CYRDANAX 20 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cyrdanax 20 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Un ml de soluţie reconstituită conţine dexrazoxan 20 mg (sub formă de clorhidrat).
Flacon a 250 mg dextrazoxan:
Fiecare flacon conţine dexrazoxan 250 mg (sub formă de clorhidrat), care va fi reconstituit cu 12,5 ml apă
pentru preparate injectabile.
Flacon a 500 mg dexrazoxan
Fiecare flacon conţine dexrazoxan 500 mg (sub formă de clorhidrat), care va fi reconstituit cu 25 ml apă
pentru preparate injectabile.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea cardiotoxicităţii cumulative cronice, cauzată de administrarea de doxorubicină sau epirubicină
la pacienţii adulţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat şi/sau metastatic cărora li s-a administrat o doză
cumulativă anterioară de 300 mg/m
2 doxorubicină sau o doză cumulativă anterioară de 540 mg/m2
epirubicină, când este necesar un tratament ulterior cu antraciclină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cyrdanax se administrează prin perfuzie intravenoasă de scurtă durată (15 minute), cu aproximativ 30 de
minute anterior administrării de antraciclină în doză egală cu de 10 de ori doza echivalentă de
doxorubicină şi de 10 ori doza echivalentă de epirubicină.
Astfel, se recomandă ca Cyrdanax să fie administrat în doză de 500 mg/m
2 când se administrează schema
terapeutică uzuală pentru doxorubicină de 50 mg/m2, sau în doză de 600 mg/m2 când se administrează
schema terapeutică uzuală pentru epirubicină de 60 mg/m2.
2
Copii şi adolescenţi
Cyrdanax este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 18 ani (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei < 40 ml/min), doza de
dexrazoxan trebuie redusă cu 50%.
Insuficienţă hepatică
Raportul dintre doze trebuie menţinut, şi anume, dacă doza de antraciclină este redusă, doza de
dexrazoxan trebuie redusă corespunzător.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani (vezi pct. 4.4 şi 4.8)
- Pacienţi cu hipersensibilitate la dexrazoxan
- Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccinul pentru prevenirea febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate efecte mielosupresive la administrarea Cyrdanax (vezi pct. 4.8) care se pot adăuga
efectelor chimioterapiei. Numărul minim de celule poate fi mai mic la pacienţi trataţi cu dexrazoxan. Ca
urmare, este necesară monitorizarea hematologică. În general, leucopenia şi trombocitopenia sunt rapid
reversibile la întreruperea tratamentului cu Cyrdanax.
La doze mari de chimioterapice, în cazurile în care doza de Cyrdanax depăşeşte 1000 mg/m
2,
mielosupresia poate creşte semnificativ.
Disfuncţie hepatică
Deoarece disfuncţia hepatică a fost observată ocazional la pacienții tratați cu Cyrdanax (vezi pct. 4.8), se
recomandă efectuarea unor teste de rutină pentru evaluarea funcţiei hepatice înaintea și în timpul fiecărei
administrări de dexrazoxan, la pacienţii cu tulburări cunoscute ale funcţiei hepatice
Trebuie continuată monitorizarea cardiacă standard asociată cu tratamentul cu doxorubicină sau
epirubicină.
Asocierea dexrazoxan la chimioterapie
Deoarece dexrazoxan este un medicament citotoxic, care inhibă topoizomeraza II, asocierea
dexrazoxanului la chimioterapie poate determina un risc crescut de apariţie a unei a doua neoplazii
primare.
În studiile clinice, a doua neoplazie primară, mai ales leucemie mieloidă acută secundară (LMA) şi
sindrom mielodisplazic (SMD), a fost raportată la pacienţi copii şi adolescenţi cu boală Hodgkin şi
leucemie acută limfoblastică cărora li s-au administrat scheme chimioterapeutice care au inclus mai multe
medicamente citotoxice (de exemplu etoposidă, doxorubicină, ciclofosfamidă) (vezi pct. 4.8).
3
La pacienţii adulţi cu neoplasm mamar, LMA a fost raportată mai puţin frecvent după punerea pe piaţă
(vezi pct. 4.8).
În unele studii, a fost observată o incidenţă mai mare a decesului la grupurile tratate cu dexrazoxan în
asociere cu chimioterapie comparativ cu cele tratate numai cu chimioterapie. Nu poate fi exclusă
posibilitatea ca administrarea de dexrazoxan să fie un factor care a contribuit la dezechilibru (vezi pct.
5.1).
A fost raportată o reducere semnificativă a ratei de răspuns tumoral într-un studiu efectuat la pacienţi cu
neoplasm mamar în stadiu avansat trataţi cu doxorubicină şi dexrazoxan, comparativ cu pacienţii la care s-
a administrat doxorubicină şi placebo. Deoarece atât dexrazoxanul, cât şi doxorubicina sunt inhibitori ai
topoizomerazei, este posibil ca dexrazoxan să poată afecta eficacitatea antitumorală a doxorubicinei.
Administrarea de dexrazoxan în asociere cu terapia adjuvantă utilizată în tratamentul neoplasmului mamar
sau în asociere cu chimioterapia cu intenţie curativă nu este, prin urmare, recomandată.
Asocierea dexrazoxan la chimioterapie poate duce la un risc crescut de tromboembolism (vezi pct. 4.8).
Insuficiență renală
Eliminarea dexrazoxanului şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă la pacienţii cu un clearance redus al
creatininei.
Pacienții cu infarct miocardic
Nu există date care să susţină administrarea dexrazoxanului la pacienţii cu infarct miocardic în ultimele 12
luni, insuficienţă cardiacă preexistentă (inclusiv insuficienţă cardiacă clinică secundară tratamentului cu
antraciclină), angină pectorală necontrolată terapeutic sau boală cardiacă valvulară simptomatică.
Pacienții de sex masculin activi sexual
Deoarece dexrazoxanul este un medicament citotoxic, pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere
sexual trebuie să continue utilizarea metodelor de contracepţie eficace timp de cel puţin 3 luni după
întreruperea tratamentului cu dexrazoxan (vezi pct. 4.6).
