ZOMEN PLUS 30 mg/12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zomen Plus 30 mg/12,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine zofenopril 28,7 mg echivalent la zofenopril calcic 30 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine 56,20 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, de culoare roşu pal, rotunde, uşor biconvexe, marcate cu o linie mediană pe una
din feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul formelor uşoare spre moderate de hipertensiune arterială esenţială.
Combinaţia în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod
adecvat numai cu zofenopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Generalităţi
Zomen Plus se administrează o dată pe zi, însoţit sau nu de alimente.
Înainte de schimbarea tratamentului la combinaţia fixă se recomandă evaluarea dozelor individuale ale
componentelor (adică zofenopril şi hidrochlorotiazidă).
În cazul în care este adecvat clinic, poate fi avută în vedere schimbarea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
Pentru o mai uşoară înghiţire, comprimatele pot fi rupte în două bucăţi şi jumătăţile se înghit una după
alta, la momentul de administrare recomandat.
Adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani)
Pacienţi fără depleţie volemică sau de sodiu
Doza recomandată eficientă este de un comprimat pe zi.
2
Pacienţi cu suspiciune de depleţie volemică sau de sodiu
Nu se recomandă administrarea Zomen Plus.
Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
La pacienţii vârstnici cu clearance-ul creatininei normal nu este necesară ajustarea dozei.
La pacienţii vârstnici cu clearance-ul creatininei redus (sub 45 ml/min) nu se recomandă administrarea
Zomen Plus.
Clearance-ul creatininei poate fi dedus utilizând valoarea creatininei serice în următoarea formulă
Cockroft-Gault :
[(140-vârsta)* greutate (Kg)]
CrCl (ml/min) =
72 * Cr serică (mg/dl)
Metoda permite calcularea clerance-ului creatininei la pacienţii de sex masculin. Pentru pacienţii de
sex feminin, valoarea obţinută va fi înmulţită cu 0,85.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Siguranţa şi eficacitatea Zomen Plus la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Ca urmare, nu se recomandă administrarea medicamentului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi care efectuează sedinţe de dializă
La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 45 ml/min) se poate
administra aceeaşi doză de Zomen Plus, o dată pe zi, ca la pacienţii cu funcţie renală normală.
Nu se recomandă administrarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre
severă (clearance al creatininei < 45 ml/min).
Administrarea de Zomen Plus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei
< 30 ml/min) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Nu se recomandă administrarea de Zomen Plus la pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de
dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată, în cazul cărora a fost atinsă
doza de 30 mg zofenopril, în monoterapie, se poate administra aceeaşi doză ca la pacienţii cu funcţie
hepatică normală.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea de Zomen Plus este contraindicată.
4.3 Contraindicaţii
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Hipersensibilitate la zofenopril sau alţi inhibitori ai ECA.
- Hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sau alţi derivaţi de sulfonamide.
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi.
- Antecedente de angioedem asociat unei terapii anterioare cu inhibitori ai ECA.
- Angioedem ereditar/idiopatic.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- Stenoză bilaterală sau unilaterală de arteră renală în caz de rinichi unic funcţional.
- Administrarea concomitentă a Zomen Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ZOFENOPRIL
Hipotensiune arterială:
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA şi diuretice, Zomen Plus poate determina scăderea bruscă a
tensiunii arteriale, mai ales după prima doză, cu toate că hipotensiunea arterială simptomatică este
întâlnită rar la pacienţii hipertensivi fără complicaţii.
Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale este mai mare la pacienţi cu depleţie volemică şi
electrolitică ca urmare a unui tratament cu diuretice, a dietei cu aport restrâns de sare, la cei care
efectuează sedinţe de dializă sau care prezintă diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială
severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
S-au raportat cazuri de hipotensiune arterială simptomatică mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă asociată sau nu unei insuficienţe renale. La pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă
cardiacă aflaţi sub doze mari de diuretice de ansă, la cei cu hiponatremie sau disfuncţie renală,
probabilitatea apariţiei acesteia creşte. La aceşti pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică tratamentul va fi iniţiat sub strictă monitorizare medicală, preferabil în spital, cu doze
iniţial reduse şi atent titrate. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt temporar la
iniţierea tratamentului cu Zomen Plus.
Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau boli cerebrovasculare, la
care o hipotensiune arterială excesivă poate provoca infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
În cazul manifestării hipotensiunii arteriale, pacientul va fi aşezat în poziţie culcat. Deficitul volemic
va fi corectat cu ser fiziologic administrat intravenos. Stabilizarea hipotensiunii arteriale, după o doză
iniţială, nu exclude continuarea tratamentului şi atenta titrare a dozei fiecărui component al
medicamentului.
Pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară:
Pacienţii cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
preexistente, aflaţi sub tratament cu inhibitorii ai ECA prezintă risc mărit de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală. Tratamentul cu diuretice poate fi un factor agravant. Este posibil ca
pierderea funcţiei renale să apară chiar şi la pacienţi cu stenoză renală unilaterală, dar cu modificări
minore ale valorilor creatininei serice.
La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat în doze mici, administrate sub strictă supraveghere
medicală, dozele vor fi atent titrate, iar funcţia renală monitorizată.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Monitorizarea atentă a funcţiei renale pe durata tratamentului va fi efectuată ori de câte ori va fi
necesar. S-au raportat cazuri de insuficienţă renală asociate cu inhibitori ai ECA, mai ales la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală. Unii
pacienţi, fără afecţiuni renale preexistente vizibile au prezentat o creştere a concentraţiei de uree şi
creatinină în sânge, în special în cazul administrării concomitente a unui diuretic. Poate fi necesară o
reducere a dozei fiecărui component al combinaţiei. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei
renale pe parcursul primelor săptămâni de tratament.
Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă:
Pacienţii care efectuează şedinţe de dializă utilizându-se memb
rane poliacrilonitrilice de flux mare (de
exemplu, AN 69) şi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA pot prezenta reacţii anafilactice cum sunt
edem facial, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee la câteva minute de la iniţierea
hemodializei. Se recomandă folosirea unei alte membrane sau altui medicament antihipertensiv.
Nu s-a determinat eficacitatea şi siguranţa administrării de zofenopril la pacienţi cu infarct miocardic
care efectuează sedinţe de hemodializă. Ca urmare, medicamentul nu va fi administrat la această
categorie de pacienţi.
4
Pacienţi care efectuează LDL afereză:
Pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ECA concomitent cu LDL afereză cu dextran-sulfat pot
prezenta reacţii anafilactice similare cu ale pacienţilor care efectuează şedinţe de hemodializă cu
membrane de flux mare (vezi mai sus). Se recomandă administrarea unui medicament antihipertensiv
din altă clasă.
Reacţii anafilactice la pacienţi aflaţi sub tratament de desensibilizare sau după înţepături de
insecte : În cazuri rare, pacienţii care iau inhibitori ai ECA şi se află sub tratament de desensibilizare
(de exemplu hymenoptera venom) sau după înţepături de insecte au prezentat reacţii anafilactice
grave. La aceşti pacienţi reacţiile acestea pot fi evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu
inhibitori ai ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare. Prin urmare, trebuie procedat cu
precauţie in cazul pacienţilor trataţi cu inhibitori ECA cărora li se aplică astfel de proceduri de
desensibilizare.
Transplant renal:
Nu există experienţă privind administrarea Zomen Plus la pacienţi cu transplant renal recent. Ca
urmare, nu se recomandă administrarea acestuia la primitorii unui transplant.
Aldosteronism primar:
În general, pacienţii cu aldosteronism primar nu reacţionează la produse antihipertensive din clasa
inhibitorilor de sistem renină-angiotensină. Ca urmare, nu se recomandă administrarea de zofenopril.
Angioedem:
Angioedemul facial, al extremităţilor, al buzelor şi mucoaselor, a limbii, glotei şi/sau a laringelui se
poate manifesta cu precădere în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA. Cu toate acestea,
în cazuri rare, după tratament îndelungat cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, se pot
dezvolta şi angioedeme severe. Tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt imediat şi înlocuit cu
un antihipertensiv din altă clasă.
Angioedemul care implică limba, glota sau laringele poate fi letal. Tratamentul de urgenţă trebuie
instituit imediat şi va include, dar nu se va limita în mod necesar numai la administrarea subcutanată
de adrenalină soluţie 1:1000 (de la 0,3 la 0,5 ml) sau administrarea lentă intravenoasă de adrenalină
1 mg/ml (diluată conform instrucţiunilor), cu atenta monitorizare ECG şi a tensiunii arteriale.
Pacientul trebuie spitalizat şi ţinut sub observaţie între minimum 12 şi 24 de ore şi nu va fi externat
decât după dispariţia completă a simptomelor.
Chiar şi în situaţia în care apare edem al limbii fără modificări respiratorii, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie atunci când tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi nu este suficient.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei produc angioedem mai des la pacienţii ce aparţin
rasei negre decât la ceilalţi pacienţi.
Pacienţii cu angiedem în antecedente fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA sunt expuşi
unui risc crescut de angioedem când folosesc inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3 „Contraindicaţii”).
Tuse:
Pe durata tratamentului cu inhibitori ai ECA poate să apară o tuse seacă, neproductivă care dispare o
dată cu întreruperea tratamentului. Inhibitorii ECA care induc tusea sunt consideraţi ca parte a
diagnosticului diferenţial al tusei.
Insuficienţă hepatică:
În cazuri rare, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu debutul icterului colestatic care degenerează în
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acest
ui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii
care primesc inhibitori ai ECA, la care apar manifestări de icter sau o creştere marcată a enzimelor
hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să li se administreze medicaţia
adecvată.
5
Hiperkaliemia:
Hiperkaliemia poate interveni pe durata tratamentului cu inhibitori ai ECA. De obicei, acest efect este
redus prin acţiunea diureticelor tiazidice de eliminare a potasiului. Pacienţii cu risc de a dezvolta
hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei cărora li se administrează
concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau sare de potasiu, precum şi
pacienţii cărora li se administrează alte substanţe active asociate cu creşterea potasiului seric (de
exemplu heparină). Se recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric în cazul în care se impune
administrarea concomitentă a medicamentelor de mai sus (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi afectării
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie:
Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială sau chiar şoc hipotensiv la pacienţii cărora li se
efectuează intervenţii chirurgicale majore sau la cei aflaţi sub anestezie, putând bloca formarea
angiotensinei II secundar eliberării compensatorii de renină. În cazul în care nu se poate renunţa la
inhibitorii ECA, volumul intravascular şi plasmatic vor fi atent monitorizate.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică:
Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie a
tractului de ejecţie al ventriculului stâng şi evitaţi în cazurile de şoc cardiogenic şi obstrucţie
hemodinamică semnificativă.
