RIVASTIGMINA TEVA 9,5 mg/24 ore
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină Teva 9,5 mg/24 ore plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore plasture transdermic:]
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 4,6 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic are 5 cm
2 şi conţine rivastigmină 9 mg.
[Rivastigmină Teva 9,5 mg/24 ore plasture transdermic:]
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 9,5 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic are 10 cm2 şi conţine rivastigmină 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Medicamentul se prezintă sub forma unui plasture transdermic rotund, de tip matriceal, format din trei
straturi reprezentate de un film de susţinere, matricea medicamentoasă acrilică care conţine substanţa
activă, matricea adezivă (silicon) şi, în plus, un strat rectangular de eliberare a substanţei active.
Partea exterioară a stratului posterior este translucidă, marcată cu negru şi alb după cum urmează:
[Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore plasture transdermic:]
“Rivastigmine”, “4.6 mg/24 h”
[Rivastigmină Teva 9,5 mg/24 ore plasture transdermic:]
“Rivastigmine”, “9.5 mg/24 h”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Rivastigmină Teva este indicat la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor în vigoare. Similar oricărui tratament iniţiat la
pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.
2
Doze
Plasturi transdermici Doza de rivastigmină
conţinută Doza de rivastigmină eliberată in vivo în
24 ore
Rivastigmină Teva 4,6
mg/24 ore 9 mg 4,6 mg
Rivastigmină Teva 9,5
mg/24 ore 18 mg 9,5 mg
Doza iniţială
Tratamentul se începe cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, această doză trebuie crescută până la 9,5 mg/24 ore, care reprezintă doza zilnică eficace
recomandată, ce trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice.
Creşterea dozei
Doza de întreţinere zilnică eficace recomandată este de 9,5 mg/24 h, care trebuie menţinută atât timp
cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după
minimum şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea
dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de
exemplu scădere a MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării
dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic
la administrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la
dispariţia acestor reacţii adverse. Terapia cu plasturi transdermici poate fi reluată cu aceeaşi doză, dacă
tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput
cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Trecerea de la tratamentul cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală la tratamentul cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la tratamentul cu
Rivastigmină Teva plasturi transdermici după cum urmează:
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 3 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 6 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg pe zi, administrată
oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg pe zi
administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici
4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 12 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
După trecerea la forma farmaceutică de plasturi transdermici care conţin doza de 4,6 mg/24 ore, în
cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de
4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare celei în care a a fost
utilizată ultima doză administrată oral.
3
Grupe speciale de pacienţi
Copii și adolescenți: rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în
tratamentul demenței Alzheimer
Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: La pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg trebuie
acordată o atenţie specială la creşterea dozei peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h
(vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să
întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
Insuficienţă hepatică: Datorită expunerii crescute la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată așa cum s-a observat la administrarea formelor orale, trebuie respectate cu
strictețe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcție de toleranța individuală. Pacienții cu
insuficiență hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta diferite reacții
adverse dependente de doză. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați.
Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.
5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi, pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de la nivelul părţii superioare sau inferioare a spatelui, braţelor sau pieptului, într-un loc în care să nu se
frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic la nivelul coapsei sau
abdomenului, deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei în cazul aplicării
plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea care prezintă eritem, iritaţii sau tăieturi. Reaplicarea pe
exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată, pentru a scădea riscul potenţial de
iritare cutanată.
Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile
importante privind administrarea:
• Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou, în
fiecare zi (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o
dată (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie apăsat bine cu palma, timp de minimum 30 de secunde, până când marginile
se lipesc bine.
• Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
• Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
• Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu, lumină solară excesivă,
saună, solar) perioade îndelungate de timp.
• Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă,
la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita alergică de contact la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special în cazul în care
4
se efectuează modificări ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, trebuie
reiniţiat cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care duc la supradozaj
Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu plasturi transdermici cu rivastigmină au dus
la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au dus la deces (vezi pct. 4.9).
Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat
neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi.
Pacienţilor şi persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se furnizeze informaţiile importante
privind administrarea plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea sunt dependente de doză şi pot să
apară la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai
frecvent la femei. La pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a
vărsăturilor sau diareei prelungite, dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt, se poate institui
tratament cu lichide administrate intravenos şi se va efectua reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de
colinesterază, inclusiv rivastigmină. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului
cu Rivastigmină Teva plasturi transdermici.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Rivastigmină Teva plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere cardiacă (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8)
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni
deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive, deoarece
colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli.
pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul aplicării plasturelui care conţine rivastigmină, care sunt de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie
instruiţi ca atare.
Aceste reacţii nu sunt, în sine, un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui care
conţine rivastigmină poate duce la apariţia dermatitei alergice de contact.
Trebuie suspectată dermatita alergică de contact dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem care
se extinde, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
La pacienţii care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, sugestive pentru dermatită de contact
alergică la plasturele care conţine rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie
să se utilizeze rivastigmină doar în formele farmaceutice cu administrare orală, după efectuarea
testelor de alergie şi obţinerea de rezultate negative şi sub supraveghere medicală atentă. Este posibil
ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunerea la rivastigmină conţinută în plasturi să nu
li se poată administra rivastigmină în nicio formă farmaceutică.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatite alergice
(diseminate) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică).
În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
5
Alte avertizări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Rivastigmină Teva plasturi transdermici (vezi
pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu
ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din
abundenţă şi se va solicita asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţii cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Dozele se
administrează cu atenţie, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia
reacţiilor adverse (de exemplu, greaţă sau vărsături excesive) şi va fi luată în considerare
reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii
adverse.
