Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale
Mai puţin
frecvente:
Dispnee, tuse
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Mai puţin
frecvente:
Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, dispepsie, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături
Mai puţin
frecvente:
Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin
frecvente:
CreÅŸterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă
necunoscută:
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte
frecvente:
Hipersudoraţie
Frecvente: Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie incluzând erupţie eritematoasă,
6
maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară, xerodermie
Mai puţin
frecvente:
Prurit, urticarie
Cu frecvenţă
necunoscută:
Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte
frecvente:
Artralgii
Frecvente: Mialgii, dureri osoase, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin
frecvente:
Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente:
Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente: Sângerări vaginale
Mai puţin
frecvente:
Secreţii vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte
frecvente:
Fatigabilitate (incluzând astenie, stare generală de rău)
Frecvente: Edeme periferice
Mai puţin
frecvente:
Edeme generalizate, uscăciunea mucoaselor, sete, pirexie
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere ponderală
Mai puţin
frecvente:
Scădere ponderală
1 Reacţii adverse raportate numai în tratamentul neoplasmului metastatic.
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mult diferită în timpul tratamentului adjuvant.
Tabelul următor prezintă informaţii asupra diferenţelor semnificative din timpul monoterapiei cu
letrozol în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen şi cea din timpul tratamentului secvenţial cu
letrozol-tamoxifen:
Table 2 Monoterapia adjuvantă cu letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen – reacţii
adverse cu diferenţă semnificativă
Letrozol, rata incidenţei Tamoxifen, rata incidenţei
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: durata medie a tratamentului: 60 luni. Perioada de raportare include perioada tratamentului plus
30 zile după întreruperea tratamentului.
Procentele dintre paranteze indică frecvenţa evenimentului în oricare moment după distribuţia
randomizată, incluzând perioada de tratament de după studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 73
luni.
7
Tabel 3 Tratament secvenţial comparativ cu monoterapie cu letrozol – reacţii adverse diferite
semnificativ
Letrozol -
monoterapie
Letrozol -
>tamoxifen
Tamoxifen -
>letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6%* 9,6%
Displazii endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Hiperemie facială
tranzitorie
37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerare vaginală 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţin decât în cazul monoterapiei cu letrozol
** Semnificativ mai mult decât în cazul monoterapiei cu letrozol
Note : Perioada de raportare este perioada tratamentului sau în perioada de 30 zile după întreruperea
tratamentului
Descrierea anumitor reacţii adverse
Reacţii adverse cardiace
În timpul terapiei adjuvante, au fost raportate suplimentar faţă de datele prezentate în tabelul 2,
următoarele reacţii adverse pentru letrozol şi, respectiv, tamoxifen (în cadrul unei perioade mediene de
tratament de 60 luni plus 30 zile): angină pectorală cu indicaţie chirurgicală (1,0%, respectiv 1,0%);
insuficienţă cardiacă (1,1%, respectiv 0,6%); hipertensiune arterială (5,6%, respectiv 5,7%); accident
vascular cerebral/accident ischemic tranzitor (2,1%, respectiv 1,9%).
În timpul terapiei adjuvante extinse cu letrozol (durata mediană a tratamentului de 5 ani) şi, respectiv,
placebo (durata mediană a tratamentului de 3 ani) au fost raportate: angină pectorală cu indicaţie
chirurgicală (0,8%, respectiv 0,6%); angină pectorală de novo sau agravată (1,4%, respectiv 1,0%);
infarct miocardic (1,0%, respectiv 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%, respectiv 0,3%);
accident vascular cerebral/accident ischemic tranzitor * (1,5%, respectiv 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au prezentat diferenţe semnificative statistic în cele două braţe de
tratament ale studiului.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru datele de siguranţă privind scheletul din timpul terapiei adjuvante vezi tabelul 2.
ÃŽn timpul terapiei adjuvante extinse, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat
fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase - 10,4% şi osteoporoză - 12,2%) decât pacientele din
grupul la care s-a administrat placebo (5,8% şi, respectiv, 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost
de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani, pentru placebo.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu există tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale.
5. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori ai aromatazei, codul
ATC: L02BG04.
8
Efecte farmacodinamice
Înlăturarea efectelor stimulatoare asupra creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie
necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului
tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile aflate în
perioada de postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei
enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi
testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în
ţesutul neoplazic poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor nonsteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o scădere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg,
0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului
cu 75-78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat,
administrarea unor doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate,
scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95%,
comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori
ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste
biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, se obţine o supresie
estrogenică superioară. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata
tratamentului.
