AGGRENOX 200mg/25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AGGRENOX 200 mg/25 mg capsule cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă cu eliberare modificată conţine acid acetilsalicilic 25 mg şi dipiridamol 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 53 mg, zaharoză 11,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari, care conţin un drajeu rotund, biconvex, cu margini drepte, de culoare albă şi
pelete cu eliberare modificată de culoare galbenă; capacul capsulei este opac, de culoare roşie şi corpul
capsulei este opac, de culoare alb sidefiu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
AGGRENOX este indicat pentru profilaxia secundară a accidentului ischemic tranzitoriu sau accident
vascular cerebral ischemic de etiologie trombotică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 1 capsulă de două ori pe zi, de obicei una dimineaţa şi una seara; nu este
influenţată de ingestia de alimente.
Mod de administrare alternativ în cazuri de dureri de cap ce nu pot fi tolerate
În caz de apariţie, în timpul iniţierii tratamentului, a unor dureri de cap ce nu pot fi tolerate, se va trece
la o capsulă seara la culcare şi o doză redusă de acid acetilsalicilic dimineaţa. Deoarece nu sunt
disponibile date ca rezultat al administrării acestui regim de dozaj şi durerile de cap nu mai reprezintă
o problemă la continuarea tratamentului, pacienţii trebuie să revină la modul de administrare obişnuit,
în general în timp de o săptămână (vezi pct 4.4 şi 4.8).
Copii şi adolescenţi
AGGRENOX nu este recomandat copiilor (vezi punctul 4.4).
Mod de administrare
Capsulele se înghit întregi, fără a fi mestecate, cu un pahar de apă.
2
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6 sau la
salicilaţi.
Pacienţi cu ulcer gastric sau duodenal activ sau cu tulburări de coagulare.
Sarcină în al treilea trimestru (vezi pct. 4.6).
În cazul unor pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la vreunul dintre excipienţii produsului
(vezi pct.4.4) administrarea acestui medicament este contraindicată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări de sângerare/de coagulare
Similar altor antiagregante plachetare, datorită riscului de sângerare, AGGRENOX trebuie utilizat cu
prudenţă la pacienţi cu risc crescut de sângerare. Pacienţii vor fi atent urmăriţi şi monitorizaţi pentru
orice fel de sângerare, inclusiv pentru sângerările oculte (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie la pacienţii care primesc concomitent medicaţie care poate creşte riscul de
sângerare, precum anticoagulantele, medicamentele antiagregante plachetare sau inhibitorii selectivi
de reabsorbţie de serotonină (SSRI) sau anagrelidă (vezi pct. 4.5).
Tulburări cardiovasculare
Printre alte proprietăţi, dipiridamol acţionează ca vasodilatator. Dipiridamol trebuie utilizat cu
prudenţă la pacienţii cu boală artero-coronariană severă, inclusiv angină instabilă şi infarct miocardic
recent, cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventricului stâng sau instabilitate hemodinamică
(de exemplu: insuficienţă cardiacă decompensată).
Nu a fost studiată doza de acid salicilic din compoziţia AGGRENOX în prevenirea secundară a
infarctului miocardic.
Miastenia gravis
La pacienţii cu miastenia gravis poate fi necesară modificarea tratamentului după modificarea
dozajului de dipiridamol (vezi pct. 4.5).
Tulburări biliare
A fost raportat un mic număr de cazuri în care s-a arătat că în structura calculilor veziculei biliare a
fost încorporat în proporţii variabile (până la 70% din greutatea uscată a calculului) dipiridamol
neconjugat. Aceşti pacienţi erau toţi vârstnici, aveau antecedente de colangită şi au primit tratament pe
o perioadă îndelungată de timp dipiridamol. Nu există dovezi că dipiridamolul a fost factorul iniţiator
în determinarea formării calculilor în vezicula biliară la aceşti pacienţi. Este posibil ca
deglucuronidarea bacterială a dipiridamolului conjugat în bilă să fie mecanismul răspunzător de
prezenţa dipiridamolului în calculii din vezicula biliară.
Dureri de cap sau dureri de cap de tip migrenă
Durerile de cap sau cele de tip migrenă, care pot să apară în special la începutul tratamentului cu
AGGRENOX, nu trebuie tratate cu acid acetilsalicilic în doze analgezice (vezi pct. 4.2).
Hipersensibilitate
În plus, se recomandă prudență/precauţie la pacienții cu hipersensibilitate la medicamente anti-
inflamatoare nesteroidiene.
Atenţionare legată de acidul acetilsalicilic
Datorită prezenţei în compoziţie a acidului salicilic, AGGRENOX se va utiliza cu precauţie la
pacienţii cu astm, rinită alergică, polipi nazali, afecţiuni gastrice sau duodenale cronice sau recurente,
funcţie renală sau hepatică afectată (vezi pct. 5.2) sau deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenazei.
Atenţionare legată de excipienţi
3
O capsulă conţine lactoză 53 mg şi zaharoză 11,25 mg, rezultând 106 mg şi 22,5 mg pe doza zilnică
maximă recomandată. Pacieţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză şi/sau de intoleranţă la
galactoză, ca de exemplu galactozemie nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Riscuri la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Aggrenox nu este recomandat copiilor.
Atunci când este administrat la copii, exită posibilitatea unei asocieri între acidul acetilsalicilic şi
sindromul Reye. De aceea, AGGRENOX nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu afecţiuni febrile
sau infecţii virale, cu sau fără febră, datorită riscului de apariţie a sindromului Reye. Sindromul Reye
este o afecţiune foarte rară care poate afecta creierul şi ficatul şi care poate fi letală.
Interferență cu teste de laborator și alte măsuri de diagnostic
Teste de stres cu dipiridamol intravenos
Experiența clinică sugerează că pacienții tratați cu dipiridamol oral care au nevoie, de asemenea, de
teste de stres farmacologic cu dipiridamol intravenos, trebuie să întrerupă administrarea de
medicamente care conțin dipiridamol oral timp de 24 de ore înainte de tratat cu dipiridamol intravenos.
Sensibilitatea testului de stres cu dipiridamol intravenos poate fi afectată de consumul de dipiridamol
oral cu 24 ore înainte de efectuarea testului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
AINS/Corticosteroizi/Alcool etilic
Efectele secundare gastro-intestinale cresc de asemenea atunci când acidul acetilsalicilic este
administrat concomitent cu AINS, corticosteroizi sau în cazul utilizării cronice de alcool etilic.
La pacienții cu risc cardiovascular crescut, efectele cardiovasculare benefice ale aspirinei pot fi
limitate de administrarea concomitentă de ibuprofen, dar nu este sigură la administrarea altor AINS
sau a paracetamolului.
Medicamente care afectează coagularea
Când dipiridamol este utilizat în asociere cu orice substanţe care afectează coagularea, cum ar fi
anticoagulantele sau antiagregantele plachetare, trebuie respectat profilul de siguranţă pentru aceste
medicamente.
S-a demonstrat că acidul acetilsalicilic administrat împreună cu anticoagulante, medicamente
antiagregante plachetare, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei (SSRI) sau anagrelidă pot
creşte riscul de sângerare.
Când dipiridamol a fost administrat concomitent cu warfarina, sângerarea nu a fost mai mare ca
frecvenţă sau severitate decât cea observată când warfarina nu a fost administrată în asociere.
Anticonvulsivante
S-a demonstrat că acidul acetilsalicilic creşte efectul acidului valproic și fenitoinei, ceea ce ar putea
avea ca rezultat un risc crescut de efecte secundare
Adenozină
Dipiridamol creşte concentraţiile plasmatice şi efectele cardiovasculare induse de adenozină.
Se va lua în considerare ajustarea dozei de adenozină.
Medicamente antihipertensive
Dipiridamol poate creşte efectul hipotensiv al medicamentelor, ceea ce reduce presiunea sanguină.
Inhibitori de colinesteraz
ă
4
Dipiridamol poate contracara efectul inhibitorilor de colinesterază, fiind astfel posibilă agravarea
miasteniei gravis (vezi pct. 4.4).
Medicamente hipoglicemiante/Metotrexat
Efectul medicamentelor hipoglicemice şi toxicitatea metotrexatului se pot accentua în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic.
Spironolactonă/Medicamentei uricozurice
Acidul acetilsalicilic poate scădea efectul natriuretic al spironolactonei şi inhibă efectul
medicamentelor uricozurice (de exemplu probenecid, sulfinpirazona).
Administrarea concomitentă de ibuprofen, dar nu şi de alte AINS sau paracetamol, poate limita
efectele cardiovasculare benefice ale aspirinei la pacienţii cu risc cardiovascular crescut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există dovezi suficiente privind siguranţa administrării dipiridamolului şi acidului acetilsalicilic în
doze mici în cazul sarcinii. Studiile preclinice nu au arătat existenţa vreunui risc (vezi punctul 5.3).
AGGRENOX trebuie administrat numai în primul și al doilea trimestru de sarcină, când beneficiile
potențiale pentru mamă depășesc riscurile posibile pentru făt.
AGGRENOX este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Dipiridamolul şi salicilaţii se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.2 şi 5.3).
AGGRENOX se va administra femeilor care alăptează numai când beneficiile potențiale pentru mamă
depășesc riscurile posibile pentru nou-născut.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii la om. În studiile preclinice cu dipiridamol
sau acid acetilsalicilic nu a fost observată nici o afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi că au fost raportate în studii clinice simptome cum ar fi ameţeli şi stări
confuzionale. De aceea, se recomandă prudenţă în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Dacă pacienţii manifestă aceste reacţii adverse, ei trebuie să evite activităţile potenţial periculoase,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Pentru a stabili profilul reacţiilor adverse ale AGGRENOX, au fost efectuate două mari studii clinice
(ESPS-2, PRoFESS), la care au participat în total 26.934 pacienţi (dintre care 11.831 pacienţi trataţi cu
AGGRENOX. Aceste date sunt completate cu cele rezultate din vasta experienta obţinută după
punerea pe piață a AGGENOX.
Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt durerile de cap, amețeli și evenimente gastro-
intestinale, cum ar fi dispepsie, diaree, greață și dureri abdominale. Cele mai importante reacții
adverse grave asociate cu AGGRENOX au fost evenimente legate de sangerare.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
5
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul utilizării AGGRENOX in studiile ESPS-2 şi
PRoFESS şi din raportările spontane.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând convenţia MedDRA:
foarte frecvente > 1/10;
frecvente > 1/100, < 1/10;
mai puţin frecvente > 1/1000, < 1/100;
rare > 1/10000, <1/1000;
Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie
Rare: trombocitopenie; anemie feriprivă (datorită unor sângerări gastro-
intestinale oculte)
Cu frecvenţă necunoscută coagulare intravasculară diseminată
2, coagulopatie2
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţii cutanate, urticarie,
bronhospasm sever şi angioedem)
Cu frecvenţă necunoscută reacţii anafilactice
2 (în special la pacienţi cu astm broşic)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută hipoglicemie (copii)
2, hiperglicemie2, sete2, deshidratare2, hiperkaliemie2,
acidoză metabolică2, alcaloză respiratorie2
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută stare confuzională
2
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: durere de cap, ameţeli
Frecvente: hemoragie intracraniană; dureri de cap de tip migrenă (în special la
începutul tratamentulului
Cu frecvenţă necunoscută: agitaţie
2, edem cerebral2 letargie2, convulsii2
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: hemoragii ale ochiului (hemoragie intraoculară)
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
2, surditate2
Tulburări cardiace
Frecvente: înrăutăţirea simptomelor de afecţiune arterială coronariană, sincopă
Mai puţin frecvente: tahicardie
Cu frecvenţă necunoscută: aritmie
2
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune, eriteme faciale tranzitorii
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: epistaxis
Cu frecvenţă necunoscută: di
spnee2, sângerare gingivală2, edem laringeal2, hiperventilaţie2, edem
pulmonar2, tahipnee2
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: dispepsie, diaree, greaţă, durere epigastrică
Frecvente: vărsături, sângerări gastro-intestinale
6
Mai puţin frecvente: ulcere gastrice, ulcere duodenale
Rare: gastrită erozivă
Cu frecvenţă necunoscută: perforaţie de ulcer gastric
2, perforaţie de ulcer duodenal2, melenă2,
hematemeză2, pancreatită2
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: s-a demonstrate că dipiridamol este încorporat în calculi biliari
1,
hepatită2, sindrom2 Reye
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută hemoragie cutanată (inclusiv contuzie, echimoză, hematom)
Cu frecvenţă necunoscută: eritem exudativ multiform
2
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Cu frecvenţă necunoscută: rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală
2, nefrită interstiţială2, necroză papilară renală2,
proteinurie2
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă necunoscută: sarcină prelungită
2, travaliu prelungit2, nou-născuţi insuficient dezvoltaţi2,
naşterea unui copil/făt mort2, hemoragie în timpul sarcinii2, hemoragie
postpartum2
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: pirexie
2, hipotermie2
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: prelungirea timpului de sângerare, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice
2, concentraţii crescute ale acidului uric în sânge (poate duce la
atacuri/crize de gută)2, timp de protrombină prelungit2
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Cu frecvenţă necunoscută: hemoragie procedurală, hemoragie post-procedurală / prelungire a
timpului de sâgerare în timpul sau după intervanţia chirurgicală
1 Reacţii adverse identificate în cadrul monoterapiei cu dipiridamol. Frecvenţa nu este cunoscută pentru AGGRENOX. 2 Reacţii adverse identificate în cadrul monoterapiei cu acid acetilsalicilic. Frecvenţa nu este cunoscută pentru AGGRENOX
Descrierea anumitor reacții adverse
Cele mai importante reacții adverse grave asociate cu AGGRENOX au fost evenimentele hemoragice.
Au fost evaluate datele din studiile ESPS-2 și PRoFESS pentru evenimente hemoragice, inclusiv
sângerări majore. Evenimente hemoragice clasificate ca orice sângerare, sângerare majoră, hemoragie
intracranienă și hemoragie gastro-intestinală.
În studiul controlat ESP-2, 1.650 pacienți au fost tratați în grupul AGGRENOX (100%) și 1.649 în
grupul placebo (100%). Durata medie a tratamentului a fost de 1,4 ani. Incidența globală a sângerărilor
a fost de 8,7% în grupul Aggrenox și 4,5% în grupul placebo. Incidența sângerărilor majore a fost de
1,6% și, respectiv, 0,4%. Incidența sângerărilor intracraniene a fost de 0,6% și, respectiv, 0,4%, în
timp ce incidența hemoragiilor gastro-intestinale a fost de 4,3% și, respectiv, 2,6%.
În cadrul studiului PRoFESS, un total de 10.055 de pacienți au fost tratați în grupul AGGRENOX
(100%). Durata medie a tratamentului a fost de 1,9 ani. Incidența globală a sângerărilor a fost de 5,3%.
Incidența sângerărilor majore a fost de 3,3%. Incidența sângerărilor intracraniene a fost de 1,2%
7
(inclusiv sângerare/hemoragie intraoculare (0,2%)), în timp ce incidența hemoragiilor gastro-
intestinale a fost de 1,9%.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Datorită raportului dintre dipiridamol şi acidul acetilsalicilic din compoziţia Aggrenox, supradozajul
este susceptibil să fie determinat de semnele şi simptomele supradozei de dipiridamol.
Date privind supradozajul de dipiridamol sunt limitate. Pot apărea simptome ca, de exemplu, senzaţie
de căldură, îmbujorare, transpiraţie, agitaţie, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi dureri anginoase. Este
posibil să apară hipotensiune arterială şi tahicardie.
Semnele şi simptomele supradozajului cu acid acetilsalicilic sunt hiperventilaţie, tinnitus, greaţă,
vărsături, tulburări ale vederii şi auzului, ameţeli şi stări confuzionale.
Ameţeală şi tinitus, în special la pacienţii vârstnici, pot fi simptome de supradozaj.
Tratament
Se recomandă terapie simptomatică. Trebuie avută în vedere o procedură de evacuare gastrică.
Administrarea de derivate de xantină (de exemplu aminofilina) poate contracara efectele
hemodinamice ale supradozajului cu dipiridamol. Datorită distribuirii sale în ţesuturi şi eliminării sale
predominant hepatice, dipiridamolul nu este hemodializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice - antiagregante plachetare, exclusiv heparina.
Codul ATC: B01AC30
Mecanism de acţiune
Acţiunea antitrombotică a asocierii acid acetilsalicilic/dipiridamol se bazează pe mecanismele
biochimice diferite implicate.
Acidul acetilsalicilic inactivează ireversibil ciclo-oxigenaza enzimelor în trombocite, prevenind astfel
producerea de tromboxan A
2, un inductor puternic al agregării trombocitelor şi al vasoconstricţiei.
Dipiridamolul inhibă preluarea de adenozina în eritrocite, trombocite şi celulele endoteliale in vitro şi
in vivo; inhibiţia ajunge la aproximativ 80% la maximum şi are loc în funcţie de doză la concentraţii
terapeutice (0,5 – 2 mcg/ml). În consecinţă, există o concentraţie locală mare de adenozină pentru a
acţiona asupra receptorului A
2 al trombocitului, stimulând adenilat ciclaza trombocitului şi crescând
prin aceasta concentraţiile de adenozin monofosfat ciclic (AMPc) din trombocite.
Astfel, agregarea trombocitelor ca răspuns la variaţi stimuli precum factorul activator al plachetelor
(PAF), colagenul şi adenozin difosfatul (ADP) este inhibată. Agregarea trombocitelor reduce
consumul de trombocite până la nivele normale. În plus, adenozina are un efect vazodilatator şi acesta
este unul din mecanismele prin care dipiridamolul produce vasodilataţie.
8
S-a arătat, de asemenea, că la pacienţii cu accident vascular cerebral, dipiridamolul reduce densitatea
proteinelor protrombotice de suprafaţă (PAR-1: receptor de trombină) ale trombocitelor la fel cum
reduce concentraţiile de proteină c-reactivă (CRP) şi ale factorului von Willebrand (vWF).
Investigaţiile in-vitro au arătat că selectivitatea dipiridamolului inhibă citochinele inflamatoare (MCP-
1 şi MMP-9 rezultate din interacţiunea trombocit-monocit.
Efecte farmacodinamice
Dipiridamolul inhibă fosfodiesteraza (PDE) în diferite ţesuturi.
Deşi inhibiţia cAMP-PDE este de intensitate redusă, concentraţiile terapeutice ale dipiridamolului
inhibă guanozin minofosfat ciclic-PDE (cGMP-PDE), mărind prin aceasta creşterea cGMP produs de
EDRF (factor relaxant derivat din endoteliu, identificat ca monoxid de azot (NO)).
Dipiridamolul măreşte/stimulează eliberarea de activator tisular de plasminogen (t-PA) din celule
endoteliale microvasculare şi s-a demonstrat că amplifică proprietăţile antitrombotice ale celulelor
endoteliale asupra formării trombului pe matriciea subendotelială adiacentă, dependent de doză.
Dipiridamolul este un puternic consumator de radicali liberi (oxi- şi peroxi-).
