EGITINID 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egitinid 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib ).
Excipien ţi:
F iecare capsulă conţine lactoză monohidrat 50 ,072 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule de mărime a 00 av ând corpul şi capacul de culoare caramel.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib este indicat pentru tratamentul :
• pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică
(LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr -Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă
osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.
• pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului
cu interferon -alfa sau în faza accelerată sau în criză blastică.
• pa cienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
• pacienţilor adulţi , copii și adolescenți diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. pacienţilor adulţi cu LLA
Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
• pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP -R).
• pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1 -FCDP -R α.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib este indicat pentru
• tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastro -intestinale (GIST) maligne inoperabile
i/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
• tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
• tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi , adolescenţi şi copii, eficacit atea imatinibului în LCG se bazează pe frecvenţele totale
de răspuns uri hematologi c şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresi e a bolii, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum
şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD
asociate recombinărilor genei FCDP -R, experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct.
5.1). N u există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşte rea duratei de
viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame, după cum este adecvat .
Pentru alte doze decât 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil
capsula de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar cu o cantitate suficientă de apă,
pentru a reduce riscul iritaţiilor gastro -intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o
dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi,
dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii (copii) care nu pot înghiţi capsulele, conţinutul acestora poate fi di spersat într-un pahar
cu apă sau cu suc de mere. Suspensia trebuie administrată imediat după preparare.
Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsulele trebuie sfătuite să
manipuleze conţinutul cu prudenţă şi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct.
4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după m anipularea capsulelor deschise.
Doza în LGC la pacienţii adulţi
La pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi .Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară,
alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: î n studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost invest igat.
3
La pacienţii în criză blastică poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800
mg (administrat
ă divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: progresia bolii (oricând) , lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin
3 luni de tratament , lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament sau dispariţia
răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari
Doza în LGC la pacienţii copii şi ad olescenţi
La copii şi adolescenţi , dozele trebuie stabilit e în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescen ţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg).Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau,
alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomand ările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi ad olescenţi (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei , în următoarele situaţii: progresia bolii
(oricând) , lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament , lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţ ei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de
îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s- a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în a sociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general,
expuneri prelungite la i matinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib în doză de 600 mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adoles cenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de
600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s -a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut
o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
4
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile
şi/sau metastatice.
Există date limita te despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care
există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până
la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7
zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul
studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei în caz de reacţii adverse
Reacţii adverse non -hematologice
Dacă în timpul utilizării de imatinib apare o reacţie adversă non -hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 ori limita superioară stabilită a
valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 ori LSSVN,
tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori
< 1,5 ori LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 ori LSSVN. Tratamentul cu
imatinib poate fi continuat ulterior cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la
300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescen ţi doza trebuie
redusă de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l
1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x
109/l şi numărul plachetelor
sanguine ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia
la doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
5
Faza cronică a LGC, MDS/MPD
şi GIST (doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l
1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x
109/l şi numărul plachetelor
sanguine ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea
imatinibului la doza redusă de 300
mg.
LCG în fază cronică la copii şi
adolescenţi(la doza de
340 mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachete lor
sanguine < 50 x 10
9/l
1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până câ nd NAN ≥1,5 x
109/l şi numă rul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la
doza anterioară (adică cea utilizată
în ainte de apariţia reacţ iei adverse
severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
ş i/sau numărul plachetelor < 50 x
10
9/l, se repetă punctul 1 ş i se reia
administrarea i matinib la doza
redusă de 260 mg/m2.
LGC în criză blastică şi LLA Ph+
la adulți (doza iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 10 x 10
9/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în continuare
doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinibului până când NAN > 1 x
10
9/l şi numărul plachetelor > 20 x
109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGCşi criza
blas tică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine
< 10 x 10
9/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie medulară).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
i matinib la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la 200
6
mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib ului până când
NAN ≥ 1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor ≥20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de
200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l
imatinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
sanguine > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul plachetelor sanguine
< 50 x 10
9/l, se repetă punctul 1 şi se
reia administrarea imatinibului la
doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta
sub 2 ani (vezi pct. 5.1).
Există experienţă limitată privind utilizarea la copii cu LLA Ph+ şi foarte limitată privind utilizarea la
copii cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, GIST and SHE/LEC cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stab ilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţ ie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată
de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
ASAT: >LSVN (poate fi normală sau
bilirubinemie totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
ASAT: orice valoare
Severă
Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
ASAT: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AS AT = aspartataminotransferază
7
Insuficienţă renală:
pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să
li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită , în caz de lips ă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă,
în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o
recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1 .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu
indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină , pimozidă ,tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chi nidină) sau wa rfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial al eşecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici
ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s -a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau sever ă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie avut în
vedere că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib ul este administrat în asoci ere cu tratamente chimioterapice cu
doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asoci ere cu tratamente chimioterapice cunoscute
că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidr ică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
8
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-
a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţ ii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiac e sau factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului,
au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară
stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib . Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
în care se administrează corticosteroizi cu acţiune sistemică, se aplică măsurile de susţinere a funcţiei
cardiovasculare şi se întrerupe temporar tratamentul cu imatinib. Deoarece au fost r aportate mai puţin
frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la pacienţii cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP -R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuar ea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu sindroame mielodisplazice (SMD) /boli
mieloproliferative (BMP) asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt
anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un medic specialist
cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1 –2 mg/kg) timp de una până la
două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragi e gastro -intestinal ă
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s -au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s -au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. De oarece
creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a TSGI,
trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul
hemoragiei.
Sindrom de liză tumoral ă
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumoral ă (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
s emnificative din punct de vedere clinic şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric
anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropeni e sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.
Trat amentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct.
4.2.
Funcţia hepatică (transaminaze, bilirubin ă, fosfataz ă alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
9
La pacienţii cu afectar
e a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescut e de alfa -
acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă
renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie
trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre -adolescenţi cărora li s- a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitor izarea îndeaproape a creşterii la copii şi adolescenţi
trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Lactoz ă
Egitind conţine lactoză .
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice
azolice , inclusiv , ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt
eritromicină, claritromicină și telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea
concentraţiil or plasmatice ale acestuia . La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a
expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al
CYP3A4). E ste necesară prudenţă atunci când im atinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub
numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec
al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmat de administrarea
unei doz e unic e de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74%
faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratament ului cu rifampicină. Rezultate similare au fost
observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.
Va loarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a
imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de către imatinib
Imatinib ul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De acee a, se recomandă prudenţă
când se administrează imatinib concomite nt cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu,ciclosporină , pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină ). Imatinib ul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo- benzodiazepine, blocante ale
10
canalelor
de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele
etc.).
D in cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul deriv atelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro , imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinib ul administrat în doză de 400 mg de două
ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metaboli zării metoprololului mediat e de CYP2D6, C
max şi ASC
ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16- 1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară
atunci când imatinib se administrează concomitent cu subst raturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este
necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul.
La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie luată în considerare monitorizarea clinică.
In vitro , imatinibul inhibă O -glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozei de imatinib 400 mg
şi doza de paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de i matinib şi
paracetamol .
