AKISTAN 50 micrograme/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akistan 50 microgram/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml picături oculare soluţie conţine latanoprost 50 micrograme.
O picătură conţine latanoprost aproximativ 1,5 micrograme.
Excipienţi: Clorura de benzalconiu 0,2 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţia este un lichid limpede, incolor, practic lipsit de orice particule.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune oculară.
Reducerea presiunii intraoculare crescute la copii şi adolescenţi cu presiune intraoculară crescută şi glaucom
pediatric.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată pentru adulţi (incluzând persoanele vârstnice):
Doza terapeutică recomandată este de o picătură oftalmică în ochiul (ochii) afectat (afectaţi) o dată pe zi.
Efectul optim este obţinut dacă Akistan este administrat seara.
Doza de Akistan nu trebuie să depăşească o administrare pe zi, deoarece a fost demonstrat că o administrare
mai frecventă scade efectul de reducere a presiunii intraoculare.
Dacă una dintre doze este omisă, tratamentul trebuie să continue cu următoarea doză aşa cum este în mod
normal recomandat.
Aşa cum este valabil pentru orice tip de picături oftalmice, pentru a reduce absorbţia sistemică posibilă, este
recomandat ca sacul lacrimal să fie comprimat spre cantusul medial (punctul de ocluzie) timp de un minut.
Aceasta manevră trebuie să fie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.
2
Lentilele de contact trebuie să fie îndepărtate înaintea instilării picăturilor oftalmice şi pot fi reinserate după
15 minute.
În cazul în care sunt utilizate mai mult decât un medicament oftalmic topic, acestea trebuie administrate la
cel puţin cinci minute distanţă unul de altul.
Copii şi adolescenţi :
Akistan poate fi utilizat la copii şi adolescenţi în aceeaşi posologie ca şi la adulţi. Nu sunt disponibile date
pentru sugarii prematuri (mai puţin de 36 de săptămâni vârstă gestaţională). Datele din grupa de vârstă de
sub 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la latanoprost sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Latanoprost poate schimba, treptat, culoarea ochilor prin creşterea cantităţii de pigment maroniu în iris.
Înaintea de instituirea tratamentului, pacienţii trebuie să fie informaţi de posibilitatea unei schimbări
permanente a culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate determina o heterocromie permanentă.
Această schimbare a culorii ochilor a fost observată la pacienţii cu irisuri colorate mixt, de exemplu albastru-
căprui, gri-căprui, galben-căprui şi verde-căprui. În studiile efectuate cu latanoprost, debutul modificării este
observat în mod obişnuit în primele 8 luni de tratament, rar în timpul celui de-al doilea sau celui de al treilea
an, şi nu a fost observat după cel de al patrulea an de tratament. Rata de progresie a pigmentării irisului scade
cu timpul şi este stabilă timp de cinci ani. Efectul pigmentării crescute după o perioadă de 5 ani nu a fost
evaluat. Într-un studiu deschis privind siguranţa efectuat cu latanoprost pe o perioadă de 5 ani, 33% dintre
pacienţi au dezvoltat o pigmentare a irisului (vezi pct. 4.8). Schimbarea culorii irisului este uşoară în
majoritatea cazurilor şi deseori inobservabilă clinic. Incidenţa în rândul pacienţilor cu irisuri colorate mixt
variază de la 7% la 85%, irisurile galben-căprui având cea mai mare incidenţă. La pacienţii cu ochi albaştrii
omogen, nu a fost observată nicio schimbare iar la pacienţii cu ochi căprui, verzi sau gri omogen,
modificarea a fost observată decât foarte rar.
Modificarea culorii este determinată de conţinutul crescut de melanină în melanocitele stromale ale irisului şi
nu de creşterea numărului de melanocite. În mod tipic, pigmentarea brună din jurul pupilei se răspândeşte
concentric către periferie în ochii afectaţi, dar irisul întreg sau părţi din el pot deveni mai maronii. După
întreruperea tratamentului nu a fost observată nicio creştere suplimentară a pigmentului brun de la nivelul
irisului. Nu a fost asociată cu vreun simptom sau cu modificări patologice în studiile clinice realizate până în
prezent.
Nici nevii, nici pistruii de la nivelul irisului nu au fost influenţaţi de tratament. Acumularea de pigment în
reţeaua trabeculară sau altundeva în camera anterioară nu a fost observată în studiile clinice. Pe baza
experienţei clinice de 5 ani, nu s-a demonstrat ca pigmentarea crescută a irisului să aibă vreo sechelă clinică
negativă, iar administrarea picăturilor oftalmice care conţin latanoprost poate fi continuată chiar dacă apare
pigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în mod regulat iar dacă situaţia
clinică impune, tratamentul cu Akistan poate să fie întrerupt.
Există o experienţă limitată cu picăturile oftalmice care conţin latanoprost în glaucomul cronic cu unghi
închis, glaucomul cu unghi deschis al pacienţilor cu pseudoafak
ie şi în glaucomul pigmentar. Nu există
experienţă în ceea ce priveşte utilizarea picăturilor oftalmice care conţin latanoprost în glaucomul inflamator
şi neovascular, afecţiuni oculare inflamatorii, sau glaucomul congenital. Picăturile oftalmice care conţin
latanoprost nu au sau un efect minor asupra pupilei, dar nu există experienţă în atacurile acute de glaucom cu
unghi închis. De aceea, este recomandat ca Akistan să fie utilizat cu precauţie în aceste afecţiuni până când
este obţinută o experienţă mai mare.
3
Există date limitate din studii asupra utilizării picăturilor oftalmice care conţin latanoprost în timpul
perioadei peri-operatorii din chirurgia cataractei. Akistan trebuie să fie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.
Latanoprost trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu un istoric de keratită herpetică, şi trebuie să fie
evitat în cazurile de keratită activă cu herpes simplex şi la pacienţii cu un istoric de keratită herpetică
recurentă asociată în mod specific cu utilizarea analogilor de prostaglandine.
Există raportări de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8), în principal la pacienţii afakici, la pacienţii
pseudoafakici cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau a lentilelor camerei anterioare, sau la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid (cum sunt retinopatia diabetică sau ocluzia
venei retiniene). Akistan trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii afakici, la pacienţii pseudoafakici cu
ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau a lentilelor camerei anterioare sau la pacienţii cu factori de
risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid. La pacienţii cu factori de risc predispozanţi pentru irită/uveită,
Akistan trebuie să fie utilizat cu precauţie.
Există o experienţă limitată de la pacienţii cu astm, dar câteva cazuri de exacerbare a astmului şi/sau dispneei
au fost raportate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă. De aceea, pacienţii astmatici trebuie să fie
trataţi cu precauţie până când există o experienţă suficientă, vezi deasemenea pct. 4.8.
