SYNAZE 137 micrograme/50 micrograme/doza
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Synaze 137 micrograme/50 micrograme/doza spray nazal, suspensie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de suspensie conţine clorhidrat de azelastină 1000 micrograme şi propionat de
fluticazonă 365 micrograme.
O acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (= 125 micrograme de
azelastină) şi propionat de fluticazonă 50 micrograme.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
O acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Spray nazal suspensie.
Suspensie omogenă, albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă
monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizare regulată este esenţială pentru beneficiul terapeutic complet.
Contactul cu ochii trebuie să fie evitat.
Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă)
O acţionare (doză) în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara).
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani
Synaze spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât
siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie.
2
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu există date privind experienţa clinică la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică.
Durata tratamentului
Synaze spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată.
Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică.
Mod de administrare
Synaze Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale.
Instrucţiuni pentru utilizare
Pregătirea spray-ului
Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea
acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Synaze
spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Synaze spray
nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare
în jos eliberând pompa.
Utilizarea spray-ului
Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea
acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector.
După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ţinând capul înclinat în
jos (vezi figura). După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi şters iar capacul protector va fi
repus.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţii enumerați la punctul 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În perioda de utilizare de după punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni
medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu propionat de
fluticazonă şi ritonavir care au determinat efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing şi
supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă şi
ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului în care există beneficiul potenţial depăşeşte riscul
reacţiilor adverse corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.5).
Pot apărea reacţii adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia
sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate. Este mult mai puţin probabil ca aceste reacţii
să apară decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi
între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include
sindromul Cushing, caracteristici Cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii
şi adolescenţi, glaucom, şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale
3
incluzând hipereactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în
special la copii şi adolescenţi).
Synaze spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca
expunerea sistemică să crească la pacienţii cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a
propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse
sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.
Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate
conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la
utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare
administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenţii
chirurgicale.
În general doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai
mică doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor de rinită. Nu au fost testate clinic
doze mai mari decât cele recomandate cu medicamentul Synaze (vezi pct. 4.2). Similar administrării
altor corticosteroizi pentru administrarea intranazală, trebuie luată în considerare încărcarea totală
sistemică cu corticosteroizi, dacă sunt prescrise în acelaşi timp tratamente cu alte formulări cu
corticosteroizi.
Retardul de creştere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administraţi nazal în doze
aprobate. Deoarece creşterea în înălţime este de asemenea prezentă şi la adolescenţi este recomandabil
ca fenomenul de creştere să fie de asemenea monitorizat regulat la adolescenţii care primesc tratament
prelungit cu corticosteroizi administraţi nazal. Dacă creşterea este încetinită terapia trebuie revizuită
cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la
care este menţinut un control eficient al simptomelor.
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul
prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare
trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom
sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea
sistemică și topică de corticosteroizi.
Este necesară o atentă monitorizare la pacienţii cu modificări de vedere sau la pacienţii cu antecedente
de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă.
Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită
trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu
corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Synaze spray nazal.
La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netrata
tă, sau care au suferit recent o intervenţie
chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavităţii bucale, beneficiul posibil al
tratamentului cu Synaze spray nazal trebuie să depăşească riscurile posibile.
Infecţiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar
nu constituie o contraindicaţie specifică a tratamentului cu Synaze spray nazal.
Synaze conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi
bronhospasm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
Propionatul de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea intranazală sunt atinse concentraţii plasmatice joase, datorită
unui metabolism extensiv de prim pasaj şi a unui clearance sistemic mare mediat prin citocromul P450
3A4 de la nivel intestinal şi hepatic. Prin urmare, interacţiunile medicamentoase semnificative clinic
mediate prin propionatul de fluticazonă sunt improbabile.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la subiecţi sănătoşi a arătat că ritonavir (un
inhibitor potent al citocromului P450 3A4) poate creşte foarte mult concentraţiile plasmatice ale
propionatului de fluticazonă, conducând la o reducere marcată a concentraţiilor serice ale cortizolului.
În perioada de utilizare de după punerea pe piaţă, au existat raportări referitoare la interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic la pacienţi trataţi cu propionat de fluticazonă şi ritonavir care au
condus la efecte corticosteroide sistemice. Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai
CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse
sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut
depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind
obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de
corticosteroizi.
Studiile au arătat că alţi inhibitori ai citocromului P450 3A4 produc creşteri neglijabile (eritromicină)
sau minore (ketoconazol) a expunerii sistemice la propionatul de fluticazonă fără o reducere
considerabilă a concentraţiilor serice ale cortizolului. Cu toate acestea, se recomandă o atenţie
deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (de exemplu ketoconazol)
deoarece există un potenţial de expunere sistemică crescută la fluticazonă propionat.