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se
recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii cu leucemie limfatică acută ( LLA) Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre
imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentel or
adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s -a raportat că utilizarea
concomitentă cu L -asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8).Astfel,
utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
E xistă date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) şi riscul potenţial pentru făt nu
este cunoscut. Imatinib ul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial
pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze m etode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinib ul, cât şi metabolitul său activ se pot elimina în lapte. Raportul
concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacient ă a fost stabilit la 0,5 pentru
imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere
11
concentraţia
totală în lapte a imatinibului şi a metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al
sugarilor, e ste de aşteptat ca expunerea totală să fie mică ( aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu
toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile
care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice, fertilitatea la şobolani i masculi şi femele nu a fost afectată (vezi
pct. 5.3).Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse datorită varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresi ei acesteia şi administr ării concomitent e a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a
fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă
după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului
cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile
clinice e fectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse
determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s -a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST , fapt determinat probabil de
boa la de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
hemoragii de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), hemoragii gastro-intestinale (3 pacienţi),
hemoragii intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastro -
intestinale să fi fost cauza hemoragiilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4 ).Hemoragiile gastro -intestinale şi
tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥10%) în ambele
situaţii au fost greaţă uşoară, vă rsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe
musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edeme le superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi
au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea,
aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea
dozei de imatinib.
Atunci când imatinib ul a fost a dministrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA
Ph+,s -a observant toxicitate hepatică tranzitorie, sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându -se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiil e
adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la
12
pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi
nu au fost identificate noi aspecte priv
ind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obic ei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, ia r câţiva pacienţi în
criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat .
Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥1/10), fr ecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/ până la <1/100), rare (≥1/10000 până
la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înre gistrare .
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie
1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Tromb ocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie, scăderea
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
13
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea memoriei,
sciatică, sindrom Wittmaack -Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, v edere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă
3, edem pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsat pericard ic
Tulburări vasculare
4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială,
fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Revărsat pleural
5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale
6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastro -intestinală
7, eructaţie,
melenă, e sofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică
8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xeroder mie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, de rmatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culor ii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf , vascularită leucocitoclastică, sindromul Stevens -Johnson,
14
pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo- scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase
9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, meno ragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente : Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a lactat -dehidrogenazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient -an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pa cienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC -AP şi
LGC -BC).
5Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC -AP şi LGC -BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6-7Durerile abdominale şi hemoragiile gastro -intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
TSGI .
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu GIST.
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse în special în urma experienţei de după punerea pe
piaţă a imatinibului. Acest ea includ raport ări de caz spontane, precum şi eveniment ele adverse grave din
studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studii le de farmacologie clinică şi studii
exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o
populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau
să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
15
Tabelul 2 Reacţii adverse din experienţa
după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vas culare
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută
1, boală interstiţială pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastro -intestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmo -plantar
Cu frecvenţă necunoscută: Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută: Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului
Cu frecvenţă necunoscută: Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu
o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) ş i
trombocitopeniilor (numă r de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59 -64% şi 44- 63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% ne utropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN
< 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv
< 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie a fost cuprinsă de
regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi
controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib , dar în cazuri rare pot
determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii cu LGC cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi
anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a
fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil
să fi fost determinată de sângerările gastro -intestinale sau intratumorale. Neutropeni a de gradul 3 şi 4 a
fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopeni a de gradul 3 la 0,7% dintre
pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de
16
leucocite (NL) şi neutrofile s
-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu
valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (<
1%) a u fost observat e la pacienţii cu LGC şi au fost controlat e, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la
mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC.La pacienţii cu GIST (studiul B2222) la 6,8% dintre pacienţi au
fost observate creşteri de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale AL AT (alaninaminotransferază) şi creşteri
de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale ASAT (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi . Creşterea
bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi .
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200- 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzu t.
1800- 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubine miei , dureri gastro -intestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră , edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută
a transaminazelor.
8- 10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastro -intestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
17
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, inhibitoare de protein -kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein -tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr -Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c -Kit proto -oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea d e colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR -alfa şi PDGFRbeta).
De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein- tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
c elular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare
Bcr -Abl pozitive, precum şi pe cea a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv și pacienți cu leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo , medicamentul prezintă acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele
animale purtătoare de c elule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP- R şi din factorul celulelor stem (FCS), c -Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de
FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit -ului. Activarea constitutivă a
receptorilor FCDP sau a Abl protein -tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP -R
şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspuns uri hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. N u există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic , cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, international, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC în fază
blastică cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+). În plus, au fost trataţi copii şi adolescenți în două studii
de fază I (pacienţi cu LGC sau cu leucemie acută Ph+) şi un studiu de fază II.
Criza blastică mieloidă : au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%)
au fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi
trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
18
început tratamentu
l cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai
mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca
răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând
aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dint re pacienţi au
prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%)
comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a
supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă : un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii d e fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2- 3 luni
Tabel 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, rezultat din studii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% pacienți (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet
(RHC)
Absenţa semnelor de leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică (RFC)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6 -4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: Număr de leucocite ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete sanguine ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge,
blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1- 35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
19
Pacienţi
copii şi adolescenţi : un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi
fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au
fost înrolaţi într -un studiu de fază I care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de
pacienţi intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă
iar la 73% dintre aceştia s- a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi
cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al
RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într -un
studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu 340 mg/m
2 şi zi
imatinib, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un
răspuns rapid la pacienţii copii nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament.
Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC ) de 65%, care este
comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial
(RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s -a obţinut RCC, acesta a apărut între
lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan- Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică
cu cromozom Philadelphia (bcr -abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într -un studiu control at (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chim ioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s -a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11
au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect cli nic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr -abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s -a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolida re (vezi tabelul 4 ) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr -abl au fost identice în cele două
braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s -a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, suprav ieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi
pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat
mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Re zultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise
anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de
90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102
pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi
au fos t superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
20
Tabel 4 Tratamentul chimioterapic uti
lizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE 10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v.
(0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C -Ara 60 mg/m2 i.v.,
zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare
II, IV
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de
inducţie (LLA
Ph+ de novo)
Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1,
8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15 -21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1 -28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C -Ara 40
mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo)
C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-
5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal,
ziua 1
Tratament de
inducţie I
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45
mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II
CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38,
42-45; 6-MP 60 mg/m2
oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2
i.v. (1 oră) zilele 4-5; C -Ara 2x 2 g/m2
i.v. (3 ore,
q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de
inducţie
CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare
Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie -
consolidare
Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2
mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2
i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în
zilele 1 -4 şi 11- 14, alternând cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, C -Ara 1 g/m2
i.v.
(2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp
de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
21
Pacienţi copii şi adolescenţi
: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într -un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s -a administrat tratament cu Glivec (340 mg/m
2
şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Glivec a fost administrat intermitent
în cohortele 1- 5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începer ea mai devreme a administrării Glivec de
la o cohortă la alta; la cohorta 1 s -a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la
cohorta 5 s -a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu
administrarea zilnică continuă a dozei de Glivec în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea
precoce continuă zilnică la Glivec în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din
cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţ uire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu
grupurile de control (n=120), cărora li s -a administrat chimioterapie standard fără Glivec (69,6% faţă de
31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%,
comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s -a efectuat
transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabel 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1 -5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1- 5
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6- 15 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA -C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4- 13 sau până când ANC > 1500
după valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG -ASP (2500 IUnităţi/m
2, IM): ziua 4
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
val oarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii: Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP -16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22 -26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27- 36 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA -C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
22
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni)
VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG -ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zi lele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6
doses)iii: zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP -16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22 -26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27- 36 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai red usă
ARA -C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1 –4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x
6 doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1 -5; 29- 33
6- MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8 -28
Metotrexat (20 mg /m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
VP -16 (100 mg/m2, IV): zilele 29 -33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29 -33
MESNA IV zilele 29 -33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la
diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6- MP (75 mg/m2/zi, PO): z ilele 11-56 (Reţinere 6- MP în zilele 6-
10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere
6- MP în prima zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36,
43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6 -12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6- MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36,
43, 50
23
G
-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP -16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA -C =
citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-
MP = 6 -mercaptopurină, E.Coli L -ASP = L -asparaginază, PEG -ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-
mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore,
Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, desch is, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi
(1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest
studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară : Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul,
la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.
