ENCAPIA 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Encapia 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine entacaponă 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, biconvexe, în formă de capsulă, de culoare brună, cu dimensiunile de 19 x 10
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Entacapona este indicată ca adjuvant al terapiilor standard conţinând levodopa/benserazidă sau
levodopa/carbidopa pentru utilizarea la pacienţii adulţi cu boală Parkinson şi în cazul fluctuaţiilor
motorii la sfârşit de doză, care nu pot fi stabilizate prin utilizarea acestor combinaţii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Entacapona trebuie utilizată numai în asociere cu levodopa/benserazidă sau levodopa/carbidopa.
Informaţiile de prescriere pentru aceste medicamente care conţin levodopa sunt valabile pentru
utilizarea lor concomitentă cu entacapona.
Doze
Se administrează un comprimat de 200 mg împreună cu fiecare doză de levodopa/inhibitor al
dopadecarboxilazei. Doza maximă recomandată este de 200 mg de zece ori pe zi, adică 2000 mg de
entacaponă.
Entacapona creşte efectele levodopa. De aceea, pentru a reduce reacţiile adverse dopaminergice
determinate de levodopa, de exemplu diskinezie, greaţă, vărsături şi halucinaţii, este necesar adesea să
se ajusteze dozele de levodopa în cursul primelor zile sau primelor săptămâni după începerea
tratamentului cu entacaponă. În funcţie de starea clinică a pacientului, doza zilnică de levodopa trebuie
redusă cu aproximativ 10-30% prin extinderea intervalului de administrare şi/sau reducerea cantităţii
de levodopa pe doză.
Dacă tratamentul cu entacaponă se întrerupe, este necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente
antiparkinsoniene, în special levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor
parkinsoniene.
2
Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard care conţin
levodopa/benserazidă, cu puţin mai mult (5-10%) decât din medicamentele standard
levodopa/carbidopa. De aceea, pacienţii care utilizează medicamentele standard levodopa/benserazidă
pot necesita o reducere mai importantă a dozei de levodopa, când se începe asocierea cu entacaponă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica entacaponei şi nu necesită ajustarea dozei. Cu toate
acestea, la pacienţii dializaţi, poate fi avută în vedere creşterea intervalului între administrări (vezi pct.
5.2).
Insuficienţă hepatică
Vezi pct. 4.3.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de entacaponă la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării entacaponei la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
există date disponibile.
Mod de administrare
Entacapona se administrează pe cale orală, simultan cu fiecare doză de levodopa/carbidopa sau
levodopa/benserazidă.
Entacapona poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă hepatică.
- Feocromocitom.
- Utilizarea concomitentă de entacaponă şi inhibitori neselectivi de monoamino-oxidază (MAO-A şi
MAO-B) (de exemplu fenelzină, tranilcipromină).
- Utilizarea concomitentă de entacaponă şi asocierea de inhibitor selectiv de MAO-A plus inhibitor
selectiv de MAO-B (vezi pct. 4.5).
- Sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză atraumatică în antecedente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Rabdomioliza secundară unei diskinezii severe sau prezenţa sindromului neuroleptic malign (SNM) au
fost observate rareori la pacienţii cu boală Parkinson.
SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, este caracterizat prin simptome motorii (rigiditate
musculară, mioclonii, tremor), modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie, confuzie, comă),
hipertermie, disfuncţii vegetative (tahicardie, presiune arterială oscilantă) şi creşterea concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei. În anumite cazuri particulare, numai unele dintre aceste simptome
şi/sau date pot fi evidente.
Nici SNM şi nici rabdomioloza nu au fost raportate în cazul tratamentului asociat cu entacaponă, în
studii controlate, atunci când administrarea entacaponei s-a întrerupt brusc. De la punerea pe piaţă, s-
au raportat cazuri izolate de SNM, în special după reducerea bruscă a dozei sau întreruperea
entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice administrate concomitent. Când se consideră
necesar, întreruperea entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice trebuie făcută lent, şi, dacă
apar semne şi/sau simptome ale SNM, chiar la întreruperea lentă a entacaponei, poate fi necesară o
creştere a dozei de levodopa.
Tratamentul cu entacaponă trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu boală cardiacă ischemică.
3
Datorită mecanismului său de acţiune, entacapona poate interfera cu metabolizarea altor medicamente
care conţin gruparea catecol şi poate creşte efectul acestora. De aceea, entacapona trebuie administrată
cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente metabolizate de catecol-O-metil transferaza (COMT),
cum sunt rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa-metildopa şi
apomorfină (vezi de asemenea pct. 4.5).
Entacapona se administrează întotdeauna ca adjuvant al tratamentului cu levodopa. De aceea,
precauţiile valabile pentru tratamentul cu levodopa trebuie avute în vedere şi în cazul tratamentului cu
entacaponă. Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard conţinând
levodopa/benserazidă cu 5-10% mai mult decât din medicamentele standard levodopa/carbidopa. În
consecinţă, reacţiile adverse dopaminergice pot fi mai frecvente când entacapona este asociată
tratamentului cu levodopa/benserazidă (vezi de asemenea pct. 4.8). Adesea, pentru a reduce reacţiile
adverse dopaminergice determinate de levodopa, este necesară reducerea dozelor de levodopa în
cursul primelor zile sau primelor săptămâni de la începerea tratamentului cu entacaponă, în funcţie de
starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).
Entacapona poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică indusă de levodopa. Entacapona trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii care utilizează alte medicamente care pot determina hipotensiune
arterială ortostatică.
