AMLODIPINA ZENTIVA 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină Zentiva 5 mg comprimate
Amlodipină Zentiva 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amlodipină Zentiva 5mg: Fiecare comprimat conţine besilat de amlodipină 6,935 mg care corespunde
la amlodipină 5 mg.
Amlodipină Zentiva 10 mg: Fiecare comprimat conţine besilat de amlodipină 13,870 mg, care
corespunde la amlodipină 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Amlodipină Zentiva 5 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă,
prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „A” şi „5” la stânga şi la dreapta liniei
mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Amlodipină Zentiva 10 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă,
prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „A” şi „10” la stânga şi la dreapta liniei
mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială
- Angină pectorală cronică stabilă
- Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal)
Doze
Adulţi
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza uzuală iniţială este de 5 mg
Amlodipină Zentiva o dată pe zi, doză care poate fi crescută la maxim 10 mg, în funcţie de răspunsul
individual al pacientului.
La pacienţii hipertensivi, Amlodipină Zentiva a fost utilizat în asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-
blocant, un beta-blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). În angina
pectorală, Amlodipină Zentiva poate fi utilizat atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte
medicamente antianginoase la pacienţii cu angină pectorală refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau
2
doze adecvate de beta-blocante.
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante şi inhibitori ai ECA,
nu este necesară ajustarea dozei de Amlodipină Zentiva.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de amlodipină la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine
tolerată. La vârstnici, se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie
realizată cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Doza orală recomandată ca tratament antihipertensiv la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
6-17 ani este de 2,5 mg o dată pe zi ca doză iniţială, care poate fi crescută până la 5 mg o dată pe zi,
dacă tensiunea arterială ţintă nu este obţinută după 4 săptămâni. Dozele care depăşesc 5 mg pe zi nu au
fost studiate la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimat pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu:
- Hipersensibilitate la derivaţi dihidropiridinici, amlodipină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (incluzând şoc cardiogen)
- Obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- Insuficienţă cardiacă cu instabilitate hemodinamică consecutivă unui infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în puseele de hipertensiune arterială nu au fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu clinic pe termen lung, controlat
cu placebo, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III şi IV NYHA), a arătat o incidenţă
crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul
placebo (vezi punctul 5.1.).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente
cardiovasculare şi mortalitatea.
3
Insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC (aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au
fost stabilite recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat
utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de dozare şi se recomandă prudenţă, atât
la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate
fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici creşterea dozei trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Amlodipina poate fi administrată la aceşti pacienţi în dozele uzuale. Modificările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este
dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4:
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4
(inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la
amlodipină care duce la un risc crescut de hipotensiune. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale
parametrilor farmacocinetici poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai izoenzimei CYP3A4 :
Nu sunt disponibile date privind efectul inductorilor izoenzimei CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă de inductori ai izoenzimei CYP3A4 (adică rifampicină, sunătoare) poate
determina scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie
în asociere cu inductorii izoenzimei CYP3A4.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandă, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând mărirea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie):
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi trataţi pentru
hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de
calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
Tacrolimus
Atunci când este administrat împreună cu amlodipina există risc crescut de concentraţii sanguine
crescute ale tacrolimusului, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este complet
înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu
tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor sanguine ale tacrolimusului şi ajustarea dozei de
tacrolimus atunci când este necesar.
4
Ciclosporină:
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte
grupe populaţionale cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri
variabile ale concentraţiei minime de ciclosporină (în medie 0% - 40%). Monitorizarea concentraţiei
de ciclosporină la pacienţii cu transplant renal care primesc tratament cu amlodipină trebuie luată în
considerare, şi reducerea dozei de ciclosporină trebuie efectuată după cum este necesar.
Simvastatină:
Administrarea concomitentă de doze repetate de 10 mg amlodipină cu doze de 80 mg simvastatină a
dus la o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina administrată singură.
La pacienţii aflaţi în tratament cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină, la 20 mg
pe zi.
În cadrul studiilor clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a influenţat profilul farmacocinetic al
atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi
pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă terapeutică
mai sigură şi atunci când afecţiunea însăşi reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se elimină în laptele uman. O decizie privind continuarea/întreruperea
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de
beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. În cazul în care pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate
sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină, cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
5
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfaticeFoarte rare Leucocitopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Depresie, modificări ale dispoziţiei
(incluzând anxietate), insomnie
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special
la începutul tratamentului) Mai puţin frecvente Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie,
parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere (incluzând diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Mai puţin frecvente Aritmie (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Foarte rare Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee
Mai puţin frecvente Tuse, rinită
Tulburări gastrointestinale Frecvente Durere abdominală, greaţă, dispepsie,
tulburări de tranzit intestinal (incluzând
diaree şi constipaţie) Mai puţin frecvente Vărsături, xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie
gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creşterea valorilor serice
ale enzimelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente Alopecie, purpură, modificări de culoare
ale tegumentelor, hiperhidroză, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie, exantem,
urticarie
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson,
edem Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Tumefiere a gleznei, crampe musculare
Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, durere de spate
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente Tulburări de micţiune, nicturie, creşterea
frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin frecvente Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Edem Frecvente Fatigabilitate, astenie
Mai puţin frecvente Durere toracică, durere, stare generală
de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere ponderală, scădere ponderală
*majoritatea în relaţie cu colestaza.