Clorhidrat de azelastină
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu clorhidratul de azelastină spray nazal. Au
fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu administrarea de doze orale mari de clorhidrat
de azelastină. Totuşi acestea nu sunt considerate relevante pentru administrarea de azelastină spray
nazal deoarece administrarea dozelor nazale recomandate conduce la o expunere sistemică mult mai
joasă. Cu toate acestea, trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrează clorhidrat de
azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul
sistemului nervos central deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de
asemenea acest efect (vezi pct. 4.7)
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Nu există date, sau acestea sunt într-un număr limitat, cu privire la utilizarea clorhidratului de
azelastină şi a propionatului de fluticazonă la femeile gravide. De aceea Synaze spray nazal trebuie
utilizată în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potential asupra fătului (vezi
pct. 5.3)
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă administrarea nazală a clorhidratului de azelastină/ metaboliţilor sau a
propionatului de fluticazonă/ metaboliţilor se excretă în laptele matern uman. Synaze spray nazal poate
fi utilizat în timpul alăptării doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial la nou
născuţi/copii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Synaze spray nazal are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
5
În cazuri izolate atunci când se administrează Synaze spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală,
epuizare, ameţeală sau slăbiciune, care pot fi deasemenea determinate de boala în sine. În aceste cazuri
poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect.
4.8 Reacţii adverse
Frecvent după administrare (deseori datorită metodei de aplicare incorecte şi anume înclinarea capului
prea mult pe spate în timpul administrării), poate fi experimentată disgeuzia, un gust neplăcut specific
al substanţei.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt prezentate pe baza clasificării în funcţie de aparate, sisteme,
organe şi frecvenţa. Frecvenţa a fost definită după următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor cunoscute)
Frecvenţa Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Necunosc
ută
Aparate
Organe şi
Sisteme
Tulburări ale
sistemului
imun
Hipersensibilitate
incluzând reacţii
anafilactice,
angioedem (edem la
nivelul feţei sau
limbii, eritem
cutanat),
bronhospasm
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
Disgeuzie
(gust
neplăcut),
miros
neplăcut
Ameţeală,
somnolenţă
Tulburări
oculare* Glaucom, presiune
intraoculară crescută,
cataractă Vedere
încețoșată
(vezi pct.
4.4)
Tulburări
respiratorii
toracice şi
mediastinale Epistaxis Discomfort
nazal
(incluzând
iritaţie
nazală,
înţepături,
măncărime
), strănut,
uscăciune
nazală Perforaţie de sept
nazal**, eroziuni ale
mucoasei
6
,tuse,
uscăciune
în gât,
iritaţie la
nivelul
gâtului
Tulburări
gastrointestina
le Uscăciu
nea
gurii Greaţă
Tulburări ale
pielii şi ale
ţesutului
subcutanat Eritem cutanat, prurit,
urticarie
Tulburări
generale şi la
locul de
administrare Fatigabilitate
(oboseală, epuizare),
slăbiciune (vezi pct.
4.7)
* Un număr foarte mic de raportări spontane au fost identificate după tratamentul prelungit cu
propionat de fluticazonă administrată intranazal.
** Perforaţia de sept nazal a fost raportată după utilizarea corticosteroizilor intranazali
Pot apare reacţii adverse sistemice după administrarea nazală a unor corticosteroizi, în special atunci
când sunt administraţi în doze mari pentru o perioadă îndelungată (vezi pct. 4.4).
Retardul de creştere a fost raportat la copii care au primit tratament cu corticosteroizi administraţi
nazal.
Retardul de creştere poate fi deasemenea posibil şi la adolescenţi (vezi pct. 4.4).
În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o
perioadă de timp îndelungată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de supradozaj.
Nu există date disponibile de la pacienţi cu privire la reacţii de supradozaj acut sau cronic după
administrarea nazală a propionatului de fluticazonă.
7
Administrarea nazală a 2 mg de propionat de fluticazonă (de 10 ori mai mult decât doza zilnică
recomandată) de două ori pe zi timp de 7 zile, la voluntarii sănătoşi nu a avut niciun efect asupra
funcţiei axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale (HHC).
Administrare de doze mai mari decât cele recomandate pentru o perioadă lungă de timp poate conduce
temporar la supresia funcţiei corticosuprarenalei.
La aceşti pacienţi tratamentul cu Synaze spray nazal trebuie continuat cu o doză suficientă pentru
controlul simptomelor, funcţia corticosuprarenalei se va recupera în câteva zile şi poate fi verificată
prin măsurarea cortizolului plasmatic.
În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la
animale, pot fi aşteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă,
tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină.
Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic. Se recomandă lavajul gastric în funcţie de
cantitatea înghiţită. Nu există un antidot cunoscut.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupul farmacoterapic: Decongestionante şi alte preparate nazale pentru uz topic, fluticazonă/
corticosteroizi, cod ATC: R01AD58.
Mecanismul de acţiune şi efecte faramcodinamice
Synaze spray nazal conţine clorhidrat de azelastină şi propionat de fluticazonă care au moduri de
acţiune diferite şi care au dovedit efecte sinergice în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de rinită
alergică şi rinoconjunctivită.
Propionatul de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă este un glucocorticoid trifluorinat care posedă o mare afinitate pentru
receptorul glucocorticoid şi are o acţiune antiinflamatorie potentă, de exemplu, o potenţă de 3-5 ori
mai mare decât cea a dexametazonei în testele de legare pe receptorul glucocorticosteroid uman clonat
şi în testele de expresie genică.
Clorhidratul de azelastină
Azelastina, un derivat de ftalazinonă este clasificată ca un compus antialergic potent, antagonist -H
1
selectiv, cu durată lungă de acţiune, cu proprietăţi de stabilizare a mastocitelor şi antiinflamatorii.
Datele din studiile in vivo (preclinice) şi in vitro arată ca azelastina inhibă sinteza sau eliberarea
mediatorilor chimici cunoscuţi a fi implicați în fazele precoce şi tardive ale reacţiilor alergice, cum ar
fi leucotrienele, histamina, factorul de activare plachetară (FAP) şi serotonina.
Ameliorarea simptomelor alergice nazale este observată în decurs de 15 minute după administrare.
8
Synaze spray nazal
În 4 studii clinice realizate la adulţi şi adolescenţi cu rinită alergică administrarea unei doze de Synaze
spray nazal în fiecare nară de două ori pe zi a îmbunătăţit semnificativ simptomele nazale (cuprinzând
rinoree, congestie nazală, strănut şi mâncărime nazală) comparativ cu placebo, clorhidratul de
azelastină administrat în monoterapie şi propionatul de fluticazonă administrat în monoterapie.
A îmbunătăţit semnificativ simptomele oculare (cuprinzând mâncărime, lăcrimare/umectare şi
înroşirea ochilor) şi calitatea vieţii pacienţilor legată de boală (Chestionarul privind Calitatea Vieţii a
Pacienţilor cu Rinoconjunctivită CCPR) în toate cele 4 studii.
În comparaţie cu propionatul de fluticazonă sub forma unui medicament de spray nazal comercializat,
a fost obţinută o îmbunătăţire substanţială şi semnificativ precoce (3 zile şi mai mult) a simptomelor
prin administrarea de Synaze spray nazal (50% reducere a severităţii simptomelor nazale). Efectul
superior al Synaze spray nazal comparativ cu propionatul de fluticazonă spray nazal a fost menţinut
de-a lungul unui studiu cu durată de 1 an la pacienţi cu rinită alergică persistentă cronică şi rinită
vasomotorie/non-alergică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea nazală a două spray-uri (doze) de Synaze spray nazal în fiecare nară (548 µg de
clorhidrat de azelastină şi 200 µg de fluticazonă), media (± deviaţia standard) a concentraţiilor
plasmatice maxime (C
max) a fost de 194,5 ± 74,4 pg/ml pentru azelastină şi 10,3 ± 3,9 pg/ml pentru
propionat de fluticazonă şi media expunerii totale (ASC) a fost de 4217 ± 2618 pg/ml*hr pentru
azelastină şi 97,7 ± 43,1 pg/ml*hr pentru fluticazonă. Valoarea mediană a timpului necesar pentru
atingerea concentraţiei plasmatice maxime (T
max) după administrarea unei doze unice a fost de 0,5 ore
pentru azelastină şi de 1 oră pentru fluticazonă.
Expunerea sistemică la fluticazonă a fost crescută în cazul administrării de Synaze spray nazal cu
aproximativ 50 % comparativ cu administrarea unui medicament sub formă de spray nazal cu
fluticazonă. Synaze spray nazal a fost echivalent cu un medicament sub formă de spray nazal cu
azelastină în ceea ce priveşte expunerea sistemică la azelastină. Nu a existat nicio dovadă de
interacţiuni farmacocinetice între clorhidratul de azelastină şi propionatul de fluticazonă.
Distribuţie
Propionatul de fluticazonă are un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 318
litri). Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Volumul de distribuţie al azelastinei se arată a avea distribuţie maximă predominant în ţesutul
periferic. Nivelul de legare al proteinelor este de 80-90%. În plus, ambele medicamente au indici
terapeutici largi. De aceea, reacţiile de deplasare a medicamentelor sunt puţin probabile.