Pacienții cu antecedente de alergie la dexrazoxan sau razoxane
Au fost observate reacţii anafilactice, incluzând angioedem, reacţii cutanate, bronhospasm, detresă
respiratorie, hipotensiune arterială şi pierdere a conştienţei la pacienţi trataţi concomitent cu dexrazoxan şi
antracicline (vezi pct. 4.8). Trebuie acordată atenţie deosebită antecedentelor de alergie la dexrazoxan sau
razoxan anterior iniţierii tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrare concomitentă contraindicată:
Vaccinul pentru prevenirea febrei galbene: Risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Administrare concomitentă nerecomandată:
Alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate: risc de afecţiune sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la
pacienţii cu imunitate deja scăzută pe fondul bolii lor preexistente. A se utiliza un vaccin inactivat acolo
unde este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
Fenitoină: agenţii citotoxici pot scădea absorbţia fenitoinei, conducând la intensificarea convulsiilor.
Dexrazoxan nu este recomandat în asociere cu fenitoină.
Administrarea concomitentă trebuie evaluată cu atenţie:
Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de afecţiune limfoproliferativă.
Cyrdanax poate creşte toxicitatea hematologică indusă de chimioterapie sau radioterapie, necesitând
4
monitorizarea atentă a parametrilor hematologici pe durata primelor două cicluri terapeutice (vezi pct.4.4).
Studiile privind interacţiunile cu dexrazoxan sunt limitate. Nu au fost studiate efectele asupra izoenzimelor
CYP450 sau transportorilor de medicament.
Cyrdanax nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în timpul perfuziei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Atât bărbaţii, cât şi femeile activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace pe durata tratamentului. La bărbaţi, contracepţia trebuie continuată timp de cel puţin 3 luni de la
întreruperea tratmentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Nu există date suficiente provenite din utilizarea dexrazoxanului la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Cyrdanax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu există studii la animale privind transferul substanţei active şi/sau a metaboliţilor acesteia în lapte. Nu
se cunoaşte dacă dexrazoxanul şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi în laptele uman. Din cauza posibilităţii
apariţiei unor reacţii adverse grave la sugarii expuşi la Cyrdanax, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în
timpul tratamentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu au fost studiate efectele Cyrdanax asupra fertilităţii la om şi animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţilor trebuie să li se recomande prudenţă când conduc vehicule sau utilizează utilaje dacă prezintă
fatigabilitate în timpul tratamentului cu Cyrdanax.
4.8 Reacţii adverse
Cyrdanax se administrează în asociere cu chimioterapia cu antraciclină şi, în consecinţă, contribuţia
antraciclinei şi, respectiv, a Cyrdanax la profilul reacţiilor adverse poate fi neclară. Cele mai frecvente
reacţii adverse sunt reacţiile hematologice şi gastroenterologice, în principal, anemie, leucopenie, greaţă,
vărsături şi stomatită, precum şi astenie şi alopecie. Efectele mielosupresive ale Cyrdanax se pot adăuga
celor determinate de chimioterapie (vezi pct. 4.4). A fost raportat un risc crescut de apariţie a unei a doua
neoplazii primare, mai ales LMA.
Reacţii adverse
Tabelul următor include reacţii adverse raportate în timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă. Din
cauza caracterului spontan al raportării după punerea pe piaţă, astfel de evenimente adverse sunt
enumerate cu frecvenţă “necunoscută” dacă nu au fost identificate deja ca reacţii adverse în cadrul
studiilor clinice.
Reacţiile adverse sunt clasificate sub categoria de frecvenţă corespunzătoare, primele fiind cele mai
frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
5
disponibile).
Tabelul 1
6
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţie, sepsis
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Leucemie mieloidă acută
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Anemie, leucopenie
Frecvente Neutropenie, trombocitopenie, neutropenie febrilă, granulocitopenie
Mai puţin frecvente Aplazie medulară febrilă, număr crescut de eozinofile, număr crescut
de neutrofile, număr crescut de trombocite, număr crescut de
leucocite, număr redus de limfocite, număr redus de monocite
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţie anafilactică, hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Parestezii, ameţeală, cefalee, neuropatie periferică
Mai puţin frecvente Sincopă
Tulburări oculare
Frecvente Conjunctivită
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, infecţie auriculară
Tulburări cardiace
Frecvente Fracţie de ejecţie redusă, tahicardie
Tulburări vasculare
Frecvente Flebită
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă, limfedem
Cu frecvenţă
necunoscută Embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, tuse, faringită
Mai puţin frecvente Infecţie a căilor respiratorii
Cu frecvenţă
necunoscută Embolie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, vărsături, stomatită
Frecvente Diaree, constipaţie, durere abdominală, dispepsie
Mai puţin frecvente Gingivită, candidoză orală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Alopecie
Frecvente Modificări ale unghiilor, eritem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Astenie
Frecvente Inflamaţie a mucoaselor, febră, fatigabilitate, stare generală de rău,
reacţie la locul injectării (incluzând durere, tumefiere, senzaţie de
arsură, eritem, prurit, tromboză)
Mai puţin frecvente Edeme, sete
Date din studiile clinice
Tabelul de mai sus prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi pentru care există
posibilitatea unei relaţii de cauzalitate cu dexrazoxan. Aceste date sunt rezultate din studiile clinice
7
efectuate la pacienţi cu neoplasm, studii în cadrul cărora Cyrdanax a fost utilizat în asociere cu
chimioterapia pe bază de antraciclină şi unde, în unele cazuri, se poate face referire la un grup de control
care a inclus pacienţi cărora li s-a administrat numai chimioterapie.
Pacienţi cărora li se administrează chimioterapie şi dexrazoxan (n=375):
Dintre aceştia, 76% au fost trataţi pentru neoplasm mamar şi 24% pentru mai multe tipuri de
neoplasm în stadiu avansat.
Tratamentul cu Cyrdanax: o doză medie de 1010 mg/m2 (valoare mediană: 1000 mg/m2) în asociere
cu doxorubicină şi o doză medie de 941 mg/m2 (valoare mediană: 997 mg/m2) în asociere cu
epirubicină.
Chimioterapia administrată pacienţilor trataţi pentru neoplasm mamar: 45% tratament asociat cu
doxorubicină în doză de 50 mg/m2 (în principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă) ; 17%
monoterapie cu epirubicină; 14% tratament asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în
principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă).
Pacienţi cărora li se administrează numai chimioterapie (n = 157)
Toţi au fost trataţi pentru neoplasm mamar.
Chimioterapie administrată: 43% monoterapie cu epirubicină în doză de 120 mg/m
2; 33% tratament
asociat cu doxorubicină 50 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă); 24% tratament
asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă).