Insuficienţă hepatică: pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic
pot prezenta mai multe reacţii adverse. Trebuie respectate cu strictețe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcție de toleranța individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu
au fost studiați. Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la acești pacienți (vezi
pct.4.2 și 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de
tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în
vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină
în forma farmaceutică cu administrare orală şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină. Creşterea
timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este influenţată de administrarea orală de
rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după utilizarea
concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale
canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene,
estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studiile efectuate la şobolan în
perioadele perinatală şi postnatală s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile tratate cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
6
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embrio-fetale la şobolan şi iepure, cu
excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturelui transdermic cu
rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 854 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb,
controlate cu placebo şi comparator activ, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din datele de după
punerea pe piaţă.
7
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puțin
frecvente: Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, depresie, delir, agitație
Mai puțin
frecvente: Agresivitate
Cu frecvenţă
necunoscută: Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, sincopă, amețeli
Mai puțin
frecvente: Hiperactivitate psihomotorie
Foarte rare: Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă
necunoscută: Agravare a bolii Parkinson, convulsii, tremor
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Bradicardie
Cu frecvenţă
necunoscută: Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută: Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin
frecvente: Ulcer gastric
Cu frecvenţă
necunoscută: Pancreatită
Tulburări hepatocelulare
Cu frecvenţă
necunoscută: Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă
necunoscută: Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (diseminată)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării,
prurit la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării,
iritaţie la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu oboseală, astenie),
febră, scădere în greutate
Rare: Căderi
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat
mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât
în cazul administrării dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu
toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării plasturilor
transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai în cazul utilizării de rivastigmină sub formă de
8
capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice efectuate rivastigmină sub formă de plasturi
transdermici: somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere
duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); unele cazuri de vărsături
severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
Într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, la fiecare vizită au
fost urmărite reacţiile cutanate, utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate, prin care se
monitoriza gradul de eritem, edem, descuamare, fisurare, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de
arsură la locul aplicării. Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore
la marea majoritate a pacienţilor. Într-un studiu dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai
frecvent observate (scala de evaluare a iritaţiilor cutanate) în cazul utilizării de plasturi transdermici cu
rivastigmină 9,5 mg/24 ore au fost eritem în forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau
moderate (6,5%) sau prurit în forme foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%).
Simptomele severe cel mai frecvent observate în cazul utilizării de plasturi transdermici cu
rivastigmină 9,5 mg/24 ore au fost prurit (1,7%) şi eritem (1,1%). Majoritatea reacţiilor cutanate s-au
limitat la locul aplicării şi au dus la întreruperea tratamentului la doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în
grupul de tratament cu plasturi
transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, la raportarea reacţiilor adverse
de către pacient sau de către persoanele care îngrijesc pacienţii, au fost înregistrate cazuri de iritaţie
cutanată. Cele mai frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni
din perioada dublu-orb la administrarea de plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 h,
respectiv plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 h au fost eritem la locul aplicării plasturelui
(5,7% comparativ cu 4,6%) şi prurit la locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%).
Procentele au scăzut în timp atât la grupurile de tratament cu plasture transdermic cu rivastigmină 13,3
mg/24 h, cât şi la grupurile de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic (>24
săptămâni): eritem la locul aplicării (0,8% comparativ cu 1,6%), respectiv prurit la locul aplicării
(0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la locul aplicării plasturelui a dus la întreruperea tratamentului la
1,1% dintre pacienţii din fiecare dintre grupele de tratament pe durata totală a fazei de tratament
dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile la locul de aplicare au fost, în general, uşoare până la moderate
ca severitate şi au fost raportate ca severe la mai puţin de 2% dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a incidenţei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate în
fiecare dintre aceste studii, din cauza diferenţei dintre metod
ele utilizate pentru colectarea datelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu
rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de
intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală,
greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare
şi/sau defecare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
9
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. S-a raporat supradozajul cu
rivastigmină plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai
multor plasturi) după punerea pe piaţă și rareori în studiile clinice.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu rivastigmină să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice
niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În caz de supradozaj cu simptome de greaţă şi
vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat
tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; medicamente anti-demenţă; anticolinesterazice, codul
ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată
oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.
Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină
administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice în demenţa Alzheimer
Eficacitatea plasturilor transdermici cu rivastigmină la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost
demonstrată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni şi în faza sa de
extensie deschisă precum şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, cu durata de 48
săptămâni.
Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni
Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins
între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente,
specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de
24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale
(Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza
performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global
Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de
clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la
însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living
(Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a
activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca,
10
activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi,
precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele
trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină sub
formă de plasturi
transdermici
9,5 mg/24 ore
N = 251 Rivastigmină sub
formă de capsule
12 mg pe zi
N = 256 Placebo
N = 282
ADAS-Cog
Valoare iniţială medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni 24 ± DS
Valoare p comparativ cu
placebo
(n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=281)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± DS
Valoare p comparativ cu
placebo
(n=248)
3,9 ± 1,20
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*2
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Valoare iniţială medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni 24 ± DS
Valoare p comparativ cu
placebo
(n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,2 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
* p≤0,05 comparativ cu placebo
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima
observaţie efectuată
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire.
2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică
îmbunătăţire.
Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul de 24 săptămâni sunt prezentate în
tabelul 4. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la
scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL.