Decolorarea tegumentelor periorbitare a fost observată, majoritatea raportărilor fiind la pacienţi japonezi.
Experienţa de până acum arată că decolorarea tegumentelor periorbitare nu este permanentă şi în câteva
cazuri s-a remis în timpul continuării tratamentului cu picăturile oftalmice care conţin latanoprost.
Latanoprost poate schimba treptat genele şi părul vellus la nivelul ochiului tratat şi în zona înconjurătoare;
aceste schimbări includ creşterea lungimii, grosimii, pigmentării, numărului de gene şi fire de păr şi creşterea
într-o direcţie greşită a genelor. Schimbările genelor sunt reversibile după întreruperea tratamentului.
Akistan conţine clorură de benzalconiu, care este un conservant frecvent utilizat în medicamentele oftalmice.
A fost raportat faptul că clorura de benzalconiu poate produce keratopatii punctate şi/sau keratopatie toxică
ulcerativă, poate cauza iritaţii oculare şi este cunoscut faptul că poate decolara lentilele de contact moi. La
pacienţii cu xeroftalmie sau în afecţiunile în care cornea este compromisă este necesară o monitorizare atentă
ăn cazul utilizării frecvente şi prelungite a Akistan. Lentilele de contact pot absorbii clorura de benzalconiu
şi acestea trebuie înlăturate înainte de aplicarea Akistan dar pot fi reinserate după 15 minute (vezi punctul 4.2
Doze şi Metodă de administrare)
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate şi siguranţă la grupa de vârstă < 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi punctul 5.1.
Nu există date disponibile la nou născuţii prematuri (vârstă gestaţională mai mică de 36 săptămâni).
La copii aflaţi în grupa de vârstă 0 - < 3 care prezintă în principal GPC (Glaucom Primar Congenital),
intervenţia chirurgicală (de exemplu, trabeculotomie/goniotomie) rămâne prima linie de tratament.
Siguranţa administrării pe termen lung la copii nu este încă bi
ne stabilită.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt disponibile date definitive referitoare la interacţiunile cu alte medicamente.
După administrarea oftalmică concomitentă a două medicamente care conţin analogi prostaglandinici au fost
raportate creşteri paradoxale ale presiunii intraoculare. De aceea, nu este recomandată utilizarea a două sau
mai multe prostaglandine, analogi prostaglandinici sau derivaţi de prostaglandine.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost realizate doar la adulţi.
4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare
4
Sarcină
Nu a fost stabilită siguranţa administrării acestui medicament în timpul sarcinii la om. El are efecte
farmacologice potenţial periculoase cu privire la dezvoltarea sarcinii, produsul de concepţie şi nou născut.
De aceea, Akistan nu trebuie administrat pe parcursul sarcinii.
Alăptare
Latanoprost şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern, şi prin urmare Akistan nu trebuie utilizat la femeile
care alăptează, sau alăptarea trebuie întreruptă în cazul utilizării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Asemănător altor medicamente oculare, instilarea picăturilor ofalmice poate produce o înceţoşare trazitorie a
vederii. Pacienţii nu trebuie să conducă autovehicule sau să utilizeze maşini, până când aceasta nu se remite.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse se referă la sistemul ocular. Într-un studiu deschis privind siguranţa, cu durată
de 5 ani, realizat cu latanoprost, 33% dintre pacienţi au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi punctul 4.4). Alte
reacţii adverse oculare sunt în general tranzitorii, şi apar cu ocazia administrării dozei.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe baza frecvenţei de apariţie după următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/100000, şi
<1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate pe baza datelor
disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos:
Necunoscute: cefalee, ameţeli.
Infecţii şi infestări:
Necunoscute: keratită herpetică
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: creştere a pigmentării irisului; hiperemie conjunctivală uşoară până la moderată; iritaţie
oculară (senzaţie de arsură şi nisip în ochi, prurit, usturimi şi senzaţie de corp străin); modificări ale genelor
şi a firelor de păr vellus din jurul ochilor (creşteri ale lungimii, grosimii, pigmentării şi numărului acestora)
(marea majoritate raportate la populaţia japoneză).
Frecvente: eroziuni epiteliale punctuate tranzitorii, majoritatea fără simptome; blefarite; durere oculară;
Mai puţin frecvente: edem al pleoapelor; xeroftalmie; keratită; vedere înceţoşată; conjunctivită.
Rare: Irite/uveite (majoritatea raportărilor la pacienţi cu factori predispozanţi concomitenţi); edem macular;
edem cornean simptomatic şi eroziuni; edem periorbital; gene cu direcţie greşită a creşterii, uneori ducând la
iritaţii oculare; rânduri suplimentare de cili situaţi la deschiderea glandelor moebius (distichiaza).
Necunoscute: chisturi la nivelul irisului
Tulburări cardiace:
Foarte rare: agravare a anginei pectorale la pacienţi cu afecţiune preexistentă.
5
Necunoscute: palpitaţii.
Tulburări respiratori, toracice şi mediastinale:
Rare: astm bronşic, exacerbare a astmului bronşic şi dispnee.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie.
Rare: reacţii cutanate localizate la nivelul pleoapelor, înegrire a tegumentelor palpebrale
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv :
Necunoscute: mialgii; artralgii.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte rare: durere în piept.
Copii şi adolescenţi:
În două studii clinice pe termen scurt (12 săptămâni) care au implicat 93 pacienţi copii (25 şi 68) profilul de
siguranţă a fost similar cu cel observat la adulţi, şi nu au fost identificate alte noi reacţii adverse. Profilurile
de siguranţă pe termen scurt la diferite subcategorii de vârstă la copii şi adolescenţi au fost de asemenea
similare (vezi punctul 5.1). Reacţiile adverse observate mult mai frecvent la copii şi adolescenţi faţă de cele
observate la adult au fost: nasofaringită şi pirexie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt cunoscute alte reacţii adverse oculare în cazul supradozării Akistan, în afara iritaţiei oculare şi
hiperemiei conjunctivale.
Dacă Akistan este ingerat accidental următoarele informaţii pot fi de folos: un flacon conţine latanoprost 125
micrograme. O cantitate mai mare de 90% din substanţă este metabolizată la primul pasaj hepatic. Injectarea
intravenoasă a 3 micrograme/kg latanoprost la subiecţi sănătoşi nu a indus simptome, dar o doză de 5,5-10
micrograme/kg a produs greaţă, durere absominală, ameţeli, fatigabilitate, bufeuri şi transpiraţii.