Apariţia unei a doua neoplazii primare
Au fost observate leucemie mieloidă acută secundară (LMA) / sindrom mielodisplazic (SMD) la pacienţii
copii şi adolescenţi cu boală Hodgkin sau leucemie mieloidă acută, cărora li s-a administrat dexrazoxan în
asociere cu chimioterapie (vezi pct. 4.4). La pacienţii adulţi cu neoplasm mamar, LMA a fost raportată
mai puţin frecvent după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă după administrarea dozei maxime tolerate
Nu s-a studiat în mod specific doza maximă tolerată de dexrazoxan (DMT), administrată în monoterapie
prin perfuzie de scurtă durată, la interval de trei săptămâni pentru cardioprotecţie. În cadrul studiilor
privind utilizarea dexrazoxan ca medicament citotoxic, DMT s-a dovedit a fi dependentă de doză şi
schema terapeutică şi a variat de la 3750 mg/m
2 când se administrează perfuzii de scurtă durată în doze
divizate pe o periodă de 3 zile, până la 7420 mg/ m2 când se administrează săptămânal timp de 4
săptămâni, când mielosupresia şi valorile anormale ale testelor funcţionale hepatice devin factori cu
potenţial de limitare a dozei. DMT este mai mică la pacienţii care au fost trataţi intensiv anterior cu
chimioterapie şi la cei cu imunosupresie preexistentă (de exemplu SIDA).
Următoarele sunt reacţii adverse raportate când dexrazoxan a fost administrat la doze apropiate de DMT:
neutropenie, trombocitopenie, greaţă, vărsături, creştere a valorilor parametrilor hepatici. Alte reacţii
adverse toxice au fost stare generală de rău, febră uşoară, eliminare crescută a ferului şi zincului prin
urină, anemie, tulburări de coagulare a sângelui, creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice a
trigliceridelor şi amilazei şi o reducere tranzitorie a calcemiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Semnele şi simptomele supradozajului vor consta, probabil, în leucopenie, trombocitopenie, greaţă,
vărsături, diaree, reacţii cutanate şi alopecie. Nu există niciun antidot specific şi trebuie asigurat tratament
simptomatic.
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă profilaxia şi tratamentul infecţiilor, reglarea
dezechilibrelor lichidelor din organism şi coordonarea nutriţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF02.
Mecanismul exact prin care dexrazoxanul îşi exercită efectul cardioprotector nu a fost complet elucidat; cu
toate acestea, pe baza dovezilor disponibile, a fost sugerat următorul mecanism de acţiune.
Cardiotoxicitatea dependentă de doză observată în timpul administrării antraciclinelor este cauzată de
stresul oxidativ determinat de radicalii liberi, dependent de fier, indus de antracicline aspra miocardului
relativ neprotejat. Dexrazoxanul, un analog al ATDE (acid diaminetilentetraacetic), este hidrolizat în
celulele cardiace la produsul ICRF-198 cu inel deschis. Atât dexrazoxanul (ICRF-187) cât şi ICRF-198
pot chela ionii de metal. În general, se consideră că aceştia pot asigura cardioprotecţia prin chelarea ionilor
de metal, împiedicând astfel complexul Fe
3+-antraciclină să parcurgă ciclul redox şi să formeze radicali
reactivi.
Dovezile din cadrul studiilor clinice efectuate până în prezent sugerează un beneficiu cardioprotector în
creştere în cazul administrării de dexrazoxan pe măsură ce doza cumulativă de antraciclină este mărită.
Dexrazoxanul nu protejează împotriva efectelor toxice non-cardiace induse de antracicline.
Majoritatea studiilor clinice controlate au fost efectuate la pacienţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat.
Au fost revizuite datele de la adulţii trataţi în 8 studii clinice randomizate controlate, 780 pacienţi au fost
trataţi cu dexrazoxan în asociere cu chimioterapie şi 789 numai chimioterapie. Mortalitatea în cadrul
studiului a fost mai mare în cazul asocierii de dexrazoxan cu chimioterapie (5,0%) comparativ cu
administrarea numai de chimioterapie (3,4%). Diferenţa nu a fost statistic semnificativă şi nici nu a fost
evidentă vreo cauză consecventă; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o contribuţie a dexrazoxanului la
această diferenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă la pacienţii cu neoplasm, cinetica plasmatică a dexrazoxanului a urmat,
în general, un model deschis, bicompartimental, cu o cinetică a eliminării de gradul 1. Concentraţia
plasmatică maximă observată după o perfuzie de 1000 mg/m
2, administrată în decurs de 12-15 minute,
este în jur de 80 μg/ml, cu o valoare a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
de 130±15 mg•oră/l. Concentraţiile plasmatice au scăzut ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică
mediu de 2,2 ±1,2 ore. Volumul aparent de distribuţie este de 44,0±3,9 l, sugerând faptul că dexrazoxanul
se distribuie, în principal, în volumul total de apă din organism. Clearance-ul total al dexrazoxanului la
adulţi este estimat la 14,4±1,6 l/oră. Dexrazoxanul şi metaboliţii săi au fost detectaţi în plasmă şi urină la
animale şi om. Cea mai mare parte din doza administrată este eliminată prin urină, în principal, ca
dexrazoxan nemodificat. Excreţia urinară totală a dexrazoxanului nemodificat este de aproximativ 40%.
Legarea dexrazoxanului de proteinele plasmatice este redusă (< 2%) şi nu pătrunde în lichidul
cefalorahidian într-o măsură clinic semnificativă. Clearance-ul substanţei active poate fi redus la pacienţii
vârstnici şi pacienţi cu clearance redus al creatininei. Există date limitate privind interacţiunile
farmacocinetice cu medicamentele citotoxice, altele decât doxorubicina, epirubicina, ciclofosdamida, 5-
9
fluorouracilul şi paclitaxelul. Nu au fost efectuate studii la vârstnici şi subiecţi cu insuficienţă hepatică sau
renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice indică faptul că, în cazul administrării repetate a dexrazoxanului, principalele organe
ţintă sunt cele cu diviziune celulară rapidă: măduva hematogenă, ţesutul limfoid, testiculele şi mucoasa
gastrointestinală. Schema terapeutică utilizată este un factor principal în ce priveşte gradul toxicităţii
tisulare produse de Cyrdanax. O doză unică crescută este mai bine tolerată decât aceeaşi doză administrată
în mod repetat în decursul unei zile. S-a arătat că dexrazoxanul are activitate mutagenă. Potenţialul
carcinogen al dexrazoxanului nu a fost investigat. Cu toate acestea, administrarea de lungă durată a unor
doze mari de razoxan, amestecul racemic în care dexrazoxanul se regăseşte sub formă de enantiomer S(+),
a fost asociată cu dezvoltarea neoplaziilor secundare (în principal leucemie mieloidă acută). Studiile
privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale evidenţiază faptul că razoxanul este embriotoxic
la şoareci, şobolani şi iepuri şi teratogen la şobolani şi şoareci, deşi s-a utilizat o schemă terapeutică
diferită de cea utilizată la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fără excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
Cyrdanax nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu exceţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
500 mg: 4 ani
250 mg: 2 ani
După reconstituire şi diluare
Stabilitatea fizico-chimică în vederea utilizării este de 8 ore la 4°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în vederea utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 4 ore la 2
° C - 8°C ( în frigider), protejat de
lumină.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Înainte de deschidere:
A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu flacon (din sticlă brună tip I), conţinând 250 mg (500 mg) pulbere liofilizată, închis cu dop din
cauciuc bromobutilic, prevăzut cu capsă din de aluminiu şi disc din polipropilenă (flacon a 250 mg – disc
de culoare galbenă; flacon a 500 mg – disc de culoare albă).
