MEMANTINA TORRENT 10 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Torrent 10 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 20 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 5 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 10 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 15 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină 4,15 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 15 mg, echivalent cu memantină 12,46 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Memantina Torrent 5 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 13,0 x 5,5 mm,
de culoare brun strălucitor, marcate cu „5” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Memantina Torrent 10 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 13,0 x 5,5 mm,
de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „10” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantina Torrent 15 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 15,3 x 6,2 mm,
de culoare portocaliu strălucitor până la brun deschis, marcate cu „15” pe o faţă şi netede pe cealaltă
faţă.
Memantina Torrent 20 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 15,3 x 6,2 mm,
de culoare roşu deschis până la roşu gri, marcate cu „20” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului
cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
Adulţi
Stabilirea dozei
Memantina Torrent 10 mg/20 mg comprimate filmate
Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere se stabileşte prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (ziua 1-7):
Pacientul trebuie să ia o doză de 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zile 8-14):
Pacientul trebuie să ia o doză de 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zile 15-21):
Pacientul trebuie să ia o doză de 15 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia o doză de 20 mg o dată pe zi.
Ambalaj pentru iniţierea tratamentului:
Doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi; doza va fi crescută treptat în primele 4 săptămâni de
tratament, ajungând la doza de întreţinere recomandată, după cum urmează:
Săptămâna 1 (ziua 1 – 7)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 5 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu margini
teşite, de culoare brun strălucitor), timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (ziua 8 – 14)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 10 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu
margini teşite, de culoare albă până la aproape albă), timp de 7 zile.
3
Săptămâna 3 (ziua 15 – 21)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 15 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu
margini teşite, de culoare portocaliu strălucitor până la brun deschis), timp de 7 zile.
Săptămâna 4 (ziua 22 – 28)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 20 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu
margini teşite, de culoare roşu deschis până la roşu gri), timp de 7 zile.
Doza maximă este de 20 mg pe zi.
Doza de întreţinere
Doza zilnică recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi,
după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-
49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au
fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de
stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea Memantina Torrent nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Memantina Torrent nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Memantina Torrent trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat în acelaşi moment al zilei, în fiecare
zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
4
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
- Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
- Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
- Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
- În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de
protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia
cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la
pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
5
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
La om, în cazul utilizării de memantină nu există date cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Torrent are o
influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de
aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a
administrat memantină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate la
medicament
Tulburări psihice
Frecvente Somnolenţă=
Mai puţin frecvente=Confuzie, halucinaţii ¹=
Frecvenţă necunoscută=Reacţii psihotice ²=
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, tulburări de echilibru=
Mai puţin frecvente=Mers anormal=
Foarte rare=Convulsii=
Tulburări cardiovasculare
Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
6
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Frecvenţă necunoscută Pancreatită ²
Tulburări hepato-biliare
Frecvente Valori crescute ale testelor
funcţiei hepatice
Frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamenului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantina.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociată
fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie.
În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au
manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij,
stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale
(vărsături şi diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea
tratamentului cu memantină. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg.
Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
8
Metabolizare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată.
La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi
memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate
antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin
intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 200
Crospovidonă (tip B)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 6cPs
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
În plus, pentru comprimatele filmate de 5 mg, 15 mg şi 20 mg:
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumina.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al care conţin 28, 30, 42, 50, 56, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Ambalaj pentru iniţierea tratamentului:
Fiecare cutie conţine 28 de comprimate filmate în 4 blistere din PVC-PVDC/Al - un blister a 7
comprimate filmate de 5 mg, un blister a 7 comprimate filmate de 10 mg, un blister a 7 comprimate
filmate de 15 mg şi un blister a 7 comprimate filmate de 20 mg.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă, nr. 36, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5481/2013/01-07
5482/2013/01-07
5483/2013/01
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Memantina Torrent 10 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 20 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 5 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 10 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 15 mg comprimate filmate
Memantina Torrent 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină 4,15 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 15 mg, echivalent cu memantină 12,46 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Memantina Torrent 5 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 13,0 x 5,5 mm,
de culoare brun strălucitor, marcate cu „5” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
Memantina Torrent 10 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 13,0 x 5,5 mm,
de culoare albă până la aproape albă, marcate cu „10” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
Memantina Torrent 15 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 15,3 x 6,2 mm,
de culoare portocaliu strălucitor până la brun deschis, marcate cu „15” pe o faţă şi netede pe cealaltă
faţă.