Neutropenie/Agranulocitoză:
S-au raportat cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţii aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. Riscul de neutropenie pare a fi legat de doza şi tipul inhibitorului şi
depinde de starea clinică a pacientului. Este rar manifestat la pacienţii fără complicaţii, dar poate să
apară la pacienţii cu un anumit grad de disfuncţie renală, cu deosebire în cazurile asociate unei boli
vasculare de colagen, de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie precum şi în timpul terapiei
cu imunosupresoare, cu alopurinol sau procainamidă, sau o asociere a acestor factori agravanţi. Câţiva
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul
intens cu antibiotic.
Dacă zofenopril este utilizat la aceşti pacienţi se recomandă ca să fie făcută hemoleucograma înainte
de tratament şi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni de tratament cu zofenopril şi apoi
periodic. În timpul tratamentului toţi pacienţii vor fi instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de
exemplu dureri de gât, febră) când se face hemoleucograma. Zofenopril şi altă medicaţie concomitentă
(vezi pct. 4.5) trebuie întrerupte dacă se depistează sau se su
spectează neutropenie (neutrofile mai
puţine de 1000/mm3). Aceasta este reversibilă după încetarea tratamentului cu inhitori ECA.
Psoriazis: inhibitorii ECA vor fi administraţi cu precauţie la pacienţii cu psoriazis.
Proteinurie: proteinuria se poate manifesta îndeosebi la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă
sau la cei aflaţi sub tratament cu doze relativ mari de inhibitori ai ECA. Înainte de a iniţia tratamentul
la pacienţi cu afecţiuni renale în antecedente, se va face estimarea proteinelor din urină (analiza
primului jet urinar, dimineaţa) şi, ulterior, periodic.
6
Pacienţi cu diabet zaharat:
Nivelul glicemiei va fi atent monitorizat la pacienţii cu diabet zaharat aflaţi sub tratament cu
antidiabetice orale sau insulină pe durata primei luni de administrare a inhibitorilor ECA (vezi
pct. 4.5).
Litiu:
Administrarea concomitentă de litiu şi Zomen Plus nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5)
Rasa:
Ca şi în cazul altor inhibitori ai enzimei de conversie, zofenopril poate fi mai puţin eficient în
reducerea tensiunii arteriale la populaţia ce aparţine rasei de culoare decât la celelalte rase.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină într-o proporţie mai mare angioedem la
pacienţii ce aparţine rasei de culoare decât la cei ce aparţin celorlalte rase.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia situaţiei în care acest
tratament este esenţial, pacientele care au programat o sarcină trebuie trecute pe un tratament alternativ
antihipertensiv cu un profil de siguranţă cunoscut pentru administrarea în timpul sarcinii. Atunci când
este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi dacă este
cazul, început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
HIDROCLOROTIAZIDĂ
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu tulburări renale, diureticele tiazidice pot creşte azotemia. Efectele cumulative ale
acestei substanţe active pot apărea la pacienţii cu insuficienţă renală. În cazul în care devine evidentă o
alterare progresivă a funcţiei renale, indicată prin creşterea azotului neproteic, este necesară
reevaluarea atentă a terapiei, luându-se în considerare întreruperea terapiei diuretice.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică progresivă, diureticele tiazidice vor fi
administrate cu precauţie întrucât o alterare minoră a echilibrului hidric şi electrolitic poate precipita
apariţia comei hepatice.
Efecte metabolice şi endocrine:
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozelor de insulină sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazidice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice a fost asociat cu creşteri ale concentraţiilor de colesterol şi
trigliceride. Tratamentul cu diuretice tiazidice poate determina apariţia hiperuricemiei şi/sau gutei la
anumiţi pacienţi.
Dezechilibru electrolitic:
Determinarea concentraţiilor serice de electroliţi trebuie efectuată la intervale corespunzătoare de
timp, ca şi în cazul tuturor pacienţilor la care se administrează tratament diuretic.
Tiazidicele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia,
hiponatriemie şi alcaloză hipocloremică). Semnele privind dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt
uscăciunea cavităţii bucale, sete, stare de slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe
musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-
intestinale cum sunt greaţă sau vărsături.
Cu toate că poate să apară hipokaliemie odată cu administrarea de diuretice tiazidice, terapia
concomitentă cu zofenopril poate să scadă hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul de hipokaliemie
este maximal la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii cu
aport necorespunzător, pe cale orală, de electroliţi şi la pacienţii la care se administrează tratament
concomitent cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
7
Hiponatriemia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în perioadele de caniculă. Deficitul de
clor este în general uşor şi de obicei nu necesită tratament.
Diureticele tiazidice pot provoca scăderea excreţiei urinare de calciu şi pot provoca o creştere uşoară şi
intermitentă a concentraţiei serice de calciu în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului
calciului. O hipercalcemie marcată poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism ocult.
Administrarea de tiazidice trebuie întreruptă înainte de efectuarea testelor pentru funcţia paratiroidelor.
S-a demonstrat că tiazidicele determină creşterea excreţiei urinare de magneziu, fapt ce poate
determina hipomagneziemie.
Lupus eritematos:
În timpul utilizării de tiazidice s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Test anti-doping: Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina un rezultat pozitiv
la testul antidoping.
Altele:
La pacienţii cu sau fără antecedente alergice sau de astm bronşic pot apare reacţii de sensibilizare.
Au fost observate reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice (vezi
pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului se recomandă întreruperea
acestuia. Dacă este imperios necesară reînceperea tratamentului se recomandă protecţia suprafeţelor
expuse la soare sau la lumina artificială U.V.
COMBINAŢIA ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDĂ
Pe lângă atenţionările legate de fiecare componentă în parte, s-au mai observat următoarele:
Sarcină:
Zomen Plus nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Având în vedere efectul zofenoprilului şi al hidroclorotiazidei la pacienţi cu insuficienţă renală,
Zomen Plus nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre severă (clearance
al creatininei < 45 ml/min).
Risc de hipokaliemie:
Combinaţia între un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic nu exclude riscul de apariţie a
hipokaliemiei. Se va efectua monitorizarea regulată a potasiului seric.
Intoleranţa la galactoză, deficit de Lapp-lactază, malabsorbţia la glucoză-galactoză:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
ZOFENOPRIL
Administrare concomitentă nerecomandată
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente cu potasiu:
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretic. Diureticele care economisesc
potasiu cum sunt spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele cu potasiu sau substituenţi de
sare care conţin potasiu pot determina creşterea semnificativă a potasiului seric. În cazul în care
administrarea concomitentă este indicată din cauza unei hipokaliemii documentate, acestea se
administrează cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasiului seric şi a ECG (vezi pct 4.4.).
8
Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansă):
La iniţierea tratamentului cu zofenopril, un tratament anterior cu doze mari de diuretice poate
determina depleţie volemică şi risc de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Efectul hipotensiv poate fi
redus prin întreruperea diureticului, mărirea aportului de lichide sau dozei de sare sau prin iniţierea
terapiei cu doze mici de zofenopril.
Anestezice: inhibitorii ECA pot mări efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
Narcotice/Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Barbiturice: poate să apară hipotensiune arterială
posturală.
Alte substanţe antihipertensive (de exemplu beta-blocante, alfa-blocante, antagonişti de calciu):
pot să apară efecte suplimentare hipotensive sau de potenţare. Tratamentul cu nitroglicerină, alţi nitraţi
sau alte vasodilatatoare va fi atent efectuat.
Cimetidina: poate creşte riscul de apariţie a efectului hipotensiv.
Ciclosporina: administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA măreşte riscul apariţiei disfuncţiei
renale.
Alopurinol, procainamidă, medicamente citostatice sau imunosupresoare: creşte riscul de apariţie
a reacţiilor de hipersensibilitate la administrarea concomitentă cu un inhibitor al ECA. Date referitoare
la alţi inhibitori ai ECA indică un risc crescut de leucopenie la administrare concomitentă.
Antidiabetice: rar, în cazul diabeticilor, inhibitorii ECA pot potenţa efectul hipoglicemiant al insulinei
şi al altor antidiabetice orale, cum este sulfonilureea. În asemenea cazuri, pe durata tratamentului
concomitent cu inhibitori ai ECA, poate fi necesară o reducere a dozei antidiabeticului.
Hemodializă cu membrane de dializă de mare debit: risc mărit de reacţii anafilactice în cazul
administrării concomitente a inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice: pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA; pacienţii vor fi atent
monitorizaţi pentru a constata dacă se obţine efectul dorit.
Antiacide: reduc biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Alimentele: pot reduce proporţia dar nu şi gradul de absorbţie a zofenoprilului.
Aurul: la pacienţii în tratament cu aur sub formă injectabilă (de exemplu, aurotiomalat de sodiu) la
care se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai ECA au fost observate mai frecvent
reacţiile nitritoide (simptome de vasodilataţie care includ înroşirea feţei, greaţă, ameţeli şi
hipotensiune arterială care pot fi foarte grave) .
Informaţii suplimentare:
Enzime CYP: nu sunt disponibile date clinice directe privind interacţiunea dintre zofenopril şi alte
substanţe active metabolizate de enzimele CYP. Cu toate acestea, studii metabolice in vitro cu
9
zofenopril nu demonstrează o potenţială interacţiune cu substanţele active care sunt metabolizate de
enzimele CYP.
HIDROCLOROTIAZIDA
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Răşini cu colestiramine şi colestipol: Absorbţia hidroclorotiazidei este influenţată de prezenţa
răşinilor schimbătoare de anioni.
Doze unice de răşini cu colestiramină sau colestipol leagă hidroclorotiazida şi reduc absorbţia acesteia
prin tractul gastrointestinal cu până la 85% şi respectiv, 43%.
Diureticele din grupa sulfonamidelor trebuie administrate înainte cu cel puţin o oră sau cu patru-şase
ore după această medicaţie.
Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B (parenteral), carbenoxolona, stimulente laxative: pot
intensifica depleţia electrolitică, îndeosebi hipokaliemia, în cazul în care sunt administrate
concomitent cu hidroclorotiazida.
Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor serice de calciu din
cauza scăderii excreţiei.
Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice pot favoriza apariţia
aritmiilor cardiace induse de către digitalice.
Medicamente asociate cu torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, se va proceda cu
prudenţă la administrarea concomintă a medicamentelor asociate torsadei vârfurilor, cum sunt anumite
antiaritmice, anumite antipsihotice şi alte medicamente cunoscute că induc torsada vârfurilor.
Aminopresoare (de exemplu adrenalina): posibil răspuns redus la amine presoare, dar nu suficient
pentru a împiedica administrarea acestora împreună cu hidroclorotiazida.
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarina): posibilă reacţie crescută la miorelaxant
când este administrat împreună cu hidroclorotiazida.
