TEMOZOLOMIDA GLENMARK 100 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Temozolomidă Glenmark 5 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 20 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 100 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 140 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 180 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 250 mg capsule.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de 5 mg conţine lactoză anhidră 399,3 mg.
Fiecare capsulă de 20 mg conţine lactoză anhidră 384,3 mg.
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 61,7 mg.
Fiecare capsulă de 140 mg conţine lactoză anhidră 86,4 mg.
Fiecare capsulă de 180 mg conţine lactoză anhidră 111,1 mg.
Fiecare capsulă de 250 mg conţine lactoză anhidră 154,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Temozolomidă Glenmark 5 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare verde şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “5”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 20 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare portocaliu şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “20”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 100 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare roșu-violet şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “100”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 140 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare albastru şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “140”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 180 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare brun şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “180”, cu cerneală neagră.
2
Temozolomidă Glenmark 250 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare albă şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “250”, cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Temozolomidă Glenmark capsule este indicat pentru tratamentul:
pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT)
şi ulterior ca monoterapie.
copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame
maligne, cum sunt glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau
progresive după terapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Temozolomidă Glenmark capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul
oncologic al tumorilor cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
Doze
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Temozolomidă Glenmark capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza
concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează
în monoterapie (faza de monoterapie).
Faza concomitentă
TMZ se administrează oral, în doză de 75 mg/m
2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia
focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea,
amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei
concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l
număr de trombocite ≥ 100 x 10
9/l
toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad
1(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ
trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei
administrării concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere temporară
TMZa Întrerupere
definitivă TMZ
Număr absolut de neutrofile ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite ≥ 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC
(exceptând alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 or 4
3
a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt
îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate
non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se
administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este
de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se
creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l şi număr de
trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în
ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale
fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau
întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie efectuată conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie realizată în Ziua 22 (21 zile după prima doză
de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2. Valorile dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Valoarea dozei Doza de TMZ
(mg/m² şi zi) Remarci
-1 100 Reducere din cauza toxicităţii anterioare
0 150 Doză pe durata Ciclului 1
1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 valoare a
dozei TMZa Întrerupere definitivă TMZ
Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr absolut de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică
CTC (exceptând alopecie,
greaţă, vărsături) CTC Grad 3 CTC Grad 4b
a: Valorile dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: TMZ trebuie întrerupt dacă:
nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m²) determină toxicitate
acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (exceptând alopecie, greaţă,
vărsături) reapare după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de
23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie,
doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² şi zi în cel de-al doilea
ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
4
Grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor
maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4
şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu
există disponibile date.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte
administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă
renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu
insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor.
Totuşi, este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Pacienți vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 ani,
clearance-ul TMZ nu este influențat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii în
vârstă (>70 de ani) să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Temozolomidă Glenmark capsule trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.
În cazul în care apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a
doua doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pneumonia cu Pneumocystis jirovencii
Pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru schema de
tratament prelungită de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu
Pneumocystis jirovencii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii care
utilizează TMZ concomitent cu RT în cadrul schemei de tratament de 42 zile (cu un maximum de 49
zile), indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la
recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în scheme de
tratament cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care
utilizează steroizi, trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de schema terapeutică
aplicată. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în
special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.
5
Hepatotoxicitate
Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ
(vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În
cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul
de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi
în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.
Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu
disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind
continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după
ultima administrare de temozolomidă.
Tumori maligne
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi neoplasme secundare,
inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Terapia antiemetică poate fi administrată
înainte sau după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi
este recomandată în mod insistent pe durata fazei de monoterapie.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot
necesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi
manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri,
expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice,
inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.
Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x
10
9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă
a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi,
apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 10
9/l, iar numărul de trombocite > 100 x
109/l. Dacă NAN scade sub 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este mai mic de 50 x 109/l, în cursul
oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu o valoare (vezi
pct. 4.2). Valorile dozelor sunt 100 mg/m
2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este
de 100 mg/m2.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii
de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Pacienţii vârstnici (cu vârsta > 70 ani)
Aparent, pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie
cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.
6
Pacienţii de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de până la 6 luni de
la administrarea ultimei doze şi să se informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de
începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un studiu separat de fază 1, administrarea de TMZ asociată cu ranitidină nu a modificat gradul de
absorbţie al temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol
carboxamidă (MTIC).
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a C
max şi cu 9% a ariei de sub curbă
(ASC).
Deoarece posibilitatea ca modificările C
max să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi
exclusă, Temozolomidă Glenmark nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.
Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,
asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai
receptorilor H
2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost
urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să influențeze farmacocinetica altor
medicamente (vezi pct. 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea
apariţiei mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile nonclinice
efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m
2 TMZ, au evidenţiat efecte
teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temozolomidă Glenmark capsule nu trebuie să fie
administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea de Temozolomidă Glenmark
în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu TMZ.