În studiile clinice, reacţiile adverse dopaminergice, de exemplu diskinezia, au fost mai frecvente la
pacienţii trataţi cu entacaponă şi agonişti dopaminergici (cum este bromocriptina), selegilină sau
amantadină, comparativ cu cei care au primit placebo asociat acestora. Când se iniţiază tratamentul cu
entacaponă, doza celorlalte medicamente antiparkinsoniene poate necesita ajustări.
Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu somnolenţă şi episoade de somn brusc apărute la
pacienţii cu boala Parkinson şi, de aceea, se recomandă prudenţă la conducerea vehiculelor sau
folosirea utilajelor (vezi de asemenea pct. 4.7).
La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă
scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării
entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de lungă durată,
administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi
investigaţii diagnostice adecvate.
Controlul tulburărilor impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor însoţitoare trebuie să ştie că, la pacienţii trataţi cu
agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Encapia în asociere cu levodopa,
pot apărea tulburări cu simptome de comportament legate de controlul impulsurilor, inclusiv
dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv. Se
recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp
relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cadrul schemelor de tratament recomandate nu s-au înregistrat interacţiuni ale entacaponei cu
carbidopa. Interacţiunea farmacocinetică cu benserazida nu a fost studiată.
În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni între entacaponă
şi imipramină sau entacaponă şi moclobemidă. De asemenea, în studiile cu doze repetate nu s-au
observat interacţiuni între entacaponă şi selegilină, la pacienţii cu boală Parkinson. Cu toate acestea,
experienţa clinică privind asocierea entacaponei cu unele medicamente, inclusiv inhibitori de MAO-A,
antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei cum sunt desipramină, maprotilină şi
venlafaxină, şi medicamente metabolizate de COMT (de exemplu compuşi cu structură catecolică:
rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa5 metildopa, apomorfină
4
şi paroxetină) este încă limitată. Se recomandă prudenţă când aceste medicamente sunt utilizate
concomitent cu entacapona (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Entacapona poate fi utilizată în asociere cu selegilina (un inhibitor selectiv al MAO-B), dar doza
zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.
În tractul gastro-intestinal, entacapona poate forma chelaţi cu fierul. Entacapona şi medicamentele care
conţin fier trebuie administrate la un interval de cel puţin 2-3 ore între ele (vezi pct. 4.8).
Entacapona se leagă de sit-ul II de legare al albuminelor umane, care leagă de asemenea şi alte câteva
medicamente, inclusiv diazepamul şi ibuprofenul. Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile
cu diazepamul şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene. Conform studiilor in vitro, la
concentraţii terapeutice ale medicamentelor, nu se anticipează o deplasare semnificativă.
Teoretic, datorită afinităţii sale in vitro pentru citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), entacapona poate
interfera cu acele medicamente cu metabolizare dependentă de această izoenzimă, cum este
Swarfarina.
Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a
modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC a R-warfarinei a crescut în medie
cu 18% [IÎ90 11-26%]. Valorile INR-ului au crescut în medie cu 13% [IÎ90 6-19%]. Astfel, la
pacienţii care utilizează warfarină, se recomandă monitorizarea valorilor INR-ului atunci când se
iniţiază tratamentul cu entacaponă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu s-au observat efecte teratogene sau toxice primare evidente asupra fătului, în studiile la animale în
care expunerea la entacaponă a fost cu mult mai mare faţă de expunerea terapeutică. Întrucât nu există
experienţă privind administrarea medicamentului la femeile gravide, entacapona nu trebuie utilizată în
timpul sarcinii.
În studiile la animale s-a constatat că entacapona se excretă în lapte. Nu se cunoaşte siguranţa privind
administrarea entacaponei la copii. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
entacaponă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Entacapona în asociere cu levodopa poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Entacapona, în asociere cu levodopa, poate determina ameţeli şi
hipotensiune arterială ortostatică. De aceea, conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor se va face cu
prudenţă.
Pacienţii care sunt trataţi cu entacaponă în asociere cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau
episoade de somn brusc apărute, trebuie atenţionaţi să evite conducerea vehiculelor sau angajarea în
activităţi în care vigilenţa scăzută îi poate expune pe ei sau alte persoane la riscuri de vătămare gravă
sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până la remiterea episoadelor recurente (vezi de asemenea
pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse determinate de entacaponă sunt datorate creşterii activităţii
dopaminergice şi majoritatea apar cel mai frecvent la începutul tratamentului. Reducerea dozei de
levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii. Altă clasă majoră de reacţii adverse este
reprezentată de simptomele gastro-intestinale care includ greaţă, vărsături, durere abdominală,
constipaţie şi diaree. Urina poate fi colorată în roşu-brun de către entacaponă, dar acesta este un
fenomen inofensiv.
5
În general, reacţiile adverse determinate de entacaponă sunt uşoare până la moderate. În studiile
clinice, cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu entacaponă
au fost simptomele gastro-intestinale (de exemplu diaree 2,5%) şi creşterea frecvenţei reacţiilor
adverse dopaminergice determinate de levedopa (de exemplu diskinezie 1,7%).
Diskinezia (27%), greaţa (11%), diareea (8%), durerile abdominale (7%) şi xerostomia (4,2%) au fost
raportate semnificativ mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat entacaponă decât la cei care au
primit placebo, conform datelor cumulate din studiile clinice care au implicat 406 pacienţi cărora li s-a
administrat medicamentul şi 296 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.