Tabelul 3
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină sub formă de
plasturi transdermici
9,5 mg/24 ore
N = 251 Rivastigmină
sub formă de
capsule
12 mg/zi
N = 256 Placebo
N = 282
Ameliorare de cel puţin
4 puncte la scala ADAS-Cog
fără înrăutăţire la ADCS-
CGIC şi ADCS-ADL
17,4
0,037* 19,0
0,004* 10,5
11
Valoare p comparativ cu
placebo
*p2 puncte faţă de vizita anterioară sau
o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog
(Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer -
Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer's
Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii
Alzheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor,
pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat
nesupravegheat. Rezultatele din perioada de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare
sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul 4
Populație/Vizită Rivastigmină
plasture
15 cm
2
(n = 265) Rivastigmină
plasture
10 cm2
(n = 271) Rivastigmină
plasture
15 cm2 Rivastigmină
plasture
10 cm2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% Valoarea p
ADAS-Cog
LOC
F DO-
săptămâna
48 Moment
ul inițial 264 34,4 268 34,9
Valoare 264 38,5 268 39,7
Modific
are 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOC
F
Săptămâna
48 Moment
ul inițial 265 27,5 271 25,8
Valoare 265 23,1 271 19,6
Modific
are 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IÎ - interval de încredere.
DLSM - diferenţa celor mai mici pătrate.
LOCF - Ultima observaţie efectuată.
Punctaje ADAS-cog: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm
2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
Punctaje ADCS-IADL: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea
de rivastigmină – plasture de 15 cm
2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială
deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de
ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
* p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
12
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După administrarea primei doze,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după aproximativ 0,5-1 oră. C
max este atinsă după
10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului
rămas din perioada de aplicare de 24 ore. După administrarea de doze repetate (aşa cum se întâmplă
până la obţinerea stării de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou,
concentraţiile plasmatice scad iniţial lent, în medie, timp de aproximativ 40 minute, până când
absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile
plasmatice încep să crească din nou, atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea
de echilibru, concentraţiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile plasmatice
maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile plasmatice scad practic la zero în
perioada dintre utilizarea dozelor. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală, expunerea la rivastigmină (C
max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu
un factor de 2,6 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie
(IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia plasmatică maximă şi cea minimă ((C
max-
C
min)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 4,6 mg/24 ore şi de 0,77 pentru
plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia plasmatică minimă şi cea maximă decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală (IF = 3,96 (6 mg pe zi) şi 4,15 (12 mg pe zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore din plasturele transdermic (mg/24 ore) nu
poate fi echivalată direct cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută în capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
În cazul administrării unei doze unice, variabilitatea inter-individuală a parametrilor farmacocinetici ai
rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi de 49% (ASC0-24h) după administrarea
transdermică, comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, după utilizarea de forme farmaceutice cu
administrare orală. În cadrul unui studiu privind demenţa Alzheimer, variabilitatea inter-individuală la
starea de echilibru a fost de maxim 45% (C
max) şi de 43% (ASC0-24h) ca urmare a utilizării plasturelui
transdermic şi de 71% şi, respectiv de 73%, după utilizarea de forme farmaceutice cu administrare
orală.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile plasmatice de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu
o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg,
concentraţiile plasmatice vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la
substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică, în
timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă în plasmă a rivastigminei sau a metabolitului NAP226-90 la
pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în
cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Rivastigmina
traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
13
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung după aplicarea
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză, mediată de colinesterază, la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin materiile fecale.
Vârstnici
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi cu
plasturi transdermici cu rivastigmină.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. După
administrarea orală, C
max a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a
fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii
sănătoşi.
În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al
rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10).
Insuficienţă renală
La subiecţii cu insuficienţă renală nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. Pe baza
unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind concentraţiile
la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată
toxicitate specifică asupra unui organ. În cazul administrării orale şi topice în studiile la animale
dozele au fost limitate din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de
14
aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică
prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze administrate oral şi topic la şoarece şi
într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină
şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om, în cazul utilizării celor mai
mari doze de rivastigmină sub formă de capsule şi plasturi transdermici.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze administrate oral
efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat un potenţial teratogen al rivastigminei. Nu
s-au efectuat studii dermatologice specifice la animalele gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate
dermatologică, s-a observat un efect iritant uşor pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor
martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici cu rivastigmină de a determina
eriteme cu forme uşoare la pacienţi. După administrarea oculară la iepure, în cadrul studiilor primare
privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat eritem şi edem al conjunctivei, opacităţi corneene şi
mioză, care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu
ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Film: Film din poliester
Fluoropolimer
Matrice medicament: Adeziv acrilic
Copolimer acrilat poli (butilmetacrilat-co-metilmetacrilat)
Matrice adezivă: Adeziv din silicon
Cerneală de inscripţionare: Cerneală neagră de inscripţionare
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se
utilizeze cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar
Plasturii transdermici de Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore 9,5 mg/24 ore sunt ambalaţi individual în
plicuri cu sistem de închidere securizat pentru copii fabricate din material multilaminat din hârtie/
polietilentereftalat (PET)/aluminiu/poliacrilonitril.
Un plic conţine un plasture transdermic.
Ambalaj secundar
15
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 7, 10, 30, 60 sau 90 de plicuri şi în ambalaje colective care conţin
60 (2x 30) sau 90 (3x 30) plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5485/2013/01-07
5486/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore plasture transdermic
Rivastigmină Teva 9,5 mg/24 ore plasture transdermic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
[Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore plasture transdermic:]
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 4,6 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic are 5 cm
2 şi conţine rivastigmină 9 mg.