Dipiridamolul stimulează de asemenea biosinteza şi eliberarea prostaciclinei de către endoteliu
reducând trombogeneza structurilor subendoteliale prin creşterea concentraţiei mediatorului protector
13-HODE (acid 13-hidroxioctadecadienic).
În timp ce acidul acetilsalicilic inhibă numai agregarea trombocitelor, dipiridamolul inhibă şi activarea
şi aderarea trombocitelor. De aceea, prin combinarea ambelor medicamente se aşteaptă un beneficiu
suplementar.
Studii clinice
AGGRENOX a fost studiat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, studiu european de
prevenire a accidentului vascular cerebral, desfăşurat pe 24 de luni, (European Stroke Prevention
Study 2 ESPS-2), la care au participat 6.602 pacienţi care au suferit un accident vascular cerebral
ischemic sau un atac ischemic tranzitoriu (AIT), cu până la trei luni înainte de începerea studiului.
Pacienţii au fost randomizaţi de la unu la patru grupuri : AGGRENOX (AAS/dipiridamol cu eliberare
modificată 25/200 mg; dipiridamol cu eliberare modificată (EM-DP); numai AAS 25 mg; sau
placebo. Pacienţii au primit o capsulă de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Evaluarea eficacităţii a
inclus analize ale accidentelor vasculare cerebrale (letale sau neletale) şi ale deceselor (de orice cauză),
aşa cum au fost confirmate de un grup orb de evaluare a morbidităţii şi mortalităţii. În ESPS-2,
AGGRENOX a redus riscul de accident vascular cerebral cu 23,1% prin comparaţie cu AAS 50 mg pe
zi, administrat singur (p = 0,006) şi reduce riscul de accident vascular cerebal cu 24,7% prin
comparaţie cu dipiridamol cu eliberare modificată 400 mg pe zi, administrat singur (p = 0,002).
AGGRENOX a redus riscul de accident vascular cerebral cu 37% prin comparaţie cu placebo (p <
0,001).
Rezultatele studiului ESPS-2 sunt susţinute de studiul European/Australasian Stroke Prevention in
Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), care a studiat un tratament combinat de dipiridamol 400 mg pe
zi (83% din pacienţi au fost trataţi cu dipiridamol, forma cu eliberare modificată) şi AAS 30-325 mg
pe zi. Un total de 2.739 pacienţi după accident vascular cerebral de origine arterială au fost înrolaţi în
grupul tratat numai cu AAS (n = 1.376) şi grupul tratat cu combinaţia AAS plus dipiridamol (n=
1.363). Rezultatul primar a fost un complex de date referitoare la decese din toate cauzele vasculare,
accidente vasculare cerebrale neletale, infarct miocardic (IM) neletal, sau complicaţii majore ale
sângerărilor. Pacienţii din grupul tratat cu AAS plus dipiridamol au prezentat o reducere a riscului cu
20% (p < 0,05) faţă de rezultatul primar complex, prin comparaţie cu grupul tratat numai cu AAS
(12,7% faţă de 15,7% ; procentul de risc [HR] 0,80, CI 0,66-0,98).
Studiul PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) a fost randomizat,
în grupuri paralele, multinational, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice şi controlat cu placebo,
studiu factorial 2x2 care compară AGGRENOX cu clopidogrel, şi telmisartan cu grupul placebo
corespunzător în prevenirea atacului vascular la pacienţi care au suferit un atac/accident vascular
ischemic care nu are origine cardioembolică. Au fost incluşi pacienţi cu vârsta mai mare de 55 ani şi
9
care au suferit un atac/accident vascular ischemic cu mai puţin de 90 zile înainte de data recrutării în
studiu. Un număr total de 20.332 pacienţi au fost randomizaţi pentru AGGRENOX (n= 10.181) sau
clopidogrel (n= 10.151), ambele grupuri primind un tratament standard. Rezultatul primar a fost
considerat intervalul de timp până la un nou atac de orice fel.
Incidenţa rezultatelor primare a fost similară în ambele grupuri de tratament (pentru AGGRENOX
9,0% faţă de 8,8% pentru clopidogrel; HR 1,01, 95 % CI 0,92-1,11). Nu au fost evidenţiate diferenţe
semnificative ale altor câtorva rezultate pre-specifice importante între grupurile tratate cu
AGGRENOX şi clopidogrel, inclusiv componente ale unui atac/accident vascular recidivant, unui
infarct miocardic, sau deces datorat unor cause vasculare (13,1% în ambele grupuri de tratament; RR
0,99, 95 % II 0,92-1,07) şi componente ale unui atac/accident vascular recidivant sau ale unui
eveniment hemoragic major/sângerare majoră (11,7% pentru AGGRENOX faţă de 11,4% pentru
clopidogrel; RR 1,03, 95 % II 0,95-1,11). Rezultatele funcţiei neurologice la 3 luni după
atacul/accidental vascular recidivant au fost evaluate după Modified Rankin Scale (MRS) şi nu au fost
observate diferenţe semnificative în distribuţia MRS între AGGRENOX şi clopidogrel (p = 0,3073 la
testul Cochran-Armitage pentru direcţia lineară).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu există o interactiune farmacocinetică importantă între tabletele cu eliberare prelungită de
dipiridamol şi acid acetilsalicilic. Prin urmare, farmacocinetica AGGRENOX este reflectată de
farmacocinetica componentelor individuale.
Dipiridamol
(Datele farmacocinetice se referă la voluntari sănătoşi.)
În cazul dipiridamolului, există liniaritate a dozei pentru toate dozele utilizate în terapie.
Pentru tratamentul pe termen lung, s-au realizat capsule modificate de dipiridamol, formulate ca
pelete. Solubilitatea dependentă de pH a dipiridamolului, care împiedică dizolvarea în segmentele
inferioare ale tractului gastro-intestinal unde preparatele cu eliberare prelungită trebuie încă să
elibereze principiul activ, a fost obţinută prin combinarea cu acidul tartaric.
Întarzierea este realizată printr-o membrană de difuzie, care este adăugată pe pelete.
Diverse studii cinetice la starea stabilă au arătat că toţi parametrii farmacocinetici care caracterizează
proprietăţile farmacocinetice ale preparatelor cu eliberare modificată sunt fie echivalente, fie
îmbunătăţite în cazul capsulelor de dipiridamol cu eliberare modificată date de două ori pe zi faţă de
comprimate/drajeuri de dipiridamol administrate de trei ori pe zi/ de patru ori pe zi. Biodisponibilitatea
este mai mare, concentraţiile maxime sunt similare, concentraţiile minime sunt considerabil mai mari
şi fluctuaţia între concentraţia maximă şi minimă este redusă.
Absorbţie
Biodisponibilitatea este de aproximativ 70%. Se poate estima absorbţia aproape la primul pasaj de
aproximativ 1/3 din doza administrată,faţă de cea completă a dipiridamolului după administrarea de
capsule AGGRENOX cu eliberare modificată.
Concentraţiile plasmatice maxime de dipiridamol după o doză zilnică de 400 mg AGGRENOX (dat
200 mg de două ori pe zi) sunt atinse la aproximativ 2 – 3 ore după administrare. Concentraţia maximă
medie este de 1,98 mcg/ml (în gama 1,01 – 3,99 mcg/ml), iar concentraţia minimă medie este de
0,53 mcg/ml (în gama 0,18 – 1,01 mcg/ml).
Nu există un efect relevant al alimentelor asupra farmacocineticii dipiridamolului din capsulele de
AGGRENOX cu eliberare modificată.
Distribu
ţie
10
Datorită caracterului lipofil ridicat, log P 3,92 (n-octanol/0.1n, NaOH), dipiridamolul se distribuie în
multe organe. La animale, dipiridamolul este distribuit preferenţial la nivelul ficatului, apoi la nivelul
plamânilor, rinichilor, splinei şi inimii.
Faza de distribuţie rapidă observată în cazul administrarii intravenoase nu poate fi observată după
administrarea orală. Volumul aparent de distribuţie al compartimentului central (Vc) este de circa 5 l
(similar cu volumul plasmatic). Volumul aparent de distribuţiei la starea de echilibru este de
aproximativ 100 l, reflectând distribuţia la nivelul diferitelor compartimente.
Medicamentul nu traversează în măsură semnificativă bariera hemato-encefalică. La nivelul barierei
feto-placentare dipiridamolul se excretă în cantitate redusă. La o femeie aproximativ 1/17 din
concentraţia plasmatică a fost detectabilă în laptele matern.
Legarea dipiridamolului la proteine este de aproximativ 97-99% şi acesta este legat, în special la
glicoproteina alpha 1-acid şi la albumină.
Metabolizare
Metabolismul dipiridamolului are loc în ficat. Dipiridamolul este metabolizat în primul rând prin
conjugarea cu acidul glucuronic pentru a forma în principal o monoglucuronidă şi numai mici cantităţi
de diglucuronidă. În plasmă, aproximativ 80% din cantitatea totală este prezentă ca formă
nemetabolizată, iar 20% din cantitatea totală sub formă de monoglucurinidă. Activitatea
farmacodinamică a glucuronidelor dipiridamolului este considerabil mai scazută decât cea a
dipiridamolului.
Eliminare
Timpul plasmatic de înjumătăţire în cazul administrării orale este de aproximativ 40 de minute ca şi în
cazul administrării intravenoase .Excreţia renală a componentei iniţiale este neglijabilă (< 0,5%).
Excreţia urinară a metabolitului glucuronidă este scăzută (5%), metaboliţii sunt excretaţi în cea mai
mare parte (aproximativ 95%) prin bilă în fecale, cu o oarecare evidenţiere a unui circuit entero-
hepatic.