Unele dintre reacţiile adverse cum sunt diskinezia, greaţa şi durerile abdominale pot fi mai frecvente la
doze mai mari (1400 mg până la 2000 mg pe zi) decât la dozele mai mici de entacaponă.
Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1 de mai jos, au fost cumulate atât din studiile
clinice cu entacaponă, cât şi de la punerea pe piaţă a entacaponei.
Tabelul 1. Reacţii adverse*
Tulburări psihice=
Frecvente: Insomnie, halucinaţii, confuzie, coşmaruri nocturne
Foarte rare: Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos=
Foarte frecvente: Diskinezie
Frecvente: Agravarea simptomelor parkinsoniene, ameţeală, distonie, hiperkinezie
Tulburări cardiace**=
Frecvente: Evenimente de boală cardiacă ischemică altele decât infarct miocardic (de exemplu
angină pectorală)
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic
Tulburări gastro-intestinale=
Foarte frecvente: Greaţă
Frecvente: Diaree, dureri abdominale, xerostomie, constipaţie, vărsături
Foarte rare: Anorexie
Cu frecvenţă necunoscută: Colită
Tulburări hepatobiliare=
Rare: Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită în principal cu simptome colestatice (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat=
Rare: Erupţie cutanată eritematoasă sau maculopapulară
Foarte rare: Urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: Dcolorarea tegumentului, părului, bărbii şi unghiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare=
Foarte frecvente: Decolorarea urinii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare=
Frecvente: Oboseală, diaforeză crescută, leşin
Foarte rare: Scădere în greutate
* Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, întâi cele mai frecvente, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile, deoarece nu se poate obţine o evaluare justificată din studiile clinice
sau epidemiologice).
** Incidenţele infarctului miocardic şi ale altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43%,
respectiv 1,54%) provin dintr-o analiză a 13 studii clinice dublu orb care au inclus 2082 pacienţi cu
fluctuaţii motorii la sfârşitul dozei, cărora li s-a administrat entacaponă.
6
Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă în timpul zilei
şi episoade de somn apărute brusc.
Tulburări legate de controlul impulsurilor:
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot
apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este
Encapia în asociere cu levodopa (vezi pct. 4.4).
S-au raportat cazuri izolate de SNM la reducerea bruscă a dozei sau întreruperea tratamentului cu
entacaponă şi alte tratamente dopaminergice.
S-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză.
4.9 Supradozaj
Datele obţinute după punerea pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cea mai mare doză
zilnică raportată de entacaponă a fost de 16000 mg. Semnele şi simptomele acute în aceste cazuri de
supradozaj au inclus confuzie, activitate redusă, somnolenţă, hipotonie, modificări de culoare ale
tegumentului şi urticarie. Tratamentul supradozajului acut este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi dopaminergici, codul ATC: N04BX02.
Entacapona aparţine unei noi clase terapeutice, inhibitori de catecol-O-metil transferază (COMT). Are
o acţiune reversibilă, specifică şi preponderent periferică de inhibare a COMT, concepută pentru
a fi administrată concomitent cu medicamentele conţinând levodopa. Entacapona scade transformarea
metabolică a levodopei în 3-O-metildopa (3-OMD), prin inhibarea enzimei COMT. Aceasta poate
determina o creştere a ASC a levodopei. Cantitatea de levodopa disponibilă pentru
creier este crescută. Astfel, entacapona prelungeşte răspunsul clinic la levodopa.
Entacapona inhibă enzima COMT, mai ales în ţesuturile periferice. Inhibarea COMT în hematii este
strâns corelată cu concentraţia plasmatică a entacaponei, ceea ce indică natura reversibilă a inhibării
COMT.
Studii clinice
În două studii de fază III, dublu orb, în care au fost incluşi în total 376 pacienţi cu boală Parkinson şi
fluctuaţii motorii la sfârşitul dozei, s-a administrat entacaponă sau placebo, fiecare în asociere cu
levodopa/inhibitor de dopadecarboxilază. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2. În studiul I, timpul
zilnic ON (ore) a fost determinat după consemnările la domiciliu ale pacienţilor, iar în studiul II a fost
determinată proporţia de timp zilnic ON.
Tabelul 2: Timp zilnic ON (media ± DS)
Studiul I: Timp zilnic ON (h)
Entacaponă (n=85)
Placebo (n=86) Diferenţa
Valoarea iniţială=9,3±2,2 9,2±2,5
Săptămâna=
U-24=
10,7±2,2 9,4±2,6 1 oră 20 minute
(8,3%)
IÎ95% 45 minute, 1
oră 56 minute
Studiul II: Proporţia de timp zilnic ON (%)=
7
Entacaponă (n=103)
Placebo (n=102) Diferenţa
Valoarea iniţială 60,0±15,2 60,8±14,0
Săptămâna
8-24
66,8±14,5 62,8±16,80 4,5% (0 ore 35
minute)
IÎ95% 0,93%, 7,97%
S-au înregistrat scăderi corespunzătoare în perioada OFF.
Modificarea procentuală a valorii iniţiale pentru perioada OFF a fost de –24% la grupul cu entacaponă
şi 0% la grupul cu placebo, în studiul I. Cifrele corespunzătoare în studiul II au fost – 18%, şi –5%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţei active
Absorbţie
Există variaţii mari intra- şi inter individuale în ceea ce priveşte absorbţia entacaponei.