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a
evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.
7
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi
să nu conceapă un copil pe o perioadă de până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să se
informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită
riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza stării
de oboseală şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT, fie ca monoterapie după RT, pentru glioblastom
multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile
adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi
fatigabilitate. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou
diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate
foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ
concomitent cu RT şi, de asemenea, şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant.
Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele
indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 fiind prezentată mai jos după
fiecare tabel.
Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe
durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare
concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi
organe TMZ + RT concomitentă
n=288* Monoterapie TMZ
n=224
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţii, Herpes simplex, infectarea
leziunilor, faringită, candidoză orală Infecţii, candidoză orală
Mai puţin
frecvente: Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,
8
leucopenie
Mai puţin
frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii
Tulburări endocrine
Mai puţin
frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin
frecvente: Hipokaliemie, creştere a valorilor
fosfatazei alcaline, creştere în
greutate Hiperglicemie, creştere în
greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
inso
mnie Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin
frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie, halucinaţii Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuare a stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, neuropatie,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare,
disfazie, tulburări neurologice
(NOS), neuropatie, neuropatie
periferică, parestezie, tulburări
de vorbire, tremor
Mai puţin
frecvente: Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemipareză, ataxie,
tulburări cognitive, disfazie, tulburări
de mers, hiperestezie, hipoestezie,
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie perifericăHemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual,
vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin
frecvente: Hemianopsie, reducerea acuităţii
vizuale, tulburări de vedere, tulburări
de câmp vizual, durere oculară Reducerea acuităţii vizuale,
durere oculară, xeroftalmie
9
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
Mai puţin
frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin
frecvente: Hemoragie cerebrală, hipertensiune
arterială Embolie pulmonară, edeme,
edeme periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin
frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie
nazală Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri abdominale,
dispepsie, disfa
gieStomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerostomie
Mai puţin
frecvente: Distensie abdominală,
incontinenţă de materii fecale,
tulburări gastrointestinale
(NOS), gastroenterită,
hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, prurit Xerodermie, prurit
Mai puţin
frecvente: Exfoliere a pielii, reacţii de
fotosensibilitate, pigmentare
anormală Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo-scheletică,
10
mialgie
Mai puţin
frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere
musculoscheletică, mialgie Miopatie, dorsalgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin
frecvente: Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertire a gustului Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie,
durere, pervertire a gustului
Mai puţin
frecvente: Astenie, hiperemie facială
tranzitorie, bufeuri, agravarea stării
actuale, frison, decolorarea limbii,
parosmie, sete Astenie, edem facial, durere,
agravarea stării actuale, frison,
tulburări dentare
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale ALT Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin
frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice, creştere a
gamma GT, creştere a AST
*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.
Rezultatele de laborator:
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de
limitare a dozei pentru majoritatea medicamentelor citotoxice, inclusiv TMZ. După coroborarea
rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor
de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau
4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% dintre pacienţi. La 14% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente
trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost
tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43%) şi vărsăturile (36%). Aceste reacţii adverse au
fost, de obicei, de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie
uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa pentru greaţă severă şi vărsături a fost
de 4%.
11
Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne
recurente sau progresive precum şi în urma comercializării Temozolamidă Glenmark.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări
Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie
(grad 3-4)
Mai puţin frecvente:
Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente:
Anorexie
Frecvente: Scădere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Frecvente: Somnolenţă, ameţeli, parestezie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie
Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Foarte rare Eritem polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate
Frecvente: Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,
pervertirea gustului
Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem
12
Rezultatele de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii
trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a
tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă
(manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins
între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în 1-2 săptămâni. Nu s-au observat
manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare,
iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.
Sexul
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex
feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110
subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite.
S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10
9/l), 12% comparativ cu
5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul
primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom,
neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 4% dintre
cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex
feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu
care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a
înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar
trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0%
dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom
recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-o schemă terapeutică
cu administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de
aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu
vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea
pe piaţă:
Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: pancitopenie prelungită, anemie aplastică †
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Foarte rare:
sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni
maligne secundare, inclusiv leucemie
mieloidă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare:
pneumopatie interstiţială/pneumopatie,
fibroză pulmonară, insuficienţă respiratorie†
Tulburări hepatobiliare*
Frecvente:
creşterea concentraţiilor plasmatice a
enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: hiperbilirubinemie, colestază, hepatită
leziuni hepatice, insuficienţă hepatică†
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
13
Foarte rare:
necroliză epidermică toxică, sindrom
Stevens-Johnson
† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală *Frecvenţe estimate conform studiilor clinice relevante
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m
2
(doză totală pe un ciclu de peste
5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de
aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză
totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie,
insuficienţă multiplă de organe şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au utilizat doza
recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus
supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite şi finalizate cu deces. În caz
de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil
tratamentul suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul
activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se
datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O
6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia
N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării
metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastom multiform nou diagnosticat
A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie
numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m²) o
dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).
Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 -200mg/m²) în zilele 1 -5 ale fiecărui ciclu de 28
zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au
efectuat numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii (PPC) pe
durata perioadei de asociere TMZ + RT.
TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%)
în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un
log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult
(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată
14
de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)
Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS
SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele
grupuri. Totuşi, aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă
Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de
două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138
pacienţi (29% efectuaseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă
activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225
pacienţi (67% dintre aceştia efectuaseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,
criteriul final principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea
fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ,
SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar
supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a
fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi
2), cu o
SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34
pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de
pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu
lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi
2). În rândul pacienţilor care au efectuat
anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au
fost favorabile în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat
procabazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru
TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).
15
Astrocitom anaplazic recurent
Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ
administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB
median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%
(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală
stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a
supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.
Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui
răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată
cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolesenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi
cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-o schemă terapeutică cu administrare
zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic TMZ este hidrolizată spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-
il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai
ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O
6
and N7
ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,
expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t
1/2 al MTIC a fost similar cu cel al
TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţie
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice
maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După
administrarea orală a TMZ marcată cu
14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-
administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţie
TMZ se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de
aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Studiile PET la om şi datele nonclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică
şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la
TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în
concordanţă cu datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t
1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C
este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte
nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-
carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi.
Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi
timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.
16
Grupuri speciale de pacienţi
Analiza farmacocinetică a TMZ la grupuri speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic
al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic
separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată
au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de
1000 mg/m
2
şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de
5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în
care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul
digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a
apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip
reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor
care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa
retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,
această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.
TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile
numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili
ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a şase cicluri terapeutice, s-au observat o serie de
neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în
studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie
deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele
3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un
agent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din
Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal
Amidonglicolat de sodiu tip A
Acid tartric
Acid stearic
Învelişul capsulei, mărimea 0:
5 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină-FD&C Blue2 (E132)
20 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
17
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
100 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Indigotină-FD&C Blue2 (E132)
140 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină-FD&C Blue2 (E132)
180 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
250 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneala de inscripţionare
Cerneală neagră:
Shellac
Macrogol
Hidroxid de amoniu concentrat
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din PEÎD: 2 ani
Plicuri: 5 mg, 20 mg: 1 an
100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg: 18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Forma de prezentare în flacon
A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra flaconul bine închis.
Forma de prezentare în plic
5 mg, 20 mg: A se păstra le temperaturi sub 25
oC.
100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg: A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
18
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Forma de prezentare în flacon
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru
copii, cu inel din poliester şi desicant, conţinând 5 capsule.
Forma de prezentare în plic
Plicurile sunt alcătuite din hârtie cu un strat liniar de polietilenă cu densitate scăzută (stratul exterior),
aluminiu şi copolimer etilenă-acid acrilic (stratul interior). Fiecare plic conţine o capsulă şi este inclus
într-o cutie.
Fiecare cutie conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii
conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. În cazul în care temozolomida vine în contact cu
tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie sfătuiţi sa păstreze capsulele departe de îndemâna şi vederea copiilor, de preferinţă
într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5491/2013/01-02-03
5492/2013/01-02-03
5493/2013/01-02-03
5494/2013/01-02-03
5495/2013/01-02-03
5496/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Temozolomidă Glenmark 5 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 20 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 100 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 140 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 180 mg capsule
Temozolomidă Glenmark 250 mg capsule.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 5 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 20 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 140 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 180 mg.
Fiecare capsulă conţine temozolomidă 250 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă de 5 mg conţine lactoză anhidră 399,3 mg.
Fiecare capsulă de 20 mg conţine lactoză anhidră 384,3 mg.
Fiecare capsulă de 100 mg conţine lactoză anhidră 61,7 mg.
Fiecare capsulă de 140 mg conţine lactoză anhidră 86,4 mg.
Fiecare capsulă de 180 mg conţine lactoză anhidră 111,1 mg.
Fiecare capsulă de 250 mg conţine lactoză anhidră 154,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Temozolomidă Glenmark 5 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare verde şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “5”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 20 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare portocaliu şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “20”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 100 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare roșu-violet şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “100”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 140 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare albastru şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “140”, cu cerneală neagră.
Temozolomidă Glenmark 180 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare brun şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “180”, cu cerneală neagră.