Amantadină: diureticele tiazidice pot creşte riscul unor efecte nedorite provocate de amantadină.
Medicamente folosite pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazone, alopurinol): poate fi
necesară o ajustare a dozei de medicamente uricozurice deoarece hidroclorotiazida poate determina
creşterea concentraţiei serice a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau de
sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui diuretic tiazidic poate determina creşterea
incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Informaţii suplimentare:
Interacţiuni cu testele de laborator: din cauza efectelor acestora asupra metabolismului calciului,
diureticele tiazidice pot interfera cu testele privind funcţia paratiroidei.
COMBINAŢIA ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDĂ
În plus faţă de interacţiunile privind fiecare componentă, se observă următoarele:
Administrare concomitentă nerecomandată
Litiu: administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul toxicităţii litiului şi
potenţa riscul deja crescut de toxicitate a litiului cu inhibitori ECA.
Ca urmare, Zomen Plus nu este recomandat în asociere cu litiu şi trebuie să se efectueze o atentă
monitorizare a concentraţiilor serice de litiu în cazul în care combinaţia se dovedeşte necesară.
Acţiune chimico-clinică: Tiazidele pot să scadă nivelurile serice ale PBI (iodoproteina) fără
manifestări ale unei disfuncţii tiroidiene.
10
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv AAS 3 g/zi): administrarea antiinflamatoarelor
nesteroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA şi al diureticelor. În plus, sunt
descrise cazuri în care AINS şi inhibitorii ECA exercită efect aditiv asupra creşterii potasiului seric,
situaţie în care funcţia renală poate fi redusă. Aceste efecte sunt, în principiu, reversibile şi apar
îndeosebi la pacienţi cu disfuncţii renale. În cazuri rare, insuficienţa renală acută poate să apară mai
ales la pacienţi cu funcţia renală afectată, cum sunt persoanele în vârstă sau cele deshidratate.
Alcool etilic: măreşte efectul hipotensiv al inhibitorului ECA şi al hidroclorotiazidei.
Trimetoprim: administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a tiazidelor cu trimetoprim creşte
riscul de hiperkaliemie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Zofenopril şi HCTZ
În funcţie de efectele fiecărei substanţe active din această combinaţie asupra sarcinii, Zomen Plus nu
este recomandat a fi administrat pe durata primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Zomen Plus
este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Zofenopril
Nu este recomandată administrarea inhibitorilor ECA pe durata primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Administrarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Evidenţa epidemiologică cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la un tratament cu
inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost concludentă; cu toate acestea nu poate fi
exclusă o creştere mică a riscului. Cu excepţia cazului în care este considerată esenţială continuarea
tratamentului cu inhibitori ECA, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute pe
tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. Când sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie iniţiată terapia alternativă.
Expunerea la un tratament cu un inhibitor al ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină se ştie că
induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). În
cazul expunerii la inhibitori ai ECA din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului la făt.
Sugarii cu mame care au luat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru hipotensiune
arterială (vezi pct 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida
Există experienţă limitată cu hidroclorotiazida în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru. Studiile
pe animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta
perfuzia feto-placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale
echilibrului electrolitic şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edem gestaţional, hipertensiune arterială gestaţională sau
preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără
un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide
exceptând situaţiile rare în care nu poate fi utilizat niciun alt tratament.
11
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea de Zomen Plus în timpul alăptării, acesta nu
este recomandat şi sunt preferabile tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în
timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar prematur.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantități mici. Tiazidele în doze mari care provoacă
diureză intensă pot inhiba producerea de lapte. Nu se recomandă utilizarea de Zomen Plus în timpul
alăptării. Dacă Zomen Plus este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie să fie cât mai mici.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule şi de a
folosi utilaje. La conducerea vehiculelor sau la manipularea unor utilaje trebuie să se ia în considerare
că, ocazional, pot apărea somnolenţă, ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Într-un studiu clinic controlat asupra a 597 de pacienţi randomizaţi care au primit zofenopril şi
hidroclorotiazidă, nu au fost observate reacţii adverse specifice acestei combinaţii. Reacţiile adverse
s-au limitat la cele menţionate anterior la zofenopril calcic sau hidroclorotiazidă. Incidenţa efectelor
adverse nu a indicat o corelaţie cu sexul sau vârsta pacienţilor.
Tabelul următor indică toate reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice drept cel puţin
probabil-posibil legate de tratamentul cu Zofenopril/Hidroclorotiazidă 30/12,5. Acestea sunt
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate după frecvenţa apariţiei folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000,
<1/100); rare (1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente: Infecţii, bronşită, faringită
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin
frecvente: Hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperlipidemie, hipokaliemie,
hiperkaliemie, hiperuricemie.
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente: Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, dureri de cap
Mai puţin
frecvente: Somnolenţă, sincopă, hipertonie
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Angina pectorală, fibrilaţie atrială, infarct miocardic, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse
Mai puţin
frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin
frecvente: Greaţă, dispepsie, gastrită, gingivită, xerostomie, dureri abdominale
12
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente: Angioedem, psoriazis, acnee, uscăciunea pielii, prurit, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin
frecvente: Dureri dorsale
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente: Poliurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin
frecvente: Astenie, simptome asemănătoare gripei, edem periferic
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente: Disfuncţie erectilă
Investigaţii diagnostice
Mai puţin
frecvente: Creatinină mărită, testele funcţiilor hepatice anormale
Informaţii suplimentare privind fiecare component:
Pe durata tratamentului cu Zomen Plus pot să apară următoarele reacţiile adverse ale fiecărui
component administrat în monoterapie:
Zofenopril
Cele mai frecvente reacţii adverse tipice pentru inhibitorii ECA apărute pe parcursul studiilor clinice la
pacienţi trataţi cu zofenopril sunt următoarele:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă/vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente:
Rare: erupţie cutanată tranzitorie
angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin
frecvente: spasme musculare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente:
Mai puţin
frecvente: oboseală
astenie
Au fost remarcate următoarele reacţii adverse asociate terapiei cu un inhibitor al ECA:
Tulburări hematologice şi limfatice
La un număr redus de pacienţi au fost raportate agranulocitoză şi pancitopenie.
S-a raportat anemie hemolitică la pacienţi cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută, secreţia inadecvată de hormon antidiuretic.
13
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rar, hipoglicemie.
Tulburări psihice
Rar, depresie, tulburări de comportament, tulburări de somn, stare de confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos
Ocazional, parestezie, disgeuzie, tulburări de echilibru.
Tulburări oculare
Rar, tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Rar, tinitus.
Tulburări cardiace
Cazuri individuale de tahicardie, palpitaţii, aritmie, angină pectorală, infarct miocardic au fost
raportate în cazul administrării inhibitorilor ECA asociate hipotensiunii arteriale.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială severă a apărut după iniţierea terapiei sau după creşterea dozelor. Aceasta apare
mai ales la anumite grupe de risc (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale la administrare”). Asociat
hipotensiunii arteriale se pot manifesta simptome cum sunt ameţeli, senzaţie de oboseală, afectarea
vederii, rar cu tulburări de conştienţă (sincopă).
Rar s-a raportat eritem facial tranzitoriu.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar: au fost raportate cazuri de dispnee, sinuzită, rinită, glosită, bronşită şi bronspasm. Administrarea
inhibitorilor ECA a fost asociată cu debutul angioedemului cu implicarea feţei şi ţesutului orofaringian
la un segment redus de pacienţi.
În cazuri izolate, angioedemul implicând căile respiratorii superioare a determinat obstrucţia letală a
acestora.
Tulburări gastro-intestinale
Ocazional dureri abdominale, diaree, constipaţie şi uscarea mucoasei bucale.
Au fost descrise cazuri izolate de pancreatită şi ileus asociate inhibitorului ECA.
Foarte rar: angioedem la nivelul intestinului subţire.
Tulburări hepatobiliare
Au fost descrise cazuri individuale de icter colestatic şi hepatită asociate cu administrarea inhibitorilor
ECA.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Ocazional, se pot manifesta reacţii alergice şi de hipersensibi
litate cum sunt prurit, erupţii cutanate,
eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliza toxică epidermică, erupţii de tip psoriazis,
alopecie. Acestea pot fi însoţite de febră, mialgie, artralgie, eozinofilie şi/sau creşterea titrului ANA.
Rar, hiperhidroză.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Ocazional, poate să apară mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Poate să apară sau să se agraveze insuficienţa renală. Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală
acută (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale la administrare”).
Rar, pot să apară tulburări de micţiune.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
14
Rar, disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rar, edem periferic şi durere toracică.
Investigaţii diagnostice
Poate să apară o creştere a valorilor ureei în sânge şi ale creatininei plasmatice, reversibile după
întreruperea tratamentului, îndeosebi în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi a
hipertensiunii renovasculare.
De asemenea s-au raportat, la câţiva pacienţi, scăderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor şi
leucocitelor. De asemenea, s-a raportat creşterea concentraţiei serice a enzimelor hepatice şi
bilirubinei.
Hidroclorotiazida
Reacţiile adverse raportate la administrarea hidroclorotiazidei în monoterapie includ următoarele:
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică, anemie hemolitică,
depresie medulară.
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii anafilactice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, deshidratare, gută, diabet zaharat, alcaloză metabolică, hiperuricemie, dezechilibru
electrolitic (care include hiponatriemie, hipokaliemie, hipomagnezemie, hipocloremie, hipercalcemie),
hiperglicemie, hiperamilazemie.
Tulburări psihice
Apatie, stare de confuzie, depresie, stare de nervozitate, nelinişte, tulburări de somn.
Tulburări ale sistemului nervos
Convulsii, nivel scăzut de conştienţă, comă, cefalee, ameţeli, parestezii, pareză.
Tulburări oculare
Xantopsie, tulburări de vedere, miopie (agravată), reducerea lăcrimării.
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij.
Tulburări cardiace
Aritmie cardiacă, palpitaţii.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială ortostatică, tromboză, embolism, şoc.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pneumonie, afecţiuni interstiţiale pulmonare, edem pulmonar.
Tulburări gastro-intestinale
Xerostomie, greaţă, vărsături, disconfort gastric, diaree, constipaţie, dureri abdominale, ileus paralitic,
flatulenţă, sialoadenită, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Icter colestatic, colecistită.
15
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit, purpură, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată tranzitorie, reacţii cutanate
similare celor din lupus eritematos, vasculită necrozantă, necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Spasm muscular, mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială, glicozurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie, pirexie, oboseală, sete.