Latanoprost a fost injectat intravenos la maimuţe în doze de până la 500 micrograme/kg fără a fi observate
efecte majore la niveleul aparatului cardiovascular.
Administrarea intravenoasă a latanoprostului la maimuţe a fost asociată cu bronhoconstricţie tranzitorie.
Totuşi la pacienţii cu astm bronşic moderat, latanoprost nu a indus bronhoconstricţie atunci când a fost
administrat topic ocular, în doză de şapte ori mai mare decât doza clinică recomandată de Akistan.
Dacă apare supradozaj cu Akistan, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiglaucomatoase şi miotice, analogi prostaglandinici, codul ATC:
S01EE01
Substanţa activă latanoprost, un analog prostaglandinic de tip F2α, este un agonist selectiv al receptorului
prostanoid FP, care reduce presiunea intraoculară prin creşterea fluxului de eliminare a umorii apoase. La
om, reducerea presiunii intraoculare începe cu precădere după aproximativ trei patru ore de la administrare,
iar efectul maxim este atins după 8 -12 ore. Scăderea presiunii intraoculare este menţinută pentru cel puţin 24
ore.
Studiile realizate la animale şi om indică faptul că principalul mecanism de acţiune este de creştere a fluxului
de eliminare uveoscleral, deşi la om a fost raportată şi o oarecare creştere a facilitării fluxului de eliminare
(scăderea rezistenţei la flux).
Studiile pivotale au demonstrat că picăturile oftalmice care conţin latanoprost sunt eficace în monoterapie.
Au fost realizate suplimentar studii clinice care au investigat combinaţii terapeutice. Acestea includ studii
care au arătat că latanosprost este eficace în combinaţii cu antagonişti beta-adrenergici (timolol). Studiile pe
termen scurt (1 sau 2 săptămâni) sugerează că efectul latanoprostului este aditiv în combinaţie cu agoniştii
adrenergici (epinefrină dipivalil), cu inhibitorii orali de anhidrază carbonică (acetazolamidă) şi cel puţin
parţial aditiv cu agoniştii colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au arătat că latanoprostul nu are un efect semnificativ asupra producţiei umorii apoase. Nu a
fost demonstrat faptul că latanoprost are vreun efect asupra barierei hemato-apoase.
Atunci când a fost studiat la maimuţe şi administrat în doze clinice recomandate, latanoprost nu a avut sau a
avut un efect neglijabil, asupra circulaţiei sanguine intraoculare. Totuşi, în timpul tratamentului topic poate
apărea o hiperemie conjuctivală sau episclerală uşoară până la moderată. Tratamentul cronic cu latanosprost
administrat ocular la maimuţe, cărora li s-au efectuat extracţii extracapsulare ale cristalinului, nu a afectat
vasele de sânge retiniene, aşa cum s-a demonstrat la investigaţiile angiografice efectuate cu fluoresceină.
Pe parcursul tratamentului de scurtă durată latanoprost nu a indus pierderi de fluoresceină în segmentul
posterior al globului ocular la ochii cu pseudofakie la om.
Latanoprost administrat în doze terapeutice nu a demonstrat a avea vreun efect farmacologic semnificativ
asupra aparatului cardiovascular sau respirator.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea latanoprost la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb,
cu o durată de 12 săptămâni, în care latanoprost a fost comparat cu timolol prin administrarea la 107 pacienţi
diagnosticaţi cu hipertensiune intraoculară şi glaucom pediatric. Includerea în studiu a nou născuţilor a
solicitat o vârstă gestaţională de cel puţin 36 săptămâni. Pacienţilor li s-a administrat tratament, fie cu
latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie cu timolol 0,5% (sau opţional 0,25% pentru copii cu vârstă de pâna la 3
ani) de două ori pe zi. Criteriile primare de apreciere a eficacităţii au fost valoarea medie a reducerii presiunii
intraoculare (PIO) în săptămâna 12 a studiului faţă de valoarea de la intrarea în studiu. Media reducerilor
PIO a fost similară în grupurile de studiu cu latanoprost sau timolol. Media reducerii PIO în săptămâna 12 a
studiului a fost similară în grupul de studiu cu latanoprost faţă de grupul de studiu cu timolol, la toate
categoriile de vârstă studiate (0- <3 ani, 3- < 12 ani şi grupa de vârstă 12-18 ani). Cu toate acestea, în acest
studiu realizat la copii, datele de eficacitate obţinute la gru
pa de vârstă 0 - < 3 ani s-au bazat doar pe
evaluarea a 13 pacienţi pentru latanoprost, şi nu a fost demonstrată o eficacitate relevantă la grupa de vârstă 0
-< 1 an deorece acest grup a fost reprezentat de 4 pacienţi. Nu sunt disponibile date pentru nou născuţi
prematuri (vârstă gestaţională mai mică de 36 săptămâni).
Reducerea PIO la subgrupul de subiecţi cu glaucom primar congenital/infantil (GCP) a fost similară între
grupul de tratament cu latanoprost şi grupul de tratament cu timolol. Analizarea subgrupului non- GCP (de
exemplu, glaucom juvenil cu unghi deschis, glaucom prin afakie) a arătat rezultate similare prvind
eficacitatea cu cele obţinute la subgrupul PCG
7
Tabel: Reducerea PIO (mmHg) în săptamâna 12 în grupurile de tratament activ comparativ cu
valorile iniţiale
Latanoprost
N=53 Timolol
N=54
Media valorilor iniţiale (ES) 27.3 (0.75) 27.8 (0.84)
Modificările în săptămâna. 12 faţă de mediile
valorilor iniţiale
Media
†(ES) -7.18 (0.81) -5.72 (0.81)
valoarea p- vs. timolol 0.2056
GPC N=28 Non-GPC
N=25GPC
N=26Non-GPC
N=28
Media valorilor iniţiale (SE) 26.5 (0.72) 28.2 (1.37) 26.3 (0.95) 29.1 (1.33)
Modificările în săptămâna 12
faţă de mediile valorilor iniţiale
Media
†(ES) -5.90 (0.98) -8.66 (1.25) -5.34 (1.02) -6.02 (1.18)
0.6957 0.1317
ES: eroarea standard. † Estimatul ajustat se bazează pe modelul analizei de covarianţă (ANCOVA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost (mw 432.58) este un promedicament sub formă de ester izopropil, care ca atare este inactiv, dar
după hidroliză la forma acidă a latanoprostului, devine biologic activ.
Promedicamentul este bine absorbit prin cornee şi întreaga cantitate de medicament care intră în umoarea
apoasă este hidrolizată pe parcursul trecerii acesteia prin cornee.