2
Temozolomidă Glenmark 250 mg capsule: capsule gelatinoase tari, de mărimea 0, cu capac opac de
culoare albă şi corp opac de culoare albă, pe care este inscripţionat “250”, cu cerneală neagră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Temozolomidă Glenmark capsule este indicat pentru tratamentul:
pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT)
şi ulterior ca monoterapie.
copiilor începând de la vârsta de trei ani, adolescenţilor şi pacienţilor adulţi cu glioame
maligne, cum sunt glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau
progresive după terapia standard.
4.2 Doze şi mod de administrare
Temozolomidă Glenmark capsule trebuie prescris numai de către medici cu experienţă în tratamentul
oncologic al tumorilor cerebrale.
Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).
Doze
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Temozolomidă Glenmark capsule se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza
concomitentă), urmat de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează
în monoterapie (faza de monoterapie).
Faza concomitentă
TMZ se administrează oral, în doză de 75 mg/m
2, zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia
focală (60 Gy administrat în 30 fracţiuni). Nu se recomandă reducerea dozelor; cu toate acestea,
amânarea sau întreruperea administrării de TMZ vor fi decise săptămânal, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologice şi non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuată pe durata fazei
concomitente de 42 zile (până la 49 zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare:
număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l
număr de trombocite ≥ 100 x 10
9/l
toxicitate non-hematologică conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad
1(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături).
Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemogramă completă. Administrarea TMZ
trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de
toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în Tabelul 1.
Tabel 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei
administrării concomitente de radioterapie şi TMZ
Toxicitate Întrerupere temporară
TMZa Întrerupere
definitivă TMZ
Număr absolut de neutrofile ≥ 0,5 şi < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Număr de trombocite ≥ 10 şi < 100 x 109/l < 10 x 109/l
Toxicitate non-hematologică CTC
(exceptând alopecie, greaţă, vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 or 4
3
a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când toate condiţiile următoare sunt
îndeplinite: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; număr de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate
non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1.
Faza de monoterapie
La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se
administrează pentru încă 6 cicluri de tratament în monoterapie. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este
de 150 mg/m² şi zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. La începutul Ciclului 2, doza se
creşte la 200 mg/m² dacă toxicitatea non-hematologică CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2
(exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 10
9/l şi număr de
trombocite ≥ 100 x 109/l. Dacă doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în
ciclurile următoare. Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m² şi zi pentru primele 5 zile ale
fiecărui ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau
întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie efectuată conform Tabelelor 2 şi 3.
Pe durata tratamentului, o hemogramă completă trebuie realizată în Ziua 22 (21 zile după prima doză
de TMZ). Doza trebuie redusă sau se întrerupe administrarea conform Tabelului 3.
Tabel 2. Valorile dozelor de TMZ în faza de monoterapie
Valoarea dozei Doza de TMZ
(mg/m² şi zi) Remarci
-1 100 Reducere din cauza toxicităţii anterioare
0 150 Doză pe durata Ciclului 1
1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii
Tabel 3. Reducerea dozei sau întreruperea administrării TMZ pe durata fazei de monoterapie
Toxicitate Reducere cu 1 valoare a
dozei TMZa Întrerupere definitivă TMZ
Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109/l Vezi adnotarea b
Număr absolut de trombocite < 50 x 109/l Vezi adnotarea b
Toxicitate non-hematologică
CTC (exceptând alopecie,
greaţă, vărsături) CTC Grad 3 CTC Grad 4b
a: Valorile dozelor TMZ sunt enumerate în Tabelul 2.
b: TMZ trebuie întrerupt dacă:
nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m²) determină toxicitate
acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică CTC (exceptând alopecie, greaţă,
vărsături) reapare după reducerea dozei.
Pacienţi adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive
Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se
administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m², o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului urmat de
23 zile de întrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie,
doza iniţială este de 150 mg/m², o dată pe zi, şi este crescută la 200 mg/m² şi zi în cel de-al doilea
ciclu, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4).
4
Grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
La pacienţii în vârstă de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai în tratamentul glioamelor
maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4
şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu
există disponibile date.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală şi la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte
administrarea de TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa C Child) sau cu insuficienţă
renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil ca la pacienţii cu
insuficienţă severă hepatică sau orice grad de insuficienţă renală să fie nevoie de o reducere a dozelor.
Totuşi, este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi.
Pacienți vârstnici
Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 ani,
clearance-ul TMZ nu este influențat de vârsta pacienţilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii în
vârstă (>70 de ani) să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Temozolomidă Glenmark capsule trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar.
Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate.
În cazul în care apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu se mai administrează o a
doua doză.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).
Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pneumonia cu Pneumocystis jirovencii
Pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru schema de
tratament prelungită de 42 zile, au prezentat un risc particular de apariţie a pneumoniei cu
Pneumocystis jirovencii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii care
utilizează TMZ concomitent cu RT în cadrul schemei de tratament de 42 zile (cu un maximum de 49
zile), indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, profilaxia se continuă până la
recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.
Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în scheme de
tratament cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care
utilizează steroizi, trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de schema terapeutică
aplicată. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în
special în asociere cu dexametazonă sau alţi steroizi.
5
Hepatotoxicitate
Leziunile hepatice, inclusiv insuficienţa hepatică letală, au fost raportate la pacienţii trataţi cu TMZ
(vezi pct. 4.8). Testele funcţiei hepatice iniţiale trebuie efectuate înaintea începerii tratamentului. În
cazul apariției unor modificări, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potenţialul
de insuficienţă hepatică letală înainte de începerea tratamentului cu temozolomidă. La pacienţii aflaţi
în ciclul de tratament de 42 de zile funcţia hepatică trebuie testată la jumătatea acestei perioade.
Funcţia hepatică trebuie evaluată la toţi pacienţii după fiecare ciclu de tratament. Pentru pacienţii cu
disfuncţii semnificative ale funcţiei hepatice medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc privind
continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate să apară la câteva săptămâni sau mai mult după
ultima administrare de temozolomidă.
Tumori maligne
De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi neoplasme secundare,
inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).
Terapia antiemetică
Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ. Terapia antiemetică poate fi administrată
înainte sau după administrarea TMZ.
Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat
Se recomandă profilaxia antiemetică înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi
este recomandată în mod insistent pe durata fazei de monoterapie.
Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive
Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot
necesita administrarea de tratament antiemetic.
Parametrii de laborator
Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi
manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri,
expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei aplastice,
inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare.
Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x
10
9/l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. În Ziua 22 trebuie să se efectueze o numărătoare completă
a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi,
apoi săptămânal, până în momentul în care NAN > 1,5 x 10
9/l, iar numărul de trombocite > 100 x
109/l. Dacă NAN scade sub 1,0 x 109/l sau numărul de trombocite este mai mic de 50 x 109/l, în cursul
oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu doza trebuie să fie redusă cu o valoare (vezi
pct. 4.2). Valorile dozelor sunt 100 mg/m
2, 150 mg/m2 şi 200 mg/m2. Doza minimă recomandată este
de 100 mg/m2.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică privind utilizarea de TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copii
de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
Pacienţii vârstnici (cu vârsta > 70 ani)
Aparent, pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie
cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării de TMZ la pacienţii vârstnici.
6
Pacienţii de sex masculin
Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil timp de până la 6 luni de
la administrarea ultimei doze şi să se informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de
începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Lactoza
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Într-un studiu separat de fază 1, administrarea de TMZ asociată cu ranitidină nu a modificat gradul de
absorbţie al temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol
carboxamidă (MTIC).
Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scădere de 33% a C
max şi cu 9% a ariei de sub curbă
(ASC).
Deoarece posibilitatea ca modificările C
max să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi
exclusă, Temozolomidă Glenmark nu trebuie să fie administrat concomitent cu alimentele.
Pe baza unei analize farmacocinetice la populaţia de pacienţi din cadrul studiilor clinice de Fază II,
asocierea de dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai
receptorilor H
2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost
urmată de o scădere mică dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ.
Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor
medicamente. Totuşi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatică şi se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil ca substanţa să influențeze farmacocinetica altor
medicamente (vezi pct. 5.2).
Utilizarea de TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea
apariţiei mielosupresiei.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile nonclinice
efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat 150 mg/m
2 TMZ, au evidenţiat efecte
teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Temozolomidă Glenmark capsule nu trebuie să fie
administrat femeilor gravide. În cazul în care este necesară administrarea de Temozolomidă Glenmark
în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra riscului potenţial pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă TMZ se elimină în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul
tratamentului cu TMZ.
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pentru a
evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.
7
Fertilitatea masculină
TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu aceasta sunt sfătuiţi
să nu conceapă un copil pe o perioadă de până la 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să se
informeze despre posibilitatea crioconservării spermei înainte de începerea tratamentului, datorită
riscului instalării sterilităţii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje din cauza stării
de oboseală şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Experienţa din studiile clinice
La pacienţii trataţi cu TMZ, fie în asociere cu RT, fie ca monoterapie după RT, pentru glioblastom
multiform nou diagnosticat sau ca monoterapie la pacienţii cu gliom recidivant sau progresiv, reacţiile
adverse raportate foarte frecvent sunt similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi
fatigabilitate. Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou
diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate tranzitorii au fost raportate
foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ
concomitent cu RT şi, de asemenea, şi ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recidivant.
Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte frecvent în ambele
indicaţii (Tabelele 4 şi 5); frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 fiind prezentată mai jos după
fiecare tabel.
Aceste reacţii adverse sunt prezentate în tabele conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în
funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarele criterii: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥
1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Glioblastom multiform nou diagnosticat
Tabelul 4 conţine reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe
durata tratamentului în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie.