Letrozolul inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului ÅŸi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,l mg, 0,25mg, 0,5mg, l mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat
nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea
suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate în postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1
până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând
faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici.
Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici
funcţia tiroidiană, conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu orb la care au fost distribuite randomizat peste 8.000
femei aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplazie mamară în stadiu incipient, prezentând
receptori hormonali pozitivi, în unul din următoarele grupuri de tratament:
A. tamoxifen administrat timp de 5 ani; B. letrozol administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen administrat
timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani, urmat
de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile finale
secundare de evaluare au fost supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (metastaze)
(SFBMD), supravieţuirea la distanţa, fără boală (SDFB), supravieţuirea globală (SG), supravieţuire
sistemică fără boală (SSFB), neoplasm mamar invaziv contralateral şi timpul de reapariţie al
9
neoplasmului mamar.
Evaluarea rezultatelor după o perioadă de urmărire de 26 şi 60 luni
Datele din tabelul 4 prezintă rezultatele analizei principale primare, bazate pe datele obţinute în cadrul
braţelor de tratament constând în monoterapie (A şi B), precum şi din datele celor două braţe de
tratament secvenţial (C şi D), la o durată mediană de tratament de 24 luni şi o perioadă mediană de
urmărire de 26 luni şi la o durată medie de tratament 32 luni şi o perioadă mediană de urmărire de 60
luni.
Procentul pacienţilor cu SFB pe o perioadă de 5 ani a fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru
tamoxifen.
Tabel 4. Analiza principală primară: supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, după o
perioadă medie de urmărire de 26 luni, respectiv 60 luni (populaţie ITTn)
Analiza principală primară
Perioadă mediană de urmărire de 26
luni
Perioadă medie de urmărire de 60
luni
letrozol
N=4003
Tamoxife
n
N=4007
RR1
(95% IÃŽ)
P
letrozol
N=4003
Tamoxifen
N=4007
RR1
(95% IÃŽ)
P
Evenimente SFB
(criteriu primar) -
(conform definiţiei
din protocol2 )
351 428 0,81
(0,70, 0,93)
0,003
585 664 0.86
(0,77, 0,96)
0,008
Supravienţuire
globală (criteriu
secundar) -=
Număr de decese=
16S=19O=0.86=
(0,70, 1,06)=
33M=37Q=0.87=
(0,75, 1,01)=
=
RR = risc relatiî; IÎ = interval de încredere==1 Test Log rank, stratificat în funcÅ£ie de randomizare ÅŸi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 evenimente SFB: recurenÅ£a loco-regională, metastazare, neoplasm mamar invaziv contralateral,
neoplasm secundar (non-neoplasm mamar) primar, deces de orice cauză fără un eveniment neoplazic
anterior.
Rezultate după o perioadă de urmărire mediană de 73 luni (numai din braţele de tratament cu
monoterapie)
Analiza braţelor cu monoterapie (ABM) pe termen îndelungat a actualizat eficacitatea monoterapiei cu
letrozol comparativ cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este
prezentată în tabelul 5.
Tabel 5. Analiza braţelor cu monoterapie: supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală,
după o perioadă medie de urmărire de 73 luni (populaţie ITT)
Letrozol Tamoxifen
N=2459
Risc relativ1
(95% CI)
Valoare
P
Evenimente SFB (criteriu primar)2 509 565 0.88 (0.78, 0.99) 0.03
Supravieţuire fără metastaze (criteriu
secundar) =
257 =298 =0.85 (0.72, 1.00) =0.045 =
Supravieţuire globală (criteriu
secundar) –=număr de decese==
303 =343 =0.87 (0.75, 1.02) =0.08==
Analiză cenzurată a SFB3 509 543 0.85 (0.75, 0.96)
10
Analiză cenzurată a SG3 303 338 0.82 (0.70, 0.96) 1 Test Log rank, stratificat în funcţie de opţiunile de randomizare şi utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 evenimente SFB: recurenţa loco-regională, metastazare, neoplasm mamar invaziv contralateral,
neoplasm secundar (non-neoplasm mamar) primar, deces de orice cauză fără un eveniment neoplazic
anterior. 3 Observaţii din braţul de terapie cu tamoxifen cenzurat la data schimbării selective la letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS)
Analiza tratamentelor secvenţiale (ATS) se referă la a doua întrebare primară a studiului BIG 1-98, şi
anume dacă secvenţierea tratamentului cu tamoxifen şi letrozol se poate dovedi superioară
monoterapiei. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriile SFB, SG, SFBS, sau
SFBD între terapiile secvenţiale, comparativ cu monoterpia (Table 6).