Studiile realizate la om indică faptul că atingerea concentraţiei maxime în umorea apoasă are loc după
aproximativ 2 ore de la administrarea topică. După administrarea topică la maimuţă, latanoprost este
distribuit în principal în segmental anterior ocular, la nivelul conjunctivei şi pleoapelor. Doar o cantitate
infimă trece în segmentul posterior al globului ocular.
Nu există practic o metabolizare a formei acide a latanoprostului la nivelul ochiului, aceasta având loc în
special la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 17 minute la om. Studiile
efectuate la animale au arătat că principalii metaboliţi şi anume metaboliţii 1,2-dinor şi 1,2,3,4-tetranor, nu
exercită sau au o slabă activitate biologică, şi sunt excretaţi în principal prin urină.
Copii şi adolescenţi
Un studiu deschis de farmacocinetică în care au fost studiate concentraţiile plasmatice ale formei acide de
latanoprost a fost realizat la 22 adulţi şi 25 copii şi adolescenţi (cu vârstă cuprinsă în intervalul de la naştere
şi < 18 ani) cu hipertensiune oculară şi glaucom. Toate grupele de vârstă au fost tratate cu latanoprost
0,005%, o picătură pe zi, în fiecare ochi pentru minim 2 săptămâni. Expunerea sistemică la forma acidă a
latanoprost a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de vârstă 3- < 12 ani şi de 6 ori mai mare la grupa
de vârstă < 3ani, faţă de adulţi, dar a fost menţinută o margine de siguranţă largă în ceea ce priveşte reacţiile
adverse sistemice (vezi punctul 4.9) Mediana timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
de 5 minute post doză la toate grupele de vârstă. Mediana timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
a fost scurtă (<20 minute), similară pentru pacienţii adulţi şi copii şi adolescenşi, şi nu a determinat
acumularea de formă acidă a latanoprostului în circulaţia sistemică în condiţiile stării de echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea latanoprost la nivel ocular, precum şi cea sistemică, au fost investigate la câteva specii de
animale. In general, latanoprost a fost bine tolerat cu o margine de siguranţă între doza terapeutică
administrată ocular şi toxicitatea sitemică de cel puţin 1000 ori. Dozele mari de latanoprost, de aproximativ
100 de ori mai mari decât doza terapeutică/kg greutate corporală, administrate intravenos la maimuţe
neanesteziate, au arătat o creştere a frecvenţei respiratorii ca o reflectare a bronhoconstricţiei de scurtă
durată. În studiile efectuate la animale, latanoprost nu a fost incriminat în a avea proprietăţi de sensibilizare.
8
La nivel ocular nu au fost detectate reacţii toxice la doze de până la 100 micrograme/ochi/zi, la iepure sau
maimuţă (doza terapeutică este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi/zi).Totuşi, la maimuţe latanoprost a
demonstrat că induce pigmentaţie crescută a irisului. Mecanismul pigmentării crescute a irisului se pare că
este legat de stimularea producţiei de melanină în melanocitele irisului şi nu au fost observate modificări de
tip proliferativ. Modificarea de culoare a irisului poate fi permanentă. În studiile de toxicitate cronică,
efectuate la nivel ocular, administrarea latanoprost în doză de 6 micrograme/ochi/zi a demonstrat de
asemenea, că induce o creştere a fisurilor palpebrale. Acest efect este reversibil şi apare la doze mai mari
decât nivelul dozelor terapeutice. Efectul nu a fost observat la om.
Latanoprost s-a dovedit a fi negativ la testele pentru mutaţii inverse la bacterii, testul mutaţiei genetice pentru
limfom la şoarece şi testul micronucleilor la şoarece. Aberaţii cromozomiale au fost observate la testele in
vitro pe limfocite umane. Efecte similare au fost observate şi la prostaglandina F2α, o prostaglandină
naturală, şi indică ca acesta este un efect de clasă.
Studiile suplimentare de mutagenitate in vitro/in vivo realizate asupra sintezei neprogramate a ADN, la
şobolan, au fost negative, şi indică faptul că latanoprost nu are potenţial mutagen. Studiile de carcinogenitate
efectuate la şoarece şi şobolan au fost negative.
În studiile efectuate la animale nu a fost demonstrat faptul că latanoprost are vreun efect asupra fertilităţii la
femele sau masculi. În studiile de embriotaoxicitate efectuate la şobolan, nu a fost observată
embriotoxicitatea latanoprost după administrarea intravenoasă a unor doze (de 5, 50, şi 250
micrograme/kg/zi). Totuşi latanoprost a indus efecte embrioletale la iepure la doze de 5 micrograme/kg/zi şi
peste.
Doza de 5 micrograme/kg/zi (de aproximativ 100 ori mai mare decât doza terapeutică) provoacă toxicitate
embriofetală semnificativă caracterizată prin o creştere a incidenţei resorbţiei târzii a produsului de concepţie
şi avort şi prin reducerea greutăţii fetale.
Nu a fost detectat vreun potenţial teratogenic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Clorură de sodiu
Fosfat dihidrat dihidrogen de sodiu
Fosfat disodic dodecahidrat
Hidroxid de sodiu şi/sau acid fosforic ( pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru injecţii
6.2 Incompatibilităţi
Studiile in vitro au arătat că precipitarea apare atunci când Akistan este amestecat cu picături oftalmice care
conţin tiomersal. În cazul în care sunt utilizate astfel de medicamente, picăturile oftalmice trebuie
administrate la interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
Valabilitate: 3 ani
Valabilitate după prima deschidere a flaconului: 28 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în frigider (2°C – 8°C).
A se păstra flaconul în cutia de carton în vederea protejării de lumină.
După prima deschiderea flaconului: a nu se păstra la peste 25°C şi a se utiliza în timp de 4 săptămâni.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon picurător (5 ml) din polietilenă cu dop filetat şi capac suplimentar protector pentru picurător din
polipropilenă.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml soluţie picături oftalmice corespunzătoare pentru aproximativ 80 picături de
soluţie.
Mărimea ambalajului: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml și 6 x 2,5 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20
1020 Vienna
AUSTRIA
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5453/2013/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akistan 50 microgram/ml picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml picături oculare soluţie conţine latanoprost 50 micrograme.
O picătură conţine latanoprost aproximativ 1,5 micrograme.
Excipienţi: Clorura de benzalconiu 0,2 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţia este un lichid limpede, incolor, practic lipsit de orice particule.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi hipertensiune oculară.
Reducerea presiunii intraoculare crescute la copii şi adolescenţi cu presiune intraoculară crescută şi glaucom
pediatric.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată pentru adulţi (incluzând persoanele vârstnice):
Doza terapeutică recomandată este de o picătură oftalmică în ochiul (ochii) afectat (afectaţi) o dată pe zi.