10
Cyrdanax este disponibil în cutii cu 1 sau 4 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Recomandări pentru manipulare în siguranţă
Când se utilizează Cyrdanax, medicul prescriptor trebuie să ia în considerare ghidurile naţionale sau cele
acceptate privind manipularea medicamentelor citotoxice. Reconstituirea trebuie efectuată numai de
personal specializat şi în spaţii desemnate. Manipularea nu trebuie efectuată de către gravide.
Se recomandă utilizarea mănuşilor şi altor echipamente de protecţie pentru a preveni contactul cu
tegumentele. S-au raportat reacţii cutanate în urma contactului cu Cyrdanax.
Dacă Cyrdanax intră în contact cu tegumentele sau mucoasele, suprafeţele implicate trebuie spălate
imediat cu apă din abundenţă.
Prepararea medicamentului în vederea administrării intravenoase
Reconstituirea Cyrdanax
Pentru reconstituire, conţinutul fiecărui flacon (250 mg/500 mg) trebuie dizolvat în 12,5 ml/25 ml apă
pentru preparate injectabile. Conţinutul flaconului se va dizolva în câteva minute, prin agitare uşoară.
Soluţia reconstituită are un pH de aproximativ 1,8. Ulterior, această soluţie trebuie diluată înaintea
administrării la pacient.
Diluarea soluţiei reconstituite
Pentru a evita riscul tromboflebitelor la locul injecţiei, Cyrdanax trebuie diluat înainte de perfuzare cu una
dintre soluţiile menţionate în tabelul de mai jos. Este de preferat să fie utilizate soluţii cu un pH mai
mare.Volumul final este proporţional cu numărul de fiole Cyrdanax utilizate şi cantitatea de lichid de
perfuzie pentru diluare care poate fi între 12,5 ml şi 100 ml pentru fiecare flacon.
În tabelul de mai jos sunt prezentate volumul final şi pH-ul aproximativ al medicamentului reconstituit şi
diluat pentru un flacon şi 4 flacoane de Cyrdanax. Volumele minime şi maxime de soluţie perfuzabilă
utilizate pentru un flacon sunt prezentate mai jos.
Flacon cu 250 mg: Cyrdanax 20mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie perfuzabilă
utilizată pentru
diluare Volumul de soluţie
utilizat pentru a
dilua 1 flacon cu
Cyrdanax soluţie
reconstituită Volumul final
pentru un flacon Volumul final
pentru 4 flacoane pH (aproximativ)
Ringer
Lactat
0,16 M
Lactat de sodiu* 12,5 ml
50 ml
12,5 ml
50 ml 25 ml
62,5 ml
25 ml
62,5 ml 100 ml
250 ml
100 ml
250 ml 2,4
3,5
3,9
4,6
*Lactatul de sodiu 11,2% trebuie diluat cu un factor de 6 pentru a atinge concentraţia de 0,16 M.
Utilizarea unor volume de diluţie mai mari (cu un maxim de 50 ml lichid de perfuzie în plus la 12,5 ml
soluţie reconstituită de Cyrdanax) este, în general, recomandată pentru a creşte pH-ul soluţiei. Volume de
diluţie mai mici (cu un minim de 12,5 ml de lichid de perfuzie la 12,5 ml soluţie reconstituită de
11
Cyrdanax) pot fi utilizate la nevoie, având în vedere statusul hemodinamic al pacientului.
Flacon cu 500 mg: Cyrdanax pulbere 20 mg/ml pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie perfuzabilă
utilizată pentru
diluare
Volumul de soluţie
utilizat pentru a
dilua 1 flacon cu
Cyrdanax soluţie
reconstituită
Volumul final
pentru un flacon
Volumul final
pentru 4 flacoane
pH (aproximativ)
Ringer
Lactat
0,16 M
Lactat de sodiu*
25 ml
100 ml
25 ml
100 ml
50 ml
125 ml
50 ml
125 ml
200 ml
500 ml
200 ml
500 ml
2,4
3,5
3,9
4,6
Lactatul de sodiu 11,2% trebuie diluat cu un factor de 6 pentru a atinge concentraţia de 0,16 M.
Utilizarea unor volume de diluţie mai mari (cu un maxim de 100 ml lichid de perfuzie în plus la 25 ml
soluţie reconstituită de Cyrdanax) este, în general, recomandată pentru a creşte pH-ul soluţiei. Volume de
diluţie mai mici (cu un minim de 25 ml de lichid de perfuzie la 25 ml soluţie reconstituită de Cyrdanax)
pot fi utilizate la nevoie, având în vedere statusul hemodinamic al pacientului.
Cyrdanax este destinat unei singure utilizări. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare
înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 4 ore la temperatura de
2°C până la 8°C (în frigider) protejat de lumină.
Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru detectarea particulelor ori de câte
ori soluţia şi recipientul permit. Imediat după reconstituire,Cyrdanax este în mod normal o soluţie incoloră
până la galben, dar unele variabilităţi de culoare pot fi observate în timp, ceea ce nu indică pierderea
activităţii dacă medicamentul a fost păstrat conform recomandărilor.
Totuşi, se recomandă eliminarea medicamentului în cazul în care imediat după reconstituire soluţia nu este
incoloră până la galben.
Precauţie
Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată conform reglementarilor locale. În cazul dispozitivelor utilizate
pentru reconstituirea şi diluarea Cyrdanax se impune precauţie şi atenţie specială.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7000/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
12
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cyrdanax 20 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂŞI CANTITATIVĂ
Un ml de soluţie reconstituită conţine dexrazoxan 20 mg (sub formă de clorhidrat).