Tabel 6. Analiza tratamentelor secvenţiale a supravieţuirii fără boală cu letrozol ca tratament de
primă intenţie (populaţie de comutare ATS)
N Număr de
evenimente1
Risc relativ2 (97,5%
interval de
încredere)
valoare P-
model Cox
[Letrozol →]Tamoxifen
Letrozol
1460
1463
160
178
0,92 (0,72,1,17) 0,42
1Definiţie din protocol, incluzând neoplasme secundare non-mamare, după terapie secvenţială mai
mare de doi ani 2Ajustată prin utilizarea chimioterapiei
Nu a existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriile SFB, SG, SFBS, sau SFBD în ATS în
ceea ce priveşte comparaţiile perechilor randomizate (tabel 7).
Table 7 Analiza tratamentelor secvenţiale din randomizarea (ATS-R) SFB (populaţie ITT ATS-
R)
Letrozol →
Tamoxifen
Letrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu evenimente SFB
(definiţie din protocol)
236 248
Risc relativ1 (99% IÃŽ) 0.96 (0.76, 1.21)
Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu evenimente SFB
(definiţie din protocol)
236 269
Risc relativ 1 (99% CI) 0.87 (0.69, 1.09) 1 Ajustată prin utilizarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) dintre paciente au fost trecute selectiv la letrozol după tratament cu tamoxifen în braţul de
tratament non-blind în anul 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric de siguranţă postautorizare care a
comparat efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase
(DMO) şi asupra profilului lipidic plasmatic. Un număr de 262 paciente au fost împărţite in 2 loturi,
unul cu tratament cu letrozol, pentru o perioadă de 5 ani, un altul cu tratament cu tamoxifen, pentru o
perioadă de 2 ani, urmat de letrozol, pentru o perioadă de 3 ani.
La un interval de 24 luni s-a înregistrat o diferenţă statistic semnificativă în ceea ce priveşte criteriul
11
primar; DMO al coloanei vertebrale (L2-L4) a arătat o scădere mediană de 4,1% în cazul tratamentului
cu letrozol, comparativ cu creşterea mediană de 0,3% pentru tamoxifen.
Nici o pacientă cu DMO iniţial normal nu a dezvoltat osteoporoză în perioada de 2 ani a tratamentului
şi numai 1 pacientă cu osteopenie iniţială (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul
tratamentului (evaluare la nivel central).
Rezultatele totale ale DMO la nivelul centurii pelvine au fost similare celor pentru coloana vertebrală,
insă mai puţin pronunţate.
Nu au existat diferenţe semnificative între tipul de tratament în ceea ce priveşte rata fracturilor – 15%
în braţul de tratament cu letrozol, 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
Nivelele mediane totale ale concentraţiilor colesterolului în braţul de tratament cu tamoxifen au fost
mai scăzute cu 16% după o perioadă de tratament de 6 luni, comparativ cu valorile iniţiale, iar aceast
nivel scăzut s-a menţinut şi la evaluările ulterioare, pentru o perioadă de până la 24 luni. În braţul de
tratament cu letrozol, nivelul total al concentraţiilor colesterolului a fost relativ stabil în timp,
prezentând o diferenţă statistic semnificativă în favoarea tamoxifenului la fiecare evaluare în timp.
Tratament adjuvant extins (MA-17)
ÃŽntr-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (MA-17), peste 5.100 femei
aflate în perioadă postmenopauzală cu receptori hormonali pozitivi sau neoplasm mamar primar
necunoscut care au efectuat un tratament adjuvant complet cu tamoxifen (pentru o perioadă de 4,5
până la 6 ani) au fost distribuite randomizat pe letrozol sau placebo pentru o perioadă de 5 ani.
Criteriul primar final a fost supravieţuirea fără boală, definită ca interval între randomizare şi proxima
apariţie a unei recurenţe la nivel loco-regional, metastază sau neoplasm mamar contralateral.