Investigaţii diagnostice
Modificări la nivelul electrocardiogramei, colesterol crescut, trigliceride crescute.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj sunt reprezentate de hipotensiune arterială severă, stare de şoc, stupor,
bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Tratamentul este simptomatic şi suportiv. După ingerarea unei supradoze, pacientul va fi menţinut sub
observaţie medicală strictă, preferabil într-o unitate de terapie intensivă. Electroliţii serici şi creatinina
trebuie frecvent monitorizate. Măsurile terapeutice depind de natura şi severitatea simptomelor. În
cazul unei ingestii recente, pentru a preveni absorbţia, se va efectua lavaj gastric şi se vor administra
absorbanţi şi sulfat de sodiu. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacientul va fi menţinut în
poziţie de clinostatism şi se va lua în considerare administrarea substanţelor de expansiune volumică
şi/sau tratamentul cu angiotensină II. Bradicardia sau reacţiile vagale exagerate trebuie tratate prin
administrarea de atropină. Poate fi avută în vedere şi folosirea unui pacemaker. Inhibitorul ECA va fi
eliminat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Se va evita folosirea membranelor de dializă de
mare flux din poliacrilonitril.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi
deshidratare determinată de diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome ale unui
supradozaj sunt reprezentate de greaţă şi somnolenţă. Hipokaliemia poate determina şi spasme
musculare şi/sau poate accentua aritmia cardiacă, aritmie asociată administrării concomitente de
glicozide digitalice sau de anumite medicamente antiaritmice.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi diuretice, combinaţii
Codul ATC: C09BA15
Zofenopril şi hidroclorotiazida, comprimate combinate
Zomen Plus este o combinaţie în doză fixă conţinând zofenopril, un inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA) şi hidroclorotiazidă un diuretic tiazidic. Ambele componente au moduri
complementare de acţiune şi exercită un efect antihipertensiv aditiv.
Zofenopril este un inhibitor sulfihidril al ECA care blochează enzima care catalizează conversia
angiotensinei I în angiotensină II, o peptidă vasoconstrictoare, care reduce activitatea vasopresoare şi
secreţia de aldosteron. Această scădere poate determina creşterea concentraţiei de potasiu seric,
asociată cu o pierdere de sodiu şi lichide. Încetarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină determină creşterea activităţii reninei plasmatice. Se crede că mecanismul prin care
zofenopril reduce tensiunea arterială constă în primul rând în suprimarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Enzima de conversie a angiotensinei este identică kininazei II, o enzimă care
degradează bradichinina, o peptidă puternic vasodilatatoare care pare a avea rol în efectul terapeutic al
inhibitorilor ECA.
Hidroclorotiazida este un medicament diuretic şi antihipertensiv. Afectează mecanismul tubular renal
distal al reabsorbţiei electrolitice. Hidroclorotiazida creşte excreţia de sodiu şi de cloruri în valori
aproximativ echivalente. Natriureza poate fi însoţită de o anumită pierdere de potasiu şi de bicarbonat.
Probabil, prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de
zofenopril tinde să modifice pierderea de potasiu asociată acestor diuretice. Cu hidroclorotiazida,
diureza începe după 2 ore, atinge punctul maxim în 4 ore şi scade într-un interval de 6 până la 12 ore.
Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
17
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-
a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de zofenopril şi hidroclorotiazidă are efect minim sau nu are efect asupra
biodisponibilităţii altor substanţe active. Comprimatul combinat este bioechivalentul administrării
concomitente a componentelor separate.
ZOFENOPRIL
Zofenopril este un promedicament, al cărui inhibitor activ îl reprezintă compusul sulfihidril liber
zofenoprilat, rezultat în urma hidrolizei tioesterului.
Absorbţie
Zofenopril se absoarbe rapid şi total pe cale orală şi se transformă aproape integral în zofenoprilat,
atingând concentraţia maximă după 1,5 ore de la administrarea orală a unei doze de Zomen Plus.
Cinetica dozei unice este lineară la doze cuprinse între 10-80 mg de zofenopril şi nu apar acumulări
după administrarea a 15-60 mg de zofenopril timp de 3 săptămâni. Prezenţa alimentelor în tractul
gastro-intestinal reduce proporţia, dar nu şi gradul de absorbţie, ariile de sub curbă ale zofenoprilatului
fiind aproape identice înainte şi după masă.
Distribuţie
Aproximativ 88% din radioactivitatea de circulaţie măsurată ex-vivo după o doză de zofenopril
marcată radioactiv este legată de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie este de 96 litri.
Metabolizare
În urma unei doze de zofenopril marcată radioactiv au fost identificaţi opt metaboliţi reprezentând
76% din radioactivitatea urinară. Principalul metabolit îl reprezintă zofenoprilat (22%), care, la rândul
său, este metabolizat pe mai multe căi, inclusiv glucuronoconjugare (17%), ciclizare şi
glucuronoconjugare (13%), cisteinoconjugare (9%) şi S-metilarea grupării tiol (8%).
Eliminare
Zofenoprilatul marcat radioactiv administrat intravenos este eliminat prin urină (76%) şi materii fecale
(16%), la o doză orală de zofenopril radioactiv 69% şi respectiv, 26% fiind regăsită în urină şi
respectiv, materii fecale, fapt ce indică o dublă cale de eliminare (renală şi hepatică). Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al zofenoprilatului este de 5,5 h, iar clearance-ul total al
acestuia 1300 ml/min după administrarea orală de zofenopril.
Farmacocinetica la pacienţii vârstnici
La persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei, în cazul în care funcţia renală este normală.
Farmacocinetica în disfuncţia renală
Pe baza comparării parametrilor farmacocinetici-cheie ai zofenoprilatului măsuraţi după administrarea
orală de zofenopril marcat radioactiv, s-a constatat că la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei >45 şi < 90 ml/min) rata de eliminare a zofenoprilului este aceeaşi ca la
subiecţii normali (clearance al creatininei > 90 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre severă (7 – 44 ml/min), rata de eliminare se reduce cu
aproximativ 50% faţă de normal.
La pacienţii cu afecţiune renală în stadiul cel mai avansat, care efectuează şedinţe de hemodializă şi
dializă peritoneală, rata de eliminare se reduce la 25% faţă de normal.
Farmacocinetica în disfuncţii hepatice
18
La pacienţi cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată, care au primit o singură doză de zofenopril
radioactiv, valorile C
max şi Tmax pentru zofenoprilat au fost similare celor ale subiecţilor normali. Cu
toate acestea, valorile ASC la pacienţii cu ciroză hepatică au fost aproape duble faţă de valorile
obţinute pentru subiecţii normali, indicând faptul că doza iniţială de zofenopril administrată pacienţilor
cu disfuncţie hepatică uşoară spre medie trebuie redusă la jumătate faţă de doza pentru cei cu funcţie
hepatică normală.
Nu există date farmacocinetice privind zofenopril şi zofenoprilat la pacienţi cu disfuncţie hepatică
severă, de aceea zofenopril este contraindicat pentru această categorie de pacienţi.
HIDROCLOROTIAZIDA
Absorbţie
Hidroclorotiazida administrată oral este bine absorbită (între 65 şi 75%). Concentraţiile plasmatice
sunt în relaţie directă cu doza administrată. Absorbţia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului
intestinal, aceasta crescând în cazul în care tranzitul intestinal este lent, de exemplu, când
administrarea este însoţită de alimente. La urmărirea nivelului plasmatic timp de cel puţin 24 de ore, s-
a observat că timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază între 5,6 şi 14,8 ore, iar punctul
maxim al nivelului plasmatic a fost atins între 1 şi 5 h de la administrarea dozei.
Distribuţie
Tiazidicele sunt larg distribuite în fluidele corporale şi se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (92%), în particular cu albumina, moleculele substituite fiind cele mai puternic legate.
Acest fapt are drept consecinţă un clearance renal scăzut şi o mai mare durată de acţiune. Nu a fost
demonstrată relaţia dintre nivelurile plasmatice de hidroclorotiazidă şi gradul de scădere a tensiunii
arteriale.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată mai întâi pe cale renală. Cea mai mare parte a hidroclorotiazidei se
elimină nemodificată pe cale urinară şi peste 95% din hidroclorotiazidă apare nemodificată în urină
după 3-6 ore de la administrarea dozei orale. La pacienţii cu afecţiuni renale, concentraţiile plasmatice
de hidroclorotiazidă sunt mai mari şi timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare este prelungit.
Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, dar nu penetrează bariera sanguino-cerebrală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea acută, toxicitatea dozelor repetate şi genotoxicitatea nu indică riscuri
speciale pentru om determinate de combinaţia zofenopril/hidroclorotiazidă.
Efectul toxic al combinaţiei asupra funcţiei de reproducere a fost studiat asupra şobolanilor şi
iepurilor, iar zofenopril şi hidroclorotiazida nu s-au dovedit a fi teratogene. Cu toate acestea, la
femelele gestante de şobolani şi iepuri, toxicitatea combinaţiei a evidenţiat creşterea toxicităţii materne
induse de zofenopril în monoterapie.
Nu au fost efectuate studii privind carcinogenicitatea combinaţiei zofenopril/hidroclorotiazidă.
Studii de carcinogenicitate efectuate asupra zofenopril în monoterapie la şoareci şi şobolani nu au
dovedit carciogenicitate.
Date din studii preclinice la hidroclorotiazidă, bazate pe studii convenţionale de siguranţă
farmacologică, toxicitate la doze repetate, potenţial genotoxic sau carcinogenic nu au dovedit un risc
special la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
19
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Opadry Pink 02B24436 care conţine:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC-PVDC/Al
Cutie cu 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5678/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 29 septembrie 2004
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zomen Plus 30 mg/12,5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine zofenopril 28,7 mg echivalent la zofenopril calcic 30 mg şi
hidroclorotiazidă 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine 56,20 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, de culoare roşu pal, rotunde, uşor biconvexe, marcate cu o linie mediană pe una
din feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul formelor uşoare spre moderate de hipertensiune arterială esenţială.
Combinaţia în doză fixă este indicată la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată în mod
adecvat numai cu zofenopril.
4.2 Doze şi mod de administrare
Generalităţi
Zomen Plus se administrează o dată pe zi, însoţit sau nu de alimente.
Înainte de schimbarea tratamentului la combinaţia fixă se recomandă evaluarea dozelor individuale ale
componentelor (adică zofenopril şi hidrochlorotiazidă).
În cazul în care este adecvat clinic, poate fi avută în vedere schimbarea directă de la monoterapie la
combinaţia fixă.
Pentru o mai uşoară înghiţire, comprimatele pot fi rupte în două bucăţi şi jumătăţile se înghit una după
alta, la momentul de administrare recomandat.
Adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani)
Pacienţi fără depleţie volemică sau de sodiu
Doza recomandată eficientă este de un comprimat pe zi.