În general, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se realizează în aproximativ o oră de la ingestia
unui comprimat de 200 mg entacaponă. Substanţa este supusă unei metabolizări extensive la primul
pasaj hepatic. Biodisponibilitatea entacaponei este de aproximativ 35% după administrarea unei doze
pe cale orală. Alimentele nu influenţează în mod semnificativ absorbţia entacaponei.
Distribuţie
După absorbţia de la nivelul tractului gastro-intestinal, entacapona este distribuită rapid în ţesuturile
periferice, având un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vdss) de 20 litri. Aproximativ 92% din
doză se elimină în timpul fazei ß, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 30
minute. Clearance-ul total al entacaponei este de aproximativ 800 ml/minut.
Entacapona se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, mai ales de albumină. În plasma
umană, în intervalul concentraţiilor terapeutice, fracţia nelegată este de aproximativ 2,0%. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu deplasează alte substanţe legate semnificativ (de exemplu
warfarină, acid salicilic, fenilbutazonă sau diazepam) şi nici nu este deplasată în proporţie
semnificativă de aceste substanţe la concentraţii terapeutice sau mai mari.
Metabolizare
O cantitate mică de entacaponă, izomerul-(E), este transformată în izomerul-(Z). Izomerul-(E)
reprezintă 95% din ASC a entacaponei. Izomerul-(Z) şi urme din alţi metaboliţi reprezintă restul de
5%.
Date din studiile in vitro, în care s-au utilizat preparate microzomale din ficat uman, au indicat că
entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (CI50~4 µM). Entacapona a prezentat o inhibare redusă sau
nulă pentru alte tipuri de izoenzime ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A şi CYP2C19) (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea entacaponei are loc, în principal, pe căi metabolice extrarenale. Se estimează că 80-90%
din doză se elimină prin fecale, deşi acest fapt nu a fost confirmat la om. Aproximativ 10-20% se
elimină prin urină. S-au observat numai urme de entacaponă nemodificată în urină. Cea mai mare parte
(95%) din medicamentul excretat în urină este sub formă conjugată cu acidul glucuronic. Dintre
metaboliţii găsiţi în urină, numai 1% sunt produşi prin oxidare.
Caracteristici la pacienţi
Proprietăţile farmacocinetice ale entacaponei sunt similare atât la tineri, cât şi adulţi. Metabolizarea
medicamentului este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele
Child-Pugh A şi B), ceea ce duce la o concentraţie plasmatică crescută a entacaponei atât în faza de
absorbţie cât şi de eliminare (vezi pct. 4.3). Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica
entacaponei. Cu toate acestea, la pacienţii supuşi dializei, trebuie avută în vedere creşterea intervalului
între administrări.
8
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. În studiile de toxicitate după doze repetate, s-a observat anemia, determinată cel mai
probabil de proprietatea chelatoare pentru fier a entacaponei. În ceea ce priveşte toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere, la expuneri sistemice în intervalul terapeutic, s-au observat la iepure reducerea
greutăţii fătului şi o uşoară întârziere în dezvoltarea osoasă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină 101
Manitol
Amidon glicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloza 2910 5mPas
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pentru ambalajul sticle brune (clasă hidrolitică III) cu capac alb din PEJD:
Acest medicament nu necestă cerinţe speciale de depozitare
Pentru ambalajele flacoane albe din PEÎD cu capac alb din PEJD si blistere din PVC-PVdC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în :
- sticle brune (clasă hidrolitică III) conţinând 30 sau 60 comprimate filmate, cu capac alb din PEJD şi
un desicant alb cilindric cu granule de silicagel. Desicantul are inscripţionat cu roşu “SILICAGEL
DESICANT, A NU SE ÎNGHIŢI”. Fiecare flacon include, de asemenea o bucată de spumă
poliuretanică albă pentru a oferi protecţie comprimatelor în timp ce sunt transportate.
- flacoane din PEÎD conţinînd 30, 60 sau 100 comprimate filmate, cu capac alb din PEJD şi un
desicant alb cilindric cu granule de silicagel. Desicantul are inscripţionat cu roşu “SILICAGEL
DESICANT, A NU SE ÎNGHIŢI”. Fiecare flacon include, de asemenea o bucată de spumă
poliuretanică albă pentru a oferi protecţie comprimatelor în timp ce sunt transportate.
9
- cutii cu blistere din PVC- PVdC/Al conţinînd 30, 60, 100 sau 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos str. 3011 Limassol
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5632/2013/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Encapia 200 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine entacaponă 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, biconvexe, în formă de capsulă, de culoare brună, cu dimensiunile de 19 x 10
mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Entacapona este indicată ca adjuvant al terapiilor standard conţinând levodopa/benserazidă sau
levodopa/carbidopa pentru utilizarea la pacienţii adulţi cu boală Parkinson şi în cazul fluctuaţiilor
motorii la sfârşit de doză, care nu pot fi stabilizate prin utilizarea acestor combinaţii.
4.2 Doze şi mod de administrare
Entacapona trebuie utilizată numai în asociere cu levodopa/benserazidă sau levodopa/carbidopa.
Informaţiile de prescriere pentru aceste medicamente care conţin levodopa sunt valabile pentru
utilizarea lor concomitentă cu entacapona.
Doze
Se administrează un comprimat de 200 mg împreună cu fiecare doză de levodopa/inhibitor al
dopadecarboxilazei. Doza maximă recomandată este de 200 mg de zece ori pe zi, adică 2000 mg de
entacaponă.