Eliminarea totală este de aproximativ 250 ml/min şi timpul mediu de menţinere este de circa 11 ore
(rezultând dintr-un MRT de circa 6,4 h şi un timp mediu de absorbţie de 4,6 h). Ca şi în cazul
administrării intravenoase, se observă o perioada de înjumătăţire prelungită a eliminării de
aproximativ 13 ore. Aceasta fază terminală de eliminare este de o importanţă relativ minoră prin aceea
că reprezintă o mică proporţie din ASC total, ceea ce a fost evidențiat prin faptul că starea de echilibru
este atinsă în decurs de 2 zile, atunci când se administrează capsule cu eliberare modificată de două ori
pe zi. Nu există o acumulare semnificativă de medicament în cazul dozei repetate.
Cinetica la varstnici
Concentraţiile plasmatice de dipiridamolul (determinate ca ASC) la subiecţii vârstnici (> de 65 de ani)
au fost cu circa 50% mai mari în cazul tratamentului cu comprimate/drajeuri şi cu aproximativ 30%
mai mari în cazul capsulelor de AGGRENOX cu eliberare modificată comparativ cu subiecţii tineri (<
55 de ani) datorită eliminării reduse. Creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice la pacienţi
vârstnici au fost observate şi în studiul ESPS2 pentru capsule cu eliberare modificată de PERSANTIN
precum şi în cazul AGGRENOX.
Cinetica la pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece excreţia renală este foarte scăzuta (5%), nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii
în cazul insuficienţei renale. În cadrul studiului ESPS2, la p
acienţii cu eliminarea de creatinină
cuprinsă între circa 15 ml/min şi > 100 ml/min, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii
dipiridamolului sau a metabolitului glucuronidă.
Cinetica la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică nu prezintă nici o modificare a concentraţiilor plasmatice de
dipiridamol ci o creştere a glucuronidelor (cu activitate farmacodinamica scăzută).
11
Acidul acetilsalicilic
Absorbţie
După administrare orală, acidul acetilsalicilic este absorbit rapid şi complet din stomac şi intestin.
Aproximativ 30% din doza de acid acetilsalicilic este hidrolizată presistemic în acid salicilic.
Concentraţiile plasmatice maxime după o doză zilnică de 50 mg de acid acetilsalicilic din
AGGRENOX(administrat ca 25 mg de două ori pe zi) sunt atinse după 30 de minute după fiecare
doză, iar concentraţiile maxime plasmatice sunt de aproximativ 360 nmg/ml pentru acid acetilsalicilic.
Concentraiile plasmatice maxime de acid salicilic sunt realizate dupa 60-90 de minute şi sunt de
aproximativ 1100 ng/ml. Nu există un efect relevant al alimentelor asupra farmacodinamicii acidului
acetilsalicilic din AGGRENOX.
Distribuţie
Acidul acetilsalicilic este transformat rapid în salicilat, dar în primele 20 minute după administrarea
orală, reprezintă forma plasmatică predominantă a medicamentului. Concentraţiile plasmatice ale
acidului acetilsalicilic scad rapid, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 15 minute
Metabolitul său major, acidul salicilic, este puternic legat la proteinele plasmatice şi legarea sa este
dependentă de concentraţie (nelineara). La concentratţi reduse (<100 µg/mL), aproximativ 90% din
acidul saliclic este legat la albumina. Salicilaţii sunt larg distribuiţi la toate ţesuturile şi lichidele din
corp, inclusiv sistemul nervos central, laptele matern, ţesuturile fetale.
Metabolizare
Acidul acetilsalicilic este metabolizat rapid în ficat de esteraze nespecifice şi, în mai mică măsură, în
stomac, în acid salicilic şi apoi în acid hidroxihipuric prin reacţie cu glicocolul. Acidul salicilic este
metabolizat în acid saliciluric, glucuronidă salicil fenolică, glucuronidă salicil acilică şi într-o mică
proporţie de acid gentizic şi acid gentizuric. Formarea metaboliţilor majori acid saliciluric şi
glucoronida salicil fenolică este rapid saturată şi urmează cinetica Michaelis-Menten; celelalte căi
metabolice urmează procese/căile principale.
Eliminare
Acidul acetilsalicilic are timpul de înjumătăţire a eliminării de 15-20 de minute; în plasmă, metabolitul
principal -acidul salicilic are o perioada de înjumătăţire a eliminării de 2-3 ore, la doze mici (de
exemplu 325 mg), care poate creşte la 30 ore la doze mari datorită metabolismului nelinear şi a legării
de proteinele plasmatice.
Mai mult de 90% din acidul acetilsalicilic se excretă prin rinichi sub formă de metaboliţi. Proporţia de
acid salicilic eliminat nemodificat/nemetabolizat pe cale renală creşte cu creşterea dozei şi cu
clearance-ul renal al salicilatului total şi creşte, de asemenea, cu pH-ul urinar.
Cinetica la pacienţi cu insuficienţă renală
Afectare renală: acidul acetilsalicilic se va evita la pacienţii cu insuficienţă renală (rata filtrării
glomerurale mai mică de 10 ml/min.) A fost raportată o creştere a tuturor concentraţiilor plasmatice şi
a fracţiunii de acid salicilic nelegat.
Cinetica la pacienţi cu insuficientă hepatică
Insuficienţă hepatică: Trebuie precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă la administrarea de
acid acetilsalicilic. A fost raportată o creştere a tuturor concentraţiilor plasmatice şi a fracţiunii de acid
salicilic nelegat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate în doză unică după administrarea orală a combinaţiei dipiridamol şi acid
acetilsalicilic toxicitatea acută a fost de câteva grame pe kilogram la rozătoare şi 900 mg/kg la câine.
Aceasta corespunde la cantitatea de acid acetilsalicilic conţinută în amestec. Nu s-a constatat un efect
de aditie sau sinergetic al cantităţii de dipiridamol indiferent de raportul efectiv (dipiridamol: acid
acetilsalicilic = 1:0,125 sau 1:4 până la 1:6). Nu s-au determinat organe ţintă şi insuficienţa
cardiovasculară a fost considerata cauza morţii.
12
În studii cu administrare repetată la un raport dipiridamol:acid acetilsalicilic de 1:4 până la 1:5 pe o
perioadă de maximum 6 luni, s-au utilizat doze de până la 400 mg/kg la şobolan şi câine. Şobolanul a
tolerat aceste doze fără a avea un semn important de intoxicaţie.
Doze de 200 mg/kg şi mai mari au fost toxice pentru câine producând modificări intestinale datorită
unei cantităţi de 320 mg/kg de acid acetilsalicilic şi tulburări miocardice şi endocardiale şi nefrita
datorită unei cantităţi de 40 mg/kg dipiridamol. Modificări comparabile au fost, de asemenea,
observate în cazul componentelor individuale la doze comparabile. Prin urmare, se poate spune că
aceasta asociere nu a determinat nici o simptomatologie care să sugereze efecte toxice suplimentare
sau potenţiale.
S-au efecturat studii de teratologie la şobolan şi iepure cu doze până la cele maternotoxice la un raport
dipiridamol/acid acetilsalicilic de 1:5,4. În paralel cu doza cea mai mare, s-a studiat un grup cu
administrare numai de aspirina la doze corespunzătoare. Dependent de maternotoxicitatea la doze mai
ale combinatiei (405 mg/kg la sobolan, 135 mg/kg la iepure), a fost determinată o rată a resorbtiei care
a atins 100% la sobolan, şi o greutate redusă a puilor. S-au observat malformaţii exclusiv la grupurile
cu administrare numai de acid acetilsalicilic, nu şi la grupurile cu administrare de dipiridamol / acid
acetilsalicilic.
Studiile de fertilitate şi studiile care au investigat perioada perinatală au fost efectuate numai cu
componentele individuale. Nu s-a observat o afectare a fertilităţii. Datorită efectelor cunoscute ale
acidului acetilsalicilic in ultimul trimestru de sarcină, tratamentul cu o asociere de dipiridamol şi acid
acetilsalicilic este recomandat numai dacă există o necesitate reală.
În ultimele trei luni, tratamentul cu aceasta asociere este contraindicată.
Tratamentul în perioada alăptării nu este recomandat, deşi în lapte sunt concentraţii reduse, ambele
componente se excretă în laptele matern.
Studii extinse in vitro şi in vivo nu au relevat nici o dovadă a potenţialului mutagen.
A fost studiat potenţialul tumorigen la şobolan şi şoarece la doza maxima de 450 mg/kg, corespunzând
unei distribuţii de 75 mg/kg dipiridamol şi 375 mg/kg acid acetilsalicilic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu: acid acetilsalicilic- lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon de porumb, dioxid de
siliciu coloidal anhidru, stearat de aluminiu; filmul: zaharoză, acacia/gumă arabică, dioxid de titan
(E171), talc.
Pelete cu eliberare modificată conţin: Dipiridamol: acid tartric, acid tartric pulbere, acacia/gumă
arabică, povidonă K-25, copolimer metacrilat al acidului metil-metilmetacrilic (1:2), ftalat de
hipromeloză, hipromeloză, triacetat de glicerol, talc, dimeticonă 350, acid stearic 45.
Capsula: oxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), gelatină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
13
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polipropilenă de culoare albă a 30 capsule cu eliberare modificată. închis cu
sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând desicant.