Tabelul 4. Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei de administrare
concomitentă şi a monoterapiei la pacienţii cu gliobastom multiform nou diagnosticat
Aparate, sisteme şi
organe TMZ + RT concomitentă
n=288* Monoterapie TMZ
n=224
Infecţii şi infestări
Frecvente: Infecţii, Herpes simplex, infectarea
leziunilor, faringită, candidoză orală Infecţii, candidoză orală
Mai puţin
frecvente: Herpes simplex, Herpes zoster,
simptome asemănătoare gripei
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie,
limfopenie, leucopenie Neutropenie febrilă,
trombocitopenie, anemie,
8
leucopenie
Mai puţin
frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii
Tulburări endocrine
Mai puţin
frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Anorexie Anorexie
Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate Scădere în greutate
Mai puţin
frecvente: Hipokaliemie, creştere a valorilor
fosfatazei alcaline, creştere în
greutate Hiperglicemie, creştere în
greutate
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională,
inso
mnie Anxietate, depresie, labilitate
emoţională, insomnie
Mai puţin
frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări de
comportament, depresie, halucinaţii Halucinaţii, amnezie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee
Frecvente: Convulsii, diminuare a stării de
conştienţă, somnolenţă, afazie,
tulburări de echilibru, ameţeli,
confuzie, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare, neuropatie,
parestezie, tulburări de vorbire,
tremor Hemipareză, afazie, tulburări de
echilibru, somnolenţă, confuzie,
ameţeli, tulburări de memorie,
tulburări de concentrare,
disfazie, tulburări neurologice
(NOS), neuropatie, neuropatie
periferică, parestezie, tulburări
de vorbire, tremor
Mai puţin
frecvente: Status epilepticus, tulburări
extrapiramidale, hemipareză, ataxie,
tulburări cognitive, disfazie, tulburări
de mers, hiperestezie, hipoestezie,
tulburări neurologice (NOS),
neuropatie perifericăHemiplegie, ataxie, tulburări de
coordonare, tulburări de mers,
hiperestezie, tulburări senzoriale
Tulburări oculare
Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual,
vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin
frecvente: Hemianopsie, reducerea acuităţii
vizuale, tulburări de vedere, tulburări
de câmp vizual, durere oculară Reducerea acuităţii vizuale,
durere oculară, xeroftalmie
9
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus
Mai puţin
frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie,
otalgie Surditate, vertij, otalgie
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Palpitaţii
Tulburări vasculare
Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale
membrelor inferioare Hemoragie, tromboză venoasă
profundă, edeme ale membrelor
inferioare
Mai puţin
frecvente: Hemoragie cerebrală, hipertensiune
arterială Embolie pulmonară, edeme,
edeme periferice
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse
Mai puţin
frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor
respiratorii superioare, congestie
nazală Pneumonie, sinuzită, infecţii ale
căilor respiratorii superioare,
bronşită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături
Frecvente: Stomatită, diaree, dureri abdominale,
dispepsie, disfa
gieStomatită, diaree, dispepsie,
disfagie, xerostomie
Mai puţin
frecvente: Distensie abdominală,
incontinenţă de materii fecale,
tulburări gastrointestinale
(NOS), gastroenterită,
hemoroizi
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie Erupţie cutanată tranzitorie,
alopecie
Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, prurit Xerodermie, prurit
Mai puţin
frecvente: Exfoliere a pielii, reacţii de
fotosensibilitate, pigmentare
anormală Eritem, tulburări de pigmentare,
hiperhidroză
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie,
durere musculo-scheletică,
10
mialgie
Mai puţin
frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere
musculoscheletică, mialgie Miopatie, dorsalgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară Incontinenţă urinară
Mai puţin
frecvente: Disurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie,
amenoree, vaginită, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate
Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie, edem
facial, durere, pervertire a gustului Reacţii alergice, febră, leziuni
determinate de radioterapie,
durere, pervertire a gustului
Mai puţin
frecvente: Astenie, hiperemie facială
tranzitorie, bufeuri, agravarea stării
actuale, frison, decolorarea limbii,
parosmie, sete Astenie, edem facial, durere,
agravarea stării actuale, frison,
tulburări dentare
Investigaţii diagnostice
Frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale ALT Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale ALT
Mai puţin
frecvente: Creştere a concentraţiilor plasmatice
ale enzimelor hepatice, creştere a
gamma GT, creştere a AST
*Pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT, căruia i s-a administrat TMZ + RT.
Rezultatele de laborator:
A fost observată mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscută ca toxicitate de
limitare a dozei pentru majoritatea medicamentelor citotoxice, inclusiv TMZ. După coroborarea
rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a evenimentelor adverse înregistrate în cadrul fazelor
de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau
4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% dintre pacienţi. La 14% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente
trombocitopenice.
Glioame maligne recurente sau progresive
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost
tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43%) şi vărsăturile (36%). Aceste reacţii adverse au
fost, de obicei, de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie
uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa pentru greaţă severă şi vărsături a fost
de 4%.