Entacapona creşte efectele levodopa. De aceea, pentru a reduce reacţiile adverse dopaminergice
determinate de levodopa, de exemplu diskinezie, greaţă, vărsături şi halucinaţii, este necesar adesea să
se ajusteze dozele de levodopa în cursul primelor zile sau primelor săptămâni după începerea
tratamentului cu entacaponă. În funcţie de starea clinică a pacientului, doza zilnică de levodopa trebuie
redusă cu aproximativ 10-30% prin extinderea intervalului de administrare şi/sau reducerea cantităţii
de levodopa pe doză.
Dacă tratamentul cu entacaponă se întrerupe, este necesară ajustarea dozelor celorlalte medicamente
antiparkinsoniene, în special levodopa, pentru a obţine un nivel suficient de control al simptomelor
parkinsoniene.
2
Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard care conţin
levodopa/benserazidă, cu puţin mai mult (5-10%) decât din medicamentele standard
levodopa/carbidopa. De aceea, pacienţii care utilizează medicamentele standard levodopa/benserazidă
pot necesita o reducere mai importantă a dozei de levodopa, când se începe asocierea cu entacaponă.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica entacaponei şi nu necesită ajustarea dozei. Cu toate
acestea, la pacienţii dializaţi, poate fi avută în vedere creşterea intervalului între administrări (vezi pct.
5.2).
Insuficienţă hepatică
Vezi pct. 4.3.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de entacaponă la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării entacaponei la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu
există date disponibile.
Mod de administrare
Entacapona se administrează pe cale orală, simultan cu fiecare doză de levodopa/carbidopa sau
levodopa/benserazidă.
Entacapona poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
- Insuficienţă hepatică.
- Feocromocitom.
- Utilizarea concomitentă de entacaponă şi inhibitori neselectivi de monoamino-oxidază (MAO-A şi
MAO-B) (de exemplu fenelzină, tranilcipromină).
- Utilizarea concomitentă de entacaponă şi asocierea de inhibitor selectiv de MAO-A plus inhibitor
selectiv de MAO-B (vezi pct. 4.5).
- Sindrom neuroleptic malign (SNM) şi/sau rabdomioliză atraumatică în antecedente.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Rabdomioliza secundară unei diskinezii severe sau prezenţa sindromului neuroleptic malign (SNM) au
fost observate rareori la pacienţii cu boală Parkinson.
SNM, incluzând rabdomioliza şi hipertermia, este caracterizat prin simptome motorii (rigiditate
musculară, mioclonii, tremor), modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie, confuzie, comă),
hipertermie, disfuncţii vegetative (tahicardie, presiune arterială oscilantă) şi creşterea concentraţiei
plasmatice a creatinfosfokinazei. În anumite cazuri particulare, numai unele dintre aceste simptome
şi/sau date pot fi evidente.
Nici SNM şi nici rabdomioloza nu au fost raportate în cazul tratamentului asociat cu entacaponă, în
studii controlate, atunci când administrarea entacaponei s-a întrerupt brusc. De la punerea pe piaţă, s-
au raportat cazuri izolate de SNM, în special după reducerea bruscă a dozei sau întreruperea
entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice administrate concomitent. Când se consideră
necesar, întreruperea entacaponei şi a altor medicamente dopaminergice trebuie făcută lent, şi, dacă
apar semne şi/sau simptome ale SNM, chiar la întreruperea lentă a entacaponei, poate fi necesară o
creştere a dozei de levodopa.
Tratamentul cu entacaponă trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu boală cardiacă ischemică.
3
Datorită mecanismului său de acţiune, entacapona poate interfera cu metabolizarea altor medicamente
care conţin gruparea catecol şi poate creşte efectul acestora. De aceea, entacapona trebuie administrată
cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente metabolizate de catecol-O-metil transferaza (COMT),
cum sunt rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa-metildopa şi
apomorfină (vezi de asemenea pct. 4.5).
Entacapona se administrează întotdeauna ca adjuvant al tratamentului cu levodopa. De aceea,
precauţiile valabile pentru tratamentul cu levodopa trebuie avute în vedere şi în cazul tratamentului cu
entacaponă. Entacapona creşte biodisponibilitatea levodopei din medicamentele standard conţinând
levodopa/benserazidă cu 5-10% mai mult decât din medicamentele standard levodopa/carbidopa. În
consecinţă, reacţiile adverse dopaminergice pot fi mai frecvente când entacapona este asociată
tratamentului cu levodopa/benserazidă (vezi de asemenea pct. 4.8). Adesea, pentru a reduce reacţiile
adverse dopaminergice determinate de levodopa, este necesară reducerea dozelor de levodopa în
cursul primelor zile sau primelor săptămâni de la începerea tratamentului cu entacaponă, în funcţie de
starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.8).
Entacapona poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică indusă de levodopa. Entacapona trebuie
administrată cu prudenţă la pacienţii care utilizează alte medicamente care pot determina hipotensiune
arterială ortostatică.
În studiile clinice, reacţiile adverse dopaminergice, de exemplu diskinezia, au fost mai frecvente la
pacienţii trataţi cu entacaponă şi agonişti dopaminergici (cum este bromocriptina), selegilină sau
amantadină, comparativ cu cei care au primit placebo asociat acestora. Când se iniţiază tratamentul cu
entacaponă, doza celorlalte medicamente antiparkinsoniene poate necesita ajustări.
Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu somnolenţă şi episoade de somn brusc apărute la
pacienţii cu boala Parkinson şi, de aceea, se recomandă prudenţă la conducerea vehiculelor sau
folosirea utilajelor (vezi de asemenea pct. 4.7).