2
Pacienţi cu suspiciune de depleţie volemică sau de sodiu
Nu se recomandă administrarea Zomen Plus.
Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
La pacienţii vârstnici cu clearance-ul creatininei normal nu este necesară ajustarea dozei.
La pacienţii vârstnici cu clearance-ul creatininei redus (sub 45 ml/min) nu se recomandă administrarea
Zomen Plus.
Clearance-ul creatininei poate fi dedus utilizând valoarea creatininei serice în următoarea formulă
Cockroft-Gault :
[(140-vârsta)* greutate (Kg)]
CrCl (ml/min) =
72 * Cr serică (mg/dl)
Metoda permite calcularea clerance-ului creatininei la pacienţii de sex masculin. Pentru pacienţii de
sex feminin, valoarea obţinută va fi înmulţită cu 0,85.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Siguranţa şi eficacitatea Zomen Plus la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Ca urmare, nu se recomandă administrarea medicamentului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi care efectuează sedinţe de dializă
La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei > 45 ml/min) se poate
administra aceeaşi doză de Zomen Plus, o dată pe zi, ca la pacienţii cu funcţie renală normală.
Nu se recomandă administrarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre
severă (clearance al creatininei < 45 ml/min).
Administrarea de Zomen Plus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei
< 30 ml/min) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Nu se recomandă administrarea de Zomen Plus la pacienţii hipertensivi care efectuează sedinţe de
dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată, în cazul cărora a fost atinsă
doza de 30 mg zofenopril, în monoterapie, se poate administra aceeaşi doză ca la pacienţii cu funcţie
hepatică normală.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, administrarea de Zomen Plus este contraindicată.
4.3 Contraindicaţii
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Hipersensibilitate la zofenopril sau alţi inhibitori ai ECA.
- Hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sau alţi derivaţi de sulfonamide.
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi.
- Antecedente de angioedem asociat unei terapii anterioare cu inhibitori ai ECA.
- Angioedem ereditar/idiopatic.
- Insuficienţă hepatică severă.
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
- Stenoză bilaterală sau unilaterală de arteră renală în caz de rinichi unic funcţional.
- Administrarea concomitentă a Zomen Plus cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
ZOFENOPRIL
Hipotensiune arterială:
Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA şi diuretice, Zomen Plus poate determina scăderea bruscă a
tensiunii arteriale, mai ales după prima doză, cu toate că hipotensiunea arterială simptomatică este
întâlnită rar la pacienţii hipertensivi fără complicaţii.
Riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale este mai mare la pacienţi cu depleţie volemică şi
electrolitică ca urmare a unui tratament cu diuretice, a dietei cu aport restrâns de sare, la cei care
efectuează sedinţe de dializă sau care prezintă diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială
severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
S-au raportat cazuri de hipotensiune arterială simptomatică mai ales la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă asociată sau nu unei insuficienţe renale. La pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă
cardiacă aflaţi sub doze mari de diuretice de ansă, la cei cu hiponatremie sau disfuncţie renală,
probabilitatea apariţiei acesteia creşte. La aceşti pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică tratamentul va fi iniţiat sub strictă monitorizare medicală, preferabil în spital, cu doze
iniţial reduse şi atent titrate. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt temporar la
iniţierea tratamentului cu Zomen Plus.
Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu angină pectorală sau boli cerebrovasculare, la
care o hipotensiune arterială excesivă poate provoca infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
În cazul manifestării hipotensiunii arteriale, pacientul va fi aşezat în poziţie culcat. Deficitul volemic
va fi corectat cu ser fiziologic administrat intravenos. Stabilizarea hipotensiunii arteriale, după o doză
iniţială, nu exclude continuarea tratamentului şi atenta titrare a dozei fiecărui component al
medicamentului.
Pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară:
Pacienţii cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
preexistente, aflaţi sub tratament cu inhibitorii ai ECA prezintă risc mărit de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală. Tratamentul cu diuretice poate fi un factor agravant. Este posibil ca
pierderea funcţiei renale să apară chiar şi la pacienţi cu stenoză renală unilaterală, dar cu modificări
minore ale valorilor creatininei serice.
La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat în doze mici, administrate sub strictă supraveghere
medicală, dozele vor fi atent titrate, iar funcţia renală monitorizată.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Monitorizarea atentă a funcţiei renale pe durata tratamentului va fi efectuată ori de câte ori va fi
necesar. S-au raportat cazuri de insuficienţă renală asociate cu inhibitori ai ECA, mai ales la pacienţi
cu insuficienţă cardiacă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală. Unii
pacienţi, fără afecţiuni renale preexistente vizibile au prezentat o creştere a concentraţiei de uree şi
creatinină în sânge, în special în cazul administrării concomitente a unui diuretic. Poate fi necesară o
reducere a dozei fiecărui component al combinaţiei. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei
renale pe parcursul primelor săptămâni de tratament.
Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă:
Pacienţii care efectuează şedinţe de dializă utilizându-se memb
rane poliacrilonitrilice de flux mare (de
exemplu, AN 69) şi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA pot prezenta reacţii anafilactice cum sunt
edem facial, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială şi dispnee la câteva minute de la iniţierea
hemodializei. Se recomandă folosirea unei alte membrane sau altui medicament antihipertensiv.
Nu s-a determinat eficacitatea şi siguranţa administrării de zofenopril la pacienţi cu infarct miocardic
care efectuează sedinţe de hemodializă. Ca urmare, medicamentul nu va fi administrat la această
categorie de pacienţi.
4
Pacienţi care efectuează LDL afereză:
Pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ECA concomitent cu LDL afereză cu dextran-sulfat pot
prezenta reacţii anafilactice similare cu ale pacienţilor care efectuează şedinţe de hemodializă cu
membrane de flux mare (vezi mai sus). Se recomandă administrarea unui medicament antihipertensiv
din altă clasă.
Reacţii anafilactice la pacienţi aflaţi sub tratament de desensibilizare sau după înţepături de
insecte : În cazuri rare, pacienţii care iau inhibitori ai ECA şi se află sub tratament de desensibilizare
(de exemplu hymenoptera venom) sau după înţepături de insecte au prezentat reacţii anafilactice
grave. La aceşti pacienţi reacţiile acestea pot fi evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu
inhibitori ai ECA înaintea fiecărei proceduri de desensibilizare. Prin urmare, trebuie procedat cu
precauţie in cazul pacienţilor trataţi cu inhibitori ECA cărora li se aplică astfel de proceduri de
desensibilizare.
Transplant renal:
Nu există experienţă privind administrarea Zomen Plus la pacienţi cu transplant renal recent. Ca
urmare, nu se recomandă administrarea acestuia la primitorii unui transplant.
Aldosteronism primar:
În general, pacienţii cu aldosteronism primar nu reacţionează la produse antihipertensive din clasa
inhibitorilor de sistem renină-angiotensină. Ca urmare, nu se recomandă administrarea de zofenopril.
Angioedem:
Angioedemul facial, al extremităţilor, al buzelor şi mucoaselor, a limbii, glotei şi/sau a laringelui se
poate manifesta cu precădere în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA. Cu toate acestea,
în cazuri rare, după tratament îndelungat cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, se pot
dezvolta şi angioedeme severe. Tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt imediat şi înlocuit cu
un antihipertensiv din altă clasă.
Angioedemul care implică limba, glota sau laringele poate fi letal. Tratamentul de urgenţă trebuie
instituit imediat şi va include, dar nu se va limita în mod necesar numai la administrarea subcutanată
de adrenalină soluţie 1:1000 (de la 0,3 la 0,5 ml) sau administrarea lentă intravenoasă de adrenalină
1 mg/ml (diluată conform instrucţiunilor), cu atenta monitorizare ECG şi a tensiunii arteriale.
Pacientul trebuie spitalizat şi ţinut sub observaţie între minimum 12 şi 24 de ore şi nu va fi externat
decât după dispariţia completă a simptomelor.
Chiar şi în situaţia în care apare edem al limbii fără modificări respiratorii, pacienţii trebuie
monitorizaţi cu atenţie atunci când tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi nu este suficient.
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei produc angioedem mai des la pacienţii ce aparţin
rasei negre decât la ceilalţi pacienţi.
Pacienţii cu angiedem în antecedente fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA sunt expuşi
unui risc crescut de angioedem când folosesc inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3 „Contraindicaţii”).
Tuse:
Pe durata tratamentului cu inhibitori ai ECA poate să apară o tuse seacă, neproductivă care dispare o
dată cu întreruperea tratamentului. Inhibitorii ECA care induc tusea sunt consideraţi ca parte a
diagnosticului diferenţial al tusei.
Insuficienţă hepatică:
În cazuri rare, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu debutul icterului colestatic care degenerează în
necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acest
ui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii
care primesc inhibitori ai ECA, la care apar manifestări de icter sau o creştere marcată a enzimelor
hepatice trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitori ai ECA şi trebuie să li se administreze medicaţia
adecvată.
5
Hiperkaliemia:
Hiperkaliemia poate interveni pe durata tratamentului cu inhibitori ai ECA. De obicei, acest efect este
redus prin acţiunea diureticelor tiazidice de eliminare a potasiului. Pacienţii cu risc de a dezvolta
hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei cărora li se administrează
concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau sare de potasiu, precum şi
pacienţii cărora li se administrează alte substanţe active asociate cu creşterea potasiului seric (de
exemplu heparină). Se recomandă monitorizarea regulată a potasiului seric în cazul în care se impune
administrarea concomitentă a medicamentelor de mai sus (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi afectării
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Intervenţii chirurgicale/Anestezie:
Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială sau chiar şoc hipotensiv la pacienţii cărora li se
efectuează intervenţii chirurgicale majore sau la cei aflaţi sub anestezie, putând bloca formarea
angiotensinei II secundar eliberării compensatorii de renină. În cazul în care nu se poate renunţa la
inhibitorii ECA, volumul intravascular şi plasmatic vor fi atent monitorizate.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică:
Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie a
tractului de ejecţie al ventriculului stâng şi evitaţi în cazurile de şoc cardiogenic şi obstrucţie
hemodinamică semnificativă.
Neutropenie/Agranulocitoză:
S-au raportat cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţii aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. Riscul de neutropenie pare a fi legat de doza şi tipul inhibitorului şi
depinde de starea clinică a pacientului. Este rar manifestat la pacienţii fără complicaţii, dar poate să
apară la pacienţii cu un anumit grad de disfuncţie renală, cu deosebire în cazurile asociate unei boli
vasculare de colagen, de exemplu lupus eritematos sistemic, sclerodermie precum şi în timpul terapiei
cu imunosupresoare, cu alopurinol sau procainamidă, sau o asociere a acestor factori agravanţi. Câţiva
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul
intens cu antibiotic.