(De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într -un program de acces extins, fără a fi colectate
datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401
pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re -analizei pentru a
include numai ace i pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată
de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat
pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţi al letal
asociate tirozin -kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD
care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet
(RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei
din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP -R au dezvoltat un răspuns hematologic (2
RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemene a, alţi 24 pacienţi cu
MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp
ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări
ale genei FCDP -R , 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2
şi 79 ani. Într -o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi
aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (inte rval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date
de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP -R (5 pacienţi
din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile –
60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC
rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a
transcripţiilor de fuziune determina te conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost
susţinute un timp median de 49 luni (interval 19- 60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25- 234). În general, administrarea imatinibului
la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 3 luni şi 4 ani, iar imatinibul a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între
92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sa u clinic
complet.
24
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. În a cest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100
mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri
publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţi le citogenetice au
fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s -a identificat
kinaza de fuziune FIP1L1 -FCDP -Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1 -
FCDP -Rα -pozitivi în alte 3 rapoar te publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune
FIP1L1 -FCDP -Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s -a raportat într -o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65
pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni
(interval 13 -67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost
raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor
disfuncţionale ale altor organe. S -au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al
ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-
scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastro -intestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genel or FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 2 ani şi 16 ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între
200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
com plet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s -a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastro -intestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studi u au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp
de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de
GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată
de obicei cu anticorpi Kit (A -4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază -biotină -avidină după marcare
antigenică.
Proba principală de eficacitate s- a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s -a bazat pe criteriile Sou thwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabel 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet
Răspuns parţial
Boală stabilă
Boală progresivă
Neevaluabil
Necunoscut
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
25
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s
-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană
de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la
eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106- 147), în
timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109). Supravieţuirea t otală mediană
nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan -Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progres ia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21
au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de
siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de
400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinibului.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într -un studiu de fază III multicentric, dublu-
orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta aces tor pacienţi a
variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară
cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune
maximă, cu rezecţie generală complet ă a tumorii GIST primare în decurs de 14- 70 zile înainte de
înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într -unul din cele două
braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final princ ipal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinibul a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259- 0,610], p0,049- 0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea
tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format
populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor
riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor
Unite - NIH) şi Arme d Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP)
sunt indicate în tabelul 7. Nu s -au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s -au
observat beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabel 7 Sinteza an alizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii de
risc
Nivel de
risc
% din
pacienţi
Nr. de
evenimente/Nr.
de pacienţi
Rata
globală a
riscului
(interval de
încredere
Rate SFR (%)
Imatinibfaţă 12 luni 24 luni
26
de placebo 95%)* Imatinib
faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
NIH
Mic 29,5 0/86 faţă de.
2/90
N.E. 100 faţă de
98,7
100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de
6/78
0,59 (0,17;
2,10)
100 faţă de
94,8
97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127
0,29 (0.18;
0,49)
94,8 faţă de
64,0
80., faţă de
46,6
AFIP
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de
2/63
N.E. 100 faţă de
98,1
100 faţă de
93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de.
0/69
N.E. 100 faţă de
100
97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de
11/67
0,16 (0,03;
0,70)
97,9 faţă de
90,8
97,9 faţă
de.73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de
39/81
0,27 (0,15;
0,48)
98,7 faţă de
56,1
79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib
400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a
GIST şi care prezintă următoarele : diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri
microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de
orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A e xistat un
total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului
(199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de
36 de luni), vârsta media nă a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost
de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul
pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul pr incipal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada
de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata
globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul
de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul
27
de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a
fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase
concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura 1 Estimări Kaplan -Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
28
Figura 2 Estimări Kaplan
-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c -Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP -R). Vârsta acestor pacienţi a variat
între 8 şi 18 ani, iar imatinibul a fost administrat atât în tra tamentul adjuvant, cât şi în tratamentul
mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi
trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c -Kit sau FCDP -R care ar fi putut conduce
la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S -a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată
că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu.
Evidenţa principală a eficacităţii s- a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pa cienţi înrolaţi, 9 au
răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără
boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o
durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de
caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura
publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns,
3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4
săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost
prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP -R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic.
29
Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţia
l şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
F armacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au atins starea de echilibru .
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib în forma farmaceutică de capsule este de 98%. A
existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după administra rea oral ă a
unei doze . Atunci când medicamentul se administrează cu o masă cu conţinut mare de lipide, viteza de
absorbţie a imatinib ului a prezentat o reducere minimă (scăderea cu 11% a Cmax şi prelungirea tmax cu
1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) , comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.
Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro -intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu
a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro , la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, pro centul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa- acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Biotransformare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N -demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N -demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinib ul şi metabolitul său N -demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0 -48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinib ului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluc onazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat
inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro , imatinibul s -a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27 µmol/l, 7,5µmol/l, şi
respectiv 7,9 µmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2- 4 µmol/l, în
consecinţă fiin d posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib ul nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat
metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această
valoare K
i este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib preconizate la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-
fluorouracil, fie cu paclitaxel.
30
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu
14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în
urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale),
restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară
şi proporţională cu dozele orale de imatinib administrate oral, în intervalul de doze 25 mg -1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s -au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5 -2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii
cu TSGI , au fost identificate trei variabile (albumin emie, număr de leucocite ( NL) şi bilirubin emie) care
au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albumine miei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f. Cu
toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea d ozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea
metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s -a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Efectul greutăţii corporale
asupra clearance- ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat
un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance -ul va creşte
la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de
greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi , administrarea unor doze de 260
mg/m
2 şi zi , respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca adm inistrarea la pacienţii adulţi a
unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0 -24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi
zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance -ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efe ctului SC, alte date demografice, cum
sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de
vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a
pacienţilor copi i şi adolescenţi cărora li s -a administrat doza de 260 mg/m
2
o dată pe zi (fără a se depăşi
400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost
similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s -a administra t imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o
dată pe zi.
31
Insuficienţ ă a funcţiilor unor organe
Imatinib ul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expun ere plasmatică mai mare decât pacienţii cu
funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 până la de 2 ori, corespunzând unei creşteri de
1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance -ul imatinibului
liber este similar , probabil la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece
excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice
comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maim uţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s -au observat modificări
histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s -a observat o toxicitate
hepatică severă cu creşter ea valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi
hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroz ă tubulară. Creşterea uremiei şi creatininem iei a fost observată la câteva
dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a
fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptăm âni, fără modificări ale parametrilor
plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei
infecţiilor oportuniste.
Într -un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit un NOAEL (valoare a
dozei la nivelul la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o
treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei mal arice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de
hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într -un studiu de fer tilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la
32
doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă admi
nistrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg.
O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze
adminístrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femel ele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de
împerechere şi până în ziua a 6- a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau
asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s -a observat o
pierdere fetală post -implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s -a observat la
doze ≤ 20 mg/kg.