Cutie cu un flacon din polipropilenă de culoare albă a 60 capsule cu eliberare modificată închis cu
sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând desicant.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH,
Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7832/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AGGRENOX 200 mg/25 mg capsule cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O capsulă cu eliberare modificată conţine acid acetilsalicilic 25 mg şi dipiridamol 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conține lactoză monohidrat 53 mg, zaharoză 11,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari, care conţin un drajeu rotund, biconvex, cu margini drepte, de culoare albă şi
pelete cu eliberare modificată de culoare galbenă; capacul capsulei este opac, de culoare roşie şi corpul
capsulei este opac, de culoare alb sidefiu.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
AGGRENOX este indicat pentru profilaxia secundară a accidentului ischemic tranzitoriu sau accident
vascular cerebral ischemic de etiologie trombotică.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 1 capsulă de două ori pe zi, de obicei una dimineaţa şi una seara; nu este
influenţată de ingestia de alimente.
Mod de administrare alternativ în cazuri de dureri de cap ce nu pot fi tolerate
În caz de apariţie, în timpul iniţierii tratamentului, a unor dureri de cap ce nu pot fi tolerate, se va trece
la o capsulă seara la culcare şi o doză redusă de acid acetilsalicilic dimineaţa. Deoarece nu sunt
disponibile date ca rezultat al administrării acestui regim de dozaj şi durerile de cap nu mai reprezintă
o problemă la continuarea tratamentului, pacienţii trebuie să revină la modul de administrare obişnuit,
în general în timp de o săptămână (vezi pct 4.4 şi 4.8).
Copii şi adolescenţi
AGGRENOX nu este recomandat copiilor (vezi punctul 4.4).
Mod de administrare
Capsulele se înghit întregi, fără a fi mestecate, cu un pahar de apă.
2
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6 sau la
salicilaţi.
Pacienţi cu ulcer gastric sau duodenal activ sau cu tulburări de coagulare.
Sarcină în al treilea trimestru (vezi pct. 4.6).
În cazul unor pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la vreunul dintre excipienţii produsului
(vezi pct.4.4) administrarea acestui medicament este contraindicată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tulburări de sângerare/de coagulare
Similar altor antiagregante plachetare, datorită riscului de sângerare, AGGRENOX trebuie utilizat cu
prudenţă la pacienţi cu risc crescut de sângerare. Pacienţii vor fi atent urmăriţi şi monitorizaţi pentru
orice fel de sângerare, inclusiv pentru sângerările oculte (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauţie la pacienţii care primesc concomitent medicaţie care poate creşte riscul de
sângerare, precum anticoagulantele, medicamentele antiagregante plachetare sau inhibitorii selectivi
de reabsorbţie de serotonină (SSRI) sau anagrelidă (vezi pct. 4.5).
Tulburări cardiovasculare
Printre alte proprietăţi, dipiridamol acţionează ca vasodilatator. Dipiridamol trebuie utilizat cu
prudenţă la pacienţii cu boală artero-coronariană severă, inclusiv angină instabilă şi infarct miocardic
recent, cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventricului stâng sau instabilitate hemodinamică
(de exemplu: insuficienţă cardiacă decompensată).
Nu a fost studiată doza de acid salicilic din compoziţia AGGRENOX în prevenirea secundară a
infarctului miocardic.
Miastenia gravis
La pacienţii cu miastenia gravis poate fi necesară modificarea tratamentului după modificarea
dozajului de dipiridamol (vezi pct. 4.5).
Tulburări biliare
A fost raportat un mic număr de cazuri în care s-a arătat că în structura calculilor veziculei biliare a
fost încorporat în proporţii variabile (până la 70% din greutatea uscată a calculului) dipiridamol
neconjugat. Aceşti pacienţi erau toţi vârstnici, aveau antecedente de colangită şi au primit tratament pe
o perioadă îndelungată de timp dipiridamol. Nu există dovezi că dipiridamolul a fost factorul iniţiator
în determinarea formării calculilor în vezicula biliară la aceşti pacienţi. Este posibil ca
deglucuronidarea bacterială a dipiridamolului conjugat în bilă să fie mecanismul răspunzător de
prezenţa dipiridamolului în calculii din vezicula biliară.
Dureri de cap sau dureri de cap de tip migrenă
Durerile de cap sau cele de tip migrenă, care pot să apară în special la începutul tratamentului cu
AGGRENOX, nu trebuie tratate cu acid acetilsalicilic în doze analgezice (vezi pct. 4.2).
Hipersensibilitate
În plus, se recomandă prudență/precauţie la pacienții cu hipersensibilitate la medicamente anti-
inflamatoare nesteroidiene.
Atenţionare legată de acidul acetilsalicilic
Datorită prezenţei în compoziţie a acidului salicilic, AGGRENOX se va utiliza cu precauţie la
pacienţii cu astm, rinită alergică, polipi nazali, afecţiuni gastrice sau duodenale cronice sau recurente,
funcţie renală sau hepatică afectată (vezi pct. 5.2) sau deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenazei.
Atenţionare legată de excipienţi
3
O capsulă conţine lactoză 53 mg şi zaharoză 11,25 mg, rezultând 106 mg şi 22,5 mg pe doza zilnică
maximă recomandată. Pacieţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză şi/sau de intoleranţă la
galactoză, ca de exemplu galactozemie nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Riscuri la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Aggrenox nu este recomandat copiilor.
Atunci când este administrat la copii, exită posibilitatea unei asocieri între acidul acetilsalicilic şi
sindromul Reye. De aceea, AGGRENOX nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu afecţiuni febrile
sau infecţii virale, cu sau fără febră, datorită riscului de apariţie a sindromului Reye. Sindromul Reye
este o afecţiune foarte rară care poate afecta creierul şi ficatul şi care poate fi letală.
Interferență cu teste de laborator și alte măsuri de diagnostic
Teste de stres cu dipiridamol intravenos
Experiența clinică sugerează că pacienții tratați cu dipiridamol oral care au nevoie, de asemenea, de
teste de stres farmacologic cu dipiridamol intravenos, trebuie să întrerupă administrarea de
medicamente care conțin dipiridamol oral timp de 24 de ore înainte de tratat cu dipiridamol intravenos.
Sensibilitatea testului de stres cu dipiridamol intravenos poate fi afectată de consumul de dipiridamol
oral cu 24 ore înainte de efectuarea testului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
AINS/Corticosteroizi/Alcool etilic
Efectele secundare gastro-intestinale cresc de asemenea atunci când acidul acetilsalicilic este
administrat concomitent cu AINS, corticosteroizi sau în cazul utilizării cronice de alcool etilic.
La pacienții cu risc cardiovascular crescut, efectele cardiovasculare benefice ale aspirinei pot fi
limitate de administrarea concomitentă de ibuprofen, dar nu este sigură la administrarea altor AINS
sau a paracetamolului.
Medicamente care afectează coagularea
Când dipiridamol este utilizat în asociere cu orice substanţe care afectează coagularea, cum ar fi
anticoagulantele sau antiagregantele plachetare, trebuie respectat profilul de siguranţă pentru aceste
medicamente.
S-a demonstrat că acidul acetilsalicilic administrat împreună cu anticoagulante, medicamente
antiagregante plachetare, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei (SSRI) sau anagrelidă pot
creşte riscul de sângerare.
Când dipiridamol a fost administrat concomitent cu warfarina, sângerarea nu a fost mai mare ca
frecvenţă sau severitate decât cea observată când warfarina nu a fost administrată în asociere.
Anticonvulsivante
S-a demonstrat că acidul acetilsalicilic creşte efectul acidului valproic și fenitoinei, ceea ce ar putea
avea ca rezultat un risc crescut de efecte secundare
Adenozină
Dipiridamol creşte concentraţiile plasmatice şi efectele cardiovasculare induse de adenozină.
Se va lua în considerare ajustarea dozei de adenozină.
Medicamente antihipertensive
Dipiridamol poate creşte efectul hipotensiv al medicamentelor, ceea ce reduce presiunea sanguină.
Inhibitori de colinesteraz
ă
4
Dipiridamol poate contracara efectul inhibitorilor de colinesterază, fiind astfel posibilă agravarea
miasteniei gravis (vezi pct. 4.4).
Medicamente hipoglicemiante/Metotrexat
Efectul medicamentelor hipoglicemice şi toxicitatea metotrexatului se pot accentua în cazul
administrării concomitente de acid acetilsalicilic.
Spironolactonă/Medicamentei uricozurice
Acidul acetilsalicilic poate scădea efectul natriuretic al spironolactonei şi inhibă efectul
medicamentelor uricozurice (de exemplu probenecid, sulfinpirazona).
Administrarea concomitentă de ibuprofen, dar nu şi de alte AINS sau paracetamol, poate limita
efectele cardiovasculare benefice ale aspirinei la pacienţii cu risc cardiovascular crescut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există dovezi suficiente privind siguranţa administrării dipiridamolului şi acidului acetilsalicilic în
doze mici în cazul sarcinii. Studiile preclinice nu au arătat existenţa vreunui risc (vezi punctul 5.3).
AGGRENOX trebuie administrat numai în primul și al doilea trimestru de sarcină, când beneficiile
potențiale pentru mamă depășesc riscurile posibile pentru făt.
AGGRENOX este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.
Alăptarea
Dipiridamolul şi salicilaţii se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.2 şi 5.3).
AGGRENOX se va administra femeilor care alăptează numai când beneficiile potențiale pentru mamă
depășesc riscurile posibile pentru nou-născut.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii la om. În studiile preclinice cu dipiridamol
sau acid acetilsalicilic nu a fost observată nici o afectare a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienţii trebuie avertizaţi că au fost raportate în studii clinice simptome cum ar fi ameţeli şi stări
confuzionale. De aceea, se recomandă prudenţă în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Dacă pacienţii manifestă aceste reacţii adverse, ei trebuie să evite activităţile potenţial periculoase,
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Pentru a stabili profilul reacţiilor adverse ale AGGRENOX, au fost efectuate două mari studii clinice
(ESPS-2, PRoFESS), la care au participat în total 26.934 pacienţi (dintre care 11.831 pacienţi trataţi cu
AGGRENOX. Aceste date sunt completate cu cele rezultate din vasta experienta obţinută după
punerea pe piață a AGGENOX.
Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt durerile de cap, amețeli și evenimente gastro-
intestinale, cum ar fi dispepsie, diaree, greață și dureri abdominale. Cele mai importante reacții
adverse grave asociate cu AGGRENOX au fost evenimente legate de sangerare.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
5
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul utilizării AGGRENOX in studiile ESPS-2 şi
PRoFESS şi din raportările spontane.
Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând convenţia MedDRA:
foarte frecvente > 1/10;
frecvente > 1/100, < 1/10;
mai puţin frecvente > 1/1000, < 1/100;
rare > 1/10000, <1/1000;
Foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie
Rare: trombocitopenie; anemie feriprivă (datorită unor sângerări gastro-
intestinale oculte)
Cu frecvenţă necunoscută coagulare intravasculară diseminată
2, coagulopatie2
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţii cutanate, urticarie,
bronhospasm sever şi angioedem)
Cu frecvenţă necunoscută reacţii anafilactice
2 (în special la pacienţi cu astm broşic)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Cu frecvenţă necunoscută hipoglicemie (copii)
2, hiperglicemie2, sete2, deshidratare2, hiperkaliemie2,
acidoză metabolică2, alcaloză respiratorie2
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută stare confuzională
2
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: durere de cap, ameţeli
Frecvente: hemoragie intracraniană; dureri de cap de tip migrenă (în special la
începutul tratamentulului
Cu frecvenţă necunoscută: agitaţie
2, edem cerebral2 letargie2, convulsii2
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: hemoragii ale ochiului (hemoragie intraoculară)
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
2, surditate2
Tulburări cardiace
Frecvente: înrăutăţirea simptomelor de afecţiune arterială coronariană, sincopă
Mai puţin frecvente: tahicardie
Cu frecvenţă necunoscută: aritmie
2
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune, eriteme faciale tranzitorii
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: epistaxis
Cu frecvenţă necunoscută: di
spnee2, sângerare gingivală2, edem laringeal2, hiperventilaţie2, edem
pulmonar2, tahipnee2
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: dispepsie, diaree, greaţă, durere epigastrică
Frecvente: vărsături, sângerări gastro-intestinale
6
Mai puţin frecvente: ulcere gastrice, ulcere duodenale
Rare: gastrită erozivă
Cu frecvenţă necunoscută: perforaţie de ulcer gastric
2, perforaţie de ulcer duodenal2, melenă2,
hematemeză2, pancreatită2
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscută: s-a demonstrate că dipiridamol este încorporat în calculi biliari
1,
hepatită2, sindrom2 Reye
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută hemoragie cutanată (inclusiv contuzie, echimoză, hematom)
Cu frecvenţă necunoscută: eritem exudativ multiform
2
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: mialgie
Cu frecvenţă necunoscută: rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală
2, nefrită interstiţială2, necroză papilară renală2,
proteinurie2
Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală
Cu frecvenţă necunoscută: sarcină prelungită
2, travaliu prelungit2, nou-născuţi insuficient dezvoltaţi2,
naşterea unui copil/făt mort2, hemoragie în timpul sarcinii2, hemoragie
postpartum2
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvenţă necunoscută: pirexie
2, hipotermie2
Investigaţii diagnostice
Cu frecvenţă necunoscută: prelungirea timpului de sângerare, valori anormale ale testelor funcţiei
hepatice
2, concentraţii crescute ale acidului uric în sânge (poate duce la
atacuri/crize de gută)2, timp de protrombină prelungit2
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Cu frecvenţă necunoscută: hemoragie procedurală, hemoragie post-procedurală / prelungire a
timpului de sâgerare în timpul sau după intervanţia chirurgicală
1 Reacţii adverse identificate în cadrul monoterapiei cu dipiridamol. Frecvenţa nu este cunoscută pentru AGGRENOX. 2 Reacţii adverse identificate în cadrul monoterapiei cu acid acetilsalicilic. Frecvenţa nu este cunoscută pentru AGGRENOX
Descrierea anumitor reacții adverse
Cele mai importante reacții adverse grave asociate cu AGGRENOX au fost evenimentele hemoragice.
Au fost evaluate datele din studiile ESPS-2 și PRoFESS pentru evenimente hemoragice, inclusiv
sângerări majore. Evenimente hemoragice clasificate ca orice sângerare, sângerare majoră, hemoragie
intracranienă și hemoragie gastro-intestinală.
În studiul controlat ESP-2, 1.650 pacienți au fost tratați în grupul AGGRENOX (100%) și 1.649 în
grupul placebo (100%). Durata medie a tratamentului a fost de 1,4 ani. Incidența globală a sângerărilor
a fost de 8,7% în grupul Aggrenox și 4,5% în grupul placebo. Incidența sângerărilor majore a fost de
1,6% și, respectiv, 0,4%. Incidența sângerărilor intracraniene a fost de 0,6% și, respectiv, 0,4%, în
timp ce incidența hemoragiilor gastro-intestinale a fost de 4,3% și, respectiv, 2,6%.
În cadrul studiului PRoFESS, un total de 10.055 de pacienți au fost tratați în grupul AGGRENOX
(100%). Durata medie a tratamentului a fost de 1,9 ani. Incidența globală a sângerărilor a fost de 5,3%.
Incidența sângerărilor majore a fost de 3,3%. Incidența sângerărilor intracraniene a fost de 1,2%
7
(inclusiv sângerare/hemoragie intraoculare (0,2%)), în timp ce incidența hemoragiilor gastro-
intestinale a fost de 1,9%.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Datorită raportului dintre dipiridamol şi acidul acetilsalicilic din compoziţia Aggrenox, supradozajul
este susceptibil să fie determinat de semnele şi simptomele supradozei de dipiridamol.
Date privind supradozajul de dipiridamol sunt limitate. Pot apărea simptome ca, de exemplu, senzaţie
de căldură, îmbujorare, transpiraţie, agitaţie, senzaţie de slăbiciune, ameţeli şi dureri anginoase. Este
posibil să apară hipotensiune arterială şi tahicardie.
Semnele şi simptomele supradozajului cu acid acetilsalicilic sunt hiperventilaţie, tinnitus, greaţă,
vărsături, tulburări ale vederii şi auzului, ameţeli şi stări confuzionale.
Ameţeală şi tinitus, în special la pacienţii vârstnici, pot fi simptome de supradozaj.
Tratament
Se recomandă terapie simptomatică. Trebuie avută în vedere o procedură de evacuare gastrică.
Administrarea de derivate de xantină (de exemplu aminofilina) poate contracara efectele
hemodinamice ale supradozajului cu dipiridamol. Datorită distribuirii sale în ţesuturi şi eliminării sale
predominant hepatice, dipiridamolul nu este hemodializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice - antiagregante plachetare, exclusiv heparina.
Codul ATC: B01AC30
Mecanism de acţiune
Acţiunea antitrombotică a asocierii acid acetilsalicilic/dipiridamol se bazează pe mecanismele
biochimice diferite implicate.
Acidul acetilsalicilic inactivează ireversibil ciclo-oxigenaza enzimelor în trombocite, prevenind astfel
producerea de tromboxan A
2, un inductor puternic al agregării trombocitelor şi al vasoconstricţiei.
Dipiridamolul inhibă preluarea de adenozina în eritrocite, trombocite şi celulele endoteliale in vitro şi
in vivo; inhibiţia ajunge la aproximativ 80% la maximum şi are loc în funcţie de doză la concentraţii
terapeutice (0,5 – 2 mcg/ml). În consecinţă, există o concentraţie locală mare de adenozină pentru a
acţiona asupra receptorului A
2 al trombocitului, stimulând adenilat ciclaza trombocitului şi crescând
prin aceasta concentraţiile de adenozin monofosfat ciclic (AMPc) din trombocite.
Astfel, agregarea trombocitelor ca răspuns la variaţi stimuli precum factorul activator al plachetelor
(PAF), colagenul şi adenozin difosfatul (ADP) este inhibată. Agregarea trombocitelor reduce
consumul de trombocite până la nivele normale. În plus, adenozina are un efect vazodilatator şi acesta
este unul din mecanismele prin care dipiridamolul produce vasodilataţie.
8
S-a arătat, de asemenea, că la pacienţii cu accident vascular cerebral, dipiridamolul reduce densitatea
proteinelor protrombotice de suprafaţă (PAR-1: receptor de trombină) ale trombocitelor la fel cum
reduce concentraţiile de proteină c-reactivă (CRP) şi ale factorului von Willebrand (vWF).
Investigaţiile in-vitro au arătat că selectivitatea dipiridamolului inhibă citochinele inflamatoare (MCP-
1 şi MMP-9 rezultate din interacţiunea trombocit-monocit.
Efecte farmacodinamice
Dipiridamolul inhibă fosfodiesteraza (PDE) în diferite ţesuturi.
Deşi inhibiţia cAMP-PDE este de intensitate redusă, concentraţiile terapeutice ale dipiridamolului
inhibă guanozin minofosfat ciclic-PDE (cGMP-PDE), mărind prin aceasta creşterea cGMP produs de
EDRF (factor relaxant derivat din endoteliu, identificat ca monoxid de azot (NO)).
Dipiridamolul măreşte/stimulează eliberarea de activator tisular de plasminogen (t-PA) din celule
endoteliale microvasculare şi s-a demonstrat că amplifică proprietăţile antitrombotice ale celulelor
endoteliale asupra formării trombului pe matriciea subendotelială adiacentă, dependent de doză.