Flacon a 250 mg dextrazoxan:
Fiecare flacon conţine dexrazoxan 250 mg (sub formă de clorhidrat), care va fi reconstituit cu 12,5 ml apă
pentru preparate injectabile.
Flacon a 500 mg dexrazoxan
Fiecare flacon conţine dexrazoxan 500 mg (sub formă de clorhidrat), care va fi reconstituit cu 25 ml apă
pentru preparate injectabile.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Pulbere liofilizată, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea cardiotoxicităţii cumulative cronice, cauzată de administrarea de doxorubicină sau epirubicină
la pacienţii adulţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat şi/sau metastatic cărora li s-a administrat o doză
cumulativă anterioară de 300 mg/m
2 doxorubicină sau o doză cumulativă anterioară de 540 mg/m2
epirubicină, când este necesar un tratament ulterior cu antraciclină.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cyrdanax se administrează prin perfuzie intravenoasă de scurtă durată (15 minute), cu aproximativ 30 de
minute anterior administrării de antraciclină în doză egală cu de 10 de ori doza echivalentă de
doxorubicină şi de 10 ori doza echivalentă de epirubicină.
Astfel, se recomandă ca Cyrdanax să fie administrat în doză de 500 mg/m
2 când se administrează schema
terapeutică uzuală pentru doxorubicină de 50 mg/m2, sau în doză de 600 mg/m2 când se administrează
schema terapeutică uzuală pentru epirubicină de 60 mg/m2.
2
Copii şi adolescenţi
Cyrdanax este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 18 ani (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei < 40 ml/min), doza de
dexrazoxan trebuie redusă cu 50%.
Insuficienţă hepatică
Raportul dintre doze trebuie menţinut, şi anume, dacă doza de antraciclină este redusă, doza de
dexrazoxan trebuie redusă corespunzător.
Mod de administrare
Administrare intravenoasă.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani (vezi pct. 4.4 şi 4.8)
- Pacienţi cu hipersensibilitate la dexrazoxan
- Alăptarea (vezi pct. 4.6).
Vaccinarea concomitentă cu vaccinul pentru prevenirea febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost raportate efecte mielosupresive la administrarea Cyrdanax (vezi pct. 4.8) care se pot adăuga
efectelor chimioterapiei. Numărul minim de celule poate fi mai mic la pacienţi trataţi cu dexrazoxan. Ca
urmare, este necesară monitorizarea hematologică. În general, leucopenia şi trombocitopenia sunt rapid
reversibile la întreruperea tratamentului cu Cyrdanax.
La doze mari de chimioterapice, în cazurile în care doza de Cyrdanax depăşeşte 1000 mg/m
2,
mielosupresia poate creşte semnificativ.
Disfuncţie hepatică
Deoarece disfuncţia hepatică a fost observată ocazional la pacienții tratați cu Cyrdanax (vezi pct. 4.8), se
recomandă efectuarea unor teste de rutină pentru evaluarea funcţiei hepatice înaintea și în timpul fiecărei
administrări de dexrazoxan, la pacienţii cu tulburări cunoscute ale funcţiei hepatice
Trebuie continuată monitorizarea cardiacă standard asociată cu tratamentul cu doxorubicină sau
epirubicină.
Asocierea dexrazoxan la chimioterapie
Deoarece dexrazoxan este un medicament citotoxic, care inhibă topoizomeraza II, asocierea
dexrazoxanului la chimioterapie poate determina un risc crescut de apariţie a unei a doua neoplazii
primare.
În studiile clinice, a doua neoplazie primară, mai ales leucemie mieloidă acută secundară (LMA) şi
sindrom mielodisplazic (SMD), a fost raportată la pacienţi copii şi adolescenţi cu boală Hodgkin şi
leucemie acută limfoblastică cărora li s-au administrat scheme chimioterapeutice care au inclus mai multe
medicamente citotoxice (de exemplu etoposidă, doxorubicină, ciclofosfamidă) (vezi pct. 4.8).
3
La pacienţii adulţi cu neoplasm mamar, LMA a fost raportată mai puţin frecvent după punerea pe piaţă
(vezi pct. 4.8).
În unele studii, a fost observată o incidenţă mai mare a decesului la grupurile tratate cu dexrazoxan în
asociere cu chimioterapie comparativ cu cele tratate numai cu chimioterapie. Nu poate fi exclusă
posibilitatea ca administrarea de dexrazoxan să fie un factor care a contribuit la dezechilibru (vezi pct.
5.1).
A fost raportată o reducere semnificativă a ratei de răspuns tumoral într-un studiu efectuat la pacienţi cu
neoplasm mamar în stadiu avansat trataţi cu doxorubicină şi dexrazoxan, comparativ cu pacienţii la care s-
a administrat doxorubicină şi placebo. Deoarece atât dexrazoxanul, cât şi doxorubicina sunt inhibitori ai
topoizomerazei, este posibil ca dexrazoxan să poată afecta eficacitatea antitumorală a doxorubicinei.
Administrarea de dexrazoxan în asociere cu terapia adjuvantă utilizată în tratamentul neoplasmului mamar
sau în asociere cu chimioterapia cu intenţie curativă nu este, prin urmare, recomandată.
Asocierea dexrazoxan la chimioterapie poate duce la un risc crescut de tromboembolism (vezi pct. 4.8).
Insuficiență renală
Eliminarea dexrazoxanului şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă la pacienţii cu un clearance redus al
creatininei.
Pacienții cu infarct miocardic
Nu există date care să susţină administrarea dexrazoxanului la pacienţii cu infarct miocardic în ultimele 12
luni, insuficienţă cardiacă preexistentă (inclusiv insuficienţă cardiacă clinică secundară tratamentului cu
antraciclină), angină pectorală necontrolată terapeutic sau boală cardiacă valvulară simptomatică.
Pacienții de sex masculin activi sexual
Deoarece dexrazoxanul este un medicament citotoxic, pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere
sexual trebuie să continue utilizarea metodelor de contracepţie eficace timp de cel puţin 3 luni după
întreruperea tratamentului cu dexrazoxan (vezi pct. 4.6).
Pacienții cu antecedente de alergie la dexrazoxan sau razoxane
Au fost observate reacţii anafilactice, incluzând angioedem, reacţii cutanate, bronhospasm, detresă
respiratorie, hipotensiune arterială şi pierdere a conştienţei la pacienţi trataţi concomitent cu dexrazoxan şi
antracicline (vezi pct. 4.8). Trebuie acordată atenţie deosebită antecedentelor de alergie la dexrazoxan sau
razoxan anterior iniţierii tratamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrare concomitentă contraindicată:
Vaccinul pentru prevenirea febrei galbene: Risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).