11
Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne
recurente sau progresive precum şi în urma comercializării Temozolamidă Glenmark.
Tabelul 5. Reacţii adverse la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive
Infecţii şi infestări
Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie
(grad 3-4)
Mai puţin frecvente:
Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente:
Anorexie
Frecvente: Scădere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
Frecvente: Somnolenţă, ameţeli, parestezie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie
Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Foarte rare Eritem polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Fatigabilitate
Frecvente: Febră, astenie, frison, stare generală de rău, durere,
pervertirea gustului
Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem
12
Rezultatele de laborator
Trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 au apărut la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii
trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a
tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă
(manifestându-se, de obicei, în cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins
între Ziua 21 şi Ziua 28), iar restabilirea a fost rapidă, de obicei, în 1-2 săptămâni. Nu s-au observat
manifestări de mielosupresie cumulativă. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul la sângerare,
iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei pot creşte riscul la infecţii.
Sexul
În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, la 101 subiecţi de sex
feminin şi 169 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de neutrofile, iar la 110
subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin a fost disponibil numărul minim de trombocite.
S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 10
9/l), 12% comparativ cu
5%, şi trombocitopenie (< 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul
primei cure de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recădere de gliom,
neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 4% dintre
cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex
feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament. Într-un studiu
care a inclus 288 subiecţi cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a
înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar
trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0%
dintre cei de sex masculin în cazul primei cure de tratament.
Copii şi adolescenţi
Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom
recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-o schemă terapeutică
cu administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de
aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu
vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită.
Experienţa după punerea pe piaţă
Următoarele reacţii adverse grave suplimentare au fost identificate în timpul expunerii după punerea
pe piaţă:
Tabelul 6. Rezumat al evenimentelor raportate pentru temozolomidă după punerea pe piaţă
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: pancitopenie prelungită, anemie aplastică †
Tumori benigne, maligne şi nespecificate
Foarte rare:
sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni
maligne secundare, inclusiv leucemie
mieloidă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare:
pneumopatie interstiţială/pneumopatie,
fibroză pulmonară, insuficienţă respiratorie†
Tulburări hepatobiliare*
Frecvente:
creşterea concentraţiilor plasmatice a
enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: hiperbilirubinemie, colestază, hepatită
leziuni hepatice, insuficienţă hepatică†
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
13
Foarte rare:
necroliză epidermică toxică, sindrom
Stevens-Johnson
† Inclusiv cazuri cu evoluţie letală *Frecvenţe estimate conform studiilor clinice relevante
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
4.9 Supradozaj
La pacienţi s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m
2
(doză totală pe un ciclu de peste
5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză dar este de
aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză
totală pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie,
insuficienţă multiplă de organe şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au utilizat doza
recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 zile) cu reacţii adverse ce au inclus
supresie medulară, cu sau fără infecţie, în unele cazuri severe şi prelungite şi finalizate cu deces. În caz
de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil
tratamentul suportiv.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice - Alţi agenţi alchilanţi, codul ATC L01A X03
Mecanism de acţiune
Temozolomida este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul
activ monometil triazenoimidazol carboxamidă (MTIC). Se presupune că citotoxicitatea MTIC se
datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O
6, cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia
N7. Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării
metil.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Glioblastom multiform nou diagnosticat
A fost randomizat un număr total de 573 pacienţi, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie
numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m²) o
dată pe zi, începând cu prima până la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).
Aceasta a fost urmată de TMZ în monoterapie (150 -200mg/m²) în zilele 1 -5 ale fiecărui ciclu de 28
zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT. Pacienţii în braţul de control au
efectuat numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii (PPC) pe
durata perioadei de asociere TMZ + RT.
TMZ a fost administrată ca terapie adjuvantă pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%)
în braţul cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.
Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un
log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea de supravieţuire 2 ani sau mai mult
(26% vs 10%) este mai mare pentru braţul RT + TMZ. Adăugarea concomitentă a TMZ la RT, urmată
14
de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o
îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu RT singură (Figura 1).
Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia intenţie de tratament)
Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu stare generală precară (OMS
SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost similare în ambele
grupuri. Totuşi, aceşti pacienţi nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.
Glioame maligne recurente sau progresive
Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă
Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi RT, au fost furnizate de
două studii clinice cu TMZ administrată oral. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138
pacienţi (29% efectuaseră anterior chimioterapie), iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă
activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225
pacienţi (67% dintre aceştia efectuaseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii,
criteriul final principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresie a bolii (SPB), aprecierea
fiind făcută prin IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ,
SPB la 6 luni a fost de 19%, supravieţuirea medie fără progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar
supravieţuirea medie globală a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv (RRO) prin IRM a
fost de 8%.