Într -un studiu efectuat la şobolan cu doze adminístrate oral privind dezvoltarea pre - şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul cu doza de 45 mg/kg şi zi.
La aceeaşi doză, numărul de fe tuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a
fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, g reutatea corporală medie a fost scăzută de la
naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou- născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a
fost uşor scăzut. Fertilitatea în g eneraţia de pui F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărulu i de
avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se
observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o
pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s- au observat la doze ≤ 30
mg/kg.
Într -un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului
în doze de 15 mg/kg şi zi , 30 mg/m
2 şi zi şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică
progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru
sacrificare. Organele ţintă pentru modificări le neoplazice au f ost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda
prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-
glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 m g/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe
zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la
doza de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s- a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenom ul/carcinom ul renal, papilom ul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoame le glandelor paratiroidiene, tumori le medulare benigne şi maligne al e glandelor suprarenale şi
papiloame le/carcinoamele gastrice non -glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu
expunerea zilnică la om (pe baza ASC) l a doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2
ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
33
Leziunile non-
neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus l a simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Crospovidonă (tip A)
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30
0C .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PA-Alumin iu/PVC//Aluminiu conţinând 10, 30, 90 sau 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H - 1106, Budapesta,
Ungaria
34
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5598/2013/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Egitinid 400 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib ).
Excipien ţi:
F iecare capsulă conţine lactoză monohidrat 50 ,072 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule de mărime a 00 av ând corpul şi capacul de culoare caramel.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Imatinib este indicat pentru tratamentul :
• pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică
(LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr -Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă
osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.
• pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului
cu interferon -alfa sau în faza accelerată sau în criză blastică.
• pa cienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
• pacienţilor adulţi , copii și adolescenți diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu
cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie. pacienţilor adulţi cu LLA
Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
• pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor
genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP -R).
• pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică
(LEC) cu recombinare a FIP1L1 -FCDP -R α.
2
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib este indicat pentru
• tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastro -intestinale (GIST) maligne inoperabile
i/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
• tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei
tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu
trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
• tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi
pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienţii adulţi , adolescenţi şi copii, eficacit atea imatinibului în LCG se bazează pe frecvenţele totale
de răspuns uri hematologi c şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresi e a bolii, ratele de răspuns
hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi
ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum
şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD
asociate recombinărilor genei FCDP -R, experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct.
5.1). N u există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşte rea duratei de
viaţă pentru aceste boli.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne
hematologice şi sarcoame, după cum este adecvat .
Pentru alte doze decât 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil
capsula de 100 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar cu o cantitate suficientă de apă,
pentru a reduce riscul iritaţiilor gastro -intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o
dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi,
dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii (copii) care nu pot înghiţi capsulele, conţinutul acestora poate fi di spersat într-un pahar
cu apă sau cu suc de mere. Suspensia trebuie administrată imediat după preparare.
Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial
pentru făt nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsulele trebuie sfătuite să
manipuleze conţinutul cu prudenţă şi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct.
4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după m anipularea capsulelor deschise.
Doza în LGC la pacienţii adulţi
La pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi .Criza
blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară,
alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: î n studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost invest igat.
3
La pacienţii în criză blastică poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800
mg (administrat
ă divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) în absenţa unor reacţii adverse severe la
medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele
circumstanţe: progresia bolii (oricând) , lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin
3 luni de tratament , lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament sau dispariţia
răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după
creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari
Doza în LGC la pacienţii copii şi ad olescenţi
La copii şi adolescenţi , dozele trebuie stabilit e în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescen ţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale
LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg).Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau,
alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent,
recomand ările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi ad olescenţi (vezi pct. 5.1 şi
5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m
2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi
(a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a
neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei , în următoarele situaţii: progresia bolii
(oricând) , lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament , lipsa unui
răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologic
şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în
vedere potenţialul de creştere a incidenţ ei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii
hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de
îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinib s- a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou
diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în a sociere cu
chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general,
expuneri prelungite la i matinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatinib în doză de 600 mg
pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii şi adoles cenţi
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică
de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de
600 mg).
Doza în MDS/MPD
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat până s -a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut
o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
4
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă
evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în GIST
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile
şi/sau metastatice.
Există date limita te despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care
există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost continuat până
la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7
zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în
urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul
studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei în caz de reacţii adverse
Reacţii adverse non -hematologice
Dacă în timpul utilizării de imatinib apare o reacţie adversă non -hematologică severă, tratamentul trebuie
întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de
severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 ori limita superioară stabilită a
valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 ori LSSVN,
tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori
< 1,5 ori LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 ori LSSVN. Tratamentul cu
imatinib poate fi continuat ulterior cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la
300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescen ţi doza trebuie
redusă de la 340 mg/m
2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacţii adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniţială 100 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l
1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x
109/l şi numărul plachetelor
sanguine ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia
la doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
5
Faza cronică a LGC, MDS/MPD
şi GIST (doza iniţială 400 mg)
SHE/LEC (la doza de 400 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l
1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x
109/l şi numărul plachetelor
sanguine ≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
doza anterioară (adică dinaintea
reacţiei adverse severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l, se repetă
punctul 1 şi se reia administrarea
imatinibului la doza redusă de 300
mg.
LCG în fază cronică la copii şi
adolescenţi(la doza de
340 mg/m2)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachete lor
sanguine < 50 x 10
9/l
1. Tratamentul cu imatinib se
întrerupe până câ nd NAN ≥1,5 x
109/l şi numă rul plachetelor sanguine
≥ 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu i matinib se reia la
doza anterioară (adică cea utilizată
în ainte de apariţia reacţ iei adverse
severe).
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
ş i/sau numărul plachetelor < 50 x
10
9/l, se repetă punctul 1 ş i se reia
administrarea i matinib la doza
redusă de 260 mg/m2.
LGC în criză blastică şi LLA Ph+
la adulți (doza iniţială 600 mg)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 10 x 10
9/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
imatinib la 400 mg.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce în continuare
doza la 300 mg.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe administrarea
imatinibului până când NAN > 1 x
10
9/l şi numărul plachetelor > 20 x
109/l, apoi tratamentul se reia cu
doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGCşi criza
blas tică la copii şi adolescenţi
(doza iniţială 340 mg/m2)
aNAN < 0,5 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine
< 10 x 10
9/l
1. Se controlează dacă citopenia este
asociată leucemiei (aspirat medular
sau biopsie medulară).
2. Dacă citopenia nu este asociată
leucemiei, se reduce doza de
i matinib la 260 mg/m
2.
3. Dacă citopenia persistă 2
săptămâni, se reduce doza la 200
6
mg/m2.
4. Dacă citopenia persistă 4
săptămâni şi tot nu este asociată
leucemiei, se întrerupe
administrarea imatinib ului până când
NAN ≥ 1 x 10
9/l şi numărul
plachetelor ≥20 x 109/l, apoi
tratamentul se reia cu doza de
200 mg/m2.
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/l
şi/sau
numărul plachetelor
sanguine < 50 x 10
9/l
imatinib se întrerupe până când NAN
> 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor
sanguine > 75 x 109/l.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la
doza de 600 mg.
3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l
şi/sau numărul plachetelor sanguine
< 50 x 10
9/l, se repetă punctul 1 şi se
reia administrarea imatinibului la
doza redusă de 400 mg.