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, datele privind supradozajul intenţionat cu amlodipină sunt limitate.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă
şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită mergând până la şoc şi deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic cauzată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri
active de susţinere cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiacă şi
respiratorie, ridicarea extremităţilor, monitorizarea volumului circulator şi a diurezei.
Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă
de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. Administrarea de cărbune activat în intervalul de până la
2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină la voluntarii sănătoşi, a arătat că reduce viteza de
absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu
cu efecte preponderent vasculare.
Codul ATC: C08CA01.
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune al amlodipinei de reducere a tensiunii arteriale este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina îşi
exercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie
ischemică prin următoarele două acţiuni.
- Amlodipina dilată arteriolele periferice, scăzând astfel rezistenţa periferică sistemică
(postsarcina) împotriva căreia funcţionează inima. Deoarece alura ventriculară rămâne
constantă, scăderea postsarcinii determină reducerea consumului de energie şi a necesarului de
oxigen la nivelul miocardului.
- De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei include probabil dilatarea arterelor
coronariene principale precum şi a arteriolelor coronariene, atât în zonele miocardice indemne,
cât şi în zonele cu ischemie. Această vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivel miocardic
la pacienţii cu spasm coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină pectorală
vasospastică) .
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
7
Din cauza instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială
acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
eforului fizic, creşte durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la
apariţia unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere
anginoasă, cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sacu modificări ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, amlodipina poate fi utilizată la pacienţi cu
astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi, numit “Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis –
CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5 - 10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10 - 20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, pe o
duratặ de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele
indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru
angină pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare
Număr (%)
Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003
Componente individualizate
Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03
Spitalizare pentru angina
pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37
Accident vascular cerebral
sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15
Deces de cauză
cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) neevaluat 0,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea
stării clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi
simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), privind evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III şi IV, care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu a determiant creşterea riscului de deces sau riscul combinat, mortalitate-morbiditate
la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
8
Într-un studiu clinic de lungă durată, controlat cu placebo (PRAISE 2), efectuat la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele NYHA III şi IV, fără simptome sau semne obiective sugestive sau
cardiopatie ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalităţii totale sau de cauză
cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem
pulmonar.
Tratament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit “Studiul
privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant”
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol 0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare,
incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani şi peste)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină
de 2,5 mg şi 5 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică
semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele doze nu a fost semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării
generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei administrată în copilărie în ceea ce
priveşte reducerea morbidităţii de cauză cardiovasculară şi scăderea mortalităţii de cauză
cardiovasculară la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice:
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în decurs de 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
fost estimată ca fiind cuprinsă 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg.
Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteine
plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60%
sub formă de metaboliţi.
9
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la pacienţii
vârstnici şi tineri., Clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, determinând creşteri ale ASC
şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacientii vârstnici. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
Au fost randomizaţi, într-un studiu de farmacocinetică populaţională, 74 de copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (dintre care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu hipertensiune arterială, la care s-a administrat
amlodipină în doze cuprinse între 1,25 mg şi 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 12 ani şi la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul după administrarea
orală (CL/F) a fost 22,5 şi, respectiv 27,4 l/oră la copii şi adolescenţii de sex masculin, iar la copiii şi
adolescenţii de sex feminin 16,4 şi, respectiv 21,3 l/oră. A fost observată o mare variabilitate
interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt
limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală, timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5; 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată
pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Aluminiu (alb), prospect, cutie.
Mărimi de ambalaj: 10, 30 şi 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Amlodipină Zentiva 5 mg comprimate: 4024/2011/01-03
Amlodipină Zentiva 10 mg comprimate: 4025/2011/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2011.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlodipină Zentiva 5 mg comprimate
Amlodipină Zentiva 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amlodipină Zentiva 5mg: Fiecare comprimat conţine besilat de amlodipină 6,935 mg care corespunde
la amlodipină 5 mg.