Memantina Torrent 20 mg
Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini teşite, cu dimensiuni de aproximativ 15,3 x 6,2 mm,
de culoare roşu deschis până la roşu gri, marcate cu „20” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pacienţilor cu boală Alzheimer, de intensitate moderată până la severă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul demenţei Alzheimer. Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care
îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către
pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor de practică medicală în vigoare.
Toleranţa la tratament şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat
în primele trei luni de la începerea tratamentului. În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului
cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în
conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate
evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea
tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect
terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.
Adulţi
Stabilirea dozei
Memantina Torrent 10 mg/20 mg comprimate filmate
Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza
de întreţinere se stabileşte prin creştere progresivă cu câte 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni,
după cum urmează:
Săptămâna 1 (ziua 1-7):
Pacientul trebuie să ia o doză de 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (zile 8-14):
Pacientul trebuie să ia o doză de 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Săptămâna 3 (zile 15-21):
Pacientul trebuie să ia o doză de 15 mg o dată pe zi, timp de 7 zile.
Din săptămâna 4:
Pacientul trebuie să ia o doză de 20 mg o dată pe zi.
Ambalaj pentru iniţierea tratamentului:
Doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi; doza va fi crescută treptat în primele 4 săptămâni de
tratament, ajungând la doza de întreţinere recomandată, după cum urmează:
Săptămâna 1 (ziua 1 – 7)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 5 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu margini
teşite, de culoare brun strălucitor), timp de 7 zile.
Săptămâna 2 (ziua 8 – 14)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 10 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu
margini teşite, de culoare albă până la aproape albă), timp de 7 zile.
3
Săptămâna 3 (ziua 15 – 21)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 15 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu
margini teşite, de culoare portocaliu strălucitor până la brun deschis), timp de 7 zile.
Săptămâna 4 (ziua 22 – 28)
Pacientul trebuie să ia o dată pe zi un comprimat a 20 mg (comprimat filmat oval, biconvex, cu
margini teşite, de culoare roşu deschis până la roşu gri), timp de 7 zile.
Doza maximă este de 20 mg pe zi.
Doza de întreţinere
Doza zilnică recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi,
după cum a fost descris mai sus.
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu se impune
ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 30-
49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au
fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg pe zi, în concordanţă cu schema standard de
stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min)
doza zilnică trebuie să fie 10 mg.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele Child-Pugh A şi Child- Pugh B),
nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă. Administrarea Memantina Torrent nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Memantina Torrent nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din
cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Mod de administrare
Memantina Torrent trebuie administrat o dată pe zi şi trebuie luat în acelaşi moment al zilei, în fiecare
zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la
pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu antagonişti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA), cum sunt
amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceste substanţe acţionează pe acelaşi sistem de receptori
ca şi memantina şi, ca urmare, reacţiile adverse [mai ales cele cu privire la sistemul nervos central,
(SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).
Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea
atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o
4
dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia unor cantităţi mari de antiacide care
alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut din cauza acidozei tubulare
renale (ATR) sau a infecţiilor tractului urinar severe, determinate de bacteria Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă
cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) sau hipertensiune arterială necontrolată
terapeutic. Prin urmare, sunt disponibile puţine date cu privire la aceste grupe de pacienţi; pacienţii cu
aceste afecţiuni trebuie monitorizaţi cu atenţie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Din cauza efectelor farmacologice ale memantinei şi mecanismului său de acţiune, pot să apară
următoarele interacţiuni:
- Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor
pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum este memantina.
Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a
memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi
necesară o ajustare a dozelor.
- Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei cu amantadină, din cauza riscului de
psihoză farmacotoxică. Ambele substanţe active sunt antagonişti ai NMDA, înrudite din punct
de vedere chimic. Acest lucru poate fi valabil şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de
asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat cu privire la riscul posibil în
cazul administrării concomitente de memantină şi fenitoină.
- Alte substanţe active cum sunt cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi
nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca şi amantadina, pot, de
asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor
plasmatice.
- Există posibilitatea reducerii concentraţiei plasmatice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci când
memantina se administrează concomitent cu HCT sau cu orice alte medicamente care au în
compoziţie HCT.
- În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului, la pacienţii trataţi concomitent cu
warfarină s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de
protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR). Deşi nu s-a stabilit relaţia
cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă la
pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.
În studiile de farmacocinetică cu doză unică efectuate la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate
interacţiuni relevante între substanţele active memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale
memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
In vitro, memantina nu inhibă CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor
flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Pentru memantină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii plasmatice
identice sau uşor mai mari decât cele atinse la om, la doze terapeutice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial
5
pentru om nu este cunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este absolut necesar.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare
liposolubilitatea sa, acest lucru este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu
trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
La om, în cazul utilizării de memantină nu există date cu privire la fertilitate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
De obicei, boala Alzheimer de intensitate moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a
conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Memantina Torrent are o
influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de
aceea pacienţii trataţi ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice privind demenţa de intensitate uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi
cărora li s-a administrat memantină şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa
generală a reacţiilor adverse determinate de memantină nu a fost diferită faţă de cea observată în cazul
administrării de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată.
Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului la care s-a
administrat memantină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3%
comparativ cu 5,6%), cefalee (5,2% comparativ cu 3,9%), constipaţie (4,6% comparativ cu 2,6%),
somnolenţă (3,4% comparativ cu 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% comparativ cu 2,8%).
Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor
clinice efectuate cu memantină şi după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile
adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente=Infecţii fungice=
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Hipersensibilitate la
medicament
Tulburări psihice
Frecvente Somnolenţă=
Mai puţin frecvente=Confuzie, halucinaţii ¹=
Frecvenţă necunoscută=Reacţii psihotice ²=
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeli, tulburări de echilibru=
Mai puţin frecvente=Mers anormal=
Foarte rare=Convulsii=
Tulburări cardiovasculare
Mai puţin frecvente=Insuficienţă cardiacă=
6
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă/
tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Constipaţie
Mai puţin frecvente Vărsături
Frecvenţă necunoscută Pancreatită ²
Tulburări hepato-biliare
Frecvente Valori crescute ale testelor
funcţiei hepatice
Frecvenţă necunoscută Hepatită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Oboseală
¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.
² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.
Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii
pe piaţă a medicamenului aceste evenimente au fost raportate la pacienţii trataţi cu memantina.
4.9 Supradozaj
Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a medicamentului cu privire la supradozaj.
Simptome
Administrarea de doze relativ mari (200 mg şi, respectiv 105 mg pe zi, timp de 3 zile) a fost asociată
fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree, fie nu a existat simptomatologie.
În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au
manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij,
stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale
(vărsături şi diaree).
În cel mai sever caz de supradozaj, pacientul a supravieţuit în cazul ingerării orale a unei doze totale
de 2000 mg memantină şi a prezentat manifestări la nivelul sistemului nervos central (comă timp de 10
zile şi, mai târziu, diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a administrat tratament simptomatic şi s-a
efectuat plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.
Într-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientul utilizase o doză
de 400 mg memantină, administrată oral. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos
central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă,
stupoare şi pierdere a conştienţei.
Tratament
În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot
specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei
active trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea
posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.
În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC),
trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.