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta
sub 2 ani (vezi pct. 5.1).
Există experienţă limitată privind utilizarea la copii cu LLA Ph+ şi foarte limitată privind utilizarea la
copii cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, GIST and SHE/LEC cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stab ilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt
sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţ ie
hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată
de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN
ASAT: >LSVN (poate fi normală sau
bilirubinemie totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN
ASAT: orice valoare
Severă
Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN
ASAT: orice valoare
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie
AS AT = aspartataminotransferază
7
Insuficienţă renală:
pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să
li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se
recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată,
doza poate fi mărită , în caz de lips ă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La
pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă,
în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o
recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1 .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni
medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu
inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu
indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină , pimozidă ,tacrolimus, sirolimus, ergotamină,
diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chi nidină) sau wa rfarină şi alte
derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu
dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum ,
cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib,
crescând riscul potenţial al eşecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici
ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s -a administrat
levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti
pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale
renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau sever ă), hemogramele periferice şi
valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie avut în
vedere că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.
Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul
utilizării de imatinib. Atunci când imatinib ul este administrat în asoci ere cu tratamente chimioterapice cu
doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent
monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asoci ere cu tratamente chimioterapice cunoscute
că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
Retenţie hidr ică
La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în
greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi
8
terapeutice adecvate. În studiile clinice s-
a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la
pacienţ ii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la
pacienţii cu disfuncţie cardiacă.
Pacienţi cu boli cardiace
Pacienţii cu boli cardiac e sau factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală
trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală
trebuie evaluat şi tratat.
La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului,
au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară
stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib . Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul
în care se administrează corticosteroizi cu acţiune sistemică, se aplică măsurile de susţinere a funcţiei
cardiovasculare şi se întrerupe temporar tratamentul cu imatinib. Deoarece au fost r aportate mai puţin
frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o
evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la pacienţii cu SHE/LEC înainte de
iniţierea tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP -R ar putea fi asociate cu valori
crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere
evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuar ea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei
plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu sindroame mielodisplazice (SMD) /boli
mieloproliferative (BMP) asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt
anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un medic specialist
cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1 –2 mg/kg) timp de una până la
două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.
Hemoragi e gastro -intestinal ă
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s -au raportat atât hemoragii
gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s -au identificat factori
predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze
pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. De oarece
creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a TSGI,
trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul
hemoragiei.
Sindrom de liză tumoral ă
Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumoral ă (SLT), se recomandă corectarea deshidratării
s emnificative din punct de vedere clinic şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric
anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropeni e sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la
pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.
Trat amentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct.
4.2.
Funcţia hepatică (transaminaze, bilirubin ă, fosfataz ă alcalină) trebuie monitorizată periodic la
pacienţii trataţi cu imatinib.
9
La pacienţii cu afectar
e a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât
la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescut e de alfa -
acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă
renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie
trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre -adolescenţi cărora li s- a
administrat imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creşterii la copii
nu sunt cunoscute. Prin urmare, se recomandă monitor izarea îndeaproape a creşterii la copii şi adolescenţi
trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).
Lactoz ă
Egitind conţine lactoză .
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice
azolice , inclusiv , ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt
eritromicină, claritromicină și telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea
concentraţiil or plasmatice ale acestuia . La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a
expunerii sistemice la imatinib (C
max şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al
CYP3A4). E ste necesară prudenţă atunci când im atinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub
numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec
al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmat de administrarea
unei doz e unic e de imatinib 400 mg a determinat o scădere a C
max şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74%
faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratament ului cu rifampicină. Rezultate similare au fost
observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.
Va loarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a
imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de către imatinib
Imatinib ul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De acee a, se recomandă prudenţă
când se administrează imatinib concomite nt cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu,ciclosporină , pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină ). Imatinib ul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo- benzodiazepine, blocante ale
10
canalelor
de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele
etc.).
D in cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul deriv atelor cumarinice cum este warfarina.
In vitro , imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinib ul administrat în doză de 400 mg de două
ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metaboli zării metoprololului mediat e de CYP2D6, C
max şi ASC
ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16- 1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară
atunci când imatinib se administrează concomitent cu subst raturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este
necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul.
La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie luată în considerare monitorizarea clinică.
In vitro , imatinibul inhibă O -glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozei de imatinib 400 mg
şi doza de paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de i matinib şi
paracetamol .
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se
recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la
pacienţii cu leucemie limfatică acută ( LLA) Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre
imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentel or
adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s -a raportat că utilizarea
concomitentă cu L -asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8).Astfel,
utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
E xistă date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale
au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) şi riscul potenţial pentru făt nu
este cunoscut. Imatinib ul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial
pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze m etode contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Alăptarea
La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei
care alăptau au arătat că atât imatinib ul, cât şi metabolitul său activ se pot elimina în lapte. Raportul
concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacient ă a fost stabilit la 0,5 pentru
imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere
11
concentraţia
totală în lapte a imatinibului şi a metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al
sugarilor, e ste de aşteptat ca expunerea totală să fie mică ( aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu
toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile
care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
În cadrul studiilor non- clinice, fertilitatea la şobolani i masculi şi femele nu a fost afectată (vezi
pct. 5.3).Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia
asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul
tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum
sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul
conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări confundabile din
punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse datorită varietăţii
simptomelor corelate cu boala de bază, progresi ei acesteia şi administr ării concomitent e a numeroase
medicamente.
În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a
fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă
după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului
cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile
clinice e fectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse
determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.
Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s -a
observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST , fapt determinat probabil de
boa la de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut
hemoragii de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), hemoragii gastro-intestinale (3 pacienţi),
hemoragii intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastro -
intestinale să fi fost cauza hemoragiilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4 ).Hemoragiile gastro -intestinale şi
tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥10%) în ambele
situaţii au fost greaţă uşoară, vă rsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe
musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edeme le superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi
au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea,
aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea
dozei de imatinib.
Atunci când imatinib ul a fost a dministrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA
Ph+,s -a observant toxicitate hepatică tranzitorie, sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor
hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându -se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiil e
adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la
12
pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi
nu au fost identificate noi aspecte priv
ind siguranţa.
Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în
greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste
reacţii adverse pot fi controlate, de obic ei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin
administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele
dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, ia r câţiva pacienţi în
criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă
renală au decedat .
Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente
(≥1/10), fr ecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/ până la <1/100), rare (≥1/10000 până
la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând
cu cele mai frecvente.
Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1 au la bază principalele studii de
înre gistrare .