Dipiridamolul este un puternic consumator de radicali liberi (oxi- şi peroxi-).
Dipiridamolul stimulează de asemenea biosinteza şi eliberarea prostaciclinei de către endoteliu
reducând trombogeneza structurilor subendoteliale prin creşterea concentraţiei mediatorului protector
13-HODE (acid 13-hidroxioctadecadienic).
În timp ce acidul acetilsalicilic inhibă numai agregarea trombocitelor, dipiridamolul inhibă şi activarea
şi aderarea trombocitelor. De aceea, prin combinarea ambelor medicamente se aşteaptă un beneficiu
suplementar.
Studii clinice
AGGRENOX a fost studiat într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, studiu european de
prevenire a accidentului vascular cerebral, desfăşurat pe 24 de luni, (European Stroke Prevention
Study 2 ESPS-2), la care au participat 6.602 pacienţi care au suferit un accident vascular cerebral
ischemic sau un atac ischemic tranzitoriu (AIT), cu până la trei luni înainte de începerea studiului.
Pacienţii au fost randomizaţi de la unu la patru grupuri : AGGRENOX (AAS/dipiridamol cu eliberare
modificată 25/200 mg; dipiridamol cu eliberare modificată (EM-DP); numai AAS 25 mg; sau
placebo. Pacienţii au primit o capsulă de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Evaluarea eficacităţii a
inclus analize ale accidentelor vasculare cerebrale (letale sau neletale) şi ale deceselor (de orice cauză),
aşa cum au fost confirmate de un grup orb de evaluare a morbidităţii şi mortalităţii. În ESPS-2,
AGGRENOX a redus riscul de accident vascular cerebral cu 23,1% prin comparaţie cu AAS 50 mg pe
zi, administrat singur (p = 0,006) şi reduce riscul de accident vascular cerebal cu 24,7% prin
comparaţie cu dipiridamol cu eliberare modificată 400 mg pe zi, administrat singur (p = 0,002).
AGGRENOX a redus riscul de accident vascular cerebral cu 37% prin comparaţie cu placebo (p <
0,001).
Rezultatele studiului ESPS-2 sunt susţinute de studiul European/Australasian Stroke Prevention in
Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), care a studiat un tratament combinat de dipiridamol 400 mg pe
zi (83% din pacienţi au fost trataţi cu dipiridamol, forma cu eliberare modificată) şi AAS 30-325 mg
pe zi. Un total de 2.739 pacienţi după accident vascular cerebral de origine arterială au fost înrolaţi în
grupul tratat numai cu AAS (n = 1.376) şi grupul tratat cu combinaţia AAS plus dipiridamol (n=
1.363). Rezultatul primar a fost un complex de date referitoare la decese din toate cauzele vasculare,
accidente vasculare cerebrale neletale, infarct miocardic (IM) neletal, sau complicaţii majore ale
sângerărilor. Pacienţii din grupul tratat cu AAS plus dipiridamol au prezentat o reducere a riscului cu
20% (p < 0,05) faţă de rezultatul primar complex, prin comparaţie cu grupul tratat numai cu AAS
(12,7% faţă de 15,7% ; procentul de risc [HR] 0,80, CI 0,66-0,98).
Studiul PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) a fost randomizat,
în grupuri paralele, multinational, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice şi controlat cu placebo,
studiu factorial 2x2 care compară AGGRENOX cu clopidogrel, şi telmisartan cu grupul placebo
corespunzător în prevenirea atacului vascular la pacienţi care au suferit un atac/accident vascular
ischemic care nu are origine cardioembolică. Au fost incluşi pacienţi cu vârsta mai mare de 55 ani şi
9
care au suferit un atac/accident vascular ischemic cu mai puţin de 90 zile înainte de data recrutării în
studiu. Un număr total de 20.332 pacienţi au fost randomizaţi pentru AGGRENOX (n= 10.181) sau
clopidogrel (n= 10.151), ambele grupuri primind un tratament standard. Rezultatul primar a fost
considerat intervalul de timp până la un nou atac de orice fel.
Incidenţa rezultatelor primare a fost similară în ambele grupuri de tratament (pentru AGGRENOX
9,0% faţă de 8,8% pentru clopidogrel; HR 1,01, 95 % CI 0,92-1,11). Nu au fost evidenţiate diferenţe
semnificative ale altor câtorva rezultate pre-specifice importante între grupurile tratate cu
AGGRENOX şi clopidogrel, inclusiv componente ale unui atac/accident vascular recidivant, unui
infarct miocardic, sau deces datorat unor cause vasculare (13,1% în ambele grupuri de tratament; RR
0,99, 95 % II 0,92-1,07) şi componente ale unui atac/accident vascular recidivant sau ale unui
eveniment hemoragic major/sângerare majoră (11,7% pentru AGGRENOX faţă de 11,4% pentru
clopidogrel; RR 1,03, 95 % II 0,95-1,11). Rezultatele funcţiei neurologice la 3 luni după
atacul/accidental vascular recidivant au fost evaluate după Modified Rankin Scale (MRS) şi nu au fost
observate diferenţe semnificative în distribuţia MRS între AGGRENOX şi clopidogrel (p = 0,3073 la
testul Cochran-Armitage pentru direcţia lineară).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Nu există o interactiune farmacocinetică importantă între tabletele cu eliberare prelungită de
dipiridamol şi acid acetilsalicilic. Prin urmare, farmacocinetica AGGRENOX este reflectată de
farmacocinetica componentelor individuale.
Dipiridamol
(Datele farmacocinetice se referă la voluntari sănătoşi.)
În cazul dipiridamolului, există liniaritate a dozei pentru toate dozele utilizate în terapie.
Pentru tratamentul pe termen lung, s-au realizat capsule modificate de dipiridamol, formulate ca
pelete. Solubilitatea dependentă de pH a dipiridamolului, care împiedică dizolvarea în segmentele
inferioare ale tractului gastro-intestinal unde preparatele cu eliberare prelungită trebuie încă să
elibereze principiul activ, a fost obţinută prin combinarea cu acidul tartaric.
Întarzierea este realizată printr-o membrană de difuzie, care este adăugată pe pelete.
Diverse studii cinetice la starea stabilă au arătat că toţi parametrii farmacocinetici care caracterizează
proprietăţile farmacocinetice ale preparatelor cu eliberare modificată sunt fie echivalente, fie
îmbunătăţite în cazul capsulelor de dipiridamol cu eliberare modificată date de două ori pe zi faţă de
comprimate/drajeuri de dipiridamol administrate de trei ori pe zi/ de patru ori pe zi. Biodisponibilitatea
este mai mare, concentraţiile maxime sunt similare, concentraţiile minime sunt considerabil mai mari
şi fluctuaţia între concentraţia maximă şi minimă este redusă.
Absorbţie
Biodisponibilitatea este de aproximativ 70%. Se poate estima absorbţia aproape la primul pasaj de
aproximativ 1/3 din doza administrată,faţă de cea completă a dipiridamolului după administrarea de
capsule AGGRENOX cu eliberare modificată.
Concentraţiile plasmatice maxime de dipiridamol după o doză zilnică de 400 mg AGGRENOX (dat
200 mg de două ori pe zi) sunt atinse la aproximativ 2 – 3 ore după administrare. Concentraţia maximă
medie este de 1,98 mcg/ml (în gama 1,01 – 3,99 mcg/ml), iar concentraţia minimă medie este de
0,53 mcg/ml (în gama 0,18 – 1,01 mcg/ml).
Nu există un efect relevant al alimentelor asupra farmacocineticii dipiridamolului din capsulele de
AGGRENOX cu eliberare modificată.
Distribu
ţie
10
Datorită caracterului lipofil ridicat, log P 3,92 (n-octanol/0.1n, NaOH), dipiridamolul se distribuie în
multe organe. La animale, dipiridamolul este distribuit preferenţial la nivelul ficatului, apoi la nivelul
plamânilor, rinichilor, splinei şi inimii.
Faza de distribuţie rapidă observată în cazul administrarii intravenoase nu poate fi observată după
administrarea orală. Volumul aparent de distribuţie al compartimentului central (Vc) este de circa 5 l
(similar cu volumul plasmatic). Volumul aparent de distribuţiei la starea de echilibru este de
aproximativ 100 l, reflectând distribuţia la nivelul diferitelor compartimente.
Medicamentul nu traversează în măsură semnificativă bariera hemato-encefalică. La nivelul barierei
feto-placentare dipiridamolul se excretă în cantitate redusă. La o femeie aproximativ 1/17 din
concentraţia plasmatică a fost detectabilă în laptele matern.
Legarea dipiridamolului la proteine este de aproximativ 97-99% şi acesta este legat, în special la
glicoproteina alpha 1-acid şi la albumină.
Metabolizare
Metabolismul dipiridamolului are loc în ficat. Dipiridamolul este metabolizat în primul rând prin
conjugarea cu acidul glucuronic pentru a forma în principal o monoglucuronidă şi numai mici cantităţi
de diglucuronidă. În plasmă, aproximativ 80% din cantitatea totală este prezentă ca formă
nemetabolizată, iar 20% din cantitatea totală sub formă de monoglucurinidă. Activitatea
farmacodinamică a glucuronidelor dipiridamolului este considerabil mai scazută decât cea a
dipiridamolului.
Eliminare
Timpul plasmatic de înjumătăţire în cazul administrării orale este de aproximativ 40 de minute ca şi în
cazul administrării intravenoase .Excreţia renală a componentei iniţiale este neglijabilă (< 0,5%).
Excreţia urinară a metabolitului glucuronidă este scăzută (5%), metaboliţii sunt excretaţi în cea mai
mare parte (aproximativ 95%) prin bilă în fecale, cu o oarecare evidenţiere a unui circuit entero-
hepatic.