La pacienţii care au prezentat diaree, se recomandă monitorizarea greutăţii pentru a evita o posibilă
scădere excesivă a greutăţii. Diareea persistentă sau de lungă durată, care apare în timpul administrării
entacaponei, poate fi un semn de colită. În cazul apariţiei diareei persistente sau de lungă durată,
administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere efectuarea unui tratament şi
investigaţii diagnostice adecvate.
Controlul tulburărilor impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a se depista evoluţia tulburărilor legate de
controlul impulsurilor. Pacienţii şi persoanele lor însoţitoare trebuie să ştie că, la pacienţii trataţi cu
agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este Encapia în asociere cu levodopa,
pot apărea tulburări cu simptome de comportament legate de controlul impulsurilor, inclusiv
dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv. Se
recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
La pacienţii care prezintă anorexie progresivă, astenie şi scădere în greutate într-o perioadă de timp
relativ scurtă, trebuie avută în vedere o evaluare medicală generală, inclusiv a funcţiei hepatice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cadrul schemelor de tratament recomandate nu s-au înregistrat interacţiuni ale entacaponei cu
carbidopa. Interacţiunea farmacocinetică cu benserazida nu a fost studiată.
În studiile cu doză unică efectuate la voluntari sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni între entacaponă
şi imipramină sau entacaponă şi moclobemidă. De asemenea, în studiile cu doze repetate nu s-au
observat interacţiuni între entacaponă şi selegilină, la pacienţii cu boală Parkinson. Cu toate acestea,
experienţa clinică privind asocierea entacaponei cu unele medicamente, inclusiv inhibitori de MAO-A,
antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptării noradrenalinei cum sunt desipramină, maprotilină şi
venlafaxină, şi medicamente metabolizate de COMT (de exemplu compuşi cu structură catecolică:
rimiterol, izoprenalină, adrenalină, noradrenalină, dopamină, dobutamină, alfa5 metildopa, apomorfină
4
şi paroxetină) este încă limitată. Se recomandă prudenţă când aceste medicamente sunt utilizate
concomitent cu entacapona (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Entacapona poate fi utilizată în asociere cu selegilina (un inhibitor selectiv al MAO-B), dar doza
zilnică de selegilină nu trebuie să depăşească 10 mg.
În tractul gastro-intestinal, entacapona poate forma chelaţi cu fierul. Entacapona şi medicamentele care
conţin fier trebuie administrate la un interval de cel puţin 2-3 ore între ele (vezi pct. 4.8).
Entacapona se leagă de sit-ul II de legare al albuminelor umane, care leagă de asemenea şi alte câteva
medicamente, inclusiv diazepamul şi ibuprofenul. Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile
cu diazepamul şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene. Conform studiilor in vitro, la
concentraţii terapeutice ale medicamentelor, nu se anticipează o deplasare semnificativă.
Teoretic, datorită afinităţii sale in vitro pentru citocromul P450 2C9 (vezi pct. 5.2), entacapona poate
interfera cu acele medicamente cu metabolizare dependentă de această izoenzimă, cum este
Swarfarina.
Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, entacapona nu a
modificat concentraţiile plasmatice ale S-warfarinei, în timp ce ASC a R-warfarinei a crescut în medie
cu 18% [IÎ90 11-26%]. Valorile INR-ului au crescut în medie cu 13% [IÎ90 6-19%]. Astfel, la
pacienţii care utilizează warfarină, se recomandă monitorizarea valorilor INR-ului atunci când se
iniţiază tratamentul cu entacaponă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu s-au observat efecte teratogene sau toxice primare evidente asupra fătului, în studiile la animale în
care expunerea la entacaponă a fost cu mult mai mare faţă de expunerea terapeutică. Întrucât nu există
experienţă privind administrarea medicamentului la femeile gravide, entacapona nu trebuie utilizată în
timpul sarcinii.
În studiile la animale s-a constatat că entacapona se excretă în lapte. Nu se cunoaşte siguranţa privind
administrarea entacaponei la copii. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu
entacaponă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Entacapona în asociere cu levodopa poate avea influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Entacapona, în asociere cu levodopa, poate determina ameţeli şi
hipotensiune arterială ortostatică. De aceea, conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor se va face cu
prudenţă.
Pacienţii care sunt trataţi cu entacaponă în asociere cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau
episoade de somn brusc apărute, trebuie atenţionaţi să evite conducerea vehiculelor sau angajarea în
activităţi în care vigilenţa scăzută îi poate expune pe ei sau alte persoane la riscuri de vătămare gravă
sau deces (de exemplu folosirea utilajelor), până la remiterea episoadelor recurente (vezi de asemenea
pct. 4.4).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse determinate de entacaponă sunt datorate creşterii activităţii
dopaminergice şi majoritatea apar cel mai frecvent la începutul tratamentului. Reducerea dozei de
levodopa scade severitatea şi frecvenţa acestor reacţii. Altă clasă majoră de reacţii adverse este
reprezentată de simptomele gastro-intestinale care includ greaţă, vărsături, durere abdominală,
constipaţie şi diaree. Urina poate fi colorată în roşu-brun de către entacaponă, dar acesta este un
fenomen inofensiv.
5
În general, reacţiile adverse determinate de entacaponă sunt uşoare până la moderate. În studiile
clinice, cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu entacaponă
au fost simptomele gastro-intestinale (de exemplu diaree 2,5%) şi creşterea frecvenţei reacţiilor
adverse dopaminergice determinate de levedopa (de exemplu diskinezie 1,7%).