7
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tratamentul demenţei, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în
special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la simptomatologia cât şi la evoluţia bolii, în
cazul demenţei neurodegenerative.
Memantina este un antagonist necompetitiv, voltaj-dependent al receptorului NMDA, având o afinitate
moderată. Memantina modulează efectele concentraţiilor patologic crescute ale glutamatului, cu efect
tonic, care pot determina disfuncţii neuronale.
Studii clinice
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi cu boală Alzheimer de intensitate
moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE - mini testul pentru examinarea
stării mentale de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi trataţi ambulatoriu. Studiul a arătat efectele
benefice ale tratamentului cu memantină, comparativ cu administrarea de placebo la 6 luni [(analiza
cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus):
p=0,025; studiul global privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie
de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].
Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii
Alzheimer de intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22)
au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate
semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo, în ceea ce priveşte criteriile
de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-
plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt
studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer de
intensitate uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză
primară definită ca prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică în ceea ce priveşte criteriul final
principal de evaluare a eficacităţii, în săptămâna 24.
O metaanaliză a datelor provenind de la pacienţii cu boală Alzheimer de intensitate moderată până la
severă (scoruri totale MMSE < 20) incluşi în şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de
6 luni (incluzând studiile efectuate la pacienţii cărora li se administrează monoterapie şi studiile
efectuate la pacienţi trataţi cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că în
domeniul cognitiv, global şi funcţional a existat un efect semnificativ statistic, în favoarea
tratamentului cu memantină. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente
ale statusului, cu privire la toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al
memantinei în prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat
agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei trataţi cu memantină (21%
comparativ cu 11%, p<0,0001).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3
şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.
Distribuţie: dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale
memantinei cu valori cuprinse între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În
cazul administrării unor doze de 5 mg până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului
concentraţiilor lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de
aproximativ 10 l/kg.
Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.
8
Metabolizare: la om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată.
La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi
memantină şi 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate
antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin
intermediul citocromului P450.
Într-un studiu în care s-a utilizat memantină marcată cu 14C, administrată oral, o valoare medie de 84%
din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale
renală.
Eliminare: memantina este eliminată monoexponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot)
a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance-ul renal total este realizat prin secreţie
tubulară.
De asemenea, calea renală de eliminare implică şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele
de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi
redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificări radicale
ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană sau poate fi obţinută
prin ingestia unor cantităţi marcate de antiacide, care alcalinizează conţinutul gastric.
Liniaritate: studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică liniară, în cazul
administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 40 mg.
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie: la om, în cazul administrării unei doze de memantină de 20
mg pe zi, concentraţiile în lichidul cefalorahidian corespund valorii ki (constanta de inhibare) a
memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de scurtă durată efectuate la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus
vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat
atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne
preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile
de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor
observaţii nu este cunoscută.
În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări
oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în
studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.
La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, induse de acumularea de
memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut şi pentru alte substanţe active cu proprietăţi
cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel
pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa
clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există
dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan.
Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în cazul administrării de doze toxice
materne şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat
reducerea creşterii fetusului la expuneri la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la
om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
9
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină PH 200
Crospovidonă (tip B)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Talc
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 2910 6cPs
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
În plus, pentru comprimatele filmate de 5 mg, 15 mg şi 20 mg:
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumina.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PVDC/Al care conţin 28, 30, 42, 50, 56, 98 sau 100 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Ambalaj pentru iniţierea tratamentului:
Fiecare cutie conţine 28 de comprimate filmate în 4 blistere din PVC-PVDC/Al - un blister a 7
comprimate filmate de 5 mg, un blister a 7 comprimate filmate de 10 mg, un blister a 7 comprimate
filmate de 15 mg şi un blister a 7 comprimate filmate de 20 mg.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Torrent Pharma SRL
Str. Ştirbei Vodă, nr. 36, sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5481/2013/01-07
5482/2013/01-07
5483/2013/01
10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2013