Eliminarea totală este de aproximativ 250 ml/min şi timpul mediu de menţinere este de circa 11 ore
(rezultând dintr-un MRT de circa 6,4 h şi un timp mediu de absorbţie de 4,6 h). Ca şi în cazul
administrării intravenoase, se observă o perioada de înjumătăţire prelungită a eliminării de
aproximativ 13 ore. Aceasta fază terminală de eliminare este de o importanţă relativ minoră prin aceea
că reprezintă o mică proporţie din ASC total, ceea ce a fost evidențiat prin faptul că starea de echilibru
este atinsă în decurs de 2 zile, atunci când se administrează capsule cu eliberare modificată de două ori
pe zi. Nu există o acumulare semnificativă de medicament în cazul dozei repetate.
Cinetica la varstnici
Concentraţiile plasmatice de dipiridamolul (determinate ca ASC) la subiecţii vârstnici (> de 65 de ani)
au fost cu circa 50% mai mari în cazul tratamentului cu comprimate/drajeuri şi cu aproximativ 30%
mai mari în cazul capsulelor de AGGRENOX cu eliberare modificată comparativ cu subiecţii tineri (<
55 de ani) datorită eliminării reduse. Creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice la pacienţi
vârstnici au fost observate şi în studiul ESPS2 pentru capsule cu eliberare modificată de PERSANTIN
precum şi în cazul AGGRENOX.
Cinetica la pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece excreţia renală este foarte scăzuta (5%), nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii
în cazul insuficienţei renale. În cadrul studiului ESPS2, la p
acienţii cu eliminarea de creatinină
cuprinsă între circa 15 ml/min şi > 100 ml/min, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii
dipiridamolului sau a metabolitului glucuronidă.
Cinetica la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică nu prezintă nici o modificare a concentraţiilor plasmatice de
dipiridamol ci o creştere a glucuronidelor (cu activitate farmacodinamica scăzută).
11
Acidul acetilsalicilic
Absorbţie
După administrare orală, acidul acetilsalicilic este absorbit rapid şi complet din stomac şi intestin.
Aproximativ 30% din doza de acid acetilsalicilic este hidrolizată presistemic în acid salicilic.
Concentraţiile plasmatice maxime după o doză zilnică de 50 mg de acid acetilsalicilic din
AGGRENOX(administrat ca 25 mg de două ori pe zi) sunt atinse după 30 de minute după fiecare
doză, iar concentraţiile maxime plasmatice sunt de aproximativ 360 nmg/ml pentru acid acetilsalicilic.
Concentraiile plasmatice maxime de acid salicilic sunt realizate dupa 60-90 de minute şi sunt de
aproximativ 1100 ng/ml. Nu există un efect relevant al alimentelor asupra farmacodinamicii acidului
acetilsalicilic din AGGRENOX.
Distribuţie
Acidul acetilsalicilic este transformat rapid în salicilat, dar în primele 20 minute după administrarea
orală, reprezintă forma plasmatică predominantă a medicamentului. Concentraţiile plasmatice ale
acidului acetilsalicilic scad rapid, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 15 minute
Metabolitul său major, acidul salicilic, este puternic legat la proteinele plasmatice şi legarea sa este
dependentă de concentraţie (nelineara). La concentratţi reduse (<100 µg/mL), aproximativ 90% din
acidul saliclic este legat la albumina. Salicilaţii sunt larg distribuiţi la toate ţesuturile şi lichidele din
corp, inclusiv sistemul nervos central, laptele matern, ţesuturile fetale.
Metabolizare
Acidul acetilsalicilic este metabolizat rapid în ficat de esteraze nespecifice şi, în mai mică măsură, în
stomac, în acid salicilic şi apoi în acid hidroxihipuric prin reacţie cu glicocolul. Acidul salicilic este
metabolizat în acid saliciluric, glucuronidă salicil fenolică, glucuronidă salicil acilică şi într-o mică
proporţie de acid gentizic şi acid gentizuric. Formarea metaboliţilor majori acid saliciluric şi
glucoronida salicil fenolică este rapid saturată şi urmează cinetica Michaelis-Menten; celelalte căi
metabolice urmează procese/căile principale.
Eliminare
Acidul acetilsalicilic are timpul de înjumătăţire a eliminării de 15-20 de minute; în plasmă, metabolitul
principal -acidul salicilic are o perioada de înjumătăţire a eliminării de 2-3 ore, la doze mici (de
exemplu 325 mg), care poate creşte la 30 ore la doze mari datorită metabolismului nelinear şi a legării
de proteinele plasmatice.
Mai mult de 90% din acidul acetilsalicilic se excretă prin rinichi sub formă de metaboliţi. Proporţia de
acid salicilic eliminat nemodificat/nemetabolizat pe cale renală creşte cu creşterea dozei şi cu
clearance-ul renal al salicilatului total şi creşte, de asemenea, cu pH-ul urinar.
Cinetica la pacienţi cu insuficienţă renală
Afectare renală: acidul acetilsalicilic se va evita la pacienţii cu insuficienţă renală (rata filtrării
glomerurale mai mică de 10 ml/min.) A fost raportată o creştere a tuturor concentraţiilor plasmatice şi
a fracţiunii de acid salicilic nelegat.
Cinetica la pacienţi cu insuficientă hepatică
Insuficienţă hepatică: Trebuie precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă la administrarea de
acid acetilsalicilic. A fost raportată o creştere a tuturor concentraţiilor plasmatice şi a fracţiunii de acid
salicilic nelegat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studii de toxicitate în doză unică după administrarea orală a combinaţiei dipiridamol şi acid
acetilsalicilic toxicitatea acută a fost de câteva grame pe kilogram la rozătoare şi 900 mg/kg la câine.
Aceasta corespunde la cantitatea de acid acetilsalicilic conţinută în amestec. Nu s-a constatat un efect
de aditie sau sinergetic al cantităţii de dipiridamol indiferent de raportul efectiv (dipiridamol: acid
acetilsalicilic = 1:0,125 sau 1:4 până la 1:6). Nu s-au determinat organe ţintă şi insuficienţa
cardiovasculară a fost considerata cauza morţii.
12
În studii cu administrare repetată la un raport dipiridamol:acid acetilsalicilic de 1:4 până la 1:5 pe o
perioadă de maximum 6 luni, s-au utilizat doze de până la 400 mg/kg la şobolan şi câine. Şobolanul a
tolerat aceste doze fără a avea un semn important de intoxicaţie.
Doze de 200 mg/kg şi mai mari au fost toxice pentru câine producând modificări intestinale datorită
unei cantităţi de 320 mg/kg de acid acetilsalicilic şi tulburări miocardice şi endocardiale şi nefrita
datorită unei cantităţi de 40 mg/kg dipiridamol. Modificări comparabile au fost, de asemenea,
observate în cazul componentelor individuale la doze comparabile. Prin urmare, se poate spune că
aceasta asociere nu a determinat nici o simptomatologie care să sugereze efecte toxice suplimentare
sau potenţiale.
S-au efecturat studii de teratologie la şobolan şi iepure cu doze până la cele maternotoxice la un raport
dipiridamol/acid acetilsalicilic de 1:5,4. În paralel cu doza cea mai mare, s-a studiat un grup cu
administrare numai de aspirina la doze corespunzătoare. Dependent de maternotoxicitatea la doze mai
ale combinatiei (405 mg/kg la sobolan, 135 mg/kg la iepure), a fost determinată o rată a resorbtiei care
a atins 100% la sobolan, şi o greutate redusă a puilor. S-au observat malformaţii exclusiv la grupurile
cu administrare numai de acid acetilsalicilic, nu şi la grupurile cu administrare de dipiridamol / acid
acetilsalicilic.
Studiile de fertilitate şi studiile care au investigat perioada perinatală au fost efectuate numai cu
componentele individuale. Nu s-a observat o afectare a fertilităţii. Datorită efectelor cunoscute ale
acidului acetilsalicilic in ultimul trimestru de sarcină, tratamentul cu o asociere de dipiridamol şi acid
acetilsalicilic este recomandat numai dacă există o necesitate reală.
În ultimele trei luni, tratamentul cu aceasta asociere este contraindicată.
Tratamentul în perioada alăptării nu este recomandat, deşi în lapte sunt concentraţii reduse, ambele
componente se excretă în laptele matern.
Studii extinse in vitro şi in vivo nu au relevat nici o dovadă a potenţialului mutagen.
A fost studiat potenţialul tumorigen la şobolan şi şoarece la doza maxima de 450 mg/kg, corespunzând
unei distribuţii de 75 mg/kg dipiridamol şi 375 mg/kg acid acetilsalicilic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu: acid acetilsalicilic- lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, amidon de porumb, dioxid de
siliciu coloidal anhidru, stearat de aluminiu; filmul: zaharoză, acacia/gumă arabică, dioxid de titan
(E171), talc.
Pelete cu eliberare modificată conţin: Dipiridamol: acid tartric, acid tartric pulbere, acacia/gumă
arabică, povidonă K-25, copolimer metacrilat al acidului metil-metilmetacrilic (1:2), ftalat de
hipromeloză, hipromeloză, triacetat de glicerol, talc, dimeticonă 350, acid stearic 45.
Capsula: oxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172), gelatină.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
13
A se păstra la temperaturi sub 30C.
A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polipropilenă de culoare albă a 30 capsule cu eliberare modificată. închis cu
sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând desicant.
Cutie cu un flacon din polipropilenă de culoare albă a 60 capsule cu eliberare modificată închis cu
sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând desicant.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH,
Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein,
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7832/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare, Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