Amlodipină Zentiva 10 mg: Fiecare comprimat conţine besilat de amlodipină 13,870 mg, care
corespunde la amlodipină 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Amlodipină Zentiva 5 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă,
prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „A” şi „5” la stânga şi la dreapta liniei
mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Amlodipină Zentiva 10 mg comprimate: comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă,
prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe şi marcate cu „A” şi „10” la stânga şi la dreapta liniei
mediane.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Hipertensiune arterială
- Angină pectorală cronică stabilă
- Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal)
Doze
Adulţi
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza uzuală iniţială este de 5 mg
Amlodipină Zentiva o dată pe zi, doză care poate fi crescută la maxim 10 mg, în funcţie de răspunsul
individual al pacientului.
La pacienţii hipertensivi, Amlodipină Zentiva a fost utilizat în asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-
blocant, un beta-blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). În angina
pectorală, Amlodipină Zentiva poate fi utilizat atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte
medicamente antianginoase la pacienţii cu angină pectorală refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau
2
doze adecvate de beta-blocante.
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante şi inhibitori ai ECA,
nu este necesară ajustarea dozei de Amlodipină Zentiva.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de amlodipină la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine
tolerată. La vârstnici, se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie
realizată cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
Doza orală recomandată ca tratament antihipertensiv la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între
6-17 ani este de 2,5 mg o dată pe zi ca doză iniţială, care poate fi crescută până la 5 mg o dată pe zi,
dacă tensiunea arterială ţintă nu este obţinută după 4 săptămâni. Dozele care depăşesc 5 mg pe zi nu au
fost studiate la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimat pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu:
- Hipersensibilitate la derivaţi dihidropiridinici, amlodipină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipotensiune arterială severă
- Şoc (incluzând şoc cardiogen)
- Obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă)
- Insuficienţă cardiacă cu instabilitate hemodinamică consecutivă unui infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în puseele de hipertensiune arterială nu au fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu clinic pe termen lung, controlat
cu placebo, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III şi IV NYHA), a arătat o incidenţă
crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină comparativ cu grupul
placebo (vezi punctul 5.1.).
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente
cardiovasculare şi mortalitatea.
3
Insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC (aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au
fost stabilite recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat
utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de dozare şi se recomandă prudenţă, atât
la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, poate
fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici creşterea dozei trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Amlodipina poate fi administrată la aceşti pacienţi în dozele uzuale. Modificările concentraţiilor
plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este
dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4:
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A4
(inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la
amlodipină care duce la un risc crescut de hipotensiune. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale
parametrilor farmacocinetici poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare
monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai izoenzimei CYP3A4 :
Nu sunt disponibile date privind efectul inductorilor izoenzimei CYP3A4 asupra amlodipinei.
Administrarea concomitentă de inductori ai izoenzimei CYP3A4 (adică rifampicină, sunătoare) poate
determina scăderea concentraţiei plasmatice a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie
în asociere cu inductorii izoenzimei CYP3A4.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandă, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând mărirea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie):
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţii cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi trataţi pentru
hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de
calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele de scădere a tensiunii arteriale ale amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii
arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
Tacrolimus
Atunci când este administrat împreună cu amlodipina există risc crescut de concentraţii sanguine
crescute ale tacrolimusului, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este complet
înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu
tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor sanguine ale tacrolimusului şi ajustarea dozei de
tacrolimus atunci când este necesar.
4
Ciclosporină:
Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte
grupe populaţionale cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri
variabile ale concentraţiei minime de ciclosporină (în medie 0% - 40%). Monitorizarea concentraţiei
de ciclosporină la pacienţii cu transplant renal care primesc tratament cu amlodipină trebuie luată în
considerare, şi reducerea dozei de ciclosporină trebuie efectuată după cum este necesar.
Simvastatină:
Administrarea concomitentă de doze repetate de 10 mg amlodipină cu doze de 80 mg simvastatină a
dus la o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina administrată singură.
La pacienţii aflaţi în tratament cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de simvastatină, la 20 mg
pe zi.
În cadrul studiilor clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a influenţat profilul farmacocinetic al
atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi
pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă terapeutică
mai sigură şi atunci când afecţiunea însăşi reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina se elimină în laptele uman. O decizie privind continuarea/întreruperea
alăptării sau continuarea/întreruperea tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de
beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă uşoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. În cazul în care pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate
sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină, cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
5
Clasificarea pe aparate, sisteme şi
organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi limfaticeFoarte rare Leucocitopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Depresie, modificări ale dispoziţiei
(incluzând anxietate), insomnie
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special
la începutul tratamentului) Mai puţin frecvente Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie,
parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere (incluzând diplopie)
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Mai puţin frecvente Aritmie (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Foarte rare Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Hiperemie facială Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Frecvente Dispnee
Mai puţin frecvente Tuse, rinită
Tulburări gastrointestinale Frecvente Durere abdominală, greaţă, dispepsie,
tulburări de tranzit intestinal (incluzând
diaree şi constipaţie) Mai puţin frecvente Vărsături, xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie
gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creşterea valorilor serice
ale enzimelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat Mai puţin frecvente Alopecie, purpură, modificări de culoare
ale tegumentelor, hiperhidroză, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie, exantem,
urticarie
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson,
edem Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv Frecvente Tumefiere a gleznei, crampe musculare
Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, durere de spate
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Mai puţin frecvente Tulburări de micţiune, nicturie, creşterea
frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului Mai puţin frecvente Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Foarte frecvente Edem Frecvente Fatigabilitate, astenie
Mai puţin frecvente Durere toracică, durere, stare generală
de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere ponderală, scădere ponderală
*majoritatea în relaţie cu colestaza.