Tabelul 1 Reacţii adverse în studiile clinice
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie
1, sinuzită,
celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului
urinar, gastroenterită, sepsis
Rare: Micoză
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare: Sindrom de liză tumorală
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente: Tromb ocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare: Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: Anorexie
Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie, scăderea
apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie
Mai puţin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate
Rare: Stare de confuzie
13
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Cefalee
2
Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea memoriei,
sciatică, sindrom Wittmaack -Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală
Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Tulburări oculare
Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală,
conjunctivită, xeroftalmie, v edere înceţoşată
Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală,
hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă
3, edem pulmonar
Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină
pectorală, revărsat pericard ic
Tulburări vasculare
4
Frecvente: Eritem facial, hemoragie
Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci,
hipotensiune arterială,
fenomen Raynaud
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente: Revărsat pleural
5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie
pulmonară
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale
6
Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie,
xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastro -intestinală
7, eructaţie,
melenă, e sofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie,
pancreatită
Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare: Insuficienţă hepatică
8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente: Prurit, edem facial, xeroder mie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă,
reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză,
tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare
cutanată, de rmatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis,
purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale
culor ii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem
polimorf , vascularită leucocitoclastică, sindromul Stevens -Johnson,
14
pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo- scheletice inclusiv mialgie,
artralgie, dureri osoase
9
Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară
Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei
micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, meno ragie, dereglări ale ciclului
menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea
sânilor, edem scrotal
Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Creştere ponderală
Frecvente: Scădere ponderală
Mai puţin frecvente : Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a lactat -dehidrogenazei,
creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare: Creşterea amilazemiei
1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3 Raportat la pacient -an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost
observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
4Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pa cienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC -AP şi
LGC -BC).
5Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată
(LGC -AP şi LGC -BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.
6-7Durerile abdominale şi hemoragiile gastro -intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
TSGI .
8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu
LGC decât la pacienţii cu GIST.
Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse în special în urma experienţei de după punerea pe
piaţă a imatinibului. Acest ea includ raport ări de caz spontane, precum şi eveniment ele adverse grave din
studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studii le de farmacologie clinică şi studii
exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o
populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau
să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.
15
Tabelul 2 Reacţii adverse din experienţa
după punerea pe piaţă
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie tumorală/necroză tumorală
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvenţă necunoscută: Edem cerebral
Tulburări oculare
Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie vitroasă
Tulburări cardiace
Cu frecvenţă necunoscută: Pericardită, tamponadă cardiacă
Tulburări vas culare
Cu frecvenţă necunoscută: Tromboză/embolie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută
1, boală interstiţială pulmonară
Tulburări gastrointestinale
Cu frecvenţă necunoscută: Ileus/ocluzie intestinală, perforaţie gastro -intestinală, diverticulită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmo -plantar
Cu frecvenţă necunoscută: Keratoză licheniformă, lichen plan
Cu frecvenţă necunoscută: Necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului
Cu frecvenţă necunoscută: Întârziere a creşterii la copii
1 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte
afecţiuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator
Parametrii hematologici
Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu
o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a
fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10
9/l) ş i
trombocitopeniilor (numă r de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în
criza blastică şi faza accelerată (59 -64% şi 44- 63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% ne utropenie şi 8,9%
trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN
< 0,5 x 10
9/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv
< 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie a fost cuprinsă de
regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi
controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib , dar în cazuri rare pot
determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii cu LGC cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi
anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.
În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a
fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil
să fi fost determinată de sângerările gastro -intestinale sau intratumorale. Neutropeni a de gradul 3 şi 4 a
fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopeni a de gradul 3 la 0,7% dintre
pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de
16
leucocite (NL) şi neutrofile s
-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu
valori care ulterior rămân relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (<
1%) a u fost observat e la pacienţii cu LGC şi au fost controlat e, de obicei, prin scăderea dozei sau
întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).
Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la
mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC.La pacienţii cu GIST (studiul B2222) la 6,8% dintre pacienţi au
fost observate creşteri de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale AL AT (alaninaminotransferază) şi creşteri
de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale ASAT (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi . Creşterea
bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi .
Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul
a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În
general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au
fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:
Adulţi
1200- 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii,
eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri
abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzu t.
1800- 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a
concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubine miei , dureri gastro -intestinale.
6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat
greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră , edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută
a transaminazelor.
8- 10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastro -intestinale.
Copii şi adolescenţi
Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături,
diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de
980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.
17
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere
adecvat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, inhibitoare de protein -kinază, codul ATC:
L01XE01
Mecanism de acţiune
Imatinib este un inhibitor al protein -tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr -Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c -Kit proto -oncogen, receptori de domeniu
discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea d e colonii (CSF-1R)
şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR -alfa şi PDGFRbeta).
De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze
receptoare.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein- tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
c elular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare
Bcr -Abl pozitive, precum şi pe cea a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv și pacienți cu leucemie limfoblastică acută (LLA).
In vivo , medicamentul prezintă acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele
animale purtătoare de c elule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar
(FCDP), FCDP- R şi din factorul celulelor stem (FCS), c -Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de
FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale
gastrointestinale (GIST), care exprimă o mutaţie activatoare a kit -ului. Activarea constitutivă a
receptorilor FCDP sau a Abl protein -tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine
asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi
PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP -R
şi Abl kinazei.
Studii clinice în leucemia granulocitară cronică
Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspuns uri hematologic şi citogenetic şi
supravieţuirea fără progresia bolii. N u există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu
clinic , cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.
A fost efectuat un studiu amplu, international, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC în fază
blastică cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+). În plus, au fost trataţi copii şi adolescenți în două studii
de fază I (pacienţi cu LGC sau cu leucemie acută Ph+) şi un studiu de fază II.
Criza blastică mieloidă : au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%)
au fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi
trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au
18
început tratamentu
l cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai
mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.
Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca
răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând
aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dint re pacienţi au
prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi
anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%)
comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a
supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastică limfoidă : un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii d e fază I (n=10). Procentul
răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2- 3 luni
Tabel 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, rezultat din studii
Studiul 0102
date după 38 luni
Criza blastică mieloidă
(n=260)
% pacienți (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1
Răspuns hematologic complet
(RHC)
Absenţa semnelor de leucemie
(ASL)
Revenire la faza cronică (RFC)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
Răspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [IÎ 95%]
Parţial
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6 -4,4]
8%
1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4
săptămâni):
RHC: Număr de leucocite ≥ 1,5 x 109/l, număr de plachete sanguine ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge,
blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare
ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 10
9/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l
RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă
boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului
MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic
2Criterii de răspuns citogenetic
Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze),
parţial (1- 35%)
3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice,
efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.
19
Pacienţi
copii şi adolescenţi : un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi
fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au
fost înrolaţi într -un studiu de fază I care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de
pacienţi intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă
iar la 73% dintre aceştia s- a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi
cu imatinib în doze de 260 mg/m
2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2
şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au
obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al
RCM de 77%.
Un total de 51 pacienţi copii cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într -un
studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu 340 mg/m
2 şi zi
imatinib, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un
răspuns rapid la pacienţii copii nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament.
Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC ) de 65%, care este
comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial
(RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s -a obţinut RCC, acesta a apărut între
lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan- Meier de 5,6 luni.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică
cu cromozom Philadelphia (bcr -abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi
adolescenţi).
Studii clinice în LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticată: Într -un studiu control at (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia
chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu
chim ioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s -a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11
au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect cli nic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripţiilor bcr -abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2
săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s -a administrat imatinib şi chimioterapie de
consolida re (vezi tabelul 4 ) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr -abl au fost identice în cele două
braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s -a observat nicio
diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, suprav ieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi
pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat
mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).
Re zultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise
anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 5) au condus la o rată de răspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de
90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102
pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi
au fos t superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
20
Tabel 4 Tratamentul chimioterapic uti
lizat în asociere cu imatinib
Studiul ADE 10
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v.