[Rivastigmină Teva 9,5 mg/24 ore plasture transdermic:]
Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 9,5 mg în 24 ore.
Fiecare plasture transdermic are 10 cm2 şi conţine rivastigmină 18 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Plasture transdermic
Medicamentul se prezintă sub forma unui plasture transdermic rotund, de tip matriceal, format din trei
straturi reprezentate de un film de susţinere, matricea medicamentoasă acrilică care conţine substanţa
activă, matricea adezivă (silicon) şi, în plus, un strat rectangular de eliberare a substanţei active.
Partea exterioară a stratului posterior este translucidă, marcată cu negru şi alb după cum urmează:
[Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore plasture transdermic:]
“Rivastigmine”, “4.6 mg/24 h”
[Rivastigmină Teva 9,5 mg/24 ore plasture transdermic:]
“Rivastigmine”, “9.5 mg/24 h”
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer.
Rivastigmină Teva este indicat la adulţi.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei
Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor în vigoare. Similar oricărui tratament iniţiat la
pacienţii cu demenţă, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va
administra şi monitoriza cu regularitate tratamentul.
2
Doze
Plasturi transdermici Doza de rivastigmină
conţinută Doza de rivastigmină eliberată in vivo în
24 ore
Rivastigmină Teva 4,6
mg/24 ore 9 mg 4,6 mg
Rivastigmină Teva 9,5
mg/24 ore 18 mg 9,5 mg
Doza iniţială
Tratamentul se începe cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Doza de întreţinere
După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii
medicului curant, această doză trebuie crescută până la 9,5 mg/24 ore, care reprezintă doza zilnică eficace
recomandată, ce trebuie menţinută atât timp cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice.
Creşterea dozei
Doza de întreţinere zilnică eficace recomandată este de 9,5 mg/24 h, care trebuie menţinută atât timp
cât pacientul continuă să prezinte beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după
minimum şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea
dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de
exemplu scădere a MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării
dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1).
Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie
avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic
la administrarea dozei optime.
Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la
dispariţia acestor reacţii adverse. Terapia cu plasturi transdermici poate fi reluată cu aceeaşi doză, dacă
tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput
cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Trecerea de la tratamentul cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală la tratamentul cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici
Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2),
pacienţii trataţi cu rivastigmină sub formă de capsule sau soluţie orală pot fi trecuţi la tratamentul cu
Rivastigmină Teva plasturi transdermici după cum urmează:
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 3 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 6 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză stabilă şi bine tolerată de rivastigmină de 9 mg pe zi, administrată
oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg pe zi
administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici
4,6 mg/24 ore.
La un pacient tratat cu o doză de rivastigmină de 12 mg pe zi administrată oral, se poate face
trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore.
După trecerea la forma farmaceutică de plasturi transdermici care conţin doza de 4,6 mg/24 ore, în
cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de
4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată.
Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare celei în care a a fost
utilizată ultima doză administrată oral.
3
Grupe speciale de pacienţi
Copii și adolescenți: rivastigmina nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în
tratamentul demenței Alzheimer
Pacienţi cu greutate corporală sub 50 kg: La pacienţii cu greutate corporală sub 50 kg trebuie
acordată o atenţie specială la creşterea dozei peste doza eficace recomandată de 9,5 mg/24 h
(vezi pct. 4.4). Aceştia pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca aceştia să
întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse.
Insuficienţă hepatică: Datorită expunerii crescute la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată așa cum s-a observat la administrarea formelor orale, trebuie respectate cu
strictețe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcție de toleranța individuală. Pacienții cu
insuficiență hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta diferite reacții
adverse dependente de doză. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați.
Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.
5.2).
Mod de administrare
Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi, pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă
de la nivelul părţii superioare sau inferioare a spatelui, braţelor sau pieptului, într-un loc în care să nu se
frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic la nivelul coapsei sau
abdomenului, deoarece s-a observat o reducere a biodisponibilităţii rivastigminei în cazul aplicării
plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului.
Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea care prezintă eritem, iritaţii sau tăieturi. Reaplicarea pe
exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată, pentru a scădea riscul potenţial de
iritare cutanată.
Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile
importante privind administrarea:
• Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou, în
fiecare zi (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o
dată (vezi pct. 4.9).
• Plasturele trebuie apăsat bine cu palma, timp de minimum 30 de secunde, până când marginile
se lipesc bine.
• Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la
aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare.
• Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate.
• Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu, lumină solară excesivă,
saună, solar) perioade îndelungate de timp.
• Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.
4.3 Contraindicaţii
Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă,
la alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita alergică de contact la
aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În general, incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special în cazul în care
4
se efectuează modificări ale dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de trei zile, trebuie
reiniţiat cu doza de 4,6 mg/24 ore.
Utilizarea greşită a medicamentului şi erori de dozare care duc la supradozaj
Utilizarea greşită a medicamentului şi erorile de dozare cu plasturi transdermici cu rivastigmină au dus
la reacţii adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare şi, rar, au dus la deces (vezi pct. 4.9).
Majoritatea cazurilor de utilizare greşită a medicamentului şi erorilor de dozare au implicat
neîndepărtarea vechiului plasture la aplicarea unuia nou şi utilizarea simultană a mai multor plasturi.