Prima analiză planificată după o perioadă de urmărire mediană de aproximativ 28 luni (25% dintre
paciente fiind urmărite pentru o perioadă de cel puţin 38 luni), a arătat că letrozolul scade semnificativ
riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu placebo (RR 0,58; 95% IÎ 0,45, 0.76;
P=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de stadiul studiului. Nu a
existat o diferenţă semnificativă în ceeea ce priveşte supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese;
placebo 62; RR 0,82; 95% ÃŽI 0,56, 1,19).
De altfel, după prima evaluare a datelor, studiul a devenit deschis şi a continuat în acest mod, iar
pacientelor din braţul de tratament placebo li s-a permis să treacă pe letrozol pentru o perioadă de până
la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligible (fără boală la deschiderea studiului) au optat comutarea
terapei pe letrozol. Analiza finală a inclus 1.551 femei care au trecut de la placebo la letrozol într-o
durată mediană de 31 luni (interval de 12 până la 106 luni) după terminarea terapiei adjuvante cu
tamoxifen. Durata mediană a terapiei cu letrozol după secvenţiere a fost de 40 luni.
Analiza finală, efectuată după o perioadă mediană de urmărire de 62 luni, a confirmat reducerea
semnificativă a riscului recurenţei neoplasmului mamar prin utilizarea letrozolului.
Tabel 8 Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală (populaţie ITT modificată)
Perioadă de urmărire mediană de 28 luni Perioadă de urmărire mediană de 62
luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% IÃŽ)2
valoare P
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95% IÃŽ)2
valoare P
Supravieţuire fără boală3
Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58
(0,45, 0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0,75
(0,63, 0,89)
Rată SFB pentru 4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,.4%
12
Supravieţuire fără boală 3, inclusiv decese de cauză generală
Evenimente 122
(4,7%)
193 (7,5%) 0,62
(0,49, 0,78)
344
(13,3%)
402
(15,5%)
0,89
(0,77,
1,03)
Rată SFB pentru 5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastazare
Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44, 0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0,88
(0,70,
1,10)
Supravieţuire globală
Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56, 1,19)
236
(9,1%)
232
(9,0%)
1.13
(0,95,
1,36)
Decese4 - - - - - - 2365
(9,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64,
0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 în momentul deschiderii studiului în anul 2003, 1551 paciente din braţul randomizat placebo (60%
dintre cele eligibile pentru comutare, respectiv femeile fără boală) au trecut pe letrozol într-o perioadă
mediană de 31 luni după randomizare. Analizele prezentate nu au ţinut seama de comutarea selectivă. 2 Stratificat în funcţie de statusul receptorilor, status ganglionar şi chimioterapie anterioară adjuvantă. 3 Definiţie din protocol a evenimentelor supravieţuirii fără boală: recurenţă loco-regională, metastazare
sau neoplasm mamar contralateral. 4Teste exploratorii, cenzurarea perioadei de urmărire la data comutării (dacă a fost cazul) în braţul de
tratament placebo. 5 Perioadă mediană de urmărire de 62 luni. 6 Perioadă mediană de urmărire pînă la comutare (dacă a fost cazul) de 37 luni.
În substudiul MA-17 osos, în care au fost administrate concomitent calciu şi vitamina D, s-au
înregistrat scăderi mai mari ale DMO comparativ cu valorile iniţiale în cazul tratamentului cu letrozol,
comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă statistic a apărut după 2 ani de tratament şi s-a
înregistrat la valoarea totală a DMO a centurii pelviene (scădere mediană în cazul letrozolului a fost de
3,8%, comparativ cu scăderea mediană în cazul placebo, de 2,0%).
În substudiul MA-17 lipide, nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între letrozol şi placebo în
ceea ce priveşte valorile colesterolului total sau al oricărei fracţii lipidice.
În substudiul actualizat privind calitatea vieţii, nu au fost înregistrate diferenţe semnificative între
tratamente în ceea ce priveşte scorul fizic component sau scorul mental component, sau în oricare
dintre scorurile scalei SF-36. Pe scala MENQOL, semnificativ mai multe femei din braţul de tratament
cu letrozol, comparativ cu braţul de tratament cu placebo au fost afectate (în general în perioada
primului an de tratament) de simptomatologia dată de concentrații scăzute ale estrogenilor – bufeuri si
uscăciune vaginală. Simptomul care a afectat cele mai multe paciente în ambele braţe de tratament a
fost mialgia, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea braţului de tratament cu placebo.