Metabolizare
Propionatul de fluticazonă este eliminat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare
hepatică la un metabolit acid carboxilic inactiv, de către citocromul P450 enzima CYP3A4.
Propionatul de fluticazonă înghiţit este deasemenea subiect al metabolismului de prim pasaj extins.
Azelastina este metabolizată la N-desmetilazelastină prin izoenzime CYP variate, în principal
CYP3A4, CYP2D6 şi CYP2C19.
Eliminare
Rata de eliminare a propionatului de fluticazonă administrat intravenos este linear într-un interval de
dozare de 250—1000 micrograme şi sunt caracterizate prin clearance plasmatic înalt (Cl=1,1 l/min).
Concentraţiile plasmatice maxime sunt reduse cu aproximativ 98% în decurs de de 3-4 ore şi doar
concentraţiile plasmatice mici au fost asociate cu un timp de înjumătăţire terminal de 7,8 ore.
Clearance renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil (<0,2%) şi mai puţin de 5% sub forma
metabolitului acid carboxilic. Calea majoră de eliminare este excreţia propionatului de fluticazonă şi a
metaboliţilor săi în bilă. Timpii de înjumătăţire de eliminare după o singură doză de azelastină sunt de
aproximativ 20-25 ore pentru azelastină şi de aproximativ 45 ore pentru metabolitul activ terapeutic N-
9
desmetilazelastină. Excreţia se produce în principal prin fecale. Excreţia susţinută de cantităţi mici a
dozei în fecale sugerează că poate avea loc o anume circulaţie enterohepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Propionatul de fluticazonă
Rezultatele studiilor de toxicologie generală au fost similare cu acelea observate cu alţi glucorticoizi şi
sunt asociate cu o activitate farmacologică exagerată. Aceste rezultate probabil nu sunt relevante la om
unde dozele nazale recomandate duc la expunere sistemică minimă. Nu au fost observate efecte
genotoxice ale propionatului de fluticazonă în testele genotoxice convenţionale. Mai mult, nu au
existat creşteri legate de tratament ale incidenţei tumorilor, în studii de inhalare de doi ani la şobolan şi
şoarece. În studiile la animale, glucorticoizii s-au dovedit a induce malformaţii, inclusiv palatoschizis
şi retard de creştere intrauterină. Din nou acest lucru nu este probabil să fie relevant pentru dozele
nazale recomandate, care determină o expunere sistemică minimă (vezi pct. 5.2).
Clorhidratul de azelastină
Clorhidratul de azelastină nu a afişat niciun potenţial de sensibilizare la cobai. Azelastina nu a
demonstrat vreun potenţial genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, nici vreun potenţial
carcinogen la şobolan şi şoarece. La şobolanii masculi şi femele, azelastina la doze orale mai mari de 3
mg/kg şi zi a determinat o scădere dependentă de doză a indicelui de fertilitate; nicio modificare legată
de substanţă nu s-au găsit în organele de reproducere de masculi sau femele în timpul studiilor de
toxicitate cronică, cu toate acestea, efecte embriotoxice şi teratogene la şobolan, şoarece şi iepure au
aparut numai la doze materne toxice (de exemplu malformaţii ale scheletului au fost observate la
şobolan şi şoarece la doze de 68,6 mg/kg şi zi).
Synaze spray nazal
Studii de toxicitate cu Synaze spray nazal, cu doze repetate nazale la şobolan pentru o perioadă de
până la 90 de zile şi la câine pentru 14 zile nu au evidenţiat efecte adverse noi în comparaţie cu
componentele individuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edeteat disodic
Glicerol
Celuloză microcristalină
Carmeloză sodică
Polisorbat 80
Clorură de benzalconiu
Alcool feniletilic
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane cu 6,4 g suspensie în flacoane de 10 ml: 6 luni
Flacoane cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml: 2 ani
Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
A nu se păstra la frigider sau congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă şi
capac protector, care conţine 6,4 g de suspensie (cel puţin 28 de acţionări) şi 23 g (cel puţin 120 de
acţionări).
Mărimi de ambalaj:
1 flacon cu 6,4 g suspensie în flacoane de 10 ml (cel puţin 28 de acţionări), 1 flacon cu 23 g suspensie
în flacoane de 25 ml (cel puţin 120 de acţionări)
Ambalaj multiplu conţinând 64 g (10 flacoane cu 6,4 g) spray nazal, suspensie
Ambalaj multiplu conţinând 69 g (3 flacoane cu 23 g) spray nazal, suspensie
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilorşi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDA Pharma GmbH & Co. KG
Benzstraße 1
D-61352 Bad Homburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5572/2013/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Synaze 137 micrograme/50 micrograme/doza spray nazal, suspensie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare gram de suspensie conţine clorhidrat de azelastină 1000 micrograme şi propionat de
fluticazonă 365 micrograme.
O acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (= 125 micrograme de
azelastină) şi propionat de fluticazonă 50 micrograme.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
O acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Spray nazal suspensie.
Suspensie omogenă, albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă
monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizare regulată este esenţială pentru beneficiul terapeutic complet.
Contactul cu ochii trebuie să fie evitat.
Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă)
O acţionare (doză) în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara).
Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani
Synaze spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât
siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie.
2
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu există date privind experienţa clinică la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică.
Durata tratamentului
Synaze spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată.
Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică.
Mod de administrare
Synaze Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale.
Instrucţiuni pentru utilizare
Pregătirea spray-ului
Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea
acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Synaze
spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Synaze spray
nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare
în jos eliberând pompa.
Utilizarea spray-ului
Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea
acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector.
După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ţinând capul înclinat în
jos (vezi figura). După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi şters iar capacul protector va fi
repus.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţii enumerați la punctul 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În perioda de utilizare de după punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni
medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu propionat de
fluticazonă şi ritonavir care au determinat efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing şi
supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă şi
ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului în care există beneficiul potenţial depăşeşte riscul
reacţiilor adverse corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.5).
Pot apărea reacţii adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia
sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate. Este mult mai puţin probabil ca aceste reacţii
să apară decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi
între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include
sindromul Cushing, caracteristici Cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii
şi adolescenţi, glaucom, şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale
3
incluzând hipereactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în
special la copii şi adolescenţi).
Synaze spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca
expunerea sistemică să crească la pacienţii cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a
propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse
sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.
Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate
conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la
utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare
administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenţii
chirurgicale.
În general doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai
mică doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor de rinită. Nu au fost testate clinic
doze mai mari decât cele recomandate cu medicamentul Synaze (vezi pct. 4.2). Similar administrării
altor corticosteroizi pentru administrarea intranazală, trebuie luată în considerare încărcarea totală
sistemică cu corticosteroizi, dacă sunt prescrise în acelaşi timp tratamente cu alte formulări cu
corticosteroizi.
Retardul de creştere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administraţi nazal în doze
aprobate. Deoarece creşterea în înălţime este de asemenea prezentă şi la adolescenţi este recomandabil
ca fenomenul de creştere să fie de asemenea monitorizat regulat la adolescenţii care primesc tratament
prelungit cu corticosteroizi administraţi nazal. Dacă creşterea este încetinită terapia trebuie revizuită
cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la
care este menţinut un control eficient al simptomelor.
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul
prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare
trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom
sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea
sistemică și topică de corticosteroizi.
Este necesară o atentă monitorizare la pacienţii cu modificări de vedere sau la pacienţii cu antecedente
de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă.
Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită
trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu
corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Synaze spray nazal.
La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netrata
tă, sau care au suferit recent o intervenţie
chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavităţii bucale, beneficiul posibil al
tratamentului cu Synaze spray nazal trebuie să depăşească riscurile posibile.
Infecţiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar
nu constituie o contraindicaţie specifică a tratamentului cu Synaze spray nazal.
Synaze conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi
bronhospasm.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4
Propionatul de fluticazonă
În condiţii normale, după administrarea intranazală sunt atinse concentraţii plasmatice joase, datorită
unui metabolism extensiv de prim pasaj şi a unui clearance sistemic mare mediat prin citocromul P450
3A4 de la nivel intestinal şi hepatic. Prin urmare, interacţiunile medicamentoase semnificative clinic
mediate prin propionatul de fluticazonă sunt improbabile.
Un studiu de interacţiune medicamentoasă realizat la subiecţi sănătoşi a arătat că ritonavir (un
inhibitor potent al citocromului P450 3A4) poate creşte foarte mult concentraţiile plasmatice ale
propionatului de fluticazonă, conducând la o reducere marcată a concentraţiilor serice ale cortizolului.
În perioada de utilizare de după punerea pe piaţă, au existat raportări referitoare la interacţiuni
medicamentoase semnificative clinic la pacienţi trataţi cu propionat de fluticazonă şi ritonavir care au
condus la efecte corticosteroide sistemice. Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai
CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse
sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut
depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind
obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de
corticosteroizi.
Studiile au arătat că alţi inhibitori ai citocromului P450 3A4 produc creşteri neglijabile (eritromicină)
sau minore (ketoconazol) a expunerii sistemice la propionatul de fluticazonă fără o reducere
considerabilă a concentraţiilor serice ale cortizolului. Cu toate acestea, se recomandă o atenţie
deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (de exemplu ketoconazol)
deoarece există un potenţial de expunere sistemică crescută la fluticazonă propionat.