Pacienţilor şi persoanelor care îngrijesc pacienţii trebuie să li se furnizeze informaţiile importante
privind administrarea plasturelui transdermic cu rivastigmină (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea sunt dependente de doză şi pot să
apară la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii adverse apar mai
frecvent la femei. La pacienţii care prezintă semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a
vărsăturilor sau diareei prelungite, dacă acestea sunt recunoscute şi tratate prompt, se poate institui
tratament cu lichide administrate intravenos şi se va efectua reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului. Deshidratarea poate fi asociată cu efecte grave.
Scădere în greutate
Pacienţii cu boala Alzheimer pot să scadă în greutate în timpul administrării de inhibitori de
colinesterază, inclusiv rivastigmină. Greutatea pacientului trebuie monitorizată în timpul tratamentului
cu Rivastigmină Teva plasturi transdermici.
Alte reacţii adverse
Trebuie acţionat cu prudenţă când se prescrie Rivastigmină Teva plasturi transdermici:
pacienţilor cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere cardiacă (bloc sino-atrial, bloc
atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8)
pacienţilor cu ulcer gastric sau duodenal activ sau pacienţilor predispuşi la aceste afecţiuni
deoarece rivastigmina poate determina creşterea secreţiei gastrice (vezi pct. 4.8)
pacienţilor predispuşi la obstrucţie a căilor urinare şi crize convulsive, deoarece
colinomimeticele pot induce sau exacerba aceste boli.
pacienţilor cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.
Reacţii cutanate la locul de aplicare
Pot apărea reacţii adverse cutanate la locul aplicării plasturelui care conţine rivastigmină, care sunt de
obicei, uşoare sau moderate ca intensitate. Pacienţii şi persoanele care îngrijesc pacienţii trebuie
instruiţi ca atare.
Aceste reacţii nu sunt, în sine, un indiciu al sensibilizării. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui care
conţine rivastigmină poate duce la apariţia dermatitei alergice de contact.
Trebuie suspectată dermatita alergică de contact dacă reacţiile apărute la locul de aplicare depăşesc
dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi ale unei reacţii locale mai intense (de exemplu, eritem care
se extinde, edem, papule, vezicule) şi dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ în decurs de
48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
La pacienţii care dezvoltă reacţii adverse la locul de aplicare, sugestive pentru dermatită de contact
alergică la plasturele care conţine rivastigmină şi care încă necesită tratament cu rivastigmină, trebuie
să se utilizeze rivastigmină doar în formele farmaceutice cu administrare orală, după efectuarea
testelor de alergie şi obţinerea de rezultate negative şi sub supraveghere medicală atentă. Este posibil
ca unor pacienţi sensibilizaţi la rivastigmină prin expunerea la rivastigmină conţinută în plasturi să nu
li se poată administra rivastigmină în nicio formă farmaceutică.
Au existat raportări rare de după punerea pe piaţă ale pacienţilor care au prezentat dermatite alergice
(diseminate) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică).
În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).
5
Alte avertizări şi precauţii
Rivastigmina poate exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.
Trebuie să se evite contactul cu ochii după utilizarea Rivastigmină Teva plasturi transdermici (vezi
pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă şi săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu
ochii sau dacă ochii se înroşesc după manipularea plasturelui, ochii se clătesc imediat cu apă din
abundenţă şi se va solicita asistenţă medicală dacă simptomele nu dispar.
Grupe speciale de pacienţi:
Pacienţii cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacţii adverse şi este mai probabil ca
aceştia să întrerupă tratamentul din cauza reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2). Dozele se
administrează cu atenţie, iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru a depista apariţia
reacţiilor adverse (de exemplu, greaţă sau vărsături excesive) şi va fi luată în considerare
reducerea dozei de întreţinere la 4,6 mg/24 h plasture transdermic dacă apar astfel de reacţii
adverse.
Insuficienţă hepatică: pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic
pot prezenta mai multe reacţii adverse. Trebuie respectate cu strictețe recomandările pentru
stabilirea dozelor în funcție de toleranța individuală. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu
au fost studiați. Trebuie acordată o atenţie specială la creşterea dozei la acești pacienți (vezi
pct.4.2 și 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile rivastigminei sub formă de plasturi transdermici.
Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de
tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în
vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte
substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice.
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină
în forma farmaceutică cu administrare orală şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină. Creşterea
timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este influenţată de administrarea orală de
rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după utilizarea
concomitentă de digoxină şi rivastigmină administrată oral.
Administrarea concomitentă de rivastigmină cu medicamente prescrise în mod frecvent, cum sunt
antiacide, antiemetice, antidiabetice, antihipertensive cu acţiune centrală, beta blocante, blocante ale
canalelor de calciu, medicamente inotrope, antianginoase, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene,
estrogeni, analgezice, benzodiazepine şi antihistaminice, nu a fost asociată cu o modificare a cineticii
rivastigminei sau cu un risc crescut de efecte imprevizibile relevante din punct de vedere clinic.
Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi
rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. În studiile efectuate la şobolan în
perioadele perinatală şi postnatală s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie
utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele
matern la om. Prin urmare, femeile tratate cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze.
6
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau dezvoltării embrio-fetale la şobolan şi iepure, cu
excepţia dozelor care au produs toxicitate maternă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate
compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina sincopă sau delir. Prin
urmare, rivastigmina are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Astfel, la pacienţii cu demenţă trataţi cu rivastigmină, capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje complexe trebuie evaluată periodic de către medicul curant.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile cutanate la locul de aplicare (de regulă, eritem uşor până la moderat la nivelul locului de
aplicare) sunt cele mai frecvente reacţii adverse observate la utilizarea plasturelui transdermic cu
rivastigmină. Următoarele cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală, inclusiv
greaţă şi vărsături.
Reacţiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000);
foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la 854 pacienţi cu demenţă Alzheimer trataţi cu
rivastigmină sub formă de plasturi transdermici în cadrul unor studii clinice randomizate, dublu-orb,
controlate cu placebo şi comparator activ, pe o durată de 24-48 de săptămâni şi din datele de după
punerea pe piaţă.
7
Tabelul 1
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţie urinară
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie, apetit alimentar scăzut
Mai puțin
frecvente: Deshidratare
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, depresie, delir, agitație
Mai puțin
frecvente: Agresivitate
Cu frecvenţă
necunoscută: Halucinaţii, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee, sincopă, amețeli
Mai puțin
frecvente: Hiperactivitate psihomotorie
Foarte rare: Simptome extrapiramidale
Cu frecvenţă
necunoscută: Agravare a bolii Parkinson, convulsii, tremor
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Bradicardie
Cu frecvenţă
necunoscută: Bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, boala nodului sinusal
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă
necunoscută: Hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale
Mai puţin
frecvente: Ulcer gastric
Cu frecvenţă
necunoscută: Pancreatită
Tulburări hepatocelulare
Cu frecvenţă
necunoscută: Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă
necunoscută: Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică (diseminată)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Reacţii cutanate la locul aplicării (de exemplu, eritem la locul aplicării,
prurit la locul aplicării, edem la locul aplicării, dermatită la locul aplicării,
iritaţie la locul aplicării), afecţiuni astenice (de exemplu oboseală, astenie),
febră, scădere în greutate
Rare: Căderi
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Când s-au utilizat doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în cadrul studiului controlat cu placebo menţionat
mai sus, au fost observate reacţii adverse cum sunt insomnie şi insuficienţă cardiacă mai frecvent decât
în cazul administrării dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relaţie dependentă de doză. Cu
toate acestea, aceste reacţii nu s-au produs cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării plasturilor
transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo.
Următoarele reacţii adverse au fost observate numai în cazul utilizării de rivastigmină sub formă de
8
capsule şi soluţie orală şi nu şi în studiile clinice efectuate rivastigmină sub formă de plasturi
transdermici: somnolenţă, stare generală de rău, tremor, confuzie, hiperhidroză (frecvente); ulcere
duodenale, angină pectorală (rare); hemoragie gastro-intestinală, (foarte rare); unele cazuri de vărsături
severe au fost asociate cu ruptură esofagiană (cu frecvenţă necunoscută).
Iritaţii cutanate
Într-un studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, la fiecare vizită au
fost urmărite reacţiile cutanate, utilizându-se o scară de evaluare a iritaţiilor cutanate, prin care se
monitoriza gradul de eritem, edem, descuamare, fisurare, prurit şi durere/senzaţie de înţepătură/de
arsură la locul aplicării. Simptomul cel mai frecvent observat a fost eritemul care a dispărut în 24 ore
la marea majoritate a pacienţilor. Într-un studiu dublu-orb de 24 săptămâni, simptomele cel mai
frecvent observate (scala de evaluare a iritaţiilor cutanate) în cazul utilizării de plasturi transdermici cu
rivastigmină 9,5 mg/24 ore au fost eritem în forme foarte uşoare (21,8%), uşoare (12,5%) sau
moderate (6,5%) sau prurit în forme foarte uşoare (11,9%), uşoare (7,3%) sau moderate (5,0%).
Simptomele severe cel mai frecvent observate în cazul utilizării de plasturi transdermici cu
rivastigmină 9,5 mg/24 ore au fost prurit (1,7%) şi eritem (1,1%). Majoritatea reacţiilor cutanate s-au
limitat la locul aplicării şi au dus la întreruperea tratamentului la doar 2,4% dintre pacienţii aflaţi în
grupul de tratament cu plasturi
transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore.
În cadrul unui studiu clinic, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, la raportarea reacţiilor adverse
de către pacient sau de către persoanele care îngrijesc pacienţii, au fost înregistrate cazuri de iritaţie
cutanată. Cele mai frecvente evenimente de iritaţii cutanate raportate în timpul primelor 24 săptămâni
din perioada dublu-orb la administrarea de plasturi transdermici cu rivastigmină 13,3 mg/24 h,
respectiv plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 h au fost eritem la locul aplicării plasturelui
(5,7% comparativ cu 4,6%) şi prurit la locul aplicării plasturelui (3,6% comparativ cu 2,8%).
Procentele au scăzut în timp atât la grupurile de tratament cu plasture transdermic cu rivastigmină 13,3
mg/24 h, cât şi la grupurile de tratament cu rivastigmină 9,5 mg/24 h plasture transdermic (>24
săptămâni): eritem la locul aplicării (0,8% comparativ cu 1,6%), respectiv prurit la locul aplicării
(0,4% comparativ cu 1,2%). Pruritul la locul aplicării plasturelui a dus la întreruperea tratamentului la
1,1% dintre pacienţii din fiecare dintre grupele de tratament pe durata totală a fazei de tratament
dublu-orb, de 48 săptămâni. Reacţiile la locul de aplicare au fost, în general, uşoare până la moderate
ca severitate şi au fost raportate ca severe la mai puţin de 2% dintre pacienţi.