Efectul optim este obţinut dacă Akistan este administrat seara.
Doza de Akistan nu trebuie să depăşească o administrare pe zi, deoarece a fost demonstrat că o administrare
mai frecventă scade efectul de reducere a presiunii intraoculare.
Dacă una dintre doze este omisă, tratamentul trebuie să continue cu următoarea doză aşa cum este în mod
normal recomandat.
Aşa cum este valabil pentru orice tip de picături oftalmice, pentru a reduce absorbţia sistemică posibilă, este
recomandat ca sacul lacrimal să fie comprimat spre cantusul medial (punctul de ocluzie) timp de un minut.
Aceasta manevră trebuie să fie efectuată imediat după instilarea fiecărei picături.
2
Lentilele de contact trebuie să fie îndepărtate înaintea instilării picăturilor oftalmice şi pot fi reinserate după
15 minute.
În cazul în care sunt utilizate mai mult decât un medicament oftalmic topic, acestea trebuie administrate la
cel puţin cinci minute distanţă unul de altul.
Copii şi adolescenţi :
Akistan poate fi utilizat la copii şi adolescenţi în aceeaşi posologie ca şi la adulţi. Nu sunt disponibile date
pentru sugarii prematuri (mai puţin de 36 de săptămâni vârstă gestaţională). Datele din grupa de vârstă de
sub 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate cunoscută la latanoprost sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Latanoprost poate schimba, treptat, culoarea ochilor prin creşterea cantităţii de pigment maroniu în iris.
Înaintea de instituirea tratamentului, pacienţii trebuie să fie informaţi de posibilitatea unei schimbări
permanente a culorii ochilor. Tratamentul unilateral poate determina o heterocromie permanentă.
Această schimbare a culorii ochilor a fost observată la pacienţii cu irisuri colorate mixt, de exemplu albastru-
căprui, gri-căprui, galben-căprui şi verde-căprui. În studiile efectuate cu latanoprost, debutul modificării este
observat în mod obişnuit în primele 8 luni de tratament, rar în timpul celui de-al doilea sau celui de al treilea
an, şi nu a fost observat după cel de al patrulea an de tratament. Rata de progresie a pigmentării irisului scade
cu timpul şi este stabilă timp de cinci ani. Efectul pigmentării crescute după o perioadă de 5 ani nu a fost
evaluat. Într-un studiu deschis privind siguranţa efectuat cu latanoprost pe o perioadă de 5 ani, 33% dintre
pacienţi au dezvoltat o pigmentare a irisului (vezi pct. 4.8). Schimbarea culorii irisului este uşoară în
majoritatea cazurilor şi deseori inobservabilă clinic. Incidenţa în rândul pacienţilor cu irisuri colorate mixt
variază de la 7% la 85%, irisurile galben-căprui având cea mai mare incidenţă. La pacienţii cu ochi albaştrii
omogen, nu a fost observată nicio schimbare iar la pacienţii cu ochi căprui, verzi sau gri omogen,
modificarea a fost observată decât foarte rar.
Modificarea culorii este determinată de conţinutul crescut de melanină în melanocitele stromale ale irisului şi
nu de creşterea numărului de melanocite. În mod tipic, pigmentarea brună din jurul pupilei se răspândeşte
concentric către periferie în ochii afectaţi, dar irisul întreg sau părţi din el pot deveni mai maronii. După
întreruperea tratamentului nu a fost observată nicio creştere suplimentară a pigmentului brun de la nivelul
irisului. Nu a fost asociată cu vreun simptom sau cu modificări patologice în studiile clinice realizate până în
prezent.
Nici nevii, nici pistruii de la nivelul irisului nu au fost influenţaţi de tratament. Acumularea de pigment în
reţeaua trabeculară sau altundeva în camera anterioară nu a fost observată în studiile clinice. Pe baza
experienţei clinice de 5 ani, nu s-a demonstrat ca pigmentarea crescută a irisului să aibă vreo sechelă clinică
negativă, iar administrarea picăturilor oftalmice care conţin latanoprost poate fi continuată chiar dacă apare
pigmentarea irisului. Cu toate acestea, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în mod regulat iar dacă situaţia
clinică impune, tratamentul cu Akistan poate să fie întrerupt.
Există o experienţă limitată cu picăturile oftalmice care conţin latanoprost în glaucomul cronic cu unghi
închis, glaucomul cu unghi deschis al pacienţilor cu pseudoafak
ie şi în glaucomul pigmentar. Nu există
experienţă în ceea ce priveşte utilizarea picăturilor oftalmice care conţin latanoprost în glaucomul inflamator
şi neovascular, afecţiuni oculare inflamatorii, sau glaucomul congenital. Picăturile oftalmice care conţin
latanoprost nu au sau un efect minor asupra pupilei, dar nu există experienţă în atacurile acute de glaucom cu
unghi închis. De aceea, este recomandat ca Akistan să fie utilizat cu precauţie în aceste afecţiuni până când
este obţinută o experienţă mai mare.
3
Există date limitate din studii asupra utilizării picăturilor oftalmice care conţin latanoprost în timpul
perioadei peri-operatorii din chirurgia cataractei. Akistan trebuie să fie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.
Latanoprost trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu un istoric de keratită herpetică, şi trebuie să fie
evitat în cazurile de keratită activă cu herpes simplex şi la pacienţii cu un istoric de keratită herpetică
recurentă asociată în mod specific cu utilizarea analogilor de prostaglandine.
Există raportări de apariţie a edemului macular (vezi pct. 4.8), în principal la pacienţii afakici, la pacienţii
pseudoafakici cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau a lentilelor camerei anterioare, sau la
pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid (cum sunt retinopatia diabetică sau ocluzia
venei retiniene). Akistan trebuie să fie utilizat cu precauţie la pacienţii afakici, la pacienţii pseudoafakici cu
ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau a lentilelor camerei anterioare sau la pacienţii cu factori de
risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid. La pacienţii cu factori de risc predispozanţi pentru irită/uveită,
Akistan trebuie să fie utilizat cu precauţie.
Există o experienţă limitată de la pacienţii cu astm, dar câteva cazuri de exacerbare a astmului şi/sau dispneei
au fost raportate în cadrul experienţei după punerea pe piaţă. De aceea, pacienţii astmatici trebuie să fie
trataţi cu precauţie până când există o experienţă suficientă, vezi deasemenea pct. 4.8.
Decolorarea tegumentelor periorbitare a fost observată, majoritatea raportărilor fiind la pacienţi japonezi.