Clorhidrat de azelastină
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu clorhidratul de azelastină spray nazal. Au
fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu administrarea de doze orale mari de clorhidrat
de azelastină. Totuşi acestea nu sunt considerate relevante pentru administrarea de azelastină spray
nazal deoarece administrarea dozelor nazale recomandate conduce la o expunere sistemică mult mai
joasă. Cu toate acestea, trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrează clorhidrat de
azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul
sistemului nervos central deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de
asemenea acest efect (vezi pct. 4.7)
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Nu există date, sau acestea sunt într-un număr limitat, cu privire la utilizarea clorhidratului de
azelastină şi a propionatului de fluticazonă la femeile gravide. De aceea Synaze spray nazal trebuie
utilizată în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potential asupra fătului (vezi
pct. 5.3)
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă administrarea nazală a clorhidratului de azelastină/ metaboliţilor sau a
propionatului de fluticazonă/ metaboliţilor se excretă în laptele matern uman. Synaze spray nazal poate
fi utilizat în timpul alăptării doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial la nou
născuţi/copii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Synaze spray nazal are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
5
În cazuri izolate atunci când se administrează Synaze spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală,
epuizare, ameţeală sau slăbiciune, care pot fi deasemenea determinate de boala în sine. În aceste cazuri
poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect.
4.8 Reacţii adverse
Frecvent după administrare (deseori datorită metodei de aplicare incorecte şi anume înclinarea capului
prea mult pe spate în timpul administrării), poate fi experimentată disgeuzia, un gust neplăcut specific
al substanţei.
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt prezentate pe baza clasificării în funcţie de aparate, sisteme,
organe şi frecvenţa. Frecvenţa a fost definită după următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor cunoscute)
Frecvenţa Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Necunosc
ută
Aparate
Organe şi
Sisteme
Tulburări ale
sistemului
imun
Hipersensibilitate
incluzând reacţii
anafilactice,
angioedem (edem la
nivelul feţei sau
limbii, eritem
cutanat),
bronhospasm
Tulburări ale
sistemului
nervos Cefalee,
Disgeuzie
(gust
neplăcut),
miros
neplăcut
Ameţeală,
somnolenţă
Tulburări
oculare* Glaucom, presiune
intraoculară crescută,
cataractă Vedere
încețoșată
(vezi pct.
4.4)
Tulburări
respiratorii
toracice şi
mediastinale Epistaxis Discomfort
nazal
(incluzând
iritaţie
nazală,
înţepături,
măncărime
), strănut,
uscăciune
nazală Perforaţie de sept
nazal**, eroziuni ale
mucoasei
6
,tuse,
uscăciune
în gât,
iritaţie la
nivelul
gâtului
Tulburări
gastrointestina
le Uscăciu
nea
gurii Greaţă
Tulburări ale
pielii şi ale
ţesutului
subcutanat Eritem cutanat, prurit,
urticarie
Tulburări
generale şi la
locul de
administrare Fatigabilitate
(oboseală, epuizare),
slăbiciune (vezi pct.
4.7)
* Un număr foarte mic de raportări spontane au fost identificate după tratamentul prelungit cu
propionat de fluticazonă administrată intranazal.
** Perforaţia de sept nazal a fost raportată după utilizarea corticosteroizilor intranazali
Pot apare reacţii adverse sistemice după administrarea nazală a unor corticosteroizi, în special atunci
când sunt administraţi în doze mari pentru o perioadă îndelungată (vezi pct. 4.4).
Retardul de creştere a fost raportat la copii care au primit tratament cu corticosteroizi administraţi
nazal.
Retardul de creştere poate fi deasemenea posibil şi la adolescenţi (vezi pct. 4.4).
În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o
perioadă de timp îndelungată.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de supradozaj.
Nu există date disponibile de la pacienţi cu privire la reacţii de supradozaj acut sau cronic după
administrarea nazală a propionatului de fluticazonă.
7
Administrarea nazală a 2 mg de propionat de fluticazonă (de 10 ori mai mult decât doza zilnică
recomandată) de două ori pe zi timp de 7 zile, la voluntarii sănătoşi nu a avut niciun efect asupra
funcţiei axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale (HHC).
Administrare de doze mai mari decât cele recomandate pentru o perioadă lungă de timp poate conduce
temporar la supresia funcţiei corticosuprarenalei.
La aceşti pacienţi tratamentul cu Synaze spray nazal trebuie continuat cu o doză suficientă pentru
controlul simptomelor, funcţia corticosuprarenalei se va recupera în câteva zile şi poate fi verificată
prin măsurarea cortizolului plasmatic.
În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la
animale, pot fi aşteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă,
tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină.
Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic. Se recomandă lavajul gastric în funcţie de
cantitatea înghiţită. Nu există un antidot cunoscut.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupul farmacoterapic: Decongestionante şi alte preparate nazale pentru uz topic, fluticazonă/
corticosteroizi, cod ATC: R01AD58.
Mecanismul de acţiune şi efecte faramcodinamice
Synaze spray nazal conţine clorhidrat de azelastină şi propionat de fluticazonă care au moduri de
acţiune diferite şi care au dovedit efecte sinergice în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de rinită
alergică şi rinoconjunctivită.
Propionatul de fluticazonă
Propionatul de fluticazonă este un glucocorticoid trifluorinat care posedă o mare afinitate pentru
receptorul glucocorticoid şi are o acţiune antiinflamatorie potentă, de exemplu, o potenţă de 3-5 ori
mai mare decât cea a dexametazonei în testele de legare pe receptorul glucocorticosteroid uman clonat
şi în testele de expresie genică.
Clorhidratul de azelastină
Azelastina, un derivat de ftalazinonă este clasificată ca un compus antialergic potent, antagonist -H
1
selectiv, cu durată lungă de acţiune, cu proprietăţi de stabilizare a mastocitelor şi antiinflamatorii.
Datele din studiile in vivo (preclinice) şi in vitro arată ca azelastina inhibă sinteza sau eliberarea
mediatorilor chimici cunoscuţi a fi implicați în fazele precoce şi tardive ale reacţiilor alergice, cum ar
fi leucotrienele, histamina, factorul de activare plachetară (FAP) şi serotonina.
Ameliorarea simptomelor alergice nazale este observată în decurs de 15 minute după administrare.
8
Synaze spray nazal
În 4 studii clinice realizate la adulţi şi adolescenţi cu rinită alergică administrarea unei doze de Synaze
spray nazal în fiecare nară de două ori pe zi a îmbunătăţit semnificativ simptomele nazale (cuprinzând
rinoree, congestie nazală, strănut şi mâncărime nazală) comparativ cu placebo, clorhidratul de
azelastină administrat în monoterapie şi propionatul de fluticazonă administrat în monoterapie.
A îmbunătăţit semnificativ simptomele oculare (cuprinzând mâncărime, lăcrimare/umectare şi
înroşirea ochilor) şi calitatea vieţii pacienţilor legată de boală (Chestionarul privind Calitatea Vieţii a
Pacienţilor cu Rinoconjunctivită CCPR) în toate cele 4 studii.
În comparaţie cu propionatul de fluticazonă sub forma unui medicament de spray nazal comercializat,
a fost obţinută o îmbunătăţire substanţială şi semnificativ precoce (3 zile şi mai mult) a simptomelor
prin administrarea de Synaze spray nazal (50% reducere a severităţii simptomelor nazale). Efectul
superior al Synaze spray nazal comparativ cu propionatul de fluticazonă spray nazal a fost menţinut
de-a lungul unui studiu cu durată de 1 an la pacienţi cu rinită alergică persistentă cronică şi rinită
vasomotorie/non-alergică.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea nazală a două spray-uri (doze) de Synaze spray nazal în fiecare nară (548 µg de
clorhidrat de azelastină şi 200 µg de fluticazonă), media (± deviaţia standard) a concentraţiilor
plasmatice maxime (C
max) a fost de 194,5 ± 74,4 pg/ml pentru azelastină şi 10,3 ± 3,9 pg/ml pentru
propionat de fluticazonă şi media expunerii totale (ASC) a fost de 4217 ± 2618 pg/ml*hr pentru
azelastină şi 97,7 ± 43,1 pg/ml*hr pentru fluticazonă. Valoarea mediană a timpului necesar pentru
atingerea concentraţiei plasmatice maxime (T
max) după administrarea unei doze unice a fost de 0,5 ore
pentru azelastină şi de 1 oră pentru fluticazonă.
Expunerea sistemică la fluticazonă a fost crescută în cazul administrării de Synaze spray nazal cu
aproximativ 50 % comparativ cu administrarea unui medicament sub formă de spray nazal cu
fluticazonă. Synaze spray nazal a fost echivalent cu un medicament sub formă de spray nazal cu
azelastină în ceea ce priveşte expunerea sistemică la azelastină. Nu a existat nicio dovadă de
interacţiuni farmacocinetice între clorhidratul de azelastină şi propionatul de fluticazonă.
Distribuţie
Propionatul de fluticazonă are un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 318
litri). Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.
Volumul de distribuţie al azelastinei se arată a avea distribuţie maximă predominant în ţesutul
periferic. Nivelul de legare al proteinelor este de 80-90%. În plus, ambele medicamente au indici
terapeutici largi. De aceea, reacţiile de deplasare a medicamentelor sunt puţin probabile.