Nu poate fi efectuată o comparaţie directă a incidenţei evenimentelor de iritaţie cutanată raportate în
fiecare dintre aceste studii, din cauza diferenţei dintre metod
ele utilizate pentru colectarea datelor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
Simptome
Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu
niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu
rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.
A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de
intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală,
greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronșice crescute, hiperhidroză, urinare
şi/sau defecare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară.
În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize
convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal.
9
Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de
confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. S-a raporat supradozajul cu
rivastigmină plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai
multor plasturi) după punerea pe piaţă și rareori în studiile clinice.
Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de
inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj
asimptomatic, toţi plasturii transdermici cu rivastigmină să fie îndepărtaţi imediat şi să nu se mai aplice
niciun alt plasture transdermic în următoarele 24 ore. În caz de supradozaj cu simptome de greaţă şi
vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat
tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse.
În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze
iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este
recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice; medicamente anti-demenţă; anticolinesterazice, codul
ATC: N06DA03
Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază de tip carbamat, presupunându-se a
facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii
colinergici integrii funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele
cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer.
Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care
inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea
acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare.
Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor
maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmina administrată
oral a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată.
Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzheimer trataţi cu rivastigmină
administrată oral a fost similară cu cea a acetilcolinesterazei.
Studii clinice în demenţa Alzheimer
Eficacitatea plasturilor transdermici cu rivastigmină la pacienţii cu demenţă Alzheimer a fost
demonstrată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni şi în faza sa de
extensie deschisă precum şi în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator, cu durata de 48
săptămâni.
Studiu controlat cu placebo, de 24 săptămâni
Pacienţii implicaţi în acest studiu au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins
între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente,
specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de
24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale
(Scala de evaluare a bolii Alzheimer - Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza
performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global
Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Analiza modificărilor percepute de
clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la
însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living
(Studiul cooperativ al bolii Alzheimer - Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a
activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca,
10
activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi,
precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele
trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2.
Tabelul 2
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină sub
formă de plasturi
transdermici
9,5 mg/24 ore
N = 251 Rivastigmină sub
formă de capsule
12 mg pe zi
N = 256 Placebo
N = 282
ADAS-Cog
Valoare iniţială medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni 24 ± DS
Valoare p comparativ cu
placebo
(n=248)
27,0 ± 10,3
-0,6 ± 6,4
0,005*
1
(n=253)
27,9 ± 9,4
-0,6 ± 6,2
0,003*1
(n=281)
28,6 ± 9,9
1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC
Scor mediu ± DS
Valoare p comparativ cu
placebo
(n=248)
3,9 ± 1,20
0,010*
2
(n=253)
3,9 ± 1,25
0,009*2
(n=278)
4,2 ± 1,26
ADCS-ADL
Valoare iniţială medie ± DS
Modificare medie la 24
săptămâni 24 ± DS
Valoare p comparativ cu
placebo
(n=247)
50,1 ± 16,3
-0,1 ± 9,1
0,013*
1
(n=254)
49,3 ± 15,8
-0,5 ± 9,5
0,039*1
(n=281)
49,2 ± 16,0
-2,3 ± 9,4
* p≤0,05 comparativ cu placebo
ITT: Intent-To-Treat – Intenţie de a trata; LOCF: Last Observation Carried Forward – Ultima
observaţie efectuată
1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările
ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire.
2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică
îmbunătăţire.
Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul de 24 săptămâni sunt prezentate în
tabelul 4. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la
scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL.
Tabelul 3
Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%)
Populaţie ITT-LOCF Rivastigmină sub formă de
plasturi transdermici
9,5 mg/24 ore
N = 251 Rivastigmină
sub formă de
capsule
12 mg/zi
N = 256 Placebo
N = 282
Ameliorare de cel puţin
4 puncte la scala ADAS-Cog
fără înrăutăţire la ADCS-
CGIC şi ADCS-ADL
17,4
0,037* 19,0
0,004* 10,5
11
Valoare p comparativ cu
placebo
*p2 puncte faţă de vizita anterioară sau
o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţială. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog
(Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer -
Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer's
Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii
Alzheimer -Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor,
pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat
nesupravegheat. Rezultatele din perioada de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare
sunt sintetizate în Tabelul 4.
Tabelul 4
Populație/Vizită Rivastigmină
plasture
15 cm
2
(n = 265) Rivastigmină
plasture
10 cm2
(n = 271) Rivastigmină
plasture
15 cm2 Rivastigmină
plasture
10 cm2
n Medie n Medie DLSM IÎ 95% Valoarea p
ADAS-Cog
LOC
F DO-
săptămâna
48 Moment
ul inițial 264 34,4 268 34,9
Valoare 264 38,5 268 39,7
Modific
are 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOC
F
Săptămâna
48 Moment
ul inițial 265 27,5 271 25,8
Valoare 265 23,1 271 19,6
Modific
are 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IÎ - interval de încredere.
DLSM - diferenţa celor mai mici pătrate.
LOCF - Ultima observaţie efectuată.
Punctaje ADAS-cog: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea de
rivastigmină – plasture de 15 cm
2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
Punctaje ADCS-IADL: o diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea
de rivastigmină – plasture de 15 cm
2 comparativ cu rivastigmină – plasture de 10 cm2.
N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială
deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).
DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de
ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.