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
La om, datele privind supradozajul intenţionat cu amlodipină sunt limitate.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă
şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil
prelungită mergând până la şoc şi deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic cauzată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri
active de susţinere cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiacă şi
respiratorie, ridicarea extremităţilor, monitorizarea volumului circulator şi a diurezei.
Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, cu condiţia să nu existe nicio contraindicaţie pentru utilizarea lui. Administrarea intravenoasă
de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. Administrarea de cărbune activat în intervalul de până la
2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină la voluntarii sănătoşi, a arătat că reduce viteza de
absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu
cu efecte preponderent vasculare.
Codul ATC: C08CA01.
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune al amlodipinei de reducere a tensiunii arteriale este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina îşi
exercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie
ischemică prin următoarele două acţiuni.
- Amlodipina dilată arteriolele periferice, scăzând astfel rezistenţa periferică sistemică
(postsarcina) împotriva căreia funcţionează inima. Deoarece alura ventriculară rămâne
constantă, scăderea postsarcinii determină reducerea consumului de energie şi a necesarului de
oxigen la nivelul miocardului.
- De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei include probabil dilatarea arterelor
coronariene principale precum şi a arteriolelor coronariene, atât în zonele miocardice indemne,
cât şi în zonele cu ischemie. Această vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivel miocardic
la pacienţii cu spasm coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină pectorală
vasospastică) .
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
7
Din cauza instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială
acută.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
eforului fizic, creşte durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la
apariţia unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere
anginoasă, cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sacu modificări ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, amlodipina poate fi utilizată la pacienţi cu
astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost
evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi, numit “Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis –
CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5 - 10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10 - 20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, pe o
duratặ de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele
indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru
angină pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare
Număr (%)
Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%) Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003
Componente individualizate
Revascularizare coronariană 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03
Spitalizare pentru angina
pectorală 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37
Accident vascular cerebral
sau AIT 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15
Deces de cauză
cardiovasculară 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) neevaluat 0,04
Boală vasculară periferică
nou diagnosticată 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea
stării clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi
simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), privind evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele NYHA III şi IV, care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu a determiant creşterea riscului de deces sau riscul combinat, mortalitate-morbiditate
la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
8
Într-un studiu clinic de lungă durată, controlat cu placebo (PRAISE 2), efectuat la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă clasele NYHA III şi IV, fără simptome sau semne obiective sugestive sau
cardiopatie ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalităţii totale sau de cauză
cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem
pulmonar.
Tratament profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit “Studiul
privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant”
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol 0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare,
incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular
combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20.
Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani şi peste)
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină
de 2,5 mg şi 5 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică
semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele doze nu a fost semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării
generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei administrată în copilărie în ceea ce
priveşte reducerea morbidităţii de cauză cardiovasculară şi scăderea mortalităţii de cauză
cardiovasculară la vârsta adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice:
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi concentraţia
plasmatică maximă este atinsă în decurs de 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a
fost estimată ca fiind cuprinsă 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg.
Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteine
plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic,
rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60%
sub formă de metaboliţi.
9
Insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%.
Vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la pacienţii
vârstnici şi tineri., Clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, determinând creşteri ale ASC
şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacientii vârstnici. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată.
Copii şi adolescenţi
Au fost randomizaţi, într-un studiu de farmacocinetică populaţională, 74 de copii şi adolescenţi cu
vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (dintre care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu hipertensiune arterială, la care s-a administrat
amlodipină în doze cuprinse între 1,25 mg şi 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 12 ani şi la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul după administrarea
orală (CL/F) a fost 22,5 şi, respectiv 27,4 l/oră la copii şi adolescenţii de sex masculin, iar la copiii şi
adolescenţii de sex feminin 16,4 şi, respectiv 21,3 l/oră. A fost observată o mare variabilitate
interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt
limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală, timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5; 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza maximă tolerată
pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVdC/Aluminiu (alb), prospect, cutie.
Mărimi de ambalaj: 10, 30 şi 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Amlodipină Zentiva 5 mg comprimate: 4024/2011/01-03
Amlodipină Zentiva 10 mg comprimate: 4025/2011/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2011.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