Metabolizare
Propionatul de fluticazonă este eliminat rapid din circulaţia sistemică, în principal prin metabolizare
hepatică la un metabolit acid carboxilic inactiv, de către citocromul P450 enzima CYP3A4.
Propionatul de fluticazonă înghiţit este deasemenea subiect al metabolismului de prim pasaj extins.
Azelastina este metabolizată la N-desmetilazelastină prin izoenzime CYP variate, în principal
CYP3A4, CYP2D6 şi CYP2C19.
Eliminare
Rata de eliminare a propionatului de fluticazonă administrat intravenos este linear într-un interval de
dozare de 250—1000 micrograme şi sunt caracterizate prin clearance plasmatic înalt (Cl=1,1 l/min).
Concentraţiile plasmatice maxime sunt reduse cu aproximativ 98% în decurs de de 3-4 ore şi doar
concentraţiile plasmatice mici au fost asociate cu un timp de înjumătăţire terminal de 7,8 ore.
Clearance renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil (<0,2%) şi mai puţin de 5% sub forma
metabolitului acid carboxilic. Calea majoră de eliminare este excreţia propionatului de fluticazonă şi a
metaboliţilor săi în bilă. Timpii de înjumătăţire de eliminare după o singură doză de azelastină sunt de
aproximativ 20-25 ore pentru azelastină şi de aproximativ 45 ore pentru metabolitul activ terapeutic N-
9
desmetilazelastină. Excreţia se produce în principal prin fecale. Excreţia susţinută de cantităţi mici a
dozei în fecale sugerează că poate avea loc o anume circulaţie enterohepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Propionatul de fluticazonă
Rezultatele studiilor de toxicologie generală au fost similare cu acelea observate cu alţi glucorticoizi şi
sunt asociate cu o activitate farmacologică exagerată. Aceste rezultate probabil nu sunt relevante la om
unde dozele nazale recomandate duc la expunere sistemică minimă. Nu au fost observate efecte
genotoxice ale propionatului de fluticazonă în testele genotoxice convenţionale. Mai mult, nu au
existat creşteri legate de tratament ale incidenţei tumorilor, în studii de inhalare de doi ani la şobolan şi
şoarece. În studiile la animale, glucorticoizii s-au dovedit a induce malformaţii, inclusiv palatoschizis
şi retard de creştere intrauterină. Din nou acest lucru nu este probabil să fie relevant pentru dozele
nazale recomandate, care determină o expunere sistemică minimă (vezi pct. 5.2).
Clorhidratul de azelastină
Clorhidratul de azelastină nu a afişat niciun potenţial de sensibilizare la cobai. Azelastina nu a
demonstrat vreun potenţial genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, nici vreun potenţial
carcinogen la şobolan şi şoarece. La şobolanii masculi şi femele, azelastina la doze orale mai mari de 3
mg/kg şi zi a determinat o scădere dependentă de doză a indicelui de fertilitate; nicio modificare legată
de substanţă nu s-au găsit în organele de reproducere de masculi sau femele în timpul studiilor de
toxicitate cronică, cu toate acestea, efecte embriotoxice şi teratogene la şobolan, şoarece şi iepure au
aparut numai la doze materne toxice (de exemplu malformaţii ale scheletului au fost observate la
şobolan şi şoarece la doze de 68,6 mg/kg şi zi).
Synaze spray nazal
Studii de toxicitate cu Synaze spray nazal, cu doze repetate nazale la şobolan pentru o perioadă de
până la 90 de zile şi la câine pentru 14 zile nu au evidenţiat efecte adverse noi în comparaţie cu
componentele individuale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edeteat disodic
Glicerol
Celuloză microcristalină
Carmeloză sodică
Polisorbat 80
Clorură de benzalconiu
Alcool feniletilic
Apă purificată
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane cu 6,4 g suspensie în flacoane de 10 ml: 6 luni
Flacoane cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml: 2 ani
Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
10
A nu se păstra la frigider sau congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă şi
capac protector, care conţine 6,4 g de suspensie (cel puţin 28 de acţionări) şi 23 g (cel puţin 120 de
acţionări).
Mărimi de ambalaj:
1 flacon cu 6,4 g suspensie în flacoane de 10 ml (cel puţin 28 de acţionări), 1 flacon cu 23 g suspensie
în flacoane de 25 ml (cel puţin 120 de acţionări)
Ambalaj multiplu conţinând 64 g (10 flacoane cu 6,4 g) spray nazal, suspensie
Ambalaj multiplu conţinând 69 g (3 flacoane cu 23 g) spray nazal, suspensie
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilorşi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale la eliminare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDA Pharma GmbH & Co. KG
Benzstraße 1
D-61352 Bad Homburg
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5572/2013/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Aprilie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2017