Administrare concomitentă nerecomandată:
Alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate: risc de afecţiune sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la
pacienţii cu imunitate deja scăzută pe fondul bolii lor preexistente. A se utiliza un vaccin inactivat acolo
unde este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
Fenitoină: agenţii citotoxici pot scădea absorbţia fenitoinei, conducând la intensificarea convulsiilor.
Dexrazoxan nu este recomandat în asociere cu fenitoină.
Administrarea concomitentă trebuie evaluată cu atenţie:
Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de afecţiune limfoproliferativă.
Cyrdanax poate creşte toxicitatea hematologică indusă de chimioterapie sau radioterapie, necesitând
4
monitorizarea atentă a parametrilor hematologici pe durata primelor două cicluri terapeutice (vezi pct.4.4).
Studiile privind interacţiunile cu dexrazoxan sunt limitate. Nu au fost studiate efectele asupra izoenzimelor
CYP450 sau transportorilor de medicament.
Cyrdanax nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament în timpul perfuziei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Atât bărbaţii, cât şi femeile activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive
eficace pe durata tratamentului. La bărbaţi, contracepţia trebuie continuată timp de cel puţin 3 luni de la
întreruperea tratmentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Nu există date suficiente provenite din utilizarea dexrazoxanului la gravide. Studiile la animale au
evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.
Cyrdanax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu există studii la animale privind transferul substanţei active şi/sau a metaboliţilor acesteia în lapte. Nu
se cunoaşte dacă dexrazoxanul şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi în laptele uman. Din cauza posibilităţii
apariţiei unor reacţii adverse grave la sugarii expuşi la Cyrdanax, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în
timpul tratamentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu au fost studiate efectele Cyrdanax asupra fertilităţii la om şi animale.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţilor trebuie să li se recomande prudenţă când conduc vehicule sau utilizează utilaje dacă prezintă
fatigabilitate în timpul tratamentului cu Cyrdanax.
4.8 Reacţii adverse
Cyrdanax se administrează în asociere cu chimioterapia cu antraciclină şi, în consecinţă, contribuţia
antraciclinei şi, respectiv, a Cyrdanax la profilul reacţiilor adverse poate fi neclară. Cele mai frecvente
reacţii adverse sunt reacţiile hematologice şi gastroenterologice, în principal, anemie, leucopenie, greaţă,
vărsături şi stomatită, precum şi astenie şi alopecie. Efectele mielosupresive ale Cyrdanax se pot adăuga
celor determinate de chimioterapie (vezi pct. 4.4). A fost raportat un risc crescut de apariţie a unei a doua
neoplazii primare, mai ales LMA.
Reacţii adverse
Tabelul următor include reacţii adverse raportate în timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă. Din
cauza caracterului spontan al raportării după punerea pe piaţă, astfel de evenimente adverse sunt
enumerate cu frecvenţă “necunoscută” dacă nu au fost identificate deja ca reacţii adverse în cadrul
studiilor clinice.
Reacţiile adverse sunt clasificate sub categoria de frecvenţă corespunzătoare, primele fiind cele mai
frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
5
disponibile).
Tabelul 1
6
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţie, sepsis
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Leucemie mieloidă acută
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Anemie, leucopenie
Frecvente Neutropenie, trombocitopenie, neutropenie febrilă, granulocitopenie
Mai puţin frecvente Aplazie medulară febrilă, număr crescut de eozinofile, număr crescut
de neutrofile, număr crescut de trombocite, număr crescut de
leucocite, număr redus de limfocite, număr redus de monocite
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă
necunoscută Reacţie anafilactică, hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Parestezii, ameţeală, cefalee, neuropatie periferică
Mai puţin frecvente Sincopă
Tulburări oculare
Frecvente Conjunctivită
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, infecţie auriculară
Tulburări cardiace
Frecvente Fracţie de ejecţie redusă, tahicardie
Tulburări vasculare
Frecvente Flebită
Mai puţin frecvente Tromboză venoasă, limfedem
Cu frecvenţă
necunoscută Embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, tuse, faringită
Mai puţin frecvente Infecţie a căilor respiratorii
Cu frecvenţă
necunoscută Embolie pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, vărsături, stomatită
Frecvente Diaree, constipaţie, durere abdominală, dispepsie
Mai puţin frecvente Gingivită, candidoză orală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Alopecie
Frecvente Modificări ale unghiilor, eritem
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Astenie
Frecvente Inflamaţie a mucoaselor, febră, fatigabilitate, stare generală de rău,
reacţie la locul injectării (incluzând durere, tumefiere, senzaţie de
arsură, eritem, prurit, tromboză)
Mai puţin frecvente Edeme, sete
Date din studiile clinice
Tabelul de mai sus prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi pentru care există
posibilitatea unei relaţii de cauzalitate cu dexrazoxan. Aceste date sunt rezultate din studiile clinice
7
efectuate la pacienţi cu neoplasm, studii în cadrul cărora Cyrdanax a fost utilizat în asociere cu
chimioterapia pe bază de antraciclină şi unde, în unele cazuri, se poate face referire la un grup de control
care a inclus pacienţi cărora li s-a administrat numai chimioterapie.
Pacienţi cărora li se administrează chimioterapie şi dexrazoxan (n=375):
Dintre aceştia, 76% au fost trataţi pentru neoplasm mamar şi 24% pentru mai multe tipuri de
neoplasm în stadiu avansat.
Tratamentul cu Cyrdanax: o doză medie de 1010 mg/m2 (valoare mediană: 1000 mg/m2) în asociere
cu doxorubicină şi o doză medie de 941 mg/m2 (valoare mediană: 997 mg/m2) în asociere cu
epirubicină.
Chimioterapia administrată pacienţilor trataţi pentru neoplasm mamar: 45% tratament asociat cu
doxorubicină în doză de 50 mg/m2 (în principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă) ; 17%
monoterapie cu epirubicină; 14% tratament asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în
principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă).
Pacienţi cărora li se administrează numai chimioterapie (n = 157)
Toţi au fost trataţi pentru neoplasm mamar.
Chimioterapie administrată: 43% monoterapie cu epirubicină în doză de 120 mg/m
2; 33% tratament
asociat cu doxorubicină 50 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă); 24% tratament
asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă).