Dacă zofenopril este utilizat la aceşti pacienţi se recomandă ca să fie făcută hemoleucograma înainte
de tratament şi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni de tratament cu zofenopril şi apoi
periodic. În timpul tratamentului toţi pacienţii vor fi instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de
exemplu dureri de gât, febră) când se face hemoleucograma. Zofenopril şi altă medicaţie concomitentă
(vezi pct. 4.5) trebuie întrerupte dacă se depistează sau se su
spectează neutropenie (neutrofile mai
puţine de 1000/mm3). Aceasta este reversibilă după încetarea tratamentului cu inhitori ECA.
Psoriazis: inhibitorii ECA vor fi administraţi cu precauţie la pacienţii cu psoriazis.
Proteinurie: proteinuria se poate manifesta îndeosebi la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă
sau la cei aflaţi sub tratament cu doze relativ mari de inhibitori ai ECA. Înainte de a iniţia tratamentul
la pacienţi cu afecţiuni renale în antecedente, se va face estimarea proteinelor din urină (analiza
primului jet urinar, dimineaţa) şi, ulterior, periodic.
6
Pacienţi cu diabet zaharat:
Nivelul glicemiei va fi atent monitorizat la pacienţii cu diabet zaharat aflaţi sub tratament cu
antidiabetice orale sau insulină pe durata primei luni de administrare a inhibitorilor ECA (vezi
pct. 4.5).
Litiu:
Administrarea concomitentă de litiu şi Zomen Plus nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5)
Rasa:
Ca şi în cazul altor inhibitori ai enzimei de conversie, zofenopril poate fi mai puţin eficient în
reducerea tensiunii arteriale la populaţia ce aparţine rasei de culoare decât la celelalte rase.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină într-o proporţie mai mare angioedem la
pacienţii ce aparţine rasei de culoare decât la cei ce aparţin celorlalte rase.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia situaţiei în care acest
tratament este esenţial, pacientele care au programat o sarcină trebuie trecute pe un tratament alternativ
antihipertensiv cu un profil de siguranţă cunoscut pentru administrarea în timpul sarcinii. Atunci când
este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi dacă este
cazul, început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
HIDROCLOROTIAZIDĂ
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu tulburări renale, diureticele tiazidice pot creşte azotemia. Efectele cumulative ale
acestei substanţe active pot apărea la pacienţii cu insuficienţă renală. În cazul în care devine evidentă o
alterare progresivă a funcţiei renale, indicată prin creşterea azotului neproteic, este necesară
reevaluarea atentă a terapiei, luându-se în considerare întreruperea terapiei diuretice.
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică progresivă, diureticele tiazidice vor fi
administrate cu precauţie întrucât o alterare minoră a echilibrului hidric şi electrolitic poate precipita
apariţia comei hepatice.
Efecte metabolice şi endocrine:
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea
dozelor de insulină sau de antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni
manifest în timpul tratamentului cu tiazidice.
Tratamentul cu diuretice tiazidice a fost asociat cu creşteri ale concentraţiilor de colesterol şi
trigliceride. Tratamentul cu diuretice tiazidice poate determina apariţia hiperuricemiei şi/sau gutei la
anumiţi pacienţi.
Dezechilibru electrolitic:
Determinarea concentraţiilor serice de electroliţi trebuie efectuată la intervale corespunzătoare de
timp, ca şi în cazul tuturor pacienţilor la care se administrează tratament diuretic.
Tiazidicele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemia,
hiponatriemie şi alcaloză hipocloremică). Semnele privind dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt
uscăciunea cavităţii bucale, sete, stare de slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri sau crampe
musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-
intestinale cum sunt greaţă sau vărsături.
Cu toate că poate să apară hipokaliemie odată cu administrarea de diuretice tiazidice, terapia
concomitentă cu zofenopril poate să scadă hipokaliemia indusă de diuretic. Riscul de hipokaliemie
este maximal la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii cu
aport necorespunzător, pe cale orală, de electroliţi şi la pacienţii la care se administrează tratament
concomitent cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).
7
Hiponatriemia de diluţie poate apărea la pacienţii edematoşi în perioadele de caniculă. Deficitul de
clor este în general uşor şi de obicei nu necesită tratament.
Diureticele tiazidice pot provoca scăderea excreţiei urinare de calciu şi pot provoca o creştere uşoară şi
intermitentă a concentraţiei serice de calciu în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului
calciului. O hipercalcemie marcată poate reprezenta un semn de hiperparatiroidism ocult.
Administrarea de tiazidice trebuie întreruptă înainte de efectuarea testelor pentru funcţia paratiroidelor.
S-a demonstrat că tiazidicele determină creşterea excreţiei urinare de magneziu, fapt ce poate
determina hipomagneziemie.
Lupus eritematos:
În timpul utilizării de tiazidice s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.
Test anti-doping: Hidroclorotiazida conţinută în acest medicament poate determina un rezultat pozitiv
la testul antidoping.
Altele:
La pacienţii cu sau fără antecedente alergice sau de astm bronşic pot apare reacţii de sensibilizare.
Au fost observate reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu diuretice tiazidice (vezi
pct. 4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului se recomandă întreruperea
acestuia. Dacă este imperios necesară reînceperea tratamentului se recomandă protecţia suprafeţelor
expuse la soare sau la lumina artificială U.V.
COMBINAŢIA ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDĂ
Pe lângă atenţionările legate de fiecare componentă în parte, s-au mai observat următoarele:
Sarcină:
Zomen Plus nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Având în vedere efectul zofenoprilului şi al hidroclorotiazidei la pacienţi cu insuficienţă renală,
Zomen Plus nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre severă (clearance
al creatininei < 45 ml/min).
Risc de hipokaliemie:
Combinaţia între un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic nu exclude riscul de apariţie a
hipokaliemiei. Se va efectua monitorizarea regulată a potasiului seric.
Intoleranţa la galactoză, deficit de Lapp-lactază, malabsorbţia la glucoză-galactoză:
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
ZOFENOPRIL
Administrare concomitentă nerecomandată
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente cu potasiu:
Inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretic. Diureticele care economisesc
potasiu cum sunt spironolactona, triamteren sau amilorid, suplimentele cu potasiu sau substituenţi de
sare care conţin potasiu pot determina creşterea semnificativă a potasiului seric. În cazul în care
administrarea concomitentă este indicată din cauza unei hipokaliemii documentate, acestea se
administrează cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasiului seric şi a ECG (vezi pct 4.4.).
8
Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă
renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA
(vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansă):
La iniţierea tratamentului cu zofenopril, un tratament anterior cu doze mari de diuretice poate
determina depleţie volemică şi risc de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4). Efectul hipotensiv poate fi
redus prin întreruperea diureticului, mărirea aportului de lichide sau dozei de sare sau prin iniţierea
terapiei cu doze mici de zofenopril.
Anestezice: inhibitorii ECA pot mări efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
Narcotice/Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Barbiturice: poate să apară hipotensiune arterială
posturală.
Alte substanţe antihipertensive (de exemplu beta-blocante, alfa-blocante, antagonişti de calciu):
pot să apară efecte suplimentare hipotensive sau de potenţare. Tratamentul cu nitroglicerină, alţi nitraţi
sau alte vasodilatatoare va fi atent efectuat.
Cimetidina: poate creşte riscul de apariţie a efectului hipotensiv.
Ciclosporina: administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA măreşte riscul apariţiei disfuncţiei
renale.
Alopurinol, procainamidă, medicamente citostatice sau imunosupresoare: creşte riscul de apariţie
a reacţiilor de hipersensibilitate la administrarea concomitentă cu un inhibitor al ECA. Date referitoare
la alţi inhibitori ai ECA indică un risc crescut de leucopenie la administrare concomitentă.
Antidiabetice: rar, în cazul diabeticilor, inhibitorii ECA pot potenţa efectul hipoglicemiant al insulinei
şi al altor antidiabetice orale, cum este sulfonilureea. În asemenea cazuri, pe durata tratamentului
concomitent cu inhibitori ai ECA, poate fi necesară o reducere a dozei antidiabeticului.
Hemodializă cu membrane de dializă de mare debit: risc mărit de reacţii anafilactice în cazul
administrării concomitente a inhibitorilor ECA.
Simpatomimetice: pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA; pacienţii vor fi atent
monitorizaţi pentru a constata dacă se obţine efectul dorit.
Antiacide: reduc biodisponibilitatea inhibitorilor ECA.
Alimentele: pot reduce proporţia dar nu şi gradul de absorbţie a zofenoprilului.
Aurul: la pacienţii în tratament cu aur sub formă injectabilă (de exemplu, aurotiomalat de sodiu) la
care se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai ECA au fost observate mai frecvent
reacţiile nitritoide (simptome de vasodilataţie care includ înroşirea feţei, greaţă, ameţeli şi
hipotensiune arterială care pot fi foarte grave) .
Informaţii suplimentare:
Enzime CYP: nu sunt disponibile date clinice directe privind interacţiunea dintre zofenopril şi alte
substanţe active metabolizate de enzimele CYP. Cu toate acestea, studii metabolice in vitro cu
9
zofenopril nu demonstrează o potenţială interacţiune cu substanţele active care sunt metabolizate de
enzimele CYP.
HIDROCLOROTIAZIDA
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Răşini cu colestiramine şi colestipol: Absorbţia hidroclorotiazidei este influenţată de prezenţa
răşinilor schimbătoare de anioni.
Doze unice de răşini cu colestiramină sau colestipol leagă hidroclorotiazida şi reduc absorbţia acesteia
prin tractul gastrointestinal cu până la 85% şi respectiv, 43%.
Diureticele din grupa sulfonamidelor trebuie administrate înainte cu cel puţin o oră sau cu patru-şase
ore după această medicaţie.
Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B (parenteral), carbenoxolona, stimulente laxative: pot
intensifica depleţia electrolitică, îndeosebi hipokaliemia, în cazul în care sunt administrate
concomitent cu hidroclorotiazida.
Săruri de calciu: diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor serice de calciu din
cauza scăderii excreţiei.
Glicozide digitalice: Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice pot favoriza apariţia
aritmiilor cardiace induse de către digitalice.
Medicamente asociate cu torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, se va proceda cu
prudenţă la administrarea concomintă a medicamentelor asociate torsadei vârfurilor, cum sunt anumite
antiaritmice, anumite antipsihotice şi alte medicamente cunoscute că induc torsada vârfurilor.
Aminopresoare (de exemplu adrenalina): posibil răspuns redus la amine presoare, dar nu suficient
pentru a împiedica administrarea acestora împreună cu hidroclorotiazida.
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu tubocurarina): posibilă reacţie crescută la miorelaxant
când este administrat împreună cu hidroclorotiazida.