Diskinezia (27%), greaţa (11%), diareea (8%), durerile abdominale (7%) şi xerostomia (4,2%) au fost
raportate semnificativ mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat entacaponă decât la cei care au
primit placebo, conform datelor cumulate din studiile clinice care au implicat 406 pacienţi cărora li s-a
administrat medicamentul şi 296 pacienţi cărora li s-a administrat placebo.
Unele dintre reacţiile adverse cum sunt diskinezia, greaţa şi durerile abdominale pot fi mai frecvente la
doze mai mari (1400 mg până la 2000 mg pe zi) decât la dozele mai mici de entacaponă.
Următoarele reacţii adverse, prezentate în Tabelul 1 de mai jos, au fost cumulate atât din studiile
clinice cu entacaponă, cât şi de la punerea pe piaţă a entacaponei.
Tabelul 1. Reacţii adverse*
Tulburări psihice=
Frecvente: Insomnie, halucinaţii, confuzie, coşmaruri nocturne
Foarte rare: Agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos=
Foarte frecvente: Diskinezie
Frecvente: Agravarea simptomelor parkinsoniene, ameţeală, distonie, hiperkinezie
Tulburări cardiace**=
Frecvente: Evenimente de boală cardiacă ischemică altele decât infarct miocardic (de exemplu
angină pectorală)
Mai puţin frecvente: Infarct miocardic
Tulburări gastro-intestinale=
Foarte frecvente: Greaţă
Frecvente: Diaree, dureri abdominale, xerostomie, constipaţie, vărsături
Foarte rare: Anorexie
Cu frecvenţă necunoscută: Colită
Tulburări hepatobiliare=
Rare: Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice
Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită în principal cu simptome colestatice (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat=
Rare: Erupţie cutanată eritematoasă sau maculopapulară
Foarte rare: Urticarie
Cu frecvenţă necunoscută: Dcolorarea tegumentului, părului, bărbii şi unghiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare=
Foarte frecvente: Decolorarea urinii
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare=
Frecvente: Oboseală, diaforeză crescută, leşin
Foarte rare: Scădere în greutate
* Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, întâi cele mai frecvente, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi
<1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate
fi estimată din datele disponibile, deoarece nu se poate obţine o evaluare justificată din studiile clinice
sau epidemiologice).
** Incidenţele infarctului miocardic şi ale altor evenimente de boală cardiacă ischemică (0,43%,
respectiv 1,54%) provin dintr-o analiză a 13 studii clinice dublu orb care au inclus 2082 pacienţi cu
fluctuaţii motorii la sfârşitul dozei, cărora li s-a administrat entacaponă.
6
Entacapona în asociere cu levodopa s-a asociat cu cazuri izolate de somnolenţă excesivă în timpul zilei
şi episoade de somn apărute brusc.
Tulburări legate de controlul impulsurilor:
Dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitatea, dependenţa
compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv pot
apărea la pacienţii trataţi cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice, cum este
Encapia în asociere cu levodopa (vezi pct. 4.4).
S-au raportat cazuri izolate de SNM la reducerea bruscă a dozei sau întreruperea tratamentului cu
entacaponă şi alte tratamente dopaminergice.
S-au raportat cazuri izolate de rabdomioliză.
4.9 Supradozaj
Datele obţinute după punerea pe piaţă includ cazuri izolate de supradozaj, în care cea mai mare doză
zilnică raportată de entacaponă a fost de 16000 mg. Semnele şi simptomele acute în aceste cazuri de
supradozaj au inclus confuzie, activitate redusă, somnolenţă, hipotonie, modificări de culoare ale
tegumentului şi urticarie. Tratamentul supradozajului acut este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi dopaminergici, codul ATC: N04BX02.
Entacapona aparţine unei noi clase terapeutice, inhibitori de catecol-O-metil transferază (COMT). Are
o acţiune reversibilă, specifică şi preponderent periferică de inhibare a COMT, concepută pentru
a fi administrată concomitent cu medicamentele conţinând levodopa. Entacapona scade transformarea
metabolică a levodopei în 3-O-metildopa (3-OMD), prin inhibarea enzimei COMT. Aceasta poate
determina o creştere a ASC a levodopei. Cantitatea de levodopa disponibilă pentru
creier este crescută. Astfel, entacapona prelungeşte răspunsul clinic la levodopa.
Entacapona inhibă enzima COMT, mai ales în ţesuturile periferice. Inhibarea COMT în hematii este
strâns corelată cu concentraţia plasmatică a entacaponei, ceea ce indică natura reversibilă a inhibării
COMT.
Studii clinice
În două studii de fază III, dublu orb, în care au fost incluşi în total 376 pacienţi cu boală Parkinson şi
fluctuaţii motorii la sfârşitul dozei, s-a administrat entacaponă sau placebo, fiecare în asociere cu
levodopa/inhibitor de dopadecarboxilază. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2. În studiul I, timpul
zilnic ON (ore) a fost determinat după consemnările la domiciliu ale pacienţilor, iar în studiul II a fost
determinată proporţia de timp zilnic ON.
Tabelul 2: Timp zilnic ON (media ± DS)
Studiul I: Timp zilnic ON (h)
Entacaponă (n=85)
Placebo (n=86) Diferenţa
Valoarea iniţială=9,3±2,2 9,2±2,5
Săptămâna=
U-24=
10,7±2,2 9,4±2,6 1 oră 20 minute
(8,3%)
IÎ95% 45 minute, 1
oră 56 minute
Studiul II: Proporţia de timp zilnic ON (%)=
7
Entacaponă (n=103)
Placebo (n=102) Diferenţa
Valoarea iniţială 60,0±15,2 60,8±14,0
Săptămâna
8-24
66,8±14,5 62,8±16,80 4,5% (0 ore 35
minute)
IÎ95% 0,93%, 7,97%
S-au înregistrat scăderi corespunzătoare în perioada OFF.