Experienţa de până acum arată că decolorarea tegumentelor periorbitare nu este permanentă şi în câteva
cazuri s-a remis în timpul continuării tratamentului cu picăturile oftalmice care conţin latanoprost.
Latanoprost poate schimba treptat genele şi părul vellus la nivelul ochiului tratat şi în zona înconjurătoare;
aceste schimbări includ creşterea lungimii, grosimii, pigmentării, numărului de gene şi fire de păr şi creşterea
într-o direcţie greşită a genelor. Schimbările genelor sunt reversibile după întreruperea tratamentului.
Akistan conţine clorură de benzalconiu, care este un conservant frecvent utilizat în medicamentele oftalmice.
A fost raportat faptul că clorura de benzalconiu poate produce keratopatii punctate şi/sau keratopatie toxică
ulcerativă, poate cauza iritaţii oculare şi este cunoscut faptul că poate decolara lentilele de contact moi. La
pacienţii cu xeroftalmie sau în afecţiunile în care cornea este compromisă este necesară o monitorizare atentă
ăn cazul utilizării frecvente şi prelungite a Akistan. Lentilele de contact pot absorbii clorura de benzalconiu
şi acestea trebuie înlăturate înainte de aplicarea Akistan dar pot fi reinserate după 15 minute (vezi punctul 4.2
Doze şi Metodă de administrare)
Copii şi adolescenţi
Datele de eficacitate şi siguranţă la grupa de vârstă < 1 an (4 pacienţi) sunt foarte limitate (vezi punctul 5.1.
Nu există date disponibile la nou născuţii prematuri (vârstă gestaţională mai mică de 36 săptămâni).
La copii aflaţi în grupa de vârstă 0 - < 3 care prezintă în principal GPC (Glaucom Primar Congenital),
intervenţia chirurgicală (de exemplu, trabeculotomie/goniotomie) rămâne prima linie de tratament.
Siguranţa administrării pe termen lung la copii nu este încă bi
ne stabilită.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu sunt disponibile date definitive referitoare la interacţiunile cu alte medicamente.
După administrarea oftalmică concomitentă a două medicamente care conţin analogi prostaglandinici au fost
raportate creşteri paradoxale ale presiunii intraoculare. De aceea, nu este recomandată utilizarea a două sau
mai multe prostaglandine, analogi prostaglandinici sau derivaţi de prostaglandine.
Copii şi adolescenţi
Studiile privind interacţiunile medicamentoase au fost realizate doar la adulţi.
4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare
4
Sarcină
Nu a fost stabilită siguranţa administrării acestui medicament în timpul sarcinii la om. El are efecte
farmacologice potenţial periculoase cu privire la dezvoltarea sarcinii, produsul de concepţie şi nou născut.
De aceea, Akistan nu trebuie administrat pe parcursul sarcinii.
Alăptare
Latanoprost şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern, şi prin urmare Akistan nu trebuie utilizat la femeile
care alăptează, sau alăptarea trebuie întreruptă în cazul utilizării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Asemănător altor medicamente oculare, instilarea picăturilor ofalmice poate produce o înceţoşare trazitorie a
vederii. Pacienţii nu trebuie să conducă autovehicule sau să utilizeze maşini, până când aceasta nu se remite.
4.8 Reacţii adverse
Majoritatea reacţiilor adverse se referă la sistemul ocular. Într-un studiu deschis privind siguranţa, cu durată
de 5 ani, realizat cu latanoprost, 33% dintre pacienţi au dezvoltat pigmentarea irisului (vezi punctul 4.4). Alte
reacţii adverse oculare sunt în general tranzitorii, şi apar cu ocazia administrării dozei.
Reacţiile adverse sunt clasificate pe baza frecvenţei de apariţie după următoarea convenţie: foarte frecvente
(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/100000, şi
<1/1000) şi foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate pe baza datelor
disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos:
Necunoscute: cefalee, ameţeli.
Infecţii şi infestări:
Necunoscute: keratită herpetică
Tulburări oculare:
Foarte frecvente: creştere a pigmentării irisului; hiperemie conjunctivală uşoară până la moderată; iritaţie
oculară (senzaţie de arsură şi nisip în ochi, prurit, usturimi şi senzaţie de corp străin); modificări ale genelor
şi a firelor de păr vellus din jurul ochilor (creşteri ale lungimii, grosimii, pigmentării şi numărului acestora)
(marea majoritate raportate la populaţia japoneză).
Frecvente: eroziuni epiteliale punctuate tranzitorii, majoritatea fără simptome; blefarite; durere oculară;
Mai puţin frecvente: edem al pleoapelor; xeroftalmie; keratită; vedere înceţoşată; conjunctivită.
Rare: Irite/uveite (majoritatea raportărilor la pacienţi cu factori predispozanţi concomitenţi); edem macular;
edem cornean simptomatic şi eroziuni; edem periorbital; gene cu direcţie greşită a creşterii, uneori ducând la
iritaţii oculare; rânduri suplimentare de cili situaţi la deschiderea glandelor moebius (distichiaza).
Necunoscute: chisturi la nivelul irisului
Tulburări cardiace:
Foarte rare: agravare a anginei pectorale la pacienţi cu afecţiune preexistentă.
5
Necunoscute: palpitaţii.
Tulburări respiratori, toracice şi mediastinale:
Rare: astm bronşic, exacerbare a astmului bronşic şi dispnee.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie.
Rare: reacţii cutanate localizate la nivelul pleoapelor, înegrire a tegumentelor palpebrale
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv :
Necunoscute: mialgii; artralgii.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte rare: durere în piept.
Copii şi adolescenţi:
În două studii clinice pe termen scurt (12 săptămâni) care au implicat 93 pacienţi copii (25 şi 68) profilul de
siguranţă a fost similar cu cel observat la adulţi, şi nu au fost identificate alte noi reacţii adverse. Profilurile
de siguranţă pe termen scurt la diferite subcategorii de vârstă la copii şi adolescenţi au fost de asemenea
similare (vezi punctul 5.1). Reacţiile adverse observate mult mai frecvent la copii şi adolescenţi faţă de cele
observate la adult au fost: nasofaringită şi pirexie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt cunoscute alte reacţii adverse oculare în cazul supradozării Akistan, în afara iritaţiei oculare şi
hiperemiei conjunctivale.
Dacă Akistan este ingerat accidental următoarele informaţii pot fi de folos: un flacon conţine latanoprost 125
micrograme. O cantitate mai mare de 90% din substanţă este metabolizată la primul pasaj hepatic. Injectarea
intravenoasă a 3 micrograme/kg latanoprost la subiecţi sănătoşi nu a indus simptome, dar o doză de 5,5-10
micrograme/kg a produs greaţă, durere absominală, ameţeli, fatigabilitate, bufeuri şi transpiraţii.