Tratament neoadjuvant
Un studiu dublu-orb (P024) a fost efectuat la 337 paciente în perioada postmenopauzală cu neoplasm
mamar, care au fost repartizate în mod randomizat pe tratament cu letrozol 2,5 mg pentru o perioadă
de 4 luni sau tratament cu tamoxifen pentru o perioadă de 4 luni. Iniţial, toate pacientele au prezentat
neoplasme în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, ER şi/sau PgR pozitiv, şi nici o pacientă nu avea indicaţie
pentru tratament conservator. Conform evaluărilor clinice, au existat 55% raspunsuri favorabile în
braţul de tratament cu letrozol, comparativ cu 36% în braţul de tratament cu tamoxifen (P<0.001).
Aceste rezultate au fost ulterior confirmate ultrasonografic (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen
25%, P=0,04) ÅŸi mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, P<0,001). ÃŽn total, 45%
dintre pacientele în tratament cu letrozol, comparativ cu 35% dintre pacientele din braţul de tratament
cu tamoxifen (P=0,02) au efectuat tratament chirurgical conservator). ÃŽn perioada celor 4 luni de
13
tratament preoperator, la 12% dintre pacientele tratate cu letrozol ÅŸi la 17% dintre pacientele tratate cu
tamoxifen s-a înregistrat progresia bolii, conform evaluărilor clinice.
Tratament de primă intenţie
S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză,
cu neoplasm mamar în stadiu avansat. În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în
ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9 Rezultate după o perioadă de urmărire medianăde 32 luni
Variabilă Parametrul statistic letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Timpul până la
progresia bolii
Mediană
(95% IÃŽ pentru
mediană)
Risc relativ (RR)
(IÃŽ 95% pentru RR)
P
9,4 luni
(8,9, 11,6 luni)
6,0 luni
(5,4, 6,3 luni)
0,72
(0,62, 0,83)
<0,0001
Rata răspunsului
obiectiv (RRO)
RC+RP
(IÃŽ 95% pentru
frecvenţă )
Risc relativ (RR)
(IÃŽ 95% pentru RR )
P
145 (32%)
(28, 36%)
95 (21%)
(17, 25%)
1,78
(1,32, 2,40)
0,0002
IÎ = interval de încredere
RR = risc relativ
RC = răspuns complet
RP = răspuns parţial
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar rata de răspuns a fost semnificativ mai
mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie adjuvantă anti-
estrogenică. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung pentru letrozol, indiferent de
localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni în cazul
administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării de tamoxifen la pacientele care prezentau
doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi de 4,6 luni în cazul
administrării de tamoxifen la pacientele care prezentau metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la tipul alternativ de tratament până la apariţia
progresiei bolii sau retragerea din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament
început a fost schimbat cu cel alternativ, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a
fost de aproximativ 36 luni. Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul schimbării a
fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) ÅŸi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La pacienţii cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intenţie cu letrozol a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul
tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie statistică Lipsa unui
avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii totale poate fi explicată
datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol
(0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol
14
2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ
cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea
totală (p=0,002).
Neoplasmul mamar la bărbaţi
Utilizarea letrozolului la bărbaţii cu neoplasm mamar nu a fost studiată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării postprandial), dar gradul absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80%, în comparaţie cu cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de compusul nemodificat. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.
Metabolizare ÅŸi eliminare
Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi, şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea
totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% a doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de
2 până la 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât
concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului,
după administrarea zilnică a 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în
timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
15
Grupe speciale de pacienţi
Vârsta nu a influenţat farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţa renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance-ul
creatininei pe 24 de ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea
orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-
Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după
evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele
specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Letrozolul s-a dovedit embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după
administrare orală în doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan cu fetusi vii, s-
a înregistrat o creştere a incidenţei maformaţiilor fetale, inclusiv craniu în formă de dom şi fuziune la
nivel central a vertebrelor cervicale. La iepuri nu a fost observată creşterea incidenţei malformaţiior
fetale. Nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice
(inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi pct. 4.3 ÅŸi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.
6. PROPRIETÄ‚Å¢I FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
16
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hipromeloză tip 2910
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 6 cp
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Macrogol 400
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Dimensiunea ambalajului: cutie cu 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 sau 100 comprimate filmate în
blistere din PVC-PVdC/Al
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5372/2013/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZÄ‚RI SAU A REÃŽNNOIRII AUTORIZAÅ¢IEI
Autorizare – Februarie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2013