(0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C -Ara 60 mg/m2 i.v.,
zilele 22-25, 29-32
Tratament de
consolidare
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de
consolidare
II, IV
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de
inducţie (LLA
Ph+ de novo)
Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1,
8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15 -21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1 -28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C -Ara 40
mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA
Ph+ de novo)
C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-
5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal,
ziua 1
Tratament de
inducţie I
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45
mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de
inducţie II
CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38,
42-45; 6-MP 60 mg/m2
oral, zilele 26-46
Tratament de
consolidare
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24
ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2
i.v. (1 oră) zilele 4-5; C -Ara 2x 2 g/m2
i.v. (3 ore,
q 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de
inducţie
CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;
vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral
Tratament de
consolidare
Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de
inducţie -
consolidare
Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2
mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2
i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în
zilele 1 -4 şi 11- 14, alternând cu MTX 1 g/m2
i.v. (24 ore), ziua 1, C -Ara 1 g/m2
i.v.
(2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp
de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-
mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos
21
Pacienţi copii şi adolescenţi
: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu
vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într -un studiu deschis, multicentric,
secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s -a administrat tratament cu Glivec (340 mg/m
2
şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Glivec a fost administrat intermitent
în cohortele 1- 5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începer ea mai devreme a administrării Glivec de
la o cohortă la alta; la cohorta 1 s -a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la
cohorta 5 s -a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu
administrarea zilnică continuă a dozei de Glivec în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea
precoce continuă zilnică la Glivec în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din
cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţ uire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu
grupurile de control (n=120), cărora li s -a administrat chimioterapie standard fără Glivec (69,6% faţă de
31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%,
comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s -a efectuat
transplant hematopoietic cu celule stem.
Tabel 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301
Bloc consolidare 1
(3 săptămâni)
VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5
Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1 -5
MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1- 5
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6- 15 sau până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc consolidare 2
(3 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doze)iii: Zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1
ARA -C (3 g/m
2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4- 13 sau până când ANC > 1500
după valoarea cea mai redusă
Bloc reinducţie 1
(3 săptămâni)
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4
PEG -ASP (2500 IUnităţi/m
2, IM): ziua 4
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
val oarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 1
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6
doses)iii: Zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP -16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22 -26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27- 36 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
ARA -C (3 g/m
2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
22
Bloc reinducţie 2
(3 săptămâni)
VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15
DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2
CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4
PEG -ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5- 14 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai redusă
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zi lele 1 şi 15
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc intensificare 2
(9 săptămâni)
Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6
doses)iii: zilele 2, 3, 16 şi 17
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22
VP -16 (100 mg/m
2/zi, IV): zilele 22 -26
CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22 -26
MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22- 26
G -CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27- 36 până la NAN > 1500 după
valoarea cea mai red usă
ARA -C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44
L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 1 –4
MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1
Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x
6 doses)iii: zilele 2 şi 3
Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1 -5; 29- 33
6- MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8 -28
Metotrexat (20 mg /m2/week, PO): zilele 8, 15, 22
VP -16 (100 mg/m2, IV): zilele 29 -33
CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29 -33
MESNA IV zilele 29 -33
G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclul 5
Iradiere craniană (numai Bloc 5)
12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la
diagnosticare
18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la
diagnosticare
VCR (1,5 mg/m
2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6- MP (75 mg/m2/zi, PO): z ilele 11-56 (Reţinere 6- MP în zilele 6-
10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere
6- MP în prima zi după finalizarea iradierii craniene.)
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36,
43, 50
Întreţinere
(cicluri de 8 săptămâni)
Ciclurile 6 -12
VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29
DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -5; 29- 33
6- MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1 -56
Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36,
43, 50
23
G
-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP -16 = etopozidă, MTX =
metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA -C =
citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-
MP = 6 -mercaptopurină, E.Coli L -ASP = L -asparaginază, PEG -ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-
mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore,
Gy= Gray
Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, desch is, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi
(1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest
studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.
LLA Ph+ recidivantă/refractară : Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu
LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul,
la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.
(De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într -un program de acces extins, fără a fi colectate
datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA
Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401
pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re -analizei pentru a
include numai ace i pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice în MDS/MPD
Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns
hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată
de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat
pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţi al letal
asociate tirozin -kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD
care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet
(RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei
din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP -R au dezvoltat un răspuns hematologic (2
RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani. De asemene a, alţi 24 pacienţi cu
MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp
ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări
ale genei FCDP -R , 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2
şi 79 ani. Într -o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi
aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (inte rval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date
de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP -R (5 pacienţi
din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile –
60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC
rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a
transcripţiilor de fuziune determina te conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost
susţinute un timp median de 49 luni (interval 19- 60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a
supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25- 234). În general, administrarea imatinibului
la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.
Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci
(5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 3 luni şi 4 ani, iar imatinibul a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între
92,5 şi 340 mg/m
2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sa u clinic
complet.
24
Studii clinice în SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-
kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP -R. În a cest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100
mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri
publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţi le citogenetice au
fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s -a identificat
kinaza de fuziune FIP1L1 -FCDP -Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1 -
FCDP -Rα -pozitivi în alte 3 rapoar te publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune
FIP1L1 -FCDP -Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate în momentul raportării). După cum s -a raportat într -o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65
pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni
(interval 13 -67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost
raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor
disfuncţionale ale altor organe. S -au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al
ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-
scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastro -intestinal.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3)
pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genel or FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat
între 2 ani şi 16 ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între
200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular
com plet.
Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice
Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s -a desfăşurat la pacienţi cu tumori
stromale gastro -intestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studi u au fost incluşi şi
randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp
de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de
GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată
de obicei cu anticorpi Kit (A -4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază -biotină -avidină după marcare
antigenică.
Proba principală de eficacitate s- a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie
măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s -a bazat pe criteriile Sou thwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.
Tabel 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)
Răspunsul cel mai bun
Toate dozele (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Răspuns complet
Răspuns parţial
Boală stabilă
Boală progresivă
Neevaluabil
Necunoscut
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
25
Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s
-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce
priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în
momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană
de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la
eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106- 147), în
timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71 -109). Supravieţuirea t otală mediană
nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan -Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.
În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost
crescută la 800 mg la pacienţii cu progres ia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza
zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21
au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de
siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de
400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinibului.
Studiul clinic privind GIST cu tratament adjuvant
În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într -un studiu de fază III multicentric, dublu-
orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta aces tor pacienţi a
variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară
cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune
maximă, cu rezecţie generală complet ă a tumorii GIST primare în decurs de 14- 70 zile înainte de
înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într -unul din cele două
braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.
Criteriul final princ ipal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca
timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.
Imatinibul a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în
grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 -
neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259- 0,610], p0,049- 0,264]).
Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat
retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea
tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format
populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor
riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor
Unite - NIH) şi Arme d Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP)
sunt indicate în tabelul 7. Nu s -au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s -au
observat beneficii privind supravieţuirea totală.
Tabel 7 Sinteza an alizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP
Criterii de
risc
Nivel de
risc
% din
pacienţi
Nr. de
evenimente/Nr.
de pacienţi
Rata
globală a
riscului
(interval de
încredere
Rate SFR (%)
Imatinibfaţă 12 luni 24 luni
26
de placebo 95%)* Imatinib
faţă de
placebo
Imatinib
faţă de
placebo
NIH
Mic 29,5 0/86 faţă de.
2/90
N.E. 100 faţă de
98,7
100 faţă de
95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de
6/78
0,59 (0,17;
2,10)
100 faţă de
94,8
97,8 faţă de
89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de
51/127
0,29 (0.18;
0,49)
94,8 faţă de
64,0
80., faţă de
46,6
AFIP
Foarte mic 20,7 0/52 faţă de
2/63
N.E. 100 faţă de
98,1
100 faţă de
93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de.