Latanoprost a fost injectat intravenos la maimuţe în doze de până la 500 micrograme/kg fără a fi observate
efecte majore la niveleul aparatului cardiovascular.
Administrarea intravenoasă a latanoprostului la maimuţe a fost asociată cu bronhoconstricţie tranzitorie.
Totuşi la pacienţii cu astm bronşic moderat, latanoprost nu a indus bronhoconstricţie atunci când a fost
administrat topic ocular, în doză de şapte ori mai mare decât doza clinică recomandată de Akistan.
Dacă apare supradozaj cu Akistan, tratamentul trebuie să fie simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
6
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiglaucomatoase şi miotice, analogi prostaglandinici, codul ATC:
S01EE01
Substanţa activă latanoprost, un analog prostaglandinic de tip F2α, este un agonist selectiv al receptorului
prostanoid FP, care reduce presiunea intraoculară prin creşterea fluxului de eliminare a umorii apoase. La
om, reducerea presiunii intraoculare începe cu precădere după aproximativ trei patru ore de la administrare,
iar efectul maxim este atins după 8 -12 ore. Scăderea presiunii intraoculare este menţinută pentru cel puţin 24
ore.
Studiile realizate la animale şi om indică faptul că principalul mecanism de acţiune este de creştere a fluxului
de eliminare uveoscleral, deşi la om a fost raportată şi o oarecare creştere a facilitării fluxului de eliminare
(scăderea rezistenţei la flux).
Studiile pivotale au demonstrat că picăturile oftalmice care conţin latanoprost sunt eficace în monoterapie.
Au fost realizate suplimentar studii clinice care au investigat combinaţii terapeutice. Acestea includ studii
care au arătat că latanosprost este eficace în combinaţii cu antagonişti beta-adrenergici (timolol). Studiile pe
termen scurt (1 sau 2 săptămâni) sugerează că efectul latanoprostului este aditiv în combinaţie cu agoniştii
adrenergici (epinefrină dipivalil), cu inhibitorii orali de anhidrază carbonică (acetazolamidă) şi cel puţin
parţial aditiv cu agoniştii colinergici (pilocarpină).
Studiile clinice au arătat că latanoprostul nu are un efect semnificativ asupra producţiei umorii apoase. Nu a
fost demonstrat faptul că latanoprost are vreun efect asupra barierei hemato-apoase.
Atunci când a fost studiat la maimuţe şi administrat în doze clinice recomandate, latanoprost nu a avut sau a
avut un efect neglijabil, asupra circulaţiei sanguine intraoculare. Totuşi, în timpul tratamentului topic poate
apărea o hiperemie conjuctivală sau episclerală uşoară până la moderată. Tratamentul cronic cu latanosprost
administrat ocular la maimuţe, cărora li s-au efectuat extracţii extracapsulare ale cristalinului, nu a afectat
vasele de sânge retiniene, aşa cum s-a demonstrat la investigaţiile angiografice efectuate cu fluoresceină.
Pe parcursul tratamentului de scurtă durată latanoprost nu a indus pierderi de fluoresceină în segmentul
posterior al globului ocular la ochii cu pseudofakie la om.
Latanoprost administrat în doze terapeutice nu a demonstrat a avea vreun efect farmacologic semnificativ
asupra aparatului cardiovascular sau respirator.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea latanoprost la copii şi adolescenţi cu vârsta ≤18 ani a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb,
cu o durată de 12 săptămâni, în care latanoprost a fost comparat cu timolol prin administrarea la 107 pacienţi
diagnosticaţi cu hipertensiune intraoculară şi glaucom pediatric. Includerea în studiu a nou născuţilor a
solicitat o vârstă gestaţională de cel puţin 36 săptămâni. Pacienţilor li s-a administrat tratament, fie cu
latanoprost 0,005% o dată pe zi, fie cu timolol 0,5% (sau opţional 0,25% pentru copii cu vârstă de pâna la 3
ani) de două ori pe zi. Criteriile primare de apreciere a eficacităţii au fost valoarea medie a reducerii presiunii
intraoculare (PIO) în săptămâna 12 a studiului faţă de valoarea de la intrarea în studiu. Media reducerilor
PIO a fost similară în grupurile de studiu cu latanoprost sau timolol. Media reducerii PIO în săptămâna 12 a
studiului a fost similară în grupul de studiu cu latanoprost faţă de grupul de studiu cu timolol, la toate
categoriile de vârstă studiate (0- <3 ani, 3- < 12 ani şi grupa de vârstă 12-18 ani). Cu toate acestea, în acest
studiu realizat la copii, datele de eficacitate obţinute la gru
pa de vârstă 0 - < 3 ani s-au bazat doar pe
evaluarea a 13 pacienţi pentru latanoprost, şi nu a fost demonstrată o eficacitate relevantă la grupa de vârstă 0
-< 1 an deorece acest grup a fost reprezentat de 4 pacienţi. Nu sunt disponibile date pentru nou născuţi
prematuri (vârstă gestaţională mai mică de 36 săptămâni).
Reducerea PIO la subgrupul de subiecţi cu glaucom primar congenital/infantil (GCP) a fost similară între
grupul de tratament cu latanoprost şi grupul de tratament cu timolol. Analizarea subgrupului non- GCP (de
exemplu, glaucom juvenil cu unghi deschis, glaucom prin afakie) a arătat rezultate similare prvind
eficacitatea cu cele obţinute la subgrupul PCG
7
Tabel: Reducerea PIO (mmHg) în săptamâna 12 în grupurile de tratament activ comparativ cu
valorile iniţiale
Latanoprost
N=53 Timolol
N=54
Media valorilor iniţiale (ES) 27.3 (0.75) 27.8 (0.84)
Modificările în săptămâna. 12 faţă de mediile
valorilor iniţiale
Media
†(ES) -7.18 (0.81) -5.72 (0.81)
valoarea p- vs. timolol 0.2056
GPC N=28 Non-GPC
N=25GPC
N=26Non-GPC
N=28
Media valorilor iniţiale (SE) 26.5 (0.72) 28.2 (1.37) 26.3 (0.95) 29.1 (1.33)
Modificările în săptămâna 12
faţă de mediile valorilor iniţiale
Media
†(ES) -5.90 (0.98) -8.66 (1.25) -5.34 (1.02) -6.02 (1.18)
0.6957 0.1317
ES: eroarea standard. † Estimatul ajustat se bazează pe modelul analizei de covarianţă (ANCOVA).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Latanoprost (mw 432.58) este un promedicament sub formă de ester izopropil, care ca atare este inactiv, dar
după hidroliză la forma acidă a latanoprostului, devine biologic activ.