* p<0,05
Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7
12
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei
Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia rivastigminei din plasturii transdermici este lentă. După administrarea primei doze,
concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după aproximativ 0,5-1 oră. C
max este atinsă după
10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului
rămas din perioada de aplicare de 24 ore. După administrarea de doze repetate (aşa cum se întâmplă
până la obţinerea stării de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou,
concentraţiile plasmatice scad iniţial lent, în medie, timp de aproximativ 40 minute, până când
absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile
plasmatice încep să crească din nou, atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea
de echilibru, concentraţiile plasmatice minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile plasmatice
maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile plasmatice scad practic la zero în
perioada dintre utilizarea dozelor. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală, expunerea la rivastigmină (C
max şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu
un factor de 2,6 la trecerea de la doza de 4,6 mg/24 ore la doza de 9,5 mg/24 ore. Indicele de fluctuaţie
(IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia plasmatică maximă şi cea minimă ((C
max-
C
min)/Cmedie), a fost de 0,58 pentru plasturi transdermici cu rivastigmină 4,6 mg/24 ore şi de 0,77 pentru
plasturi transdermici cu rivastigmină 9,5 mg/24 ore, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică
între concentraţia plasmatică minimă şi cea maximă decât în cazul formelor farmaceutice cu
administrare orală (IF = 3,96 (6 mg pe zi) şi 4,15 (12 mg pe zi)).
Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore din plasturele transdermic (mg/24 ore) nu
poate fi echivalată direct cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută în capsulă, în ceea ce priveşte
concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.
În cazul administrării unei doze unice, variabilitatea inter-individuală a parametrilor farmacocinetici ai
rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (C
max) şi de 49% (ASC0-24h) după administrarea
transdermică, comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, după utilizarea de forme farmaceutice cu
administrare orală. În cadrul unui studiu privind demenţa Alzheimer, variabilitatea inter-individuală la
starea de echilibru a fost de maxim 45% (C
max) şi de 43% (ASC0-24h) ca urmare a utilizării plasturelui
transdermic şi de 71% şi, respectiv de 73%, după utilizarea de forme farmaceutice cu administrare
orală.
S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi
metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient
cu o greutate de 65 kg, concentraţiile plasmatice de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu
o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg,
concentraţiile plasmatice vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la
substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică, în
timpul creşterii dozei (vezi pct. 4.4).
Expunerea (ASC
∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele
transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30%
mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.
Nu a existat nicio acumulare relevantă în plasmă a rivastigminei sau a metabolitului NAP226-90 la
pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în
cea de-a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.
Distribuţie
Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Rivastigmina
traversează rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.
13
Metabolizare
Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de
rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t
½ mai lung după aplicarea
plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).
Metabolizarea se face în principal prin hidroliză, mediată de colinesterază, la metabolitul NAP226-90. In
vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (90%) în 24 ore. Mai puţin de 1%
din doza administrată se elimină prin materiile fecale.
Vârstnici
Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi cu
plasturi transdermici cu rivastigmină.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu insuficienţă hepatică nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. După
administrarea orală, C
max a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a
fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii
sănătoşi.
În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al
rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10).
Insuficienţă renală
La subiecţii cu insuficienţă renală nu s-au efectuat studii cu plasturi transdermici cu rivastigmină. Pe baza
unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind concentraţiile
la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea dozei la
pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi
cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată
toxicitate specifică asupra unui organ. În cazul administrării orale şi topice în studiile la animale
dozele au fost limitate din cauza sensibilităţii modelelor de animale folosite.
Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia unui test de
14
aberaţii cromozomiale în limfocite periferice umane la doze care au depăşit de 104 ori expunerea clinică
prevăzută. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ.
Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze administrate oral şi topic la şoarece şi
într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină
şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om, în cazul utilizării celor mai
mari doze de rivastigmină sub formă de capsule şi plasturi transdermici.
La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze administrate oral
efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat un potenţial teratogen al rivastigminei. Nu
s-au efectuat studii dermatologice specifice la animalele gestante.
Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit fototoxici. În alte câteva studii de toxicitate
dermatologică, s-a observat un efect iritant uşor pe pielea animalelor de laborator, inclusiv a animalelor
martor. Acest lucru poate indica un potenţial al plasturilor transdermici cu rivastigmină de a determina
eriteme cu forme uşoare la pacienţi. După administrarea oculară la iepure, în cadrul studiilor primare
privind iritaţiile oculare, rivastigmina a determinat eritem şi edem al conjunctivei, opacităţi corneene şi
mioză, care au persistat timp de 7 zile. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu
ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Film: Film din poliester
Fluoropolimer
Matrice medicament: Adeziv acrilic
Copolimer acrilat poli (butilmetacrilat-co-metilmetacrilat)
Matrice adezivă: Adeziv din silicon
Cerneală de inscripţionare: Cerneală neagră de inscripţionare
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se
utilizeze cremă, loţiune sau pudră pe zona de piele pe care se va aplica medicamentul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
A se ţine plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar
Plasturii transdermici de Rivastigmină Teva 4,6 mg/24 ore 9,5 mg/24 ore sunt ambalaţi individual în
plicuri cu sistem de închidere securizat pentru copii fabricate din material multilaminat din hârtie/
polietilentereftalat (PET)/aluminiu/poliacrilonitril.
Un plic conţine un plasture transdermic.
Ambalaj secundar
15
Plicurile sunt ambalate într-o cutie.
Disponibil în cutii care conţin 7, 10, 30, 60 sau 90 de plicuri şi în ambalaje colective care conţin
60 (2x 30) sau 90 (3x 30) plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul
original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la îndemâna şi vederea copiilor. Orice plasturi
transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie
returnaţi la farmacie.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5485/2013/01-07
5486/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015