0/69
N.E. 100 faţă de
100
97,8 faţă de
100
Moderat 24,6 2/70 faţă de
11/67
0,16 (0,03;
0,70)
97,9 faţă de
90,8
97,9 faţă
de.73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de
39/81
0,27 (0,15;
0,48)
98,7 faţă de
56,1
79,9 faţă de
41,5
* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima
Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib
400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a
GIST şi care prezintă următoarele : diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri
microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de
orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A e xistat un
total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului
(199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de
36 de luni), vârsta media nă a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost
de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul
pacient randomizat şi data centralizării datelor.
Criteriul pr incipal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca
intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.
Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada
de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata
globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea,
impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.
Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul
de tratament cu durata de 36 luni.
Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza
ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul
27
de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a
fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase
concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.
Tabelul 8 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)
Braţ de tratament cu
durata de 12 luni
Braţ de tratament cu
durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Figura 1 Estimări Kaplan -Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără
recurenţa bolii (populaţie ITT)
28
Figura 2 Estimări Kaplan
-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu GIST cu c -Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi
şaptesprezece (17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP -R). Vârsta acestor pacienţi a variat
între 8 şi 18 ani, iar imatinibul a fost administrat atât în tra tamentul adjuvant, cât şi în tratamentul
mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi
trataţi pentru GIST, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c -Kit sau FCDP -R care ar fi putut conduce
la rezultate clinice mixte.
Studii clinice în PDFS
S -a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu
PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;
PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată
că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu.
Evidenţa principală a eficacităţii s- a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pa cienţi înrolaţi, 9 au
răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără
boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o
durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de
caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura
publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns,
3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4
săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul sau genetic, a fost
prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5)
pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP -R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14
ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic.
29
Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţia
l şi/sau complet.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
F armacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile
plasmatice au atins starea de echilibru .
Absorbţie
Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib în forma farmaceutică de capsule este de 98%. A
existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după administra rea oral ă a
unei doze . Atunci când medicamentul se administrează cu o masă cu conţinut mare de lipide, viteza de
absorbţie a imatinib ului a prezentat o reducere minimă (scăderea cu 11% a Cmax şi prelungirea tmax cu
1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) , comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.
Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro -intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu
a fost investigat.
Distribuţie
Pe baza experimentelor in vitro , la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, pro centul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa- acid-
glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
Biotransformare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N -demetilat care, in vitro, prezintă o
potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a
imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N -demetilat este similară cu cea a
medicamentului nemodificat.
Imatinib ul şi metabolitul său N -demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă
(ASC
(0 -48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.
Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care
catalizează biotransformarea imatinib ului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente
(acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluc onazol, hidroxiuree,
norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI
50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat
inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.
In vitro , imatinibul s -a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile K
i în microzomii hepatici la om au fost de 27 µmol/l, 7,5µmol/l, şi
respectiv 7,9 µmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2- 4 µmol/l, în
consecinţă fiin d posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor
administrate concomitent. Imatinib ul nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat
metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această
valoare K
i este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib preconizate la pacienţi, ca
urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-
fluorouracil, fie cu paclitaxel.
30
Eliminare
Pe baza eliminării compusului(compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu
14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în
urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale),
restul fiind metaboliţi.
Farmacocinetica în plasmă
După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că
administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară
şi proporţională cu dozele orale de imatinib administrate oral, în intervalul de doze 25 mg -1000 mg. După
administrări repetate în priză unică zilnică, nu s -au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5 -2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienţii cu GIST
La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la
pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii
cu TSGI , au fost identificate trei variabile (albumin emie, număr de leucocite ( NL) şi bilirubin emie) care
au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albumine miei au
determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f. Cu
toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea d ozei. La această
populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea
metabolizării.
Farmacocinetica populaţională
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s -a observat o influenţă mică a
vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această
modificare nu este considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Efectul greutăţii corporale
asupra clearance- ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat
un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance -ul va creşte
la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de
greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii şi adolescenţi
Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi
adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi , administrarea unor doze de 260
mg/m
2 şi zi , respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca adm inistrarea la pacienţii adulţi a
unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC
(0 -24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi
zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.
Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice
(LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance -ul imatinibului creşte
direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efe ctului SC, alte date demografice, cum
sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de
vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a
pacienţilor copi i şi adolescenţi cărora li s -a administrat doza de 260 mg/m
2
o dată pe zi (fără a se depăşi
400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost
similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s -a administra t imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o
dată pe zi.
31
Insuficienţ ă a funcţiilor unor organe
Imatinib ul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expun ere plasmatică mai mare decât pacienţii cu
funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 până la de 2 ori, corespunzând unei creşteri de
1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance -ul imatinibului
liber este similar , probabil la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece
excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală
considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice
comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.
Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la
şobolan, câine şi maim uţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.
Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale
valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s -au observat modificări
histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s -a observat o toxicitate
hepatică severă cu creşter ea valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi
hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea
focală a tubulilor renali şi nefroz ă tubulară. Creşterea uremiei şi creatininem iei a fost observată la câteva
dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a
fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptăm âni, fără modificări ale parametrilor
plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei
infecţiilor oportuniste.
Într -un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit un NOAEL (valoare a
dozei la nivelul la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o
treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a
determinat agravarea infecţiei mal arice, în general supresată la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de
hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi
produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru
mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul
limfomului de şoarece.
Într -un studiu de fer tilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii,
greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la
32
doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă admi
nistrată la om de 800 mg pe zi,
raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg.
O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze
adminístrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femel ele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de
împerechere şi până în ziua a 6- a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau
asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s -a observat o
pierdere fetală post -implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s -a observat la
doze ≤ 20 mg/kg.
Într -un studiu efectuat la şobolan cu doze adminístrate oral privind dezvoltarea pre - şi postnatală, au fost
observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul cu doza de 45 mg/kg şi zi.
La aceeaşi doză, numărul de fe tuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a
fost mai mare. În generaţia urmaşilor F
1, la aceeaşi doză, g reutatea corporală medie a fost scăzută de la
naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou- născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a
fost uşor scăzut. Fertilitatea în g eneraţia de pui F
1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărulu i de
avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se
observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o
pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).
La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la
suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s- au observat la doze ≤ 30
mg/kg.
Într -un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului
în doze de 15 mg/kg şi zi , 30 mg/m
2 şi zi şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a
longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea
histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică
progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru
sacrificare. Organele ţintă pentru modificări le neoplazice au f ost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda
prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-
glandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 m g/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe
zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la
doza de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s- a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.
Adenom ul/carcinom ul renal, papilom ul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire,
adenoame le glandelor paratiroidiene, tumori le medulare benigne şi maligne al e glandelor suprarenale şi
papiloame le/carcinoamele gastrice non -glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi,
reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu
expunerea zilnică la om (pe baza ASC) l a doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2
ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m
2 şi zi. Doza la care nu s-a
observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.
Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de
carcinogenitate efectuat la şobolan.
33
Leziunile non-
neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus
hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus l a simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Crospovidonă (tip A)
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula
Gelatină
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
30 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30
0C .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PA-Alumin iu/PVC//Aluminiu conţinând 10, 30, 90 sau 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30 -38, H - 1106, Budapesta,
Ungaria
34
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5598/2013/01- 04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