Promedicamentul este bine absorbit prin cornee şi întreaga cantitate de medicament care intră în umoarea
apoasă este hidrolizată pe parcursul trecerii acesteia prin cornee.
Studiile realizate la om indică faptul că atingerea concentraţiei maxime în umorea apoasă are loc după
aproximativ 2 ore de la administrarea topică. După administrarea topică la maimuţă, latanoprost este
distribuit în principal în segmental anterior ocular, la nivelul conjunctivei şi pleoapelor. Doar o cantitate
infimă trece în segmentul posterior al globului ocular.
Nu există practic o metabolizare a formei acide a latanoprostului la nivelul ochiului, aceasta având loc în
special la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 17 minute la om. Studiile
efectuate la animale au arătat că principalii metaboliţi şi anume metaboliţii 1,2-dinor şi 1,2,3,4-tetranor, nu
exercită sau au o slabă activitate biologică, şi sunt excretaţi în principal prin urină.
Copii şi adolescenţi
Un studiu deschis de farmacocinetică în care au fost studiate concentraţiile plasmatice ale formei acide de
latanoprost a fost realizat la 22 adulţi şi 25 copii şi adolescenţi (cu vârstă cuprinsă în intervalul de la naştere
şi < 18 ani) cu hipertensiune oculară şi glaucom. Toate grupele de vârstă au fost tratate cu latanoprost
0,005%, o picătură pe zi, în fiecare ochi pentru minim 2 săptămâni. Expunerea sistemică la forma acidă a
latanoprost a fost de aproximativ 2 ori mai mare la grupa de vârstă 3- < 12 ani şi de 6 ori mai mare la grupa
de vârstă < 3ani, faţă de adulţi, dar a fost menţinută o margine de siguranţă largă în ceea ce priveşte reacţiile
adverse sistemice (vezi punctul 4.9) Mediana timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a fost
de 5 minute post doză la toate grupele de vârstă. Mediana timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
a fost scurtă (<20 minute), similară pentru pacienţii adulţi şi copii şi adolescenşi, şi nu a determinat
acumularea de formă acidă a latanoprostului în circulaţia sistemică în condiţiile stării de echilibru.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea latanoprost la nivel ocular, precum şi cea sistemică, au fost investigate la câteva specii de
animale. In general, latanoprost a fost bine tolerat cu o margine de siguranţă între doza terapeutică
administrată ocular şi toxicitatea sitemică de cel puţin 1000 ori. Dozele mari de latanoprost, de aproximativ
100 de ori mai mari decât doza terapeutică/kg greutate corporală, administrate intravenos la maimuţe
neanesteziate, au arătat o creştere a frecvenţei respiratorii ca o reflectare a bronhoconstricţiei de scurtă
durată. În studiile efectuate la animale, latanoprost nu a fost incriminat în a avea proprietăţi de sensibilizare.
8
La nivel ocular nu au fost detectate reacţii toxice la doze de până la 100 micrograme/ochi/zi, la iepure sau
maimuţă (doza terapeutică este de aproximativ 1,5 micrograme/ochi/zi).Totuşi, la maimuţe latanoprost a
demonstrat că induce pigmentaţie crescută a irisului. Mecanismul pigmentării crescute a irisului se pare că
este legat de stimularea producţiei de melanină în melanocitele irisului şi nu au fost observate modificări de
tip proliferativ. Modificarea de culoare a irisului poate fi permanentă. În studiile de toxicitate cronică,
efectuate la nivel ocular, administrarea latanoprost în doză de 6 micrograme/ochi/zi a demonstrat de
asemenea, că induce o creştere a fisurilor palpebrale. Acest efect este reversibil şi apare la doze mai mari
decât nivelul dozelor terapeutice. Efectul nu a fost observat la om.
Latanoprost s-a dovedit a fi negativ la testele pentru mutaţii inverse la bacterii, testul mutaţiei genetice pentru
limfom la şoarece şi testul micronucleilor la şoarece. Aberaţii cromozomiale au fost observate la testele in
vitro pe limfocite umane. Efecte similare au fost observate şi la prostaglandina F2α, o prostaglandină
naturală, şi indică ca acesta este un efect de clasă.
Studiile suplimentare de mutagenitate in vitro/in vivo realizate asupra sintezei neprogramate a ADN, la
şobolan, au fost negative, şi indică faptul că latanoprost nu are potenţial mutagen. Studiile de carcinogenitate
efectuate la şoarece şi şobolan au fost negative.
În studiile efectuate la animale nu a fost demonstrat faptul că latanoprost are vreun efect asupra fertilităţii la
femele sau masculi. În studiile de embriotaoxicitate efectuate la şobolan, nu a fost observată
embriotoxicitatea latanoprost după administrarea intravenoasă a unor doze (de 5, 50, şi 250
micrograme/kg/zi). Totuşi latanoprost a indus efecte embrioletale la iepure la doze de 5 micrograme/kg/zi şi
peste.
Doza de 5 micrograme/kg/zi (de aproximativ 100 ori mai mare decât doza terapeutică) provoacă toxicitate
embriofetală semnificativă caracterizată prin o creştere a incidenţei resorbţiei târzii a produsului de concepţie
şi avort şi prin reducerea greutăţii fetale.
Nu a fost detectat vreun potenţial teratogenic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Clorură de sodiu
Fosfat dihidrat dihidrogen de sodiu
Fosfat disodic dodecahidrat
Hidroxid de sodiu şi/sau acid fosforic ( pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru injecţii
6.2 Incompatibilităţi
Studiile in vitro au arătat că precipitarea apare atunci când Akistan este amestecat cu picături oftalmice care
conţin tiomersal. În cazul în care sunt utilizate astfel de medicamente, picăturile oftalmice trebuie
administrate la interval de cel puţin 5 minute.
6.3 Perioada de valabilitate
Valabilitate: 3 ani
Valabilitate după prima deschidere a flaconului: 28 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în frigider (2°C – 8°C).
A se păstra flaconul în cutia de carton în vederea protejării de lumină.
După prima deschiderea flaconului: a nu se păstra la peste 25°C şi a se utiliza în timp de 4 săptămâni.
9
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon picurător (5 ml) din polietilenă cu dop filetat şi capac suplimentar protector pentru picurător din
polipropilenă.
Fiecare flacon conţine 2,5 ml soluţie picături oftalmice corespunzătoare pentru aproximativ 80 picături de
soluţie.
Mărimea ambalajului: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml și 6 x 2,5 ml.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20
1020 Vienna
AUSTRIA
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5453/2013/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