Apariţia unei a doua neoplazii primare
Au fost observate leucemie mieloidă acută secundară (LMA) / sindrom mielodisplazic (SMD) la pacienţii
copii şi adolescenţi cu boală Hodgkin sau leucemie mieloidă acută, cărora li s-a administrat dexrazoxan în
asociere cu chimioterapie (vezi pct. 4.4). La pacienţii adulţi cu neoplasm mamar, LMA a fost raportată
mai puţin frecvent după punerea pe piaţă.
Profilul de siguranţă după administrarea dozei maxime tolerate
Nu s-a studiat în mod specific doza maximă tolerată de dexrazoxan (DMT), administrată în monoterapie
prin perfuzie de scurtă durată, la interval de trei săptămâni pentru cardioprotecţie. În cadrul studiilor
privind utilizarea dexrazoxan ca medicament citotoxic, DMT s-a dovedit a fi dependentă de doză şi
schema terapeutică şi a variat de la 3750 mg/m
2 când se administrează perfuzii de scurtă durată în doze
divizate pe o periodă de 3 zile, până la 7420 mg/ m2 când se administrează săptămânal timp de 4
săptămâni, când mielosupresia şi valorile anormale ale testelor funcţionale hepatice devin factori cu
potenţial de limitare a dozei. DMT este mai mică la pacienţii care au fost trataţi intensiv anterior cu
chimioterapie şi la cei cu imunosupresie preexistentă (de exemplu SIDA).
Următoarele sunt reacţii adverse raportate când dexrazoxan a fost administrat la doze apropiate de DMT:
neutropenie, trombocitopenie, greaţă, vărsături, creştere a valorilor parametrilor hepatici. Alte reacţii
adverse toxice au fost stare generală de rău, febră uşoară, eliminare crescută a ferului şi zincului prin
urină, anemie, tulburări de coagulare a sângelui, creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice a
trigliceridelor şi amilazei şi o reducere tranzitorie a calcemiei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
8
Semnele şi simptomele supradozajului vor consta, probabil, în leucopenie, trombocitopenie, greaţă,
vărsături, diaree, reacţii cutanate şi alopecie. Nu există niciun antidot specific şi trebuie asigurat tratament
simptomatic.
Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să includă profilaxia şi tratamentul infecţiilor, reglarea
dezechilibrelor lichidelor din organism şi coordonarea nutriţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF02.
Mecanismul exact prin care dexrazoxanul îşi exercită efectul cardioprotector nu a fost complet elucidat; cu
toate acestea, pe baza dovezilor disponibile, a fost sugerat următorul mecanism de acţiune.
Cardiotoxicitatea dependentă de doză observată în timpul administrării antraciclinelor este cauzată de
stresul oxidativ determinat de radicalii liberi, dependent de fier, indus de antracicline aspra miocardului
relativ neprotejat. Dexrazoxanul, un analog al ATDE (acid diaminetilentetraacetic), este hidrolizat în
celulele cardiace la produsul ICRF-198 cu inel deschis. Atât dexrazoxanul (ICRF-187) cât şi ICRF-198
pot chela ionii de metal. În general, se consideră că aceştia pot asigura cardioprotecţia prin chelarea ionilor
de metal, împiedicând astfel complexul Fe
3+-antraciclină să parcurgă ciclul redox şi să formeze radicali
reactivi.
Dovezile din cadrul studiilor clinice efectuate până în prezent sugerează un beneficiu cardioprotector în
creştere în cazul administrării de dexrazoxan pe măsură ce doza cumulativă de antraciclină este mărită.
Dexrazoxanul nu protejează împotriva efectelor toxice non-cardiace induse de antracicline.
Majoritatea studiilor clinice controlate au fost efectuate la pacienţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat.
Au fost revizuite datele de la adulţii trataţi în 8 studii clinice randomizate controlate, 780 pacienţi au fost
trataţi cu dexrazoxan în asociere cu chimioterapie şi 789 numai chimioterapie. Mortalitatea în cadrul
studiului a fost mai mare în cazul asocierii de dexrazoxan cu chimioterapie (5,0%) comparativ cu
administrarea numai de chimioterapie (3,4%). Diferenţa nu a fost statistic semnificativă şi nici nu a fost
evidentă vreo cauză consecventă; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o contribuţie a dexrazoxanului la
această diferenţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă la pacienţii cu neoplasm, cinetica plasmatică a dexrazoxanului a urmat,
în general, un model deschis, bicompartimental, cu o cinetică a eliminării de gradul 1. Concentraţia
plasmatică maximă observată după o perfuzie de 1000 mg/m
2, administrată în decurs de 12-15 minute,
este în jur de 80 μg/ml, cu o valoare a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC)
de 130±15 mg•oră/l. Concentraţiile plasmatice au scăzut ulterior, cu un timp de înjumătăţire plasmatică
mediu de 2,2 ±1,2 ore. Volumul aparent de distribuţie este de 44,0±3,9 l, sugerând faptul că dexrazoxanul
se distribuie, în principal, în volumul total de apă din organism. Clearance-ul total al dexrazoxanului la
adulţi este estimat la 14,4±1,6 l/oră. Dexrazoxanul şi metaboliţii săi au fost detectaţi în plasmă şi urină la
animale şi om. Cea mai mare parte din doza administrată este eliminată prin urină, în principal, ca
dexrazoxan nemodificat. Excreţia urinară totală a dexrazoxanului nemodificat este de aproximativ 40%.
Legarea dexrazoxanului de proteinele plasmatice este redusă (< 2%) şi nu pătrunde în lichidul
cefalorahidian într-o măsură clinic semnificativă. Clearance-ul substanţei active poate fi redus la pacienţii
vârstnici şi pacienţi cu clearance redus al creatininei. Există date limitate privind interacţiunile
farmacocinetice cu medicamentele citotoxice, altele decât doxorubicina, epirubicina, ciclofosdamida, 5-
9
fluorouracilul şi paclitaxelul. Nu au fost efectuate studii la vârstnici şi subiecţi cu insuficienţă hepatică sau
renală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice indică faptul că, în cazul administrării repetate a dexrazoxanului, principalele organe
ţintă sunt cele cu diviziune celulară rapidă: măduva hematogenă, ţesutul limfoid, testiculele şi mucoasa
gastrointestinală. Schema terapeutică utilizată este un factor principal în ce priveşte gradul toxicităţii
tisulare produse de Cyrdanax. O doză unică crescută este mai bine tolerată decât aceeaşi doză administrată
în mod repetat în decursul unei zile. S-a arătat că dexrazoxanul are activitate mutagenă. Potenţialul
carcinogen al dexrazoxanului nu a fost investigat. Cu toate acestea, administrarea de lungă durată a unor
doze mari de razoxan, amestecul racemic în care dexrazoxanul se regăseşte sub formă de enantiomer S(+),
a fost asociată cu dezvoltarea neoplaziilor secundare (în principal leucemie mieloidă acută). Studiile
privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale evidenţiază faptul că razoxanul este embriotoxic
la şoareci, şobolani şi iepuri şi teratogen la şobolani şi şoareci, deşi s-a utilizat o schemă terapeutică
diferită de cea utilizată la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fără excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
Cyrdanax nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu exceţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Înainte de deschidere
500 mg: 4 ani
250 mg: 2 ani
După reconstituire şi diluare
Stabilitatea fizico-chimică în vederea utilizării este de 8 ore la 4°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în vederea utilizării sunt responsabilitatea
utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 4 ore la 2
° C - 8°C ( în frigider), protejat de
lumină.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Înainte de deschidere:
A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu flacon (din sticlă brună tip I), conţinând 250 mg (500 mg) pulbere liofilizată, închis cu dop din
cauciuc bromobutilic, prevăzut cu capsă din de aluminiu şi disc din polipropilenă (flacon a 250 mg – disc
de culoare galbenă; flacon a 500 mg – disc de culoare albă).