În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul
administrării de TMZ, decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi
2), cu o
SPB medie de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravieţuirea medie a fost de 7,34
pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de
pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu
lotul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi
2). În rândul pacienţilor care au efectuat
anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.
Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic şi datele privind timpul până la
înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de cel puţin 30 puncte) au
fost favorabile în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat TMZ, faţă de cei cărora li s-a administrat
procabazină. Timpii medii până la progresie au variat între 0,7 - 2,1 luni, fiind mai îndelungaţi pentru
TMZ faţă de procarbazină (p = < 0,01 - 0,03 în testul rank log).
15
Astrocitom anaplazic recurent
Într-un studiu multicentric, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ
administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, %SPB
median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii
generale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35%
(13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat boală
stabilă. Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente în populaţia ITT, a fost de 44%, cu o mediană a
supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie.
Pentru populaţia evaluată histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui
răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată
cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
Copii şi adolesenţi
TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi
cerebral recurent sau astrocitom de grad înalt recurent, într-o schemă terapeutică cu administrare
zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pH fiziologic TMZ este hidrolizată spontan, în principal în metaboliţi activi, 3-metil-(triazen-1-
il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-amino-imidazol-4-carboxamidă
(AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se
presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai
ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O
6
and N7
ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ,
expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t
1/2 al MTIC a fost similar cu cel al
TMZ, de 1,8 ore.
Absorbţie
După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice
maxime la numai 20 minute după administrarea dozei (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După
administrarea orală a TMZ marcată cu
14C, excreţia fecală medie a 14C într-o perioadă de 7 zile post-
administrare a fost de 0,8%, indicând absorbţie completă.
Distribuţie
TMZ se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice (10% până la 20%) astfel încât nu este de
aşteptat să interacţioneze cu substanţele legate în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Studiile PET la om şi datele nonclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hemato-encefalică
şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la
TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în
concordanţă cu datele de la animale.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t
1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C
este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte
nemodificată în urina din 24 de ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-
carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi.
Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi
timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză.
16
Grupuri speciale de pacienţi
Analiza farmacocinetică a TMZ la grupuri speciale de pacienţi a evidenţiat că clearance-ul plasmatic
al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic
separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată
au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală.
ASC a fost mai mare la pacienţii copii decât la adulţi; totuşi, doza maximă tolerată (DMT) a fost de
1000 mg/m
2
şi pe ciclu atât la copii, cât şi la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de
5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele ţintă în
care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul
digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a
apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip
reversibil, cu excepţia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi şi a celor
care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa
retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice,
această constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică.
TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi
câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile
numărului de leucocite şi trombocite determinate de doza de medicament par să fie indicatori sensibili
ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a şase cicluri terapeutice, s-au observat o serie de
neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în
studiile efectuate la câine nu s-au semnalat tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie
deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele
3 luni de la iniţierea tratamentului. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un
agent alchilant.
Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale Limfocitelor din
Sângele Uman Periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Lactoză anhidră
Dioxid de siliciu coloidal
Amidonglicolat de sodiu tip A
Acid tartric
Acid stearic
Învelişul capsulei, mărimea 0:
5 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Indigotină-FD&C Blue2 (E132)
20 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
17
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
100 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Indigotină-FD&C Blue2 (E132)
140 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Indigotină-FD&C Blue2 (E132)
180 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
250 mg
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneala de inscripţionare
Cerneală neagră:
Shellac
Macrogol
Hidroxid de amoniu concentrat
Hidroxid de potasiu
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane din PEÎD: 2 ani
Plicuri: 5 mg, 20 mg: 1 an
100 mg, 140 mg, 180 mg şi 250 mg: 18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Forma de prezentare în flacon
A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.
A se păstra flaconul bine închis.
Forma de prezentare în plic
5 mg, 20 mg: A se păstra le temperaturi sub 25
oC.
100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg: A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
18
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Forma de prezentare în flacon
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru
copii, cu inel din poliester şi desicant, conţinând 5 capsule.
Forma de prezentare în plic
Plicurile sunt alcătuite din hârtie cu un strat liniar de polietilenă cu densitate scăzută (stratul exterior),
aluminiu şi copolimer etilenă-acid acrilic (stratul interior). Fiecare plic conţine o capsulă şi este inclus
într-o cutie.
Fiecare cutie conţine 5 sau 20 capsule, ambalate individual în plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii
conţinute în capsulă cu pielea sau mucoasele. În cazul în care temozolomida vine în contact cu
tegumentul sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi din abundenţă cu apă şi săpun.
Pacienţii trebuie sfătuiţi sa păstreze capsulele departe de îndemâna şi vederea copiilor, de preferinţă
într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o
Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praga 4
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5491/2013/01-02-03
5492/2013/01-02-03
5493/2013/01-02-03
5494/2013/01-02-03
5495/2013/01-02-03
5496/2013/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