Modificarea procentuală a valorii iniţiale pentru perioada OFF a fost de –24% la grupul cu entacaponă
şi 0% la grupul cu placebo, în studiul I. Cifrele corespunzătoare în studiul II au fost – 18%, şi –5%.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici generale ale substanţei active
Absorbţie
Există variaţii mari intra- şi inter individuale în ceea ce priveşte absorbţia entacaponei.
În general, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se realizează în aproximativ o oră de la ingestia
unui comprimat de 200 mg entacaponă. Substanţa este supusă unei metabolizări extensive la primul
pasaj hepatic. Biodisponibilitatea entacaponei este de aproximativ 35% după administrarea unei doze
pe cale orală. Alimentele nu influenţează în mod semnificativ absorbţia entacaponei.
Distribuţie
După absorbţia de la nivelul tractului gastro-intestinal, entacapona este distribuită rapid în ţesuturile
periferice, având un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vdss) de 20 litri. Aproximativ 92% din
doză se elimină în timpul fazei ß, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 30
minute. Clearance-ul total al entacaponei este de aproximativ 800 ml/minut.
Entacapona se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, mai ales de albumină. În plasma
umană, în intervalul concentraţiilor terapeutice, fracţia nelegată este de aproximativ 2,0%. La
concentraţii terapeutice, entacapona nu deplasează alte substanţe legate semnificativ (de exemplu
warfarină, acid salicilic, fenilbutazonă sau diazepam) şi nici nu este deplasată în proporţie
semnificativă de aceste substanţe la concentraţii terapeutice sau mai mari.
Metabolizare
O cantitate mică de entacaponă, izomerul-(E), este transformată în izomerul-(Z). Izomerul-(E)
reprezintă 95% din ASC a entacaponei. Izomerul-(Z) şi urme din alţi metaboliţi reprezintă restul de
5%.
Date din studiile in vitro, în care s-au utilizat preparate microzomale din ficat uman, au indicat că
entacapona inhibă citocromul P450 2C9 (CI50~4 µM). Entacapona a prezentat o inhibare redusă sau
nulă pentru alte tipuri de izoenzime ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,
CYP3A şi CYP2C19) (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea entacaponei are loc, în principal, pe căi metabolice extrarenale. Se estimează că 80-90%
din doză se elimină prin fecale, deşi acest fapt nu a fost confirmat la om. Aproximativ 10-20% se
elimină prin urină. S-au observat numai urme de entacaponă nemodificată în urină. Cea mai mare parte
(95%) din medicamentul excretat în urină este sub formă conjugată cu acidul glucuronic. Dintre
metaboliţii găsiţi în urină, numai 1% sunt produşi prin oxidare.
Caracteristici la pacienţi
Proprietăţile farmacocinetice ale entacaponei sunt similare atât la tineri, cât şi adulţi. Metabolizarea
medicamentului este încetinită la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasele
Child-Pugh A şi B), ceea ce duce la o concentraţie plasmatică crescută a entacaponei atât în faza de
absorbţie cât şi de eliminare (vezi pct. 4.3). Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica
entacaponei. Cu toate acestea, la pacienţii supuşi dializei, trebuie avută în vedere creşterea intervalului
între administrări.
8
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. În studiile de toxicitate după doze repetate, s-a observat anemia, determinată cel mai
probabil de proprietatea chelatoare pentru fier a entacaponei. În ceea ce priveşte toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere, la expuneri sistemice în intervalul terapeutic, s-au observat la iepure reducerea
greutăţii fătului şi o uşoară întârziere în dezvoltarea osoasă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină 101
Manitol
Amidon glicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloza 2910 5mPas
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
Talc
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pentru ambalajul sticle brune (clasă hidrolitică III) cu capac alb din PEJD:
Acest medicament nu necestă cerinţe speciale de depozitare
Pentru ambalajele flacoane albe din PEÎD cu capac alb din PEJD si blistere din PVC-PVdC/Al:
A se păstra la temperaturi sub 30ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Comprimatele filmate sunt ambalate în :
- sticle brune (clasă hidrolitică III) conţinând 30 sau 60 comprimate filmate, cu capac alb din PEJD şi
un desicant alb cilindric cu granule de silicagel. Desicantul are inscripţionat cu roşu “SILICAGEL
DESICANT, A NU SE ÎNGHIŢI”. Fiecare flacon include, de asemenea o bucată de spumă
poliuretanică albă pentru a oferi protecţie comprimatelor în timp ce sunt transportate.
- flacoane din PEÎD conţinînd 30, 60 sau 100 comprimate filmate, cu capac alb din PEJD şi un
desicant alb cilindric cu granule de silicagel. Desicantul are inscripţionat cu roşu “SILICAGEL
DESICANT, A NU SE ÎNGHIŢI”. Fiecare flacon include, de asemenea o bucată de spumă
poliuretanică albă pentru a oferi protecţie comprimatelor în timp ce sunt transportate.
9
- cutii cu blistere din PVC- PVdC/Al conţinînd 30, 60, 100 sau 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos str. 3011 Limassol
Cipru
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5632/2013/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2013.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2013.