10
Cyrdanax este disponibil în cutii cu 1 sau 4 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Recomandări pentru manipulare în siguranţă
Când se utilizează Cyrdanax, medicul prescriptor trebuie să ia în considerare ghidurile naţionale sau cele
acceptate privind manipularea medicamentelor citotoxice. Reconstituirea trebuie efectuată numai de
personal specializat şi în spaţii desemnate. Manipularea nu trebuie efectuată de către gravide.
Se recomandă utilizarea mănuşilor şi altor echipamente de protecţie pentru a preveni contactul cu
tegumentele. S-au raportat reacţii cutanate în urma contactului cu Cyrdanax.
Dacă Cyrdanax intră în contact cu tegumentele sau mucoasele, suprafeţele implicate trebuie spălate
imediat cu apă din abundenţă.
Prepararea medicamentului în vederea administrării intravenoase
Reconstituirea Cyrdanax
Pentru reconstituire, conţinutul fiecărui flacon (250 mg/500 mg) trebuie dizolvat în 12,5 ml/25 ml apă
pentru preparate injectabile. Conţinutul flaconului se va dizolva în câteva minute, prin agitare uşoară.
Soluţia reconstituită are un pH de aproximativ 1,8. Ulterior, această soluţie trebuie diluată înaintea
administrării la pacient.
Diluarea soluţiei reconstituite
Pentru a evita riscul tromboflebitelor la locul injecţiei, Cyrdanax trebuie diluat înainte de perfuzare cu una
dintre soluţiile menţionate în tabelul de mai jos. Este de preferat să fie utilizate soluţii cu un pH mai
mare.Volumul final este proporţional cu numărul de fiole Cyrdanax utilizate şi cantitatea de lichid de
perfuzie pentru diluare care poate fi între 12,5 ml şi 100 ml pentru fiecare flacon.
În tabelul de mai jos sunt prezentate volumul final şi pH-ul aproximativ al medicamentului reconstituit şi
diluat pentru un flacon şi 4 flacoane de Cyrdanax. Volumele minime şi maxime de soluţie perfuzabilă
utilizate pentru un flacon sunt prezentate mai jos.
Flacon cu 250 mg: Cyrdanax 20mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie perfuzabilă
utilizată pentru
diluare Volumul de soluţie
utilizat pentru a
dilua 1 flacon cu
Cyrdanax soluţie
reconstituită Volumul final
pentru un flacon Volumul final
pentru 4 flacoane pH (aproximativ)
Ringer
Lactat
0,16 M
Lactat de sodiu* 12,5 ml
50 ml
12,5 ml
50 ml 25 ml
62,5 ml
25 ml
62,5 ml 100 ml
250 ml
100 ml
250 ml 2,4
3,5
3,9
4,6
*Lactatul de sodiu 11,2% trebuie diluat cu un factor de 6 pentru a atinge concentraţia de 0,16 M.
Utilizarea unor volume de diluţie mai mari (cu un maxim de 50 ml lichid de perfuzie în plus la 12,5 ml
soluţie reconstituită de Cyrdanax) este, în general, recomandată pentru a creşte pH-ul soluţiei. Volume de
diluţie mai mici (cu un minim de 12,5 ml de lichid de perfuzie la 12,5 ml soluţie reconstituită de
11
Cyrdanax) pot fi utilizate la nevoie, având în vedere statusul hemodinamic al pacientului.
Flacon cu 500 mg: Cyrdanax pulbere 20 mg/ml pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie perfuzabilă
utilizată pentru
diluare
Volumul de soluţie
utilizat pentru a
dilua 1 flacon cu
Cyrdanax soluţie
reconstituită
Volumul final
pentru un flacon
Volumul final
pentru 4 flacoane
pH (aproximativ)
Ringer
Lactat
0,16 M
Lactat de sodiu*
25 ml
100 ml
25 ml
100 ml
50 ml
125 ml
50 ml
125 ml
200 ml
500 ml
200 ml
500 ml
2,4
3,5
3,9
4,6
Lactatul de sodiu 11,2% trebuie diluat cu un factor de 6 pentru a atinge concentraţia de 0,16 M.
Utilizarea unor volume de diluţie mai mari (cu un maxim de 100 ml lichid de perfuzie în plus la 25 ml
soluţie reconstituită de Cyrdanax) este, în general, recomandată pentru a creşte pH-ul soluţiei. Volume de
diluţie mai mici (cu un minim de 25 ml de lichid de perfuzie la 25 ml soluţie reconstituită de Cyrdanax)
pot fi utilizate la nevoie, având în vedere statusul hemodinamic al pacientului.
Cyrdanax este destinat unei singure utilizări. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare
înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 4 ore la temperatura de
2°C până la 8°C (în frigider) protejat de lumină.
Medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual pentru detectarea particulelor ori de câte
ori soluţia şi recipientul permit. Imediat după reconstituire,Cyrdanax este în mod normal o soluţie incoloră
până la galben, dar unele variabilităţi de culoare pot fi observate în timp, ceea ce nu indică pierderea
activităţii dacă medicamentul a fost păstrat conform recomandărilor.
Totuşi, se recomandă eliminarea medicamentului în cazul în care imediat după reconstituire soluţia nu este
incoloră până la galben.
Precauţie
Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată conform reglementarilor locale. În cazul dispozitivelor utilizate
pentru reconstituirea şi diluarea Cyrdanax se impune precauţie şi atenţie specială.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7000/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
12
Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