Amantadină: diureticele tiazidice pot creşte riscul unor efecte nedorite provocate de amantadină.
Medicamente folosite pentru tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazone, alopurinol): poate fi
necesară o ajustare a dozei de medicamente uricozurice deoarece hidroclorotiazida poate determina
creşterea concentraţiei serice a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau de
sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui diuretic tiazidic poate determina creşterea
incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.
Informaţii suplimentare:
Interacţiuni cu testele de laborator: din cauza efectelor acestora asupra metabolismului calciului,
diureticele tiazidice pot interfera cu testele privind funcţia paratiroidei.
COMBINAŢIA ZOFENOPRIL/HIDROCLOROTIAZIDĂ
În plus faţă de interacţiunile privind fiecare componentă, se observă următoarele:
Administrare concomitentă nerecomandată
Litiu: administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul toxicităţii litiului şi
potenţa riscul deja crescut de toxicitate a litiului cu inhibitori ECA.
Ca urmare, Zomen Plus nu este recomandat în asociere cu litiu şi trebuie să se efectueze o atentă
monitorizare a concentraţiilor serice de litiu în cazul în care combinaţia se dovedeşte necesară.
Acţiune chimico-clinică: Tiazidele pot să scadă nivelurile serice ale PBI (iodoproteina) fără
manifestări ale unei disfuncţii tiroidiene.
10
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv AAS 3 g/zi): administrarea antiinflamatoarelor
nesteroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA şi al diureticelor. În plus, sunt
descrise cazuri în care AINS şi inhibitorii ECA exercită efect aditiv asupra creşterii potasiului seric,
situaţie în care funcţia renală poate fi redusă. Aceste efecte sunt, în principiu, reversibile şi apar
îndeosebi la pacienţi cu disfuncţii renale. În cazuri rare, insuficienţa renală acută poate să apară mai
ales la pacienţi cu funcţia renală afectată, cum sunt persoanele în vârstă sau cele deshidratate.
Alcool etilic: măreşte efectul hipotensiv al inhibitorului ECA şi al hidroclorotiazidei.
Trimetoprim: administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a tiazidelor cu trimetoprim creşte
riscul de hiperkaliemie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Zofenopril şi HCTZ
În funcţie de efectele fiecărei substanţe active din această combinaţie asupra sarcinii, Zomen Plus nu
este recomandat a fi administrat pe durata primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Zomen Plus
este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Zofenopril
Nu este recomandată administrarea inhibitorilor ECA pe durata primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Administrarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Evidenţa epidemiologică cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la un tratament cu
inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost concludentă; cu toate acestea nu poate fi
exclusă o creştere mică a riscului. Cu excepţia cazului în care este considerată esenţială continuarea
tratamentului cu inhibitori ECA, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute pe
tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. Când sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie iniţiată terapia alternativă.
Expunerea la un tratament cu un inhibitor al ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină se ştie că
induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). În
cazul expunerii la inhibitori ai ECA din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului la făt.
Sugarii cu mame care au luat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru hipotensiune
arterială (vezi pct 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazida
Există experienţă limitată cu hidroclorotiazida în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru. Studiile
pe animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al
hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta
perfuzia feto-placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale
echilibrului electrolitic şi trombocitopenie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edem gestaţional, hipertensiune arterială gestaţională sau
preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi de hipoperfuzie placentară, fără
un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide
exceptând situaţiile rare în care nu poate fi utilizat niciun alt tratament.
11
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea de Zomen Plus în timpul alăptării, acesta nu
este recomandat şi sunt preferabile tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în
timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar prematur.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excretă în laptele uman în cantități mici. Tiazidele în doze mari care provoacă
diureză intensă pot inhiba producerea de lapte. Nu se recomandă utilizarea de Zomen Plus în timpul
alăptării. Dacă Zomen Plus este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie să fie cât mai mici.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce autovehicule şi de a
folosi utilaje. La conducerea vehiculelor sau la manipularea unor utilaje trebuie să se ia în considerare
că, ocazional, pot apărea somnolenţă, ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Într-un studiu clinic controlat asupra a 597 de pacienţi randomizaţi care au primit zofenopril şi
hidroclorotiazidă, nu au fost observate reacţii adverse specifice acestei combinaţii. Reacţiile adverse
s-au limitat la cele menţionate anterior la zofenopril calcic sau hidroclorotiazidă. Incidenţa efectelor
adverse nu a indicat o corelaţie cu sexul sau vârsta pacienţilor.
Tabelul următor indică toate reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice drept cel puţin
probabil-posibil legate de tratamentul cu Zofenopril/Hidroclorotiazidă 30/12,5. Acestea sunt
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate după frecvenţa apariţiei folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000,
<1/100); rare (1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări
Mai puţin
frecvente: Infecţii, bronşită, faringită
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Mai puţin
frecvente: Hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperlipidemie, hipokaliemie,
hiperkaliemie, hiperuricemie.
Tulburări psihice
Mai puţin
frecvente: Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Ameţeli, dureri de cap
Mai puţin
frecvente: Somnolenţă, sincopă, hipertonie
Tulburări cardiace
Mai puţin
frecvente: Angina pectorală, fibrilaţie atrială, infarct miocardic, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin
frecvente: Eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: Tuse
Mai puţin
frecvente: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin
frecvente: Greaţă, dispepsie, gastrită, gingivită, xerostomie, dureri abdominale
12
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente: Angioedem, psoriazis, acnee, uscăciunea pielii, prurit, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin
frecvente: Dureri dorsale
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin
frecvente: Poliurie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin
frecvente: Astenie, simptome asemănătoare gripei, edem periferic
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin
frecvente: Disfuncţie erectilă
Investigaţii diagnostice
Mai puţin
frecvente: Creatinină mărită, testele funcţiilor hepatice anormale
Informaţii suplimentare privind fiecare component:
Pe durata tratamentului cu Zomen Plus pot să apară următoarele reacţiile adverse ale fiecărui
component administrat în monoterapie:
Zofenopril
Cele mai frecvente reacţii adverse tipice pentru inhibitorii ECA apărute pe parcursul studiilor clinice la
pacienţi trataţi cu zofenopril sunt următoarele:
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă/vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin
frecvente:
Rare: erupţie cutanată tranzitorie
angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin
frecvente: spasme musculare
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente:
Mai puţin
frecvente: oboseală
astenie
Au fost remarcate următoarele reacţii adverse asociate terapiei cu un inhibitor al ECA:
Tulburări hematologice şi limfatice
La un număr redus de pacienţi au fost raportate agranulocitoză şi pancitopenie.
S-a raportat anemie hemolitică la pacienţi cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscută, secreţia inadecvată de hormon antidiuretic.
13
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rar, hipoglicemie.
Tulburări psihice
Rar, depresie, tulburări de comportament, tulburări de somn, stare de confuzie.
Tulburări ale sistemului nervos
Ocazional, parestezie, disgeuzie, tulburări de echilibru.
Tulburări oculare
Rar, tulburări de vedere.
Tulburări acustice şi vestibulare
Rar, tinitus.
Tulburări cardiace
Cazuri individuale de tahicardie, palpitaţii, aritmie, angină pectorală, infarct miocardic au fost
raportate în cazul administrării inhibitorilor ECA asociate hipotensiunii arteriale.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială severă a apărut după iniţierea terapiei sau după creşterea dozelor. Aceasta apare
mai ales la anumite grupe de risc (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale la administrare”). Asociat
hipotensiunii arteriale se pot manifesta simptome cum sunt ameţeli, senzaţie de oboseală, afectarea
vederii, rar cu tulburări de conştienţă (sincopă).
Rar s-a raportat eritem facial tranzitoriu.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rar: au fost raportate cazuri de dispnee, sinuzită, rinită, glosită, bronşită şi bronspasm. Administrarea
inhibitorilor ECA a fost asociată cu debutul angioedemului cu implicarea feţei şi ţesutului orofaringian
la un segment redus de pacienţi.
În cazuri izolate, angioedemul implicând căile respiratorii superioare a determinat obstrucţia letală a
acestora.
Tulburări gastro-intestinale
Ocazional dureri abdominale, diaree, constipaţie şi uscarea mucoasei bucale.
Au fost descrise cazuri izolate de pancreatită şi ileus asociate inhibitorului ECA.
Foarte rar: angioedem la nivelul intestinului subţire.
Tulburări hepatobiliare
Au fost descrise cazuri individuale de icter colestatic şi hepatită asociate cu administrarea inhibitorilor
ECA.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Ocazional, se pot manifesta reacţii alergice şi de hipersensibi
litate cum sunt prurit, erupţii cutanate,
eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliza toxică epidermică, erupţii de tip psoriazis,
alopecie. Acestea pot fi însoţite de febră, mialgie, artralgie, eozinofilie şi/sau creşterea titrului ANA.
Rar, hiperhidroză.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Ocazional, poate să apară mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Poate să apară sau să se agraveze insuficienţa renală. Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală
acută (vezi „Atenţionări şi precauţii speciale la administrare”).
Rar, pot să apară tulburări de micţiune.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
14
Rar, disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rar, edem periferic şi durere toracică.
Investigaţii diagnostice
Poate să apară o creştere a valorilor ureei în sânge şi ale creatininei plasmatice, reversibile după
întreruperea tratamentului, îndeosebi în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi a
hipertensiunii renovasculare.
De asemenea s-au raportat, la câţiva pacienţi, scăderea hemoglobinei, hematocritului, trombocitelor şi
leucocitelor. De asemenea, s-a raportat creşterea concentraţiei serice a enzimelor hepatice şi
bilirubinei.
Hidroclorotiazida
Reacţiile adverse raportate la administrarea hidroclorotiazidei în monoterapie includ următoarele:
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, anemie aplastică, anemie hemolitică,
depresie medulară.
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii anafilactice.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Anorexie, deshidratare, gută, diabet zaharat, alcaloză metabolică, hiperuricemie, dezechilibru
electrolitic (care include hiponatriemie, hipokaliemie, hipomagnezemie, hipocloremie, hipercalcemie),
hiperglicemie, hiperamilazemie.
Tulburări psihice
Apatie, stare de confuzie, depresie, stare de nervozitate, nelinişte, tulburări de somn.
Tulburări ale sistemului nervos
Convulsii, nivel scăzut de conştienţă, comă, cefalee, ameţeli, parestezii, pareză.
Tulburări oculare
Xantopsie, tulburări de vedere, miopie (agravată), reducerea lăcrimării.
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij.
Tulburări cardiace
Aritmie cardiacă, palpitaţii.
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială ortostatică, tromboză, embolism, şoc.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Pneumonie, afecţiuni interstiţiale pulmonare, edem pulmonar.
Tulburări gastro-intestinale
Xerostomie, greaţă, vărsături, disconfort gastric, diaree, constipaţie, dureri abdominale, ileus paralitic,
flatulenţă, sialoadenită, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Icter colestatic, colecistită.
15
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Prurit, purpură, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, erupţie cutanată tranzitorie, reacţii cutanate
similare celor din lupus eritematos, vasculită necrozantă, necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Spasm muscular, mialgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială, glicozurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie, pirexie, oboseală, sete.
Investigaţii diagnostice
Modificări la nivelul electrocardiogramei, colesterol crescut, trigliceride crescute.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj sunt reprezentate de hipotensiune arterială severă, stare de şoc, stupor,
bradicardie, tulburări electrolitice şi insuficienţă renală.
Tratamentul este simptomatic şi suportiv. După ingerarea unei supradoze, pacientul va fi menţinut sub
observaţie medicală strictă, preferabil într-o unitate de terapie intensivă. Electroliţii serici şi creatinina
trebuie frecvent monitorizate. Măsurile terapeutice depind de natura şi severitatea simptomelor. În
cazul unei ingestii recente, pentru a preveni absorbţia, se va efectua lavaj gastric şi se vor administra
absorbanţi şi sulfat de sodiu. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacientul va fi menţinut în
poziţie de clinostatism şi se va lua în considerare administrarea substanţelor de expansiune volumică
şi/sau tratamentul cu angiotensină II. Bradicardia sau reacţiile vagale exagerate trebuie tratate prin
administrarea de atropină. Poate fi avută în vedere şi folosirea unui pacemaker. Inhibitorul ECA va fi
eliminat din circulaţia sanguină prin hemodializă. Se va evita folosirea membranelor de dializă de
mare flux din poliacrilonitril.
Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia electrolitică (hipokaliemie, hipocloremie) şi
deshidratare determinată de diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome ale unui
supradozaj sunt reprezentate de greaţă şi somnolenţă. Hipokaliemia poate determina şi spasme
musculare şi/sau poate accentua aritmia cardiacă, aritmie asociată administrării concomitente de
glicozide digitalice sau de anumite medicamente antiaritmice.
16
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi diuretice, combinaţii
Codul ATC: C09BA15
Zofenopril şi hidroclorotiazida, comprimate combinate
Zomen Plus este o combinaţie în doză fixă conţinând zofenopril, un inhibitor al enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA) şi hidroclorotiazidă un diuretic tiazidic. Ambele componente au moduri
complementare de acţiune şi exercită un efect antihipertensiv aditiv.
Zofenopril este un inhibitor sulfihidril al ECA care blochează enzima care catalizează conversia
angiotensinei I în angiotensină II, o peptidă vasoconstrictoare, care reduce activitatea vasopresoare şi
secreţia de aldosteron. Această scădere poate determina creşterea concentraţiei de potasiu seric,
asociată cu o pierdere de sodiu şi lichide. Încetarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină determină creşterea activităţii reninei plasmatice. Se crede că mecanismul prin care
zofenopril reduce tensiunea arterială constă în primul rând în suprimarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Enzima de conversie a angiotensinei este identică kininazei II, o enzimă care
degradează bradichinina, o peptidă puternic vasodilatatoare care pare a avea rol în efectul terapeutic al
inhibitorilor ECA.
Hidroclorotiazida este un medicament diuretic şi antihipertensiv. Afectează mecanismul tubular renal
distal al reabsorbţiei electrolitice. Hidroclorotiazida creşte excreţia de sodiu şi de cloruri în valori
aproximativ echivalente. Natriureza poate fi însoţită de o anumită pierdere de potasiu şi de bicarbonat.
Probabil, prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, administrarea concomitentă de
zofenopril tinde să modifice pierderea de potasiu asociată acestor diuretice. Cu hidroclorotiazida,
diureza începe după 2 ore, atinge punctul maxim în 4 ore şi scade într-un interval de 6 până la 12 ore.
Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
17
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-
a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
Administrarea concomitentă de zofenopril şi hidroclorotiazidă are efect minim sau nu are efect asupra
biodisponibilităţii altor substanţe active. Comprimatul combinat este bioechivalentul administrării
concomitente a componentelor separate.
ZOFENOPRIL
Zofenopril este un promedicament, al cărui inhibitor activ îl reprezintă compusul sulfihidril liber
zofenoprilat, rezultat în urma hidrolizei tioesterului.
Absorbţie
Zofenopril se absoarbe rapid şi total pe cale orală şi se transformă aproape integral în zofenoprilat,
atingând concentraţia maximă după 1,5 ore de la administrarea orală a unei doze de Zomen Plus.
Cinetica dozei unice este lineară la doze cuprinse între 10-80 mg de zofenopril şi nu apar acumulări
după administrarea a 15-60 mg de zofenopril timp de 3 săptămâni. Prezenţa alimentelor în tractul
gastro-intestinal reduce proporţia, dar nu şi gradul de absorbţie, ariile de sub curbă ale zofenoprilatului
fiind aproape identice înainte şi după masă.
Distribuţie
Aproximativ 88% din radioactivitatea de circulaţie măsurată ex-vivo după o doză de zofenopril
marcată radioactiv este legată de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie este de 96 litri.
Metabolizare
În urma unei doze de zofenopril marcată radioactiv au fost identificaţi opt metaboliţi reprezentând
76% din radioactivitatea urinară. Principalul metabolit îl reprezintă zofenoprilat (22%), care, la rândul
său, este metabolizat pe mai multe căi, inclusiv glucuronoconjugare (17%), ciclizare şi
glucuronoconjugare (13%), cisteinoconjugare (9%) şi S-metilarea grupării tiol (8%).
Eliminare
Zofenoprilatul marcat radioactiv administrat intravenos este eliminat prin urină (76%) şi materii fecale
(16%), la o doză orală de zofenopril radioactiv 69% şi respectiv, 26% fiind regăsită în urină şi
respectiv, materii fecale, fapt ce indică o dublă cale de eliminare (renală şi hepatică). Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al zofenoprilatului este de 5,5 h, iar clearance-ul total al
acestuia 1300 ml/min după administrarea orală de zofenopril.
Farmacocinetica la pacienţii vârstnici
La persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei, în cazul în care funcţia renală este normală.
Farmacocinetica în disfuncţia renală
Pe baza comparării parametrilor farmacocinetici-cheie ai zofenoprilatului măsuraţi după administrarea
orală de zofenopril marcat radioactiv, s-a constatat că la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance al creatininei >45 şi < 90 ml/min) rata de eliminare a zofenoprilului este aceeaşi ca la
subiecţii normali (clearance al creatininei > 90 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată spre severă (7 – 44 ml/min), rata de eliminare se reduce cu
aproximativ 50% faţă de normal.
La pacienţii cu afecţiune renală în stadiul cel mai avansat, care efectuează şedinţe de hemodializă şi
dializă peritoneală, rata de eliminare se reduce la 25% faţă de normal.
Farmacocinetica în disfuncţii hepatice
18
La pacienţi cu disfuncţie hepatică uşoară spre moderată, care au primit o singură doză de zofenopril
radioactiv, valorile C
max şi Tmax pentru zofenoprilat au fost similare celor ale subiecţilor normali. Cu
toate acestea, valorile ASC la pacienţii cu ciroză hepatică au fost aproape duble faţă de valorile
obţinute pentru subiecţii normali, indicând faptul că doza iniţială de zofenopril administrată pacienţilor
cu disfuncţie hepatică uşoară spre medie trebuie redusă la jumătate faţă de doza pentru cei cu funcţie
hepatică normală.
Nu există date farmacocinetice privind zofenopril şi zofenoprilat la pacienţi cu disfuncţie hepatică
severă, de aceea zofenopril este contraindicat pentru această categorie de pacienţi.
HIDROCLOROTIAZIDA
Absorbţie
Hidroclorotiazida administrată oral este bine absorbită (între 65 şi 75%). Concentraţiile plasmatice
sunt în relaţie directă cu doza administrată. Absorbţia hidroclorotiazidei depinde de durata tranzitului
intestinal, aceasta crescând în cazul în care tranzitul intestinal este lent, de exemplu, când
administrarea este însoţită de alimente. La urmărirea nivelului plasmatic timp de cel puţin 24 de ore, s-
a observat că timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază între 5,6 şi 14,8 ore, iar punctul
maxim al nivelului plasmatic a fost atins între 1 şi 5 h de la administrarea dozei.
Distribuţie
Tiazidicele sunt larg distribuite în fluidele corporale şi se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (92%), în particular cu albumina, moleculele substituite fiind cele mai puternic legate.
Acest fapt are drept consecinţă un clearance renal scăzut şi o mai mare durată de acţiune. Nu a fost
demonstrată relaţia dintre nivelurile plasmatice de hidroclorotiazidă şi gradul de scădere a tensiunii
arteriale.
Eliminare
Hidroclorotiazida este eliminată mai întâi pe cale renală. Cea mai mare parte a hidroclorotiazidei se
elimină nemodificată pe cale urinară şi peste 95% din hidroclorotiazidă apare nemodificată în urină
după 3-6 ore de la administrarea dozei orale. La pacienţii cu afecţiuni renale, concentraţiile plasmatice
de hidroclorotiazidă sunt mai mari şi timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare este prelungit.
Hidroclorotiazida traversează bariera placentară, dar nu penetrează bariera sanguino-cerebrală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea acută, toxicitatea dozelor repetate şi genotoxicitatea nu indică riscuri
speciale pentru om determinate de combinaţia zofenopril/hidroclorotiazidă.
Efectul toxic al combinaţiei asupra funcţiei de reproducere a fost studiat asupra şobolanilor şi
iepurilor, iar zofenopril şi hidroclorotiazida nu s-au dovedit a fi teratogene. Cu toate acestea, la
femelele gestante de şobolani şi iepuri, toxicitatea combinaţiei a evidenţiat creşterea toxicităţii materne
induse de zofenopril în monoterapie.
Nu au fost efectuate studii privind carcinogenicitatea combinaţiei zofenopril/hidroclorotiazidă.
Studii de carcinogenicitate efectuate asupra zofenopril în monoterapie la şoareci şi şobolani nu au
dovedit carciogenicitate.
Date din studii preclinice la hidroclorotiazidă, bazate pe studii convenţionale de siguranţă
farmacologică, toxicitate la doze repetate, potenţial genotoxic sau carcinogenic nu au dovedit un risc
special la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
19
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Film:
Opadry Pink 02B24436 care conţine:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
Oxid roşu de fer (E 172)
Macrogol 6000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere PVC-PVDC/Al
Cutie cu 14, 28, 30, 50, 56, 90 sau 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea rezidurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg,
Luxemburg
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5678/2013/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 29 septembrie 2004
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 Iunie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
